Bekannter technischer Hintergrund In der DE-OS 21 23 328 und im USP 3,899,494 werden substituierte Benzonaphthyridine beschrieben, die sich durch ausgepragte Blutplattchenaggregationshemmung auszeichnen. In EP 247 971 und W091/17991 werden 6-Phenylbenzonaphthyridine zur Behandlung entzundlicher Atemwegserkran- kungen offenbart.

Beschreibung der Erfindung Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend nager beschriebenen Verbindungen der Formel I, die sich von den Verbindungen der EP 247 971 bzw. W091/17991 durch die Substitution am 6-Phenylring und das Vorhandensein eines N-Oxids in 2-Position unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder uberwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder uberwiegend- durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R2 und R3 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 Hydroxy, 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder 3-7C-Cycloalkylmethoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl-oder 4-Morpholinylrest darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

1-4C-Alkyl steht fur einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-und be- vorzugt der Ethyl-und Methylrest.

1-4C-Alkoxy steht fur Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Al- kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und bevorzugt der Ethoxy-und Meth- oxyrest.

3-7C-Cycloalkoxy steht fur Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cyclo- heptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.

3-7C-Cycloalkylmethoxy steht fur Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cy- clohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclo- pentylmethoxy bevorzugt sind.

Als ganz oder uberwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluoreth- oxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormeth- oxyrest genannt.

1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise fur den Methylendioxy- (-O-CH2-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-).

Halogen im Sinne der Erfindung ist Fluor, Chlor und Brom.

1-8C-Alkoxy steht fur Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Al- kylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Octyloxy-, Hepty- loxy-, Hexyloxy-, Pentyloxy-, Methylbutoxy-, Ethylpropoxy-, Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.- Butoxy-, Propoxy-und bevorzugt der Isopropoxy-, Ethoxy-und Methoxyrest.

1-7C-Alkyl steht fur geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl-und der Methylrest.

3-7C-Cycloalkyl steht fur den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylrest.

3-7C-Cycloalkylmethyl steht fur einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Cycloalkylmethylreste Cyclopro- pylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl.

Als Salze kommen fur Verbindungen der Formel I-je nach Substitution-alle Saureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwahnt seien die pharmakologisch vertraglichen Salze der in der Galenik Oblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Saure und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Saureadditionssalze mit Sauren wie beispielsweise SaZzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Schwefelsaure, Es- sigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsaure, Benzoesäure, 2- (4-Hydroxybenzoyl)-benzoesaure, But- tersaure, Sulfosalicylsaure, Maleinsäure, Laurinsäure, Apfelsaure, Fumarsäure, Bernsteinsaure, Oxal- saure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesaure, wobei die Saure bei der Salzherstellung-je nachdem, ob es sich um eine ein-oder mehrbasige Saure handelt und je nachdem, welches Salz gewunscht wird-im aquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhaltnis eingesetzt werden.

Andererseits kommen-zum Beispiel im Fall einer Carboxyl-Substitution-auch Salze mit Basen in Be- tracht. Als Beispiele fur Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Alu- minium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin-oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Men- genverhaltnis eingesetzt werden.

-4- Pharmakologisch unvertragliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunachst anfallen konnen, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch vertragliche Salze ubergefuhrt.

Dem Fachmann ist bekannt, dal3 die erfindungsgemalien Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten konnen. Die Erfindung umfaflt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindun- gen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.

Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder uberwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder uberwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 Hydroxy, 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder 3-7C-Cycloalkylmethoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl-oder 4-Morpholinylrest darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Eine Ausgestaltung der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 Methyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 Hydroxy, 1-8C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl oder 3-7C-Cycloalkyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl-oder 4-Morpholinylrest darstellen, -5- sowie die Salze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy oder Propoxy bedeutet, R3 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 Hydroxy oder 1-8C-Alkoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl oder 5-7C-Cycloalkyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl-oder 4-Morpholinylrest darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Eine Ausgestaltung der besonders hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind solche, in de- nen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 Hydroxy oder 1-8C-Alkoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl oder 5-7C-Cycloalkyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter EinschluR des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl-oder 4-Morpholinylrest darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy oder Propoxy bedeutet, R3 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei -6- R7 1-4C-Aikoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander 1-4C-Alkyl oder 5-7C-Cycloalkyi bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschluß des Stick- stoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-oder 1-Hexahydroazepinylrest dar- stellen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Eine Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff bedeutet, R6 CO-R7 oder CO-R8 bedeutet, wobei R7 1-4C-Alkoxy bedeutet und R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander 1-4C-Alkyl oder 5-7C-Cy- cloalkyl bedeuten, oder wobei R81 und R82 zusammen und unter Einschlufl des Stickstoff- atoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl-oder 1-Hexahydroazepinylrest darstel- len, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Ethoxy oder Propoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet, R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest darstellt, wobei R5 Wasserstoff bedeutet, R6 CO-R8 bedeutet, wobei R8 N (R81) R82 bedeutet, wobei R81 und R82 unabhangig voneinander 1-4C-Alkyl bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitatszentren in den Positionen 2,4a und 10b Numerierung: Gegenstand der Erfindung sind alle acht denkbaren Diastereomeren in jedem beliebigen Mischungs- verhaltnis zueinander. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-standig zueinander sind.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen der Formel I, die in den Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration haben wie die als Ausgangsprodukt einsetzba- re Verbindung (-)-cis-4-Amino-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin-dihydrochlorid mit dem optischen Drehwert [a] 2D =-65, 5° (c=1, Methanol).

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und ihrer Salze. Das Verfah- ren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer N-Oxidation unter- wirft und gewunschtenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze uber- fuhrt, oder dafl man gewunschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.

Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann vertraute Weise, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesaure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Wel- che Reaktionsbedingungen fur die Durchfuhrung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens gelaufig.

Gewunschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I durch Derivatisierung in weitere Ver- bindungen der Formel I ubergefuhrt werden. Beispielsweise konnen aus Verbindungen der Formel I, worin R4 einen durch R5 und R6 substituierten Phenylrest und R6 eine Estergruppe darstellt durch saure oder alkalische Verseifung die entsprechenden Sauren erhalten werden oder durch Umsetzung mit Aminen der Formel HN (R81) R82, worin R81 und R82 die oben angegebenen Bedeutungen besit- zen, die entsprechenden Amide dargestellt werden. Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise analog dem Fachmann bekannter Methoden.

Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, konnen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel III worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch eine Cyclokondensati- onsreaktion hergestelit werden.

Die Cyclokondensation erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler-Napieralski (z. B. so, wie in J. Chem. Soc., 1956,4280-4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Thionylchlorid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Uberschusses an Konden- sationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des ver- wendeten Losungs-bzw. Kondensationsmittels.

Enantiomerenreine Verbindungen der Formel II konnen in bekannter Weise (beispielsweise durch Her- stellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert oder durch stereo- selektive Synthesemethoden hergestellt werden. Solche Trennverfahren und Synthesemethoden sind beispielsweise in der EP 247 971 und in der DE 42 17 401 beschrieben.

Verbindungen der Formel III, worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R4-CO-X, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangs- gruppe, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen nach dem Einhorn-Verfahren, der Schotten-Baumann-Variante oder wie in J. Chem. Soc. (C), 1971,1805-1808 beschrieben, durchgefuhrt.

Die Herstellung von cis/trans-Racemat-Gemischen und von reinen cis-Racematen von Verbindungen der Formel IV ist beispielsweise im USP 3,899,494, in DE-OS 21 23 328 und in DE-OS 16 95 782 be- schrieben. Reine cis-Enantiomere der Verbindungen der Formel IV konnen beispielsweise nach den Verfahren erhalten werden, wie sie in EP 0 247 971 und in DE 42 17 401 offenbart sind.

Verbindungen der Formel R4-CO-X sind entweder bekannt oder konnen auf bekannte Weise herge- stellt werden.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, da man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie bei- spielsweise der Saulenchromatographie an geeignetem Tragermaterial, unterwirft.

Salze erhalt man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahy- drofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewunschte Saure bzw. Base enthält, oder dem die gewunschte Saure bzw. Base anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel fur das Anlage- rungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alka- lisierung bzw. durch Ansauern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze ubergefuhrt werden konnen. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht vertragliche Salze in pharmakologisch vertragliche Salze umwandeln.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der naheren Erlauterung der Erfindung ohne sie einzuschränken.

Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfah- renstechniken hergestellt werden.

In den Beispielen steht Schmp. fur Schmelzpunkt, h fur Stunde (n), RT fur Raumtemperatur, SF fur Summenformel, MG for Molgewicht, Ber. fur Berechnet, Gef. fur Gefunden. Die in den Beispielen ge- nannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.

Beispiele Endprodukte 1. Cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-6-(4-diisopropylaminocarbony lphenyl)-1,2,3,4,4a,10b- hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-N-2-oxid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eine Lösung von 5,0 g (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6- (4-diisopropylaminocarbonylphenyl)-1,2,3,4,4a,- 10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridin in 40 ml Methanol wird mit 6 ml 30 % Wasserstoffperoxid ca.

2 Tage bei RT geruhrt. Nach vollstandiger Oxidation (DC-Kontrolle) versetzt man das Reaktionsge- <BR> <BR> <BR> <BR> misch mit 7 g festem Natriumsulfit und ruhrt noch ca. 1 h bei RT nach. Nach dem Absaugen des Reak- tionsgemisches extrahiert man das Filtrat mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesat- tigter Natriumhydrogencarbonatlosung, anschlieflend mit Wasser und trocknet sie uber Natriumsulfat.

Nach dem Absaugen und Einengen der Produktlösung kristallisiert man den erhaltenen festen Rück- <BR> <BR> <BR> <BR> stand in einem Aceton/Ethylacetat-Gemisch (10+1) um. Man erhält 2,7 g der Titelverbindung als farb- lose feine Kristalle vom Schmp. 195-198°C.

SF: C29 H39 N3 04 x 1,38 H20; MG: 518,52 Elementaranalyse: Ber.: C 67,19 H 8,12 N 8,11 Gef.: C 67, 18 H 8, 00 N 8,13 Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden die folgenden zwei Endprodukte analog zu Beispiel 1 hergestellt: 2. cis-9-Ethoxy-2-methyl-8-methoxy-6-(4-dibutylaminocarbonylphe nyl)-1,2,3,4,4a-10b-hexa- hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-N-2-Oxid SF: C3, H43 N3 04; MW: 521,7; Schmp. 66-80 °C (langsames Zerfließen), uber 80 °C Zersetzung 3. cis-8-Methoxy-2-methyl-9-propoxy-6-(4-dibutylaminocarbonylph enyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexa- hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-N-2-Oxid SF: C32 H45 N3 04; MW: 535,7; Schmp. 104-108 °C (langsames Zerñießen), uber 108 °C Zersetzung Ausganqsverbindunqen A1. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-6- (4-diisopropylaminocarbonvlphenyl)-2-methvl-1,2,3,4,4a, 10b- <BR> <BR> <BR> hexahvdrobenzorcl (1, 61naphthvridin-hvdrochlorid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6,36 g (-)-cis-Terephthalsaure-N, N-diisopropyl-N'- [3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin-4- yl]-diamid werden in 100 ml Acetonitril und 12 ml Phosphoroxytrichlorid 15 h unter Rückfluß zum Sie- den erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxytrichlorids verteilt man den Ruck- stand zwischen Dichlormethan und gesattigter Natriumhydrogencarbonatlosung. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, uber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den festen Rückstand rei- nigt man durch Kieselgelchromatographie, separiert die Hauptproduktfraktion und engt diese ein. Den festen Rückstand löst man in wenig Methanol, versetzt die Lösung mit 1 Aquivalent wäßriger HCI und <BR> <BR> <BR> engt ein. Der feste Rückstand wird in Methanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhalt 4,51 g der Titel- verbindung als Hydrochlorid-0,6-Hydrat mit dem Schmp. 175-179°C (unscharf).

SF: C29 H39 N3 O3 x HCI x 0,6 H20; MG: 524,92 Elementaranalyse: Ber.: C 66,36 H 7,91 Cl 6,75 N 8,01 Gef.: C 66,28 H 7,99 Cl 6,87 N 7,97 Optischer Drehwert: [a] 2D =-42, 7° (c=1, Methanol).

Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Extraktion mit Dichlormethan nach Behandeln mit ver- dunnter Natronlauge erhalten.

Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden A2 und A3 analog zu Beispiel A1 hergestellt: A2. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-6-(3-dibutylaminocarbony lphenyl)-1,2,3,4,4a,10b- hexahvdrobenzorc1r1, 61naphthvridin-hvd rochlorid SF: C3, H43 N3 03 x 1,1 HCI x 1,17 H20; MG: 566,82; Schmp.: 104-112°C (fest aufgeschaumtes Pro- dukt, langsames Zerflief3en); Elementaranalyse: Ber.: C 65,68 H 8,26 Cl 6,88 N 7,41 Gef.: C 65,80 H 8,09 Cl 6,97 N 7,49 Optischer Drehwert: [a] p =-16, 2° (c = 1, Methanol).

A3. (-)-cis-8-Methoxv-2-methyl-9-propoxy-6- (4-dibutvlaminocarbonylphenVl)-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- hexahydrobenzorclf1, 61 naphthvridin-hydrochlorid SF: C32 H45 N3 Oa x 1,05 HCI x 0,58 H20; MW: 568,5; Schmp. 105-112 °C (unscharf); Elementaranalyse: Ber.: C 67,64 H 8,37 Cl 6,55 N 7,39 Gef.: C 67,55 H 8,29 Cl 6,68 N 7,31 <BR> <BR> <BR> <BR> Optischer Drehwert: [a] D20 =-15, 8° (c=1, Methanol).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>B1. (-)-cis-Terephthalsaure-N, N-diisopropvl-N'-r3- (3-ethoxv-4-methoxvphenvl)-1-methvlpiperi-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> din-4-vil-diamid Zur Lösung von 1,5 g (-)-cis-4-Amino-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin [hergestellt durch Extraktion der freien Base mit Dichlormethan nach dem Behandeln des entsprechenden Dihy- drochlorids ([a] 2D=-65, 5°, c=1, Methanol) mit verdunnter Natronlauge] in 60 ml Dichlormethan und 0,9 ml Triethylamin wird bei RT eine Lösung von 4-Diisopropylaminocarbonylbenzoylchlorid (herge- <BR> <BR> <BR> stellt aus 1,5 g 4-Diisopropylaminocarbonylbenzoesaure und Thionylchlorid) in 60 ml Dichlormethan innerhalb von 10 Min. zugetropft. Nach ca. 2 h Rühren extrahiert man mit ca. 50 ml gesattigter Natri- umhydrogencarbonatlosung, wascht die organische Phase noch zweimal mit je 50 ml Wasser und trocknet sie uber Natriumsulfat. Der nach dem Einengen verbleibende zah-viskose Ruckstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Die im Vakuum eingeengte Hauptproduktfraktion ergibt einen fest aufschaumenden Ruckstand, der in einem Gemisch aus Methanol und Diethylether (ca. 1 + 1 Vol.) umkristallisiert wird. Man erhalt 2,7 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 75-82°C (unscharfer Be- reich, erstarrter Schaum).

SF: C29 H4, N3 04; MG: 495,67 Optischer Drehwert: [a] D20 = -60,1° (c=1, Methanol).

Die nachfolgende Verbindung wird analog dem in DE 42 17 401 beschriebenen Verfahren erhalten, wenn in den dort beschriebenen Beispielen anstatt der 3,4-Dimethoxy- die 3-Ethoxy-4-methoxy-Verbin- dungen eingesetzt werden: C1. (-)-cis-4-Amino-3- (3-ethoxy-4-methoxvphenvl)-1-methvlpiperidin-dihydrochlorid SF: C15 H24 N2 02 x 2 HCI x 0,96 H2O ; MG: 354,52; Schmp.: 252-254°C; Optischer Drehwert: [a] o =-65, 5° (c=1, Methanol).

Gewerbliche Anwendbarkeit Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Inhibitoren des Typs 3 und 4 der Zyklisch-Nukleotid- Phosphodiesterase (PDE3, PDE4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behand- lung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden und zilienstimulierenden aber auch auf- grund ihrer atemfrequenz-bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen entzundlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren wie Interferone, Mitglieder der Tumor Nekrose-Faktorenfamilie, Interleukine, Chemokine, Kolonie-stimulierende Fakto- ren, Wachstumsfaktoren, Lipidmediatoren (z. B. u. a. PAF, plattchenaktivierender Faktor), bakterielle Faktoren (z. B. LPS), Immunglobuline, Sauerstoffradikale und Verwandte (z. B. Stickstoffmonoxid NO), biogene Amine (z. B. Histamin, Serotonin), Kinine (z. B. Bradykinin), neurogene Mediatoren (wie Sub- stanz P, Neurokinin), Proteine wie z. B. Granulainhaltsstoffe von Leukozyten (u. a. kationische Proteine von Eosinophilen) und Adharenzproteine (z. B. Integrine). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besit- zen glattmuskelzell-relaxierende Wirkung, z. B. im Bereich des Bronchialsystems, des Blutkreislaufs, und der ableitenden Harnwege. Desweiteren besitzen sie zilienfrequenz-steigernde Wirkung, z. B. im Bronchialsystem.

Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizitat, eine gute Humanakzeptanz, eine gute enterale Resorption und eine hohe Bioverfugbarkeit, eine grole therapeu- tische Breite, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine gute Wasserloslichkeit aus.

Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human-und Veterinarmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Be- handlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzundliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysema, COPD); Erkrankungen mit einer Einschrankung der Zilientatigkeit oder verstärkten Anforderungen an die ziliäre Clearance (Bronchitis, Mucoviscidose), Dermatosen (vor allem proliferativer, entzundlicher und allergischer Art) wie beispiels- weise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, sebor- rhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hy- pertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikulare und flachenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzundliche und allergische Hauterkran- kungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondyli- tis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustande), systemischer Lupus erythematosus, Erkrankun- gen des Immunsystems (AIDS), einschließlich AIDS-bedingter Enzephalopathien, Autoimmun-Erkran-- kungen wie Diabetes mellitus (Typ I, Autoimmundiabetes), Multiple Sklerose und der Formenkreis Vi- rus-, Bakterien-oder Parasiten-induzierter Demyelinisierungs-Krankheiten, zerebrale Malaria oder Ly- mes Erkrankung, Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syn- drom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulce- rosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasenneben- höhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; ferner Erkrankungen des Zentralnerversystems wie Gedachtnisstorungen und Alzheimer's Erkrankung, Candidiasis, Leishmaniosen und Lepra.

Aufgrund ihrer gefäßrelaxierenden Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen verschiedener Genese wie z. B. pulmonarer Hoch- druck und den damit zusammenhängenden Begleiterscheinungen, zur Behandlung erektiler Dysfunkti- on oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen, verwendet wer- den.

Aufgrund ihrer cAMP-steigernden Wirkung konnen sie aber auch fur Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden konnen, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, sowie als anti- thrombotische, die Plattchen-Aggregation hemmende Substanzen verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Saugetieren ein- schließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und phar- makologisch vertragliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verab- reicht.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemafien Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.

Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekun- därpackmittel, einem das Arzneimittel enthaltenden Primarpackmittel (beispielsweise eine Ampulle oder ein Blister) und gewunschtenfalls einen Beipackzettel, wobei das Arzneimittel antagonistische Wirkung gegen zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten fuhrt, die in Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phoshodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, und wobei auf dem Sekundarpackmittel und/oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, hingewie- sen wird, und wobei das Arzneimittel ein oder mehrere erfindungsgemtige Verbindungen der Formel I enthält. Das Sekundarpackmittel, das das Arzneimittel enthaltende Primarpackmittel und der Beipack- zettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard fur Arzneimittel dieser Art ansehen wurde.

In vorteilhafter Weise eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Kombination mit ande- ren Substanzen, die eine Stimulation von cAMP bewirken, wie Prostaglandine (PGE2, PG12 bzw. Pro- stazyklin) und ihre Abkömmlinge, direkte Adenylatzyklase-Stimulatoren wie Forskolin und verwandte Substanzen, bzw. mittelbar die Adenylatzykiase stimulierende Substanzen wie Katecholamine und adrenerge Rezeptoragonisten, insbesondere Beta-Mimetika. Sie entfalten dabei in Kombination auf Grund ihrer den cAMP-Abbau hemmenden Wirkung eine synergistische, uberadditive Wirksamkeit.

Diese kommt z. B. bei ihrer Anwendung in Kombination mit PGE2 zur Behandlung der pulmonalen Hy- pertonie zum Tragen.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelaufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tablet- ten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % betragt.

Welche Hilfsstoffe fur die gewunschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann auf- grund seines Fachwissens gelaufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstofrtragern konnen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs- mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.

Fur die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Ver- bindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vor- zugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezuglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.

Fur die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die fur eine topische Applikation geeignet sind. Fur die Her- stellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Sus- pensionen, Sprays, Ole, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosie- rung der Wirkstoffe erfolgt in der fur PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) fur die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Kon- zentration von beispielsweise 0,1-99 %. Die Dosis fur die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwi- schen 0,01 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.

Bioloqische Untersuchunqen Bei der Untersuchung der PDE4-Hemmung auf zellularer Ebene kommt der Aktivierung von Entzün- dungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionylleucyl-phenyl- alanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Lumi- nol-verstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In"Immunology Series"1992,57,47-76; ed.

Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].

Substanzen, welche die Chemilumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzun- dungssteigernder Mediatoren an Entzundungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten, T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen hemmen, sind solche, welche die PDE4 oder PDE3 und PDE4 hemmen. Das letztgenannte Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist be- sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung fuhrt zur Erhöhung der intrazellularen zykli- schen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellularen Aktivierung. Die PDE4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator fur die Unterdrückung von entzundlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?; Biochem Pharmacol 1992,43,2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,46,512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In Phosphodiesterase Inhi- bitors", 21-40,"The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press 1996. Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In"Phosphodiesterase Inhibi- tors", 147-160,"The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996.

A. Methodik 1. Hemmung der PDE Isoenzvme Die PDE-Aktivitat wurde gemäß Thompson et al. (1) mit einigen Modifikationen (2) bestimmt. Die Pruf- proben enthielten 40 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2,0,5 M cAMP oder cGMP, [3H] cAMP oder [3H] cGMP (ca. 50.000 cpm/Probe), die unten nager beschriebenen PDE Isoenzym-spezifischen Zu- satze, die angegebenen Konzentrationen an Hemmstoff und ein Aliquot der Enzymlosung bei einem Gesamtprobenvolumen von 200 pi. Stammlösungen der zu untersuchenden Verbindungen in DMSO wurden in solchen Konzentrationen hergestellt, dafl der DMSO-Gehalt-zur Vermeidung einer Beein- flussung der PDE-Aktivitat-in den Prufproben 1 Vol-% nicht uberschritt. Nach 5-minutiger Vor- inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe des Substrates (cAMP oder cGMP) in Gang gesetzt. Die Proben wurden fur weitere 15 Min. bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 50 pl 0,2 N HCI wurde die Reaktion abgebrochen. Nach 10-minutiger Kuhlung auf Eis und Zugabe von 25 ug 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Crotalus atrox) wurde erneut fur 10 Min. bei 37°C inkubiert und die Proben dann auf QAE Sephadex A-25-Saulen aufgetragen. Die Saulen wurden mit 2 ml 30 mM Am- moniumformiat (pH 6,0) eluiert. Die Radioaktivität des Eluats wurde gemessen und um die entspre- chenden Leerwerte korrigiert. Der Anteil an hydrolysiertem Nucleotid überschritt in keinem Fall 20 % der ursprünglichen Substratkonzentration.

PDE1 (Ca2+/Caimodulin-abhängig) aus Rinderhirn: Die Hemmung dieses Isoenzyms wurde in Gegen- wart von Ca2+ (1 mM) und Calmodulin (100 nM) unter Verwendung von cGMP als Substrat untersucht (3).

PDE2 (cGMP-stimuliert) aus Rattenherzen wurde chromatografisch gereinigt [Schudt et al. (4)] und in Gegenwart von cGMP (5 uM) unter Verwendung von cAMP als Substrat untersucht.

PDE3 (cGMP-inhibiert) und PDE5 (cGMP-spezifisch) wurden in Homogenaten von menschlichen Blut- plattchen [Schudt et al. (4)] unter Verwendung von cAMP bzw. cGMP als Substrat untersucht.

PDE4 (cAMP-spezifisch) wurde im Zytosol von humanen polymorphonuclearen Leukozyten (PMNL) [isoliert aus Leukozytenkonzentraten, siehe Schudt et al. (5)] unter Verwendung von cAMP als Sub- strat untersucht. Der PDE3-Hemmstoff Motapizon (1 uM) wurde verwendet um die von verunreinigen- den Blutplättchen ausgehende PDE3 Aktivitat zu unterdrücken.

2. Statistik Die IC50-Werte wurden aus den Konzentrations-Hemmkurven durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms GraphPad InPlot" (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA) ermit- telt.

3. Literatur (1) Thompson W. J., Terasaki W. L., Epstein P. M. and Strada S. J., Assay of cyclic nucleotide phos- phodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res.

1979,10,69-92 (2) Bauer A. C. und Schwabe U., An improved assay of cyclic 3', 5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980,311,193-198 (3) Gietzen K., Sadorf I. und Bader H., A model for the regulation of the calmodulin-dependent en- zymes erythrocyte Ca2+-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibi- tors; Biochem. J. 1982,207,541-548 (4) Schudt C., Winder S., Ciller B. und Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phospho- diesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991,42,153-162 (5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. und Ullrich V., Influence of selective phos- phodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991,344,682-690 B. Ergebnisse In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die gemäß Punkt A1 ermittelten Hemmkonzentrationen [Hemm- konzentrationen als-log ICso (mol/l)] fur einige erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Beispiele.

Tabelle 1 Verbindung PDE4 PDE3 [-log ICso, mol/l] 1 7,20 6,11 2 7,98 5, 97 3 7,53 5,68