Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio-oder Chemosensibilisie- rungsmittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.

Außerdem ist die Verbindung N- [4- [ [ [5- (Dimethylamino)-l-naphthalenyl] sulfonyl]- amino] phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6,280-5).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyl-und Anilid-substituierte Sulfon- amide der allgemeinen Formel (I), in welcher R'und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Formyl, gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl oder Acyl gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy substituiert sein können, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls eine Aminogruppe trägt, die durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, oder das Alkyl gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln -L-O-CO-Q steht, worin

L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Q für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln steht, worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R'0 oder R"-OC-substituiert ist, worin R9 und R'° unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und

R"Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe-NR9R'0 bedeutet, oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR9R° substituiert ist, worin R9 und R'° die oben angegebene Bedeutung haben, oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5-bis 6-gliedrigen stick- stoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden-NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R4 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel steht, worin

R5', R6', R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung von R5, R6, R7 und R8 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, X die oben angegebene Bedeutung von R4 besitzt und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, und deren Stereoisomere, stereoisomeren Gemische und Salze, mit Ausnahme von N- [4- [ [ [5- (Dimethylamino)-l-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phe- nyl]-acetamid.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R'und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyi, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls eine Aminogruppe trägt, die durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, oder das Alkyl gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden

durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln -L-O-CO-Q steht,

worin L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Q für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln steht,

worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet,

wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR9R'0 oder R"-OC-substituiert ist, worin R9 und Rl° unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, und R"Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe-NR9R'0 bedeutet, oder das Alkyl gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR9R'0 substituiert ist, worin R9 und R'° die oben angegebene Bedeutung haben, oder das Alkyl gegebenenfalls durch einen 5-bis 6-gliedrigen stick- stoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden-NH-Funktionen gegebenenfalls

durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, R4 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel steht, worin RS', R6', R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung von R5, R6, R'und R8 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und X für Wasserstoff steht, und deren Stereoisomere, stereoisomeren Gemische und Salze, mit Ausnahme von N-[4-[[[5-(dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl] amino] phe- nyl]-acetamid.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, worin das Alkyl eine Aminogruppe trägt, die durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, oder das Alkyl ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy,

Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln -L-O-CO-Q steht, worin L und Q wie oben definiert sind, und X bevorzugt für Wasserstoff steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R'und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls eine Aminogruppe trägt, die durch Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl substituiert sein kann, oder das Alkyl gegebenenfalls ein-bis 3-fach, gleich

oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, Azido, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln oder-L-O-CO-Q steht,

worin L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für Reste der Formeln steht,

worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet, oder

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H2N-CO-substitu- iert sein kann, oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Hydroxy, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden-NH-Funk- tionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen substituiert sind oder durch tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, geschützt sind, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, tert.-Butyl- oxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeuten, R4 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel steht, worin R5, R6', R7 und R8'die oben angegebene Bedeutung von R5, R6, R7 und R8 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und X bevorzugt für Wasserstoff steht,

und deren Stereoisomeren, stereoisomeren Gemische und Salze, mit Ausnahme von N- [4- [ [ [5- (Dimethylamino)-l-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phe- nyl]-acetamid.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, worin das Alkyl eine Aminogruppe trägt, die durch Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sub- stituiert sein kann, oder das Alkyl ein-bis 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, Azido, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln -L-O-CO-Q steht, worin L und Q wie oben definiert sind, und X bevorzugt für Wasserstoff steht.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R'und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl oder Methoxy stehen, R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls eine Aminogruppe trägt, die durch tert.- Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl substituiert sein kann, oder das gegebenenfalls ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden, durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln -L-O-CO-Q steht, worin L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder für einen Rest der Formel steht, worin R5 Wasserstoff bedeutet, R6 Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Wasserstoff bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, wobei das Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Amino, Carboxy oder H2N-CO-substitu- iert sein kann, oder das Alkyl durch Cyclohexyl, Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder das Alkyl durch Indolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden-NH-Funk- tionen gegebenenfalls durch Methyl substituiert oder durch Benzyloxymethylen oder tert.-Butyloxycarbonyl (BOC) ge- schützt sind, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder tert.- Butyloxycarbonyl bedeuten,

R4 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel steht, worin R7'undR8'dieobenangegebeneBedeutungvonR5,R6,R7undR8R5',R6', haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und X bevorzugt für Wasserstoff steht, und deren Stereoisomere, stereoisomeren Gemische und Salze, mit Ausnahme von N- [4- [ [ [5- (Dimethylamino)-1-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phe- nyl]-acetamid.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, worin das Alkyl eine Aminogruppe trägt, die durch tert.- Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl substituiert sein kann, oder das Alkyl ein-bis 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, Nitro, Azido, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden, durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder R3 für Reste der Formeln

-L-O-CO-Q steht,

worin L oder Q wie oben definiert sind, und X bevorzugt für Wasserstoff steht, und deren Stereoisomere, stereoisomeren Gemische und Salze.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I), worin R'und R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, A, D, E und G für Wasserstoff, stehen, R3 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist, oder R3 für einen Rest der Formel -L-O-CO-Q steht, worin L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, Q für einen Rest der Formel steht, worin R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, und R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, und R4 für Wasserstoff steht, und X bevorzugt für Wasserstoff steht, und deren Stereoisomere, stereoisomeren Gemische und Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Sulfonamide, die aus- gewählt sind aus der Gruppe der folgenden Verbindungen :

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher A, D, E, G, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher A, D, E, G, R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) T-CO-R3 (IV) in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher E, G, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher

E, G, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher A, D, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und V fur Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [C] im Fall, daß R3 und/oder R3'für einen Rest der Formel-L-O-CO-Q stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher

R', R2, R4, A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminosäureresten der allgemeinen Formel (VIII) HO-CO-Q' (VIII) in welcher Q'die oben angegebene Bedeutung von Q hat, wobei einer der dort aufgeführten endständigen Reste am Stickstoff für eine der oben aufgeführten Schutz- gruppen, vorzugsweise für tert.-Butyloxycarbonyl steht, gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt, und abschließend die Schutzgruppe nach denen in der Peptid-Chemie üblichen Methoden abspaltet, und im Fall X, R4 X H mit 2 oder mehr Equivalenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, gegebenenfalls die Stereoisomere nach an sich bekannten Methoden trennt und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze oder die Salze in die freien Basen iiberfiihrt.

Die Erfindung betrifft weiterhin Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I) zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden der obigen allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Arznei-

mittel zur Bekämpfung viraler Erkrankungen und bevorzugt Arzneimittel zur Bekämpfung des Cytomegalievirus.

Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel enthaltend Sulfonamide der obigen allgemeinen Formel (I).

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er- findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Fumarsäure,Äpfelsäure,Maleinsäure, Milchsäure,Benzoesäure,oderMethansulfonsäure,Zitronensäu re,Weinsäure, Ethansulfonsäure, oderNaphthalindisulfon-Toluolsulfonsäure, säure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Mit dem Begriff"Alkandiylgruppe"werden hier Kohlenwasserstoff-Gruppen be- zeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Bevorzugt be- finden sich diese Verknüpfungsstellen an verschiedenen Kohlenstoffatomen.

Beispiele für Alkandiylgruppen sind :-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-,-C (CH3) 2-CH2-CH2-,-CH (CH3)-CH2-CH2- etc.

Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.

Hierzu gehören bevorzugt : Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert. Butoxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Hinblick auf den Aminosäurerest sowohl in der D-oder L-Form, und R-oder S- Konfiguration vorliegen. Die Erfindung umfaßt die optischen Antipoden ebenso wie die Isomerengemische oder Racemate.

Im Rahmen der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formel (I) in Bezug auf die-SO2-NX-Gruppe in der a-oder ß-Position, an das Naphthylgerüst gebunden sein und die NH-CO-R3-Gruppe in o-, m-oder p- Position mit dem Phenylring verknüpft sein.

Bevorzugt wird die-SO2-NX-Gruppe in a-oder ß-Position an das Naphthylgerüst und die-NR4-CO-R3-Gruppe in m-oder p-Position an den Phenylrest gebunden.

Besonders bevorzugt wird die-SO2-NX-Gruppe in a-Position an das Naphthylgerüst und die-NR4-CO-R3-Gruppe in p-Position an den Phenylrest geknüpft.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die in der Tabelle A aufgeführten : Tabelle A : Struktur H 0 nazi nui cri N I H 0 s N H _ N F ¢1 0/sH/X/j ... N N,- S", N0 0 m Nia 0 _ 11N 0 /N \J/- _ __ _ o \ N O ' Struktur I I \ O/N N 1-1H cr 0 0/N ho Xó/4N O H, 3 X N X wN O I CI /N O t AX O O Nua 0 0 ,--H N 0 \ 0 H 60/1 ci \ NH CI \ N O po I N 0 + N H'3' \ H N\, /N O H3 CI /H II / H nTTs o o Struktur OH /N I//O/I \ CI \ N O b 0 ? t° 4 0 sl 0 /N O /N/S/I O II \ O N Nh2 _.. boA bX W 3 H OH oh I/O SwH \ O 0 I o ° oH N l 0 OH I/O H

Die in Tabelle A aufgeführten, besonders bevorzugten Verbindungen können in Form der freien Base, als pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere Hydrochloride, oder gegebenenfalls als Zwitterionen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher A, D, E, G, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCI, in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher A, D, E, G, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

T-CO-R' (IV) in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher E, G, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCI2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher E, G, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher A, D, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und V für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [C] im Fall, daß R3 und/oder R3'für einen Rest der Formel-L-O-CO-Q stehen, Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher R', R2, R4, A, D, E, G und L die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminosäureresten der allgemeinen Formel (VIII) HO-CO-Q' (VIII) in welcher Q'die oben angegebene Bedeutung von Q hat, wobei einer der dort aufgeführten endständigen Reste am Stickstoff für eine der oben aufgeführten Schutz- gruppen, vorzugsweise für tert.-Butyloxycarbonyl steht, gegebenenfalls unter Aktivierung der Carbonsäure nach üblichen Methoden, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base und eines Hilfsstoffes umsetzt, und abschließend die Schutzgruppe nach denen in der Peptid-Chemie üblichen Methoden abspaltet, und im Fall X, R4 w H mit 2 oder mehr Equivalenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden :

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen- wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.

Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl (C,-C6) amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin,

Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N- Methylmorpholin.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.

Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi- imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro- panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl- esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vor- zugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCl2, oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.

Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri- ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.

Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normal- druck durchgeführt Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol oder n-Propanol, Ether z. B. Diethylether, Glykolmono-oder-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan (DCE), Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethyl- formamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylformamid oder n- Propanol.

Als Hilfsstoffe für die jeweiligen Peptidkupplungen werden bevorzugt Kondensa- tionsmittel eingesetzt, die auch Basen sein können, insbesondere wenn die Carboxylgruppe als Anhydrid aktiviert vorliegt. Bevorzugt werden hier die üblichen Kondensationsmittel wie Carbodiimide z. B. N, N'-Diethyl-, N,'-Dipropyl-, n ; n'- Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyl- diimidazol, oder 1, 2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium- 3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propan- phosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 1-Hydroxybenzotriazol und als Basen Alkalicarbonate z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder-hydrogen- carbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Ethyl- morpholin, N-Methylpiperidin oder Diisopropylethylamin eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Methylmorpholin und 1-Hydroxybenz- triazol.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise unter sauren oder basischen Bedingungen, oder reduktiv durch katalytische Hydrierung beispielsweise mit Pd/C in organischen Lösemitteln wie Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen kann ebenfalls nach üblichen Methoden mit Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure er- folgen.

Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +80°C, bevorzugt von 0°C bis +60°C durchgeführt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) sind neu und können wie oben unter den Verfahren [A] und [B] aufgeführt, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.

Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung von N- [4- [ [ [5- (Di- methylamino)-l-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phenyl]-acetamid als antivirales Mit- tel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkran- kungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.

Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt.

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nicht- infizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt : Tabelle : Bsp.-Nr. HCMV EC50 1 0,16 2 0, 27 13 0,064 16 0,028 24 0, 88 25 0, 64 Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z. T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex auf- weisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden : 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.

In vivo-Wirkung Tiere 5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc (scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.

Virus/Infektion Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten unter- sucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5x105 pfu in einem

Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.

Behandlung/Auswertung 24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5% igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.

Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD26ox50=mg/ml.

Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten ODo/ODo kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.

Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgefiihrte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxygenin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungs- lösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch- schritte mit 1 x Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder LumiImager (Boehringer Mannheim).

Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika ; StatSoft Inc.).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli- kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.

Laufmittelgemische : A Methylenchlorid : Methanol 100 : 0 B Methylenchlorid : Methanol 100 : 1 C Methylenchlorid : Methanol 100 : 2 D Methylenchlorid : Methanol 100 : 3 E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5 F Methylenchlorid : Methanol 10 : 1 G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1 :Cyclohexan1:1HMethylenchlorid I Cyclohexan Essigester 95 : 5 K Cyclohexan : Essigester 90 : 10 L Cyclohexan : Essigester 85 : 15 M Cyclohexan : Essigester 80 : 20 N Cyclohexan : Essigester 75 : 25 O Cyclohexan : Essigester 70 : 30 P Cyclohexan : Essigester 60 : 40 Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50 R Cyclohexan : Essigester 40 : 60 S Cyclohexan : Essigester 30 : 70 T Butanol : Eisessig : Wasser 4 : 1 : 1 U Methylenchlorid : Methanol 9 : 1 V Acetonitril : Wasser 9 : 1 W Cyclohexan : Essigester 1 : 10 X Acetonitril : Wasser 95 : 5 Y Methylenchlorid : Methanol 95 : 5 Z Petrolether : Essigester 1 : 1 ZA Petrolether : Essigester 1 : 2 ZB Petrolether : Essigester 1 : 3

Ausgangsverbindungen Beispiel I 4- [5-N, N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonamino] nitrobenzol 51,2 g (0,37 mol) p-Nitroanilin werden unter Argon und Eisbadkühlung in 700 ml Pyridin vorgelegt und portionsweise mit 100 g (0,37 mol) Dansylchlorid versetzt.

Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die DC-Kontrolle in PE : EE 7 : 3 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird die Reak- tionsmischung am Vakuum vom Pyridin befreit und der Rückstand in 1 N Natron- lauge aufgenommen. Die wäßrige Phase wird von restlichem Pyridin erneut am Va- kuum befreit und dann mit Salzsäure auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Nach Trocknung im Umluftschrank bei 60°C werden 82 g (60%) des Sulfonamids als zitronengelber Feststoff erhalten.

MS (CI, NH3, m/z) : 372 ( [M+H] +, 100 %).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 8.46 (d, J = 9.0 Hz ; 1H), (m ; 2H), 8.05 (d, J = 10 Hz ; 2H), 7.65 (dt, J, = 7.5 Hz, J2 = 5 Hz ; 2H), (m ; 3H), 2.80 (s ; 6H).

Beispiel II 4- [5-N, N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonylamino] anilin

63 g (0,17 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit 1,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff 25 h lang hydriert.

DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 (Rf-0,28) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbei- tung wird vom Katalysator abfiltriert und am Vakuum vom Solvenz befreit. Der so erhaltene Hartschaum wird in 1 N Schwefelsäure gelöst und anschließend ausgeethert. Mit 2,5 N Natronlauge wird neutral gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 50 g (86%) des Amins als weißen Feststoff.

Rf = 0,29 (E) MS (CI, NH3, m/z) : 342 ([M+H]+, 100 %).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 9.80 (s ; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz ; 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz ; 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz ; 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz ; 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz ; 2H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz ; 2H), 4.90 (s ; 2H), 2.80 (s ; 6H).

Beispiel III N- (4-Nitrophenyl)-pivaloylamid

20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1 1 Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 x mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diisopropylether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.

Ausbeute : 30 g (93% d. Th.) Beispiel IV N- (4-Aminophenyl)-pivaloylamid

25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1 1 Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet.

Ausbeute : 19,6 g (90,6%)

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N- [4- (5-N, N-Dimethylamino-naphthyl-l-sulfonylamino) phenyl]-2,2- dimethylpropionamid 17,8 g (0,09 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden unter Argon in Pyridin vorgelegt und 25 g (0,09 mol) Dansylchlorid portionsweise zugegeben. Anschlißend wird 18 h bei Raumtemperatur nachgerührt (DC-Kontrolle PE : EE 7 : 3). Zur Aufar- beitung wird das Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dioxan auf- genommen und mit Wasser wieder ausgefällt. Da das Produkt zunächst als Ö1 anfällt, wird vom wässrigen Solvens getrennt, das 61 mit Ether verrührt und der kristalline Niederschlag abgesaugt. Es wird ein leicht gelblicher Feststoff erhalten.

Fp. : 174°C Beispiel 2 N- [4- (5- (N, N-Dimethylamino) naphthyl-1-sulfonylamino) phenyl]-3-hydroxy-2,2- dimethylpropionamid

50 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 800 ml Methylenchlorid mit 203 ml (1,46 mol) Triethylamin und 51,9 g (0,44 mol) 3-Hydroxy-2,2-dimethyl- propionsäure versetzt. Unter Kühlung werden 200 ml einer 1,7 M Lösung von n-Pro- panphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb 30 min so zugetropft, daß die Innentemperatur 15°C nicht überschreitet. Über Nacht wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle in Methylenchlorid/Methanol 100 : 5 (Rf = 0,29) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird mit 800 ml Methylenchlorid ver- dünnt, 4 mal mit Wasser und 1 mal mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit. Der zurück- bleibende Hartschaum wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel : D, E, F, G). Der so erhaltene Hartschaum wird aus Toluol umkristallisiert. So werden 33 g (51 %) des Amids als weißer Feststoff erhalten.

MS (CI, NH3, m/z) : 442 ([M+H] +, 100 %).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 10.46 (s ; 1H), 9.10 (s ; 1H), 8.40 (t breit, J =7. 5Hz ; 2H), 8.14 (d, J = 7. 5 Hz ; 1H), 7.62 (t, J = 7. 5 Hz ; 1H), 7.55 (t, J = 7. 5 Hz ; 1H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz ; 1H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 5.04 (t, J = 5.0 Hz ; 1H), 3.42 (d, J = 5.0 Hz ; 2H), 2.80 (s ; 6H), 1.07 (s ; 6H).

Beispiel 3 und Beispiel 4 <BR> <BR> N- [4- (5-N, N-Dimethylaminonaphthyl-l-sulfonylamino) phenyl]-3- ( (2S)-2- (N-tert.- butyloxycarbonylamino)-2-isopropylacetoxy)-2,2-dimethylpropi onamid (Beispiel 3) und N- [4- (5-N, N-Dimethylaminonaphthyl-l-sulfonylamino) phenyl]-N- [ (2S)-2- (N- tert.-butyloxycarbonylamino)-2-isopropylacetyl]-3- (2S)-2- (N-tert. butyloxycarbonyl- amino)-2-isopropylacetoxy)-2,2-dimethylpropionamid (Beispiel 4) (Beispiel 3) (Beispiel 4)

10,0 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel 2,6,4 g (0,03 mol) N-Boc-L-Valin und 1,1 g (0,01 mol) Dimethylaminopyridin werden in 170 ml Methylenchlorid vorgelegt und 6,1 g (0,03 mol) EDC zugegeben. Danach wird über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, 2 mal mit gesättigter NaHC03-Lösung extrahiert und getrocknet. Die Reinigung erfolgt über eine Kiesel- gelsäule mit Petrolether/Essigester 2 : 1.

Beispiel 3 : Ausbeute : 10,8 g (74,4 %) Rf= 0,55 (Z) Beispiel 4 : Ausbeute : 1,7 g (8,9 %) Rf= 0,65 (Z) Beispiel 5 <BR> <BR> N- [4- (5-N, N-Dimethylaminonaphthyl-l-sulfonylamino) phenyl]-3- ( (2S)-2-amino-2- isopropylacetoxy)-2,2-dimethylpropionamid dihydrochlorid

10,5 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden mit 200 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und 4 h gerührt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand 2 mal in 100 ml Wasser gelöst und erneut einrotiert. Anschließend wird 2 mal mit 100 ml Acetonitril versetzt, einrotiert und 2 mal mit Ether versetzt und erneut einrotiert.

Über Nacht wird an der Ölpumpe getrocknet.

Man erhält 9,7 g (96 %) eines hellgelben Pulvers (Smp. 130°C Zers.).

Beispiel 6 N-[4-(5-N,N-Dimethylaminonaphthyl-1-sulfonylamino)phenyl]-3- (2-N-tert.- butyloxycarbonylamino)-2-acetoxy)-2,2-dimethylpropionamid 14,3 g [0.08 mol] BOC-Glycin werden in 300 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur vorgelegt, mit 13,2 g [0.08 mol] Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei dieser Temperatur verrührt. Nach DC Kontrolle werden 30,0 g [0.07 mol] Beispiel 2 zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wird mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt, 2x mit 300ml 0.01 N Schwefelsäure und lx mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird einrotiert und ein grünlicher Hartschaum erhalten, der aus Toluol umkristal- lisiert wird.

Man erhält 43,0 g [88% d. Th.] Beispiel 43 als grünliche Kristalle.

MS (CI, NH3, m/z) : 616 ([M+H]+, 100 %).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ?/ppm) : 10.50 (s ; 1H), 9.12 (s ; 1H), 8.40 (t, J = 8.0 Hz ; 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), (m ; 2H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 4.12 (s ; 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz ; 2H), 2.80 (s ; 6H), 1.32 (s ; 9H) 1.15 (s ; 6H).

Beispiel 7 N- [4- (5-N, N-Dimethylaminonaphthyl-l-sulfonylamino) phenyl]-3- (2-amino- acetoxy)-2,2-dimethylpropionamid hydrochlorid 39,5 g [0.07 mol] der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und langsam mit 80 ml einer 4 N Dioxan/HCl Lösung unter Rühren versetzt. Bis zur Beendigung der Gasentwicklung wird nachgerührt (ca. 3 h). Das als Suspension vorliegende Produkt wird fein zermahlen, abgesaugt, mit 100 ml Dichlormethan nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet.

Man erhält 34,5 g [98%] Beispiel 7 als weißen Feststoff.

MS (CI, NH3, m/z) : 442 ( [M-Glycin+H]', 100 %), 499 ([M+H]+, 20 %).

'H-NMR (400 MHz, D2O-d2, ?/ppm) : 8.80 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 8. 35 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz ; 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz ; 1H), 7.82 (dd, J, = 7.0 Hz, J2 = 8.0 Hz ; 1H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz ; 2H), 4.34 (s ; 2H), 3.94 (s ; 2H), 3.50 (s ; 6H), 1.32 (s ; 6H).

Beispiel 8 4-Acetamidonaphthalin-1-sulfonsäure-N- [4- (N-2,2-dimethylpropanoyl) amino- phenyl] amid Eine Lösung von 3.46 g (18.00 mmol) 4- (N-2,2-Dimethylpropanoyl) aminoanilin (Beispiel IV) in 72 ml wasserfreiem Pyridin wird mit einer Lösung von 5.87 g (20.70 mmol) 4-Acetamidonaphthalin-1-sulfonylchlorid in 72 ml wasserfreiem THF versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Anschließend wird das Lösemittelgemisch am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von 20 ml Ethylacetat und 150 ml 2-molarer Salzsäure verrührt. Der dabei anfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser, wenig Ethylacetat und Ether gewaschen.

Nach Trocknen im Hochvakuum werden 6.0 g [76 %] Beispiel 8 in Form einer blaß rosafarbenen Verbindung erhalten, die sich aus Ethanol umkristallisieren lä#t. m. p. : >240 °C.

Rf : 0.13 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).

MS (CI, NH3, m/z) : 457 (M+NH4+), 440 (M+H+).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, b/ppm) : 10.39 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.74 (1H, dd), 8.28 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.73 (1H, dt), 7.68 (1H, dt), 7.33 (2H, d), 6.90 (2H, d), 2.21 (3 H, s), 1.13 (9H, s).

Beispiel 9 4-Aminonaphthalin-l-sulfonsäure-N- [4- (N-2,2-dimethylpropanoyl) amino- phenyl] amid 5.83 g (13.26 mmol) 4-Acetamidonaphthalin-1-sulfonsäure-N-[4-(N-2,2-dimethyl- propanoyl) aminophenyl] amid (Bsp. 8) werden in 165 ml 5% iger wässriger Lithium- hydroxid-Lösung gelöst und 14 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2-molarer Salzsäure auf pH 4 gebracht. Dabei fällt ein blaß rosafarbener Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird.

Nach Trocknen im Hochvakuum werden 5.0 g (12.58 mmol, 91% Ausbeute) erhalten. m. p. : 216 °C.

Rf : 0.28 (CH2Cl2/MeOH, 100 : 5).

MS (CI, NH3, m/z) : 415.1 (M+NH4+), 398 (M+H+).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, b/ppm) : 9.98 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.17 1H, d), 7.87 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.31 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.69 (2H, s), 6. 57 (1H, d), 1.13 (9H, s).

Beispiel 10 4-Methylaminonaphthalin-1-sulfonsäure-N- [4- (N-2, 2-dimethylpropanoyl) amino- phenyl] amid Bei 0°C wird eine Lösung von 1.24 ml (3.72 mmol) 3-molarer Schwefelsäure in 20 ml THF nacheinander mit 1.67 ml (20.6 mmol) einer 37% igen Formaldehyd-Lösung, einer Lösung von 1.50 g (3.77 mmol) 4-Aminonaphthalin-1-sulfonsäure-N-[4-(N-2,2- dimethylpropanoyl) aminophenyl] amid (Bsp. 9) in 20 ml THF und 1.66 g (26.42 mmol) festem Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach zwei Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml 2-molarer Natronlauge versetzt und zur Trockene einge- dampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 2-molarer Salzsäure und wenig Ethylacetat aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt und chromato- graphisch gereinigt (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester, 3 : 2).

Es werden zwei Fraktionen erhalten. Die Dimethylaminoverbindung wird als Neben-

komponente erhalten. Hauptprodukt ist die Monomethylaminoverbindung, die in Form eines weissen Feststoffs anfällt.

Man erhält 1,0 g [64%] Beispiel 10 m. p. : 248 °C (Zers.).

Rf : 0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 3 : 2).

MS (ESI, m/z) : 434 (M+Na+), 412 (M+H+).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 8/ppm) : 10.04 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.32 (2H, d), 7.23 (1H, quart), 6.87 (2H, d), 6.38 (1H, d), 2.88 (3H, d), 1.13 (9H, s).

Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt : Bsp-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. [°C1 /N I-+ 509, 7165 0, 83 (Q) I/O H 0 H zip l1 0 H N" 0//oh 12 0 443, 5444 161 161 O SwH \ O I F, I H I 14 N 0 461,5348 0,57 (Q) ; N<)'0 15 0 N 439, 5374 0, 29 (U) su Hz Hz H O S/ o\ o II l l Cri \ 17 ß SSlN 425,554 108 _ 1 1-_ l 0 18 ßHXN \\ 459,999 105 N No--S\\o H - H N N 0 N N 19 A0 v W 466,5661 153 Br Bu i or 20/suNA O 538,895 0,7 (Q) 0,'N H N 21 N 397, 4998 0, 23 nu, CH2 Hi- nu, 22 AJ4H <3 397,4998 0,35 (Q) i 22 e _ i I N'N/0 23 S 0 540,687 0,45 (Q) 'N ou N OU 24 z/5 NX, OH 457,5528 0,15 (Q) osH o i | zu 25 440,5686 0,14 (U) 160 0 0 N 26 N/0 yN 4,5909 174 / 160 N ! N I O/ 27 ZNX S//tt W°J 483, 591 0, 13 (Q) O H I Bsp-Nr. Struktur MG Rf Wert Smp. (°C) zon 28 | LJI-""NH 427,5014 0,19 (Q) F N I I o 29 XÓA X 479,5253 0,73 (Q) F F N O CI 30"OLs° JOT'T0 ! 613'6089 150zers- 'o 0 o I 31 N o H 640, 8052 i, 0, 63 (Q) /I/OSH \ I O O I 0 ?'L ber Bu Br < po I O H o i 33 N 517,6522 0,58 (Q) oH w I //Na 0 /\ 34 N 522,0707 0,67 (Q) i os. H w o 0 35 N 483, 591 0, 35 (Q) O 0 N'or H 0fi OH 36 IN I I osH o 0 541,6281 0,35 (U) i Bsp-Nr. l Struktur MG Rf-Wert Smp. l°Cl i I.,. CIO 37 0 585,5547 120-130zers. Hz -nu a nez H 38 1++ W aX 688,0785 120-130 zers. 3 ; z zu . H | l l1 0 VS<] F 39 N I 10 zers. S N_ O /O I na N '\ N/F 40'% i O- N 0 oll i Na, I ' N F 41 N"10 480, 0054 125 zers. /H N O /O H 0 Ka 145 42 w F 503, 5974 in 0 0 A j nu 0 CH2 LJ o H i o- Q,/--, J) | H H No \/503,6687 0,82 (Z) '"H ! i i H-e "I I H 44'o N, (Z) ,, N 1 0 //nua I I Bsp-Nr. Struktur I MG I Rf-Wert I Smp. l°C \I/Na 45'N' {// I IJ" 488,0532 0,7 (Z) zozo 0 0 F I \ O HF tJ 46 N"'N4 : ir 0 471,5986 0,7 (Z) "S 1 /N'OH Of 47 0 469,6075 0, 25 (Z) ! 0 N-cr 15'0 S H 0 I o N 0 48 IN i s° I o'o 780, 9045 0, 29 (Z)' ; job . _oit _____________________________________________________ o i i i 0 o 50 0 0 838,0004 0,18 (Z) o 0 , i i r,- "o 51 N Io p° o'778, 9323 0, 13 (Z) os, p o o o Y___, _ oil 52 Zu O H 0 0 0 Bsp-Nr.l Struktur MG I Rf Wert Smp. [°Cj Cl NH* IO N , l l I 53", N 0 749,2034 150-160 zers 0 Hz nif 3 H H NHr 0 nu 54 N 457,5279 0,06 (Z) H Nl, H H O OS/ 0 nu zon H I 56 e X O XNt 439, 5374 0,19 (ZB) ; N \ N' H N F 57 527, 7069 0, 85 (Z) vr/y- 0 0 nua I -N -N zozo S O 58 632, 7415 152 ; I ou '/\ NN 59 HzN I/i 438,5119 0,2 (Z) "N 0 0 Bsp-Nr. IStruktur I MG OH Oh /o N g 0 H N io i 61 F ps N 499, 6528 0, 76 (Z) OH io// \ O'IS/N 62 FN I ° 595, 742 0, 7 (Z) i I I 63 457, 5715 0,57 (Z) oh Nua 64 F I is/N'471, 5986 0,63 (Z) F H N H 65 N J l.0 rT'"n 465, 6193 0,68 (Z) Na llJ o'H i i N N io 66 0 SS, N 5P\X N~ 481,6623 0,77 (Z) N H Bsp-Nr. Struktur 1 MG Rf-Wert Smp. [°C] i o NI/ Nw O 67 0 C'ó 9f 9 577,7516 0,65 (Z) N \ I 0 N I Nw/O I li 68 v 43/S 439,5811 0,6 (Z) _N \ I H H Nô 69 AW N 453,6081 0,67 (Z) 0 nua I, i I i I i nt °w 70 441,5533 0,22 (Z) ! S, 0 //ion Zoo N/ O \ I NH 0'aNH 71 \NS 451 5922 219 o Y I wN i I /F I H o I NH I 72 481 5252 191 o ici N i Bsp-Nr. Struktur MG j Rf-Wert | Smp. [°C1 0 NH I ; 0 ION Hz N //a. '"n N I i N I 'NH I 74 O 453 6081 0,52 (Q) s \nazi N 0 NH i I i I 'NH I 75 467, 6352 0, 54 (Q) A 0-NH i o /I NU' 0-aNH 76 IO 439, 5811 0,51 (Q) zon OU 77"N I 77 423,538 0,5 (Z) N H Bsp-Nr. Struktu r MG I Rf Wert I Smp.°C] C 78 t a \\SSN\ 542,4886 0,63 (Z) G- N H O/ H I I \ p/N OH 79 0 OH 427,5262 0,54 (U) S, o I o 80 NI 0 y 0,31 (Z) TTr zozo i 'i j-HG_ i /*a -nu 81 O a NH3 665,041 210 :"-P. N \i/J O,, N O NH3 xi er 82 (4N 530,4882 0,65 (Z) o H O/ i i N OH 83/0 469, 6075 0, 24 (Z) Ho Q mal /nô | XH 9 415,4902 0,19 (Z) IN \ H 0 N ii/Nw/O I O 85 j Ho o I H 455, 5368 0,25 (U) I H Bsp-Nr.Struktur NHx5P Mt Vtn Smp. 1° i, 0 O/NS O 86 HO N O \ I 455, 5368 0,26 (U) zain H /IO N/O/ 87 \ Za/\S\N 471,5549 0,23 (ZA) N-v \ Zu H o 0 N/O 88 I FX X JS ° XNJU \ 485,582 0,31 (ZA) \ ü OH H 0 I i I /O I I, /NSO I V I O 89 F 0 H 499,6091 0,42 (ZA) Hz / Nw t 90 N'425,554 0,55 (Z) O I H Hz m- H 0 nô Nu oS I NH 493,5087 0,53 (Z) H O i'F F H \ NN/ 92 0/HX 0 532,6856 0,53 (U) 0 0 zozo i H 0 93 4 z NX 435444 | 052 (7) H F I Bsp-Nr.Struktur|MGRfWertSmp. 1°C| _ l l (I nu O I 94 ° X/XNH 487,6257 0,62 (Z) l H lll l i H 0 0 Nazi xi 95 467,5916 0,48 (Z) ! H i 11 H 11 H if 0 96 453, 5645 0, 11 (Z) "l H-90 laN H F \ j ; 97 427,5014 0,69 (Z) ; s 0 I i o'r i, 0 H NH, N \ N' i r rA ! 0 452,5361 0,15 (ZA) i 98 N /JSwN.\ I O /O H, 0 H H 0 o i Ns i 99 o/ H 429,5173 0,58 (Z) I H \ \ i F i _ NX//N H i H 100 ; tHv XH ; 443,5008 0, 12 (Z) i /I H F - /. Zo /I O 101 F s 5 0,21 (Z) i i \ n Bsp-Nr. Struktur ! MG Rf-Wert Smp. l°C zozo O/NwS O 102 F ß v Ó XH 534, 0541 0,21 (Z) Zu H 0 H O/NS O 103 F Na 0 H 515, 6085 0, 10 (Z) N \ -N/ I -N I 104 0 0 455,5368 98 N N O \H H j HO H--O-H NEZ OU ffr H V 105 413,4992 163 zers. Hz 0 11 H 0 \ \ H I 106 425, 554 204 zers. -N 0 \ 0 I 0 in H N NJ 107 N 453,6081 6081 0 O=S-N, or IN H 0 O Bsp-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. l°C HN 108 N,X 425,554 265 0 S-N üH in H H, N rN i i 109 01-, 397,4998 129 I N O 0 osa han HN i 110 ! 457,5279 163 is ; I S\H I i ouf i : nu nu 439,5811 166 N O=S N 0 S H \/ N I N Hz 112///Nf \ aH 462, 015 174 zers. o 0--S-N"a in H HZ HO I I \ \ O 113 HNv 441,5533 0,23 (E) 0 O=S-H 11 H Bsp-Nr. Struktur Struktur i MG I Rf Wert I Smp.°C i iN w w I i i i 114 425,554 249 /s __H \H < N, 0 H I I -_ I _--_-_---____.. _--_.. _ __. _-. _ ; NHz I -S-0 j I//I i 115 0-413,4992 1 1 225-230 HA 0 N OH Han ! OH i I' i i NHZ 116 427,4826 115 HN i O O' Zizi NH 0 öo i ! 2) vox ; ! \ \ I il i o i i I17 p NH NH J (OH i 427,526 I 163 i I