本発明における低級アルキル基、ハロ低級� ��ルキル基、低級シクロアルキル低級アルキ� ��基、アリール低級アルキル基、ヒドロキシ� ��ルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ� ��ルボニル低級アルキル基における低級アル� ��ル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~6� ��もの(C ₁ -C ₆ アルキルと表記する)、例えば、メチル基、� �チル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-� ��チル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペン チル基、2-メチルブチル基、2,2-ジメチルプロ ピル基等が挙げられる。

 本発明における低級アルコキシ基、ハロ低� ��アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アル� ��キシ基、低級アルキルスルフィニル低級ア� ��コキシ基、低級アルキルスルホニル低級ア� ��コキシ基、アリール低級アルコキシ基、低� ��アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコ� ��シ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級� ��ルコキシ基、ヒドロキシカルボニル低級ア� ��コキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級� ��ルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ジア� ��キルアミノ低級アルコキシ基における低級� ��ルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭� ��数1~6のもの(C ₁ -C ₆ アルコキシと表記する)、例えば、メトキシ� �、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポ キシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-� �トキシ基、n-ペンチルオキシ基、2-メチルブ� ��キシ基、2,2-ジメチルプロポキシ基等が挙げ られる。

 本発明における低級アルキルチオ基、低級� ��ルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキ� ��チオ低級アルキルアミノ基における低級ア� ��キルチオ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭� ��数1~6のもの(C ₁ -C ₆ アルキルチオと表記する)、例えば、メチル� �オ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イ ソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブ� ��ルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ 基、2-メチルブチルチオ基、2,2-ジメチルプロ ピルチオ基等が挙げられる。

 本発明における、低級アルキルスルフィニ� ��基、低級アルキルスルフィニル低級アルコ� ��シ基、低級アルキルスルフィニル低級アル� ��ルアミノ基における低級アルキルスルフィ� ��ル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~6� ��もの(C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルと表記する)、例えば� �メチルスルフィニル基、エチルスルフィニ� �基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピ ルスルフィニル基、n-ブチルスルフィニル基� ��イソブチルスルフィニル基、t-ブチルスル� �ィニル基、n-ペンチルスルフィニル基、2-メ� ��ルブチルスルフィニル基、2,2-ジメチルプロ ピルスルフィニル基等が挙げられる。

 本発明における、低級アルキルスルホニル� ��、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ� ��、低級アルキルスルホニル低級アルキルア� ��ノ基における低級アルキルスルホニル基と� ��ては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~6のもの(C ₁ -C ₆ アルキルスルホニルと表記する)、例えば、� �チルスルホニル基、エチルスルホニル基、n- プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホ ニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチル� ��ルホニル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペン チルスルホニル基、2-メチルブチルスルホニ� ��基、2,2-ジメチルプロピルスルホニル基等が 挙げられる。

 本発明における、低級アルキルカルボニル� ��としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数2~6のも� ��(C ₂ -C ₆ アルキルカルボニルと表記する)、例えば、� �チルカルボニル基、エチルカルボニル基、n- プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボ ニル基、n-ブチルカルボニル基、イソブチル� ��ルボニル基、t-ブチルカルボニル基、n-ペン チルカルボニル基、2-メチルブチルカルボニ� ��基、2,2-ジメチルプロピルカルボニル基等が 挙げられる。

 本発明における、低級アルコキシカルボニ� ��基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ� ��基における低級アルコキシカルボニル基と� ��ては、直鎖又は分岐鎖の炭素数2~6のもの(C ₂ -C ₆ アルコキシカルボニルと表記する)、例えば� �メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ� �基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポ キシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基� ��イソブトキシカルボニル基、t-ブトキシカ� �ボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、 2-メチルブトキシカルボニル基、2,2-ジメチル プロポキシカルボニル基等が挙げられる。

 本発明における、アシルアミノ基としては� ��直鎖又は分岐鎖の炭素数2~6のもの(C ₂ -C ₆ アシルアミノと表記する)、例えば、アセチ� �アミノ基、n-プロピオニルアミノ基、イソプ ロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イ ソブチリルアミノ基、t-ブチリルアミノ基、n -ペンタノイルアミノ基、2-メチルブチリルア ミノ基、2,2-ジメチルプロピオニルアミノ基� �が挙げられる。

 本発明における、低級アルキルアミノ基、� ��級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低� ��アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ� ��、低級アルキルスルホニル低級アルキルア� ��ノ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ� ��、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級� ��ルキルアミノ低級アルコキシ基における低� ��アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐� ��の炭素数1~6のもの(C ₁ -C ₆ アルキルアミノと表記する)、例えば、メチ� �アミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミ ノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミ� ��基、イソブチルアミノ基、t-ブチルアミノ� �、n-ペンチルアミノ基、2-メチルブチルアミ� ��基、2,2-ジメチルプロピルアミノ基等が挙げ られる。

 本発明における、低級ジアルキルアミノ基� ��低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基に� ��ける低級ジアルキルアミノ基としては、そ� ��ぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素� ��1~6のアルキル基が2個置換したアミノ基(ジC ₁ -C ₆ アルキルアミノと表記する)、例えば、(メチ� ��)(エチル)アミノ基、(n-プロピル)(イソプロ� �ル)アミノ基、(n-ブチル)(イソブチル)アミノ� ��、(t-ブチル)(n-ペンチル)アミノ基、(2-メチ� �ブチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ基等が� ��げられる。

 本発明における、低級アルキルスルホニル� ��ミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミ� ��基における低級アルキルスルホニルアミノ� ��としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~6のも� ��(C ₁ -C ₆ アルキルスルホニルアミノと表記する)、例� �ば、メチルスルホニルアミノ基、エチルス� �ホニルアミノ基、n-プロピルスルホニルアミ ノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、n-� ��チルスルホニルアミノ基、イソブチルスル� ��ニルアミノ基、t-ブチルスルホニルアミノ� �、n-ペンチルスルホニルアミノ基、2-メチル� ��チルスルホニルアミノ基、2,2-ジメチルプロ ピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

 本発明における、低級シクロアルキル基、� ��級シクロアルキル低級アルキル基における� ��級シクロアルキル基としては、環状の炭素� ��3~8のもの(C ₃ -C ₈ シクロアルキルと表記する)、例えば、シク� �プロピル基、シクロブチル基、シクロペン� �ル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

 本発明における、アリール基、アリール低� ��アルキル基、アリール低級アルコキシ基、� ��リールアミノ基、アリールスルホニルアミ� ��基におけるアリール基としては、炭素数6~10 のもの(C ₆ -C ₁₀ アリールと表記する)、例えば、フェニル基� �ナフチル基等が挙げられる。
 本発明における、ハロゲン原子、ハロ低級� ��ルキル基、ハロ低級アルコキシ基における� ��ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原� ��、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

 一般式(I)中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ におけるハロ低級アルキル基としては例えば 、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロ エチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロ ゲン原子が1~5個置換した低級アルキル基等が 挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい 。また、ハロ低級アルコキシ基としては、例 えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフ ルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ 基等のハロゲン原子が1~5個置換した低級アル コキシ基が挙げられる。

 一般式(I)中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ における、置換基を有してもよいアミノ基に おける置換基としては例えば、低級アルキル 基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙 げられる。これらの置換基を1~2個有していて もよい。

 一般式(I)中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ としては、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、ハロゲン原子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、C ₁ -C ₆ アルコキシ基、ハロC ₁ -C ₆ アルコキシ基、又はシアノ基であることが好 ましく、水素原子、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基であることがより 好ましく、R ¹ 、R ³ 、及びR ⁵ が水素原子であり、R ² 、及びR ⁴ が、それぞれ同一又は異なって、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基であることが特に 好ましい。

 一般式(I)中、R ⁶ における低級アルキル基としては例えば、メ チル基、エチル基等が挙げられる。R ⁶ における低級アルキル基としては、直鎖又は 分岐鎖の炭素数1~4のアルキル基がより好まし く、メチル基、又はエチル基がさらに好まし く、メチル基が特に好ましい。

 一般式(I)中、R ⁶ におけるハロ低級アルキル基としては例えば 、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル 基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオ ロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハ ロゲン原子が1~5個置換した低級アルキル基等 が挙げられる。
 一般式(I)中、R ⁶ における低級シクロアルキル基としては例え ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ クロペンチル基等が挙げられる。

 一般式(I)中、R ⁶ における低級シクロアルキル低級アルキル基 としては例えば、シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
 一般式(I)中、R ⁶ としては、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、C ₃ -C ₈ シクロアルキル基、又はC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基であることが好ましく、C ₁ -C ₆ アルキル基であることがより好ましく、メチ ル基、又はエチル基であるのがさらに好まし く、メチル基であることが特に好ましい。

 一般式(I)中、R ⁷ 、及びR ⁸ における低級アルキル基としては例えば、エ チル基、n-プロピル基等が挙げられ、エチル� ��が好ましい。
 一般式(I)中、R ⁷ 、及びR ⁸ における低級シクロアルキル低級アルキル基 としては例えば、シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチ ル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロ ピルエチル基、シクロブチルエチル基、シク ロペンチルエチル基、シクロへキシルエチル 基等のC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基等が挙げられ、シクロプロピルメ チル基、シクロペンチルメチル基、シクロへ キシルメチル基が好ましい。

  一般式(I)中、R ⁷ 、及びR ⁸ における、置換基を有してもよい低級シクロ アルキル低級アルキル基における置換基とし ては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、ヒドロキシカルボニル基、低級アル コキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル 低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル 低級アルキル基等が挙げられる。また、これ らの置換基の置換位置は特に限定されないが 、本発明においては、低級シクロアルキル低 級アルキル基の低級アルキル基上に置換する のが好ましい。このような基としては、シク ロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカ ルボニルC ₁ -C ₆ アルキル基を有しても良いC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基、例えば4-ヒドロキシカルボニル� ��チルシクロヘキシルメチル基等が挙げられ� ��。

 一般式(I)中、R ⁷ 、及びR ⁸ が一緒になって隣接する窒素原子とともに形 成する含窒素飽和複素環としては例えば、ピ ロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ 基、モルホリノ基、N-低級アルキルピペラジ� ��基等が挙げられる。R ⁷ 、及びR ⁸ が一緒になって隣接する窒素原子とともに形 成する含窒素飽和複素環は置換基を有してい てもよく、置換基としては例えば、低級アル キル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロア ルキル基等が挙げられる。

 一般式(I)中、R ⁷ 、及びR ⁸ における、置換基を有してもよいアリール低 級アルキル基における置換基としては例えば 、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級 アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級ア ルコキシ基、又はシアノ基等が挙げられる。 また、これらの置換基の置換位置は特に限定 されないが、本発明においては、アリール低 級アルキル基のアリール環上に置換すること が好ましい。このような基としては、フェニ ル基上に置換基としてC ₁ -C ₆ アルコキシ基を有してもよいフェニルC ₁ -C ₆ アルキル基、例えば、4-メトキシベンジル基� ��が挙げられる。

 一般式(I)中R ⁷ 、及びR ⁸ としては、それぞれ同一又は異なって、C ₁ -C ₆ アルキル基、シクロアルキル基上に置換基と してヒドロキシカルボニルC ₁ -C ₆ アルキル基を有してもよいC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基、若しくはアリール環上に置換基 としてC ₁ -C ₆ アルコキシ基を有してもよいC ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルキル基であるか、又はR ⁷ 、及びR ⁸ が一緒になって隣接する窒素原子とともにピ ロリジノ基を形成するものであることが好ま しく、C ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基であることがより好ましく、エチ ル基、又はシクロペンチルメチル基であるこ とが特に好ましい。

 一般式(I)中、R ⁹ における低級アルキルチオ低級アルコキシ基 としては例えば、メチルチオメトキシ基、2-� ��チルチオエトキシ基、3-メチルチオプロポ� �シ基等のC ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基等が挙げられ、2-メチルチオエ� ��キシ基が好ましい。

 一般式(I)中、R ⁹ における低級アルキルスルフィニル低級アル コキシ基としては例えば、メチルスルフィニ ルメトキシ基、2-メチルスルフィニルエトキ� ��基、3-メチルスルフィニルプロポキシ基等� �C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基等が挙げられ、2-メチルスルフ� ��ニルエトキシ基が好ましい。

 一般式(I)中、R ⁹ における低級アルキルスルホニル低級アルコ キシ基としては例えば、メチルスルホニルメ トキシ基、2-メチルスルホニルエトキシ基、3 -メチルスルホニルプロポキシ基等のC ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基等が挙げられ、2-メチルスルホ� ��ルエトキシ基が好ましい。

 一般式(I)中、R ⁹ における構成原子にヘテロ原子を有してもよ い環状アミノ基としては例えば、ピロリジニ ル基、モルホリニル基、ピペリジニル基等が 挙げられ、モルホリノ基、ピペリジノ基が好 ましい。

 一般式(I)中、R ⁹ における置換基を有してもよいアリール低級 アルコキシ基における置換基としては例えば 、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級 アルキル基、シアノ基等が挙げられる。また 、これらの置換基の置換位置は特に限定され ないが、本発明においては、アリール低級ア ルコキシ基のアリール環上に置換することが 好ましい。このような基としては、フェニル 基上に置換基としてハロゲン原子、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基を有してもよいフ ェニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、例えば、3,5-ビス(トリフルオ� ��メチル)ベンジル基、3-シアノ-5-トリフルオ� ��メチルベンジルオキシ基、2,3-ジフルオロベ ンジルオキシ基等が挙げられる。

 一般式(I)中、R ⁹ としては、ハロゲン原子、C ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルコキシ基(当該C ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルコキシ基のアリール環上に置換基として ハロゲン原子、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基を有してもよい)� �モルホリニル基、又はピペリジニル基であ� �ことが好ましく、C ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、又はC ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基であることがより好ましく、2-� ��チルチオエトキシ基、2-メチルスルフィニ� �エトキシ基、又は2-メチルスルホニルエトキ シ基であることが特に好ましい。

 一般式(I)中、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ における低級アルキル基としては例えば、メ チル基、エチル基等が挙げられる。
 一般式(I)中、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ におけるハロ低級アルキル基としては例えば 、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
 一般式(I)中、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ における低級アルコキシ基としては例えば、 メトキシ基等が挙げられる。

 一般式(I)中R ¹⁰ 、及びR ¹¹ における置換基を有してもよいアミノ基にお ける置換基としては例えば、低級アルキル基 、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げ られる。
 一般式(I)中、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ としては、それぞれ同一又は異なって、水素 原子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、ハロゲン原子、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であることが好ましく、水素原 子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であることがより好ましく、水 素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロ メチル基、又はメトキシ基であることが特に 好ましい。

 一般式(I)中、
で表される、環構成原子が6~10個であり、環� �成原子の少なくとも一つが窒素原子である� �環性の複素環は、少なくとも1つの不飽和結� ��を有していればよく、芳香族性を有する単� ��性の複素環も芳香族性を有しない単環性の� ��素環も含まれるが、芳香族性を有する単環� ��の複素環が好ましい。また、環構成原子と� ��ては、少なくとも一つ窒素原子を有してい� ��ばよく、さらに他に窒素原子、酸素原子、� ��黄原子等のヘテロ原子を複数有していても� ��い。こうした単環性の複素環としては例え� ��、
等が挙げられる。

 一般式(I)中、
で表される、環構成原子が6~10個であり、環� �成原子の少なくとも一つが窒素原子である� �環性の複素環は、少なくとも1つの不飽和結� ��を有していればよく、芳香族性を有する二� ��性の複素環も芳香族性を有しない二環性の� ��素環も含まれるが、縮合する二個の環のう� ��少なくとも一方が芳香族性を有する環であ� ��のが好ましい。また、環構成原子としては� ��少なくとも一つ窒素原子を有していればよ� ��、さらに他に窒素原子、酸素原子、硫黄原� ��等のヘテロ原子を複数有していてもよい。� ��うした二環性の複素環としては例えば、
等が挙げられる。

 上記一般式(I)中、
としては、
が好ましく、
がより好ましい。

 一般式(I)中、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ の
上の結合位置は、特に限定されるものではな いが、例えば
(この場合において、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は上記と同様であるが、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又はC ₁ -C ₆ アルキル基であることが好ましく、R ¹⁰ は、水素原子、又はC ₁ -C ₆ アルキル基であり、R ¹¹ は、C ₁ -C ₆ アルキル基であるのがより好ましい。)、
(この場合において、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は上記と同様であるが、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であることが好ましく、R ¹⁰ は、C ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、R ¹¹ は、水素原子であるのがより好ましい。)、
(この場合において、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は上記と同様であるが、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、水素原子であるのが好ましい。)、
(この場合において、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は上記と同様であるが、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であることが好ましく、R ¹⁰ は、水素原子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、R ¹¹ は、水素原子であるのがより好ましい。)、
(この場合において、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は上記と同様であるが、R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、C ₁ -C ₆ アルキル基であるのが好ましい。)等が挙げ� �れる。

 上記一般式(I)における、置換基の好ましい� ��合せとしては、
R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、C ₁ -C ₆ アルコキシ基、ハロC ₁ -C ₆ アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R ⁶ が、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、C ₃ -C ₈ シクロアルキル基、又はC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基であり、
R ⁷ 、及びR ⁸ が、それぞれ同一又は異なって、C ₁ -C ₆ アルキル基、シクロアルキル基上に置換基と してヒドロキシカルボニルC ₁ -C ₆ アルキル基を有してもよいC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基、アリール環上に置換基としてC ₁ -C ₆ アルコキシ基を有してもよいC ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルキル基を示すか、又はR ⁷ 、及びR ⁸ が一緒になって隣接する窒素原子とともにピ ロリジノ基を形成するものであり、
R ⁹ が、ハロゲン原子、C ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルコキシ基(当該C ₆ -C ₁₀ アリールC ₁ -C ₆ アルコキシ基のアリール環上に置換基として ハロゲン原子、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基を有してもよい)� �モルホリニル基、又はピペリジニル基であ� �、
R ¹⁰ 、及びR ¹¹ が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、
が
であることが好ましく、
R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基であり、
R ⁶ が、C ₁ -C ₆ アルキル基であり、
R ⁷ 、及びR ⁸ が、それぞれ同一又は異なって、C ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基であり、
R ⁹ が、C ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、又はC ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、
R ¹⁰ 、及びR ¹¹ が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、
が
であることがより好ましく、
R ¹ 、R ³ 、及びR ⁵ が水素原子であり、
R ² 、及びR ⁴ が、それぞれ同一又は異なって、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はシアノ基であり、
R ⁶ が、C ₁ -C ₆ アルキル基であり、
R ⁷ 、及びR ⁸ が、それぞれ同一又は異なって、C ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₃ -C ₈ シクロアルキルC ₁ -C ₆ アルキル基であり、
R ⁹ が、C ₁ -C ₆ アルキルチオC ₁ -C ₆ アルコキシ基、C ₁ -C ₆ アルキルスルフィニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基、又はC ₁ -C ₆ アルキルスルホニルC ₁ -C ₆ アルコキシ基であり、
R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
が
(R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又はC ₁ -C ₆ アルキル基である。)、
(R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基である。)、
(R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、水素原子である。)、
(R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C ₁ -C ₆ アルキル基、ハロC ₁ -C ₆ アルキル基、又はC ₁ -C ₆ アルコキシ基である。)、又は
(R ¹⁰ 、及びR ¹¹ は、C ₁ -C ₆ アルキル基である。)
であることが特に好ましい。

 本発明における好ましい化合物、若しくは� ��の塩、又はそれらの溶媒和物としては、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({3-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル}メチル)-5-[ 2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-アミン( 実施例1)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({3-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル}メチル)-5-[ 2-(メチルスルフィニル)エトキシ]ピリミジン- 2-アミン(実施例2)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({3-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル}メチル)-5-[ 2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-� ��ミン(実施例3)、
5-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジ� �-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチルメ� ��ル)-N-エチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]� �リジン-6-アミン(実施例4)、
5-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピ� �ミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペン� ��ルメチル)-N-エチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-6-アミン(実施例5)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジ� �-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチルメ� ��ル)-N-エチルキノリン-2-アミン(実施例6)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピ� �ミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペン� ��ルメチル)-N-エチルキノリン-2-アミン(実施� �7)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジ� �-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチルメ� ��ル)-N-エチル-6-メトキシキノリン-2-アミン(� �施例8)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピ� �ミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペン� ��ルメチル)-N-エチル-6-メトキシキノリン-2-ア ミン(実施例9)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジ� �-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチルメ� ��ル)-N-エチル-6-トリフルオロメチルキノリン -2-アミン(実施例10)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピ� �ミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペン� ��ルメチル)-N-エチル-6-トリフルオロメチルキ ノリン-2-アミン(実施例11)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジ� �-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチルメ� ��ル)-N-エチル-6-メチルキノリン-2-アミン(実� �例12)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] エチル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピ� �ミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペン� ��ルメチル)-N-エチル-6-メチルキノリン-2-アミ ン(実施例13)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-メチルピリジン-3-イル}メチル)-5-[2-( メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-アミン(実 施例14)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-メチルピリジン-3-イル}メチル)-5-[2-( メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-ア� ��ン(実施例15)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-エチルピリジン-3-イル}メチル)-5-[2-( メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-アミン(実 施例16)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-6-エチルピリジン-3-イル}メチル)-5-[2-( メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-ア� ��ン(実施例17)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-5,6-ジメチルピリジン-3-イル}メチル)-5 -[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン-2-アミ� �(実施例18)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({2-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]-5,6-ジメチルピリジン-3-イル}メチル)-5 -[2-(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン-2 -アミン(実施例19)、
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] プロピル}{5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリミ� �ン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペンチル� ��チル)-N-エチルキノリン-2-アミン(実施例20)� �
3-[({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル] プロピル}{5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ]� �リミジン-2-イル}アミノ)メチル]-N-(シクロペ� ��チルメチル)-N-エチルキノリン-2-アミン(実� �例21)、
3-{1-[({6-[(シクロペンチルメチル)(エチル)アミ ノ]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-� ��ル}メチル){5-[2-(メチルチオ)エトキシ]ピリ� �ジン-2-イル}アミノ]エチル}-5-(トリフルオロ� ��チル)ベンゾニトリル(実施例22)、
3-{1-[({6-[(シクロペンチルメチル)(エチル)アミ ノ]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-� ��ル}メチル){5-[2-(メチルスルホニル)エトキシ ]ピリミジン-2-イル}アミノ]エチル}-5-(トリフ� ��オロメチル)ベンゾニトリル(実施例23)、
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({3-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]ピラジン-2-イル}メチル)-5-[2-(メチルチ オ)エトキシ]ピリミジン-2-アミン(実施例24)、 若しくは
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]� �チル}-N-({3-[(シクロペンチルメチル)(エチル)� ��ミノ]ピラジン-2-イル}メチル)-5-[2-(メチルス ルホニル)エトキシ]ピリミジン-2-アミン(実施 例25)、
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が挙 げられる。

 また、一般式(I)は個々の鏡像異性体、及び� ��の混合物の両方を示す。すなわち、本発明� ��一般式(I)で表される化合物において、R ⁶ の結合する炭素原子は、不斉炭素であるが、 本発明は該不斉炭素に基づくいずれの立体配 置からなる異性体をも包含し、例えば、ラセ ミ体やいずれか一方の鏡像異性体を包含する 。さらに、本発明は、生じることのある他の 立体異性体を全て包含する。

 一般式(I)で表される化合物の塩としては、� ��えば塩酸付加塩等が挙げられ、薬学上許容� ��れる塩であれば特に制限されない。例えば� ��塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、� ��酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸� ��加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フ� ��ル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等� ��有機酸の酸付加塩が挙げられるが、これに� ��定されるものではない。
 一般式(I)で表される化合物、又はその塩の� ��媒和物としては、例えば水和物等が挙げら� ��るが、これに限定されるものではない。

 なお、本発明の上記一般式(I)で表される� ��合物には、生体内において代謝されて本発� ��の上記一般式(I)で表される化合物に変換さ� ��る化合物、いわゆるプロドラッグもすべて� ��含される。本発明化合物のプロドラッグを� ��成する基としては、「プログレス・イン・� ��ディシン(Progress in Medicine)」、ライフサイ� ��ンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ペ� �ジに記載されている基や、廣川書店1990年刊� ��医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページ に記載されている基が挙げられる。

 上記一般式(I)で表される化合物、若しく� ��その塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公� ��の方法で製造することができ、特に制限さ� ��るものではなく、例えば、次の反応工程に� ��い製造することができるが、その製造方法� ��これに限定されるものではない。また、下� ��反応を行う際において、反応部位以外の官� ��基については必要に応じてあらかじめ保護� ��ておき、適当な段階においてこれを脱保護� ��てもよい。さらに、各工程において、反応� ��通常行われる方法で行えばよく、単離精製� ��結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等� ��慣用される方法を適宜選択し、または組み� ��わせて行えばよい。

一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩 、又はそれらの溶媒和物の製造方法
 本発明の一般式(I)で表される化合物は、下� ��の方法により製造することができる。すな� ��ち、下記反応経路図1に記載の通り、一般式 (II)で表されるアルデヒド誘導体に一般式(IV)� ��表される2-アミノピリミジン誘導体を還元� �アミノ化の手法を用いて反応させるか、一� �式(III)で表される脱離基W ¹ を有する化合物に一般式(IV)で表される2-アミ ノピリミジン誘導体を塩基で反応させると、 一般式(V)で表されるアミン化合物が得られる 。一般式(V)で表されるアミン化合物に一般式 (VI)で表される脱離基W ² を有する化合物を塩基で反応させると、本発 明の一般式(I)で表される化合物を製造するこ とができる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図1
(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
は、前記の一般式(I)におけるものと同じもの を示し、W ¹  及びW ²  は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ シ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又は アリールスルホニルオキシ基を示す。)

 アルデヒド誘導体(II)と2-アミノピリミジ� ��誘導体(IV)との反応は、溶媒中、酸の存在下 又は非存在下にて還元試薬を用いて行うこと ができる。その際、Dean-Stark装置等を用いて� �水操作を行ってもよい。溶媒としては特に� �限はないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、� ��ロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル� ��酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、� ��トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ� ��リル、プロピオニトリル、メタノール、エ� ��ノール、イソプロパノール、酢酸、トリフ� ��オロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用す� ��ことができる。酸としては特に制限はない� ��、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプ� ��トン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、� ��化第二スズ等のルイス酸を使用することが� ��きる。還元試薬としては特に制限はないが� ��例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト� ��ウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラ� ��チルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナ� ��リウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化� ��ウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素� ��トリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウ� ��等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニ� ��ムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミ� ��ウム、ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アル ミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム 試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元 を使用することができる。接触還元の水素源 としては、例えば、水素、シクロヘキサジエ ン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用するこ とができ、金属触媒としては例えば、パラジ ウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム 、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を 使用することができる。

 脱離基W ¹ を有する化合物(III)と2-アミノピリミジン誘� �体(IV)との反応は、溶媒中、塩基の存在下に� ��り行うことができる。溶媒としては、特に� ��限は無いが、例えばN,N-ジメチルホルムアミ ド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキ� ��ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア� ��トニトリル、プロピオニトリル等を単独又� ��組み合わせて使用することができ、塩基と� ��ては、特に制限は無いが、例えば、水素化� ��チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ� ��等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム� ��金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカ� ��金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ� ��、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属� ��、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ� ��ウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属� ��、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリ� ��ムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ� ��ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシ� ��ジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド� ��カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブト� �シナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチ� ��リチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチ ウム等を使用することができる。

 上記方法で得られたアミン化合物(V)と脱離� ��W ² を有する化合物(VI)との反応は溶媒中、塩基� �存在下により行うことができる。溶媒とし� �は特に制限は無いが、例えばN,N-ジメチルホ� ��ムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチル� �ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフ� �ン、アセトニトリル、プロピオニトリル等� �単独又は組み合わせて使用することができ� �塩基としては特に制限は無いが、例えば、� �素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化� �リウム等の水素化アルカリ金属類、金属リ� �ウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の� �ルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナ� �リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ� �金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、� �酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカ� �金属類、リチウムジイソプロピルアミド、� �トリウムジイソプロピルアミド、カリウム� �イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ� �ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシ� �ジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t- ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n -ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチ� ��リチウム等を使用することができる。

 また、上記した方法とは別に、本発明の一� ��式(I)で表される化合物は、下記の方法によ� ��ても製造することができる。すなわち、下� ��反応経路図2に記載の通り、一般式(IV)で表� �れる2-アミノピリミジン誘導体に一般式(VI)� �表される脱離基W ² を有する化合物を塩基で反応させるか、一般 式(IV)で表される2-アミノピリミジン誘導体に 一般式(VII)で表されるケトン誘導体を還元的� ��ミノ化の手法を用いて反応させることによ� ��、一般式(VIII)で表されるアミン化合物が得� ��れる。一般式(VIII)で表されるアミン化合物� ��一般式(III)で表わされる脱離基W ¹ を有する化合物を塩基で反応させると、本発 明の一般式(I)で表される化合物を製造するこ とができる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図2
(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
は、前記の一般式(I)におけるものと同じもの を示し、W ¹  及びW ²  はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示す。)

 2-アミノピリミジン誘導体(IV)と脱離基W ² を有する化合物(VI)との反応は溶媒中、塩基� �存在下により行うことができる。溶媒とし� �は、特に制限は無いが、例えば、N,N-ジメチ� ��ホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメ� �ルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒド� �フラン、アセトニトリル、プロピオニトリ� �等を単独又は組み合わせて使用することが� �き、塩基としては、特に制限は無いが、例� �ば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水� �化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金� �リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム� �のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸� �ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア� �カリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ� �、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸ア� �カリ金属類、リチウムジイソプロピルアミ� �、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリ� �ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ� �チルジシラジド、ナトリウムヘキサメチル� �シラジド、カリウムヘキサメチルジシラジ� �、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウ� ��、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-� ��チルリチウム等を使用することができる。

 2-アミノピリミジン誘導体(IV)とケトン誘� ��体(VII)との反応は、溶媒中、酸の存在下又� �非存在下にて還元試薬を用いて行うことが� �きる。その際、Dean-Stark装置等を用いて脱水� ��作を行ってもよい。溶媒としては特に制限� ��ないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロ ロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢 酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テト ラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ ル、プロピオニトリル、メタノール、エタノ ール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオ ロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用するこ とができる。酸としては特に制限はないが、 例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロト ン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化 第二スズ等のルイス酸を使用することができ る。還元試薬としては特に制限はないが、例 えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチ ルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリ ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナト リウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等 の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウム リチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウ ム、ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミ� �ウムナトリウム等の水素化アルミニウム試� �、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を� �用することができる。接触還元の水素源と� �ては、例えば、水素、シクロヘキサジエン� �ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用すること� �でき、金属触媒としては例えば、パラジウ� �炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、� �ネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使� �することができる。

 アミン化合物(VIII)と脱離基W ¹ を有する化合物(III)との反応は溶媒中、塩基� ��存在下により行うことができる。溶媒とし� ��は特に制限は無いが、例えばN,N-ジメチルホ ルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチル� ��ルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフ� ��ン、アセトニトリル、プロピオニトリル等� ��単独又は組み合わせて使用することができ� ��塩基としては特に制限は無いが、例えば、� ��素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化� ��リウム等の水素化アルカリ金属類、金属リ� ��ウム、金属ナトリウム、金属カリウム等の� ��ルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナ� ��リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ� ��金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、� ��酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカ� ��金属類、リチウムジイソプロピルアミド、� ��トリウムジイソプロピルアミド、カリウム� ��イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ� ��ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシ� ��ジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t -ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、 n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチ ルリチウム等を使用することができる。

 次に、上記反応で用いるアルデヒド誘導体( II)、脱離基W ¹ を有する化合物(III)、2-アミノピリミジン誘� �体(IV)、脱離基W ² を有する化合物(VI)の製造方法の例を示す。
1 一般式(II)で表されるアルデヒド誘導体、� �び一般式(III)で表される脱離基W ¹ を有する化合物の製造方法
 上記アルデヒド誘導体(II)及び脱離基W ¹ を有する化合物(III)は、入手可能なものをそ� ��まま使用するか、あるいは、公知の方法に� ��り適宜製造でき、例えば以下の方法により� ��造することが可能であるが、これに限定さ� ��るものではない。

 下記反応経路図3に記載の通り、一般式(IX)� �表されるアルコール誘導体の水酸基を保護� �R ¹² で保護すると、一般式(X)で表されるエーテル 化合物が得られる。一般式(X)中の保護基R ¹² は、一般に水酸基の保護基として用いられる 保護基であり、特に制限はないが、メトキシ メチル基、ベンジルオキシメチル基、4-メト� ��シベンジルオキシメチル基、メトキシエト� ��シメチル基、エトキシエチル基、t-ブチル� �メチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブ チルジフェニルシリル基、トリイソプロピル シリル基、トリフェニルシリル基、4-メトキ� ��ベンジル基、ベンジル基、3,4-ジメトキシベ ンジル基、2,4,6-トリメチルベンジル基、トリ チル基等が好ましい。一般式(X)で表されるエ ーテル化合物と一般式(XI)で表されるアミン� �を反応させると、一般式(XII)で表わされるア ミン誘導体が得られる。得られた一般式(XII)� ��表されるアミン誘導体は、一般式(XIII)で表� ��れる脱離基W ⁴ を有する化合物を反応させるか、あるいは一 般式(XIV)で表されるアルデヒド誘導体との反� ��により得られるイミン体を還元反応に処す� ��元的アミノ化の手法を用いると、一般式(XV) で表されるアミン誘導体が得られる。得られ た一般式(XV)で表されるアミン誘導体の保護� �R ¹² を脱保護して一般式(XVI)で表されるアルコー� ��化合物を得、次いで生じた水酸基を酸化し� ��一般式(II)で表されるアルデヒド誘導体が得 られる。また、一般式(XVI)で表されるアルコ� ��ル化合物のアルコール部分を脱離基W ¹ へと変換して一般式(III)で表される脱離基W ¹ を有する化合物が得られる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図3
(式中、R ⁷ 、R ⁸ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
は、前記の一般式(I)におけるものと同じもの を示し、W ¹ 、W ³  、W ⁴ はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示し、R ¹² は保護基を示す。R’ ⁸ はR ⁸ よりも窒素原子との結合位置の炭素数が一つ 少ない低級アルキル基、低級シクロアルキル 低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を 示す。)

 アルコール誘導体(IX)への保護基R ¹² の導入は特に制限はないが、当該保護基の保 護条件として一般に用いられる方法(Protective� �Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wile y & Sons, Inc.)を参考にして行うことがで� �る。

 得られたエーテル化合物(X)とアミン類(XI) との反応は、塩基の存在下又は非存在下、金 属触媒存在下又は非存在下にて行われるアリ ールハライドとアミン類との反応手法を適用 することができる。この反応は、例えば、ア ミン類(XI)を溶媒としエーテル化合物(X)と反� �させることによって目的物であるアミン誘� �体(XII)が得られる。その際、塩基存在下にて 行ってもよく、またマイクロウェーブ照射を 行ってもよい。また、塩基の存在下溶媒中に て両化合物を反応させることにより目的物で あるアミン誘導体(XII)が得られる。その際、� ��属触媒存在下にて行ってもよく、またマイ� ��ロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒とし� ��は特に制限はないが、例えば、テトラヒド� ��フラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチ ルホルムアミド、N-メチルピロリドン、水等� ��単独又は組み合わせて使用することができ� ��。塩基は特に制限はないが、例えば、水素� ��リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ� ��ム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウ� ��、金属ナトリウム、金属カリウム等のアル� ��リ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリ� ��ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金� ��類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸� ��リウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金� ��類、リチウムジイソプロピルアミド、ナト� ��ウムジイソプロピルアミド、カリウムジイ� ��プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ� ��ラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジ� ��、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブ� �キシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブ� ��ルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリ チウム等を使用することができる。金属触媒 としては、例えば、トリス(ジベンジリデン� �セトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリ デンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0) 、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ� �ン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(ト� �フェニルホスフィン)パラジウムなどを単独� ��用いてもよいが、(2-ビフェニル)ジ-t-ブチル ホスフィンや(2-ビフェニル)ジシクロヘキシ� �ホスフィン等の配位子を組み合わせて使用� �ることもできる。反応条件は、使用する原� �によって異なるが、一般に0~180℃、好ましく は80~160℃にて5分~72時間、好ましくは10分~24時 間反応させることによって目的物が得られる 。またマイクロウェーブを照射する場合にお いては0~180℃、好ましくはマイクロウェーブ� ��射下室温より反応を開始し、80~150℃まで昇� ��し、昇温時間を含めて1分~20時間、好ましく は1分~3時間反応させることによって目的物が 得られる。

 上記反応で得られたアミン誘導体(XII)と脱� �基W ⁴ を有する化合物(XIII)との反応は、溶媒中、塩 基の存在下により行うことができる。溶媒と しては特に制限はないが、例えば、N,N-ジメ� �ルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメ チルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒド ロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリ ル等を単独又は組み合わせて使用することが でき、塩基としては特に制限はないが、例え ば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水 素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金 属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム 等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア ルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸ア ルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミ ド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリ ウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ メチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチル ジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジ ド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリ� �ム、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t -ブチルリチウム等を使用することができる� �

 アミン誘導体(XII)とアルデヒド誘導体(XIV) との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在 下にて還元試薬を用いて行うことができる。 その際、Dean-Stark装置等を用いて脱水操作を� �ってもよい。溶媒としては特に制限はない� �、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホル� ��、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソ� ��ロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒド� ��フラン、ジオキサン、アセトニトリル、プ� ��ピオニトリル、メタノール、エタノール、� ��ソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸� ��を単独又は組み合わせて使用することがで� ��る。酸としては特に制限はないが、例えば� ��プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、� ��塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二ス� ��等のルイス酸を使用することができる。還� ��試薬としては特に制限はないが、例えば、� ��リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ト� ��アセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアン� ��ニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、� ��素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ� ��ム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム� ��トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素� ��ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウ� ��、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビ� ��(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナ トリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属 触媒及び水素源を用いた接触還元を使用する ことができる。接触還元の水素源としては、 例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、 ギ酸アンモニウム等を使用することができ、 金属触媒としては例えば、パラジウム炭素、 パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニ ッケル、二酸化白金、白金黒等を使用するこ とができる。

 上記の方法で得られたアミン誘導体(XV)の保 護基R ¹² の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の 脱保護条件として一般に用いられる方法(Prote ctive Groups in Organic Synthesis Third Edition, John  Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うこと� �できる。

 アルコール化合物(XVI)からアルデヒド誘� �体(II)への酸化反応は、水酸基をアルデヒド� ��酸化する通常の方法を適用することができ� ��例えば、Swern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸� �等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロ� �ート(PCC)、ピリジニウムジクロメート(PDC)、� ��酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウ� ��ペルルテナート(TPAP)などを使用することが� ��きる。溶媒としては特に制限はないが、例� ��ば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン� ��クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジ� �チルホルムアミド等が挙げられる。

 一方、アルコール化合物(XVI)から脱離基W ¹ を有する化合物(III)を合成する反応は、下記� ��通り脱離基の種類によって選択できる。
 脱離基W ¹ を有する化合物(III)のW ¹ がアルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキ ルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ ルオキシ基の場合、化合物(III)は溶媒中、塩� ��の存在下又は非存在下、アルコール化合物( XVI)とアルキルスルホン酸エステル化剤、ハ� �アルキルスルホン酸エステル化剤又はアリ� �ルスルホン酸エステル化剤との反応により� �ることができる。アルキルスルホン酸エス� �ル化剤としては特に制限はないが、例えば� �塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸� �水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジ� �スルホニル、塩化アリルスルホニル等を使� �することができる。ハロアルキルスルホン� �エステル化剤としては特に制限はないが、� �えば、塩化トリフルオロメタンスルホニル� �トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩� �クロロメタンスルホニル等を使用すること� �できる。アリールスルホン酸エステル化剤� �しては特に制限はないが、例えば、塩化ベ� �ゼンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル 、塩化o-ニトロベンゼンスルホニル、塩化p-� �トロベンゼンスルホニル等を使用すること� �できる。溶媒としては特に制限はないが、� �えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、� ��クロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロ� ��ル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフ� ��ン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピ� ��ニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等を単 独又は組み合わせて使用することができる。 塩基としては特に制限はないが、例えば、ピ リジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、コ� ��ジン、ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]� �ンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]� ��ナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オク テン(DABCO)、トリエチルアミン、N,N-ジイソプ� ��ピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチ� ��アミン、トリメチルアミン等の有機塩基、� ��素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化� ��リウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化� ��チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ� ��等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム� ��炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ� ��ム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナト� ��ウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を� ��用することができる。

 脱離基W ¹ を有する化合物(III)のW ¹  がハロゲン原子の場合、化合物(III)は溶媒中� ��は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、� ��ルコール化合物(XVI)とハロゲン化剤との反� �により得ることができる。ハロゲン化剤と� �ては特に制限はないが、オキシ塩化リン、� �塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン� �二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化ト� �フェニルホスファイト、二臭化トリフェニ� �ホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル� �トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ト� �フェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メ� �ンスルホニルとDMAP等の塩素化剤又は臭素化� ��が挙げられる。溶媒としては特に制限はな� ��が、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホ ルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、 酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、 ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単 独又は組み合わせて使用することができる。 塩基としては特に制限はないが、例えば、ピ リジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN� �DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピ� �エチルアミン、ジイソプロピルペンチルア� �ン、トリメチルアミン等の有機塩基、炭酸� �チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、� �酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸� �素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭� �塩等を使用することができる。

 なお、W ¹ はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基、アリ ールスルホニルオキシ基を示し、これらに該 当するものであれば特に制限はないが、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホ ニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、 ベンジルスルホニルオキシ基、アリルスルホ ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、 p-トルエンスルホニルオキシ基、o-ニトロベ� �ゼンスルホニルオキシ基、p-ニトロベンゼン スルホニルオキシ基などが好ましい。

 また、アルデヒド誘導体(II)は、以下の方 法により製造することも可能である。すなわ ち、下記反応経路図4に記載の通り、一般式(X VII)で表されるアルデヒド誘導体と一般式(XVII I)で表されるアミン類を反応させることによ� ��、一般式(II)で表されるアルデヒド誘導体が 得られる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次のと� ��りである。
反応経路図4
(式中、R ⁷ 、R ⁸ 、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
は、前記の一般式(I)におけるものと同じもの を示し、W ⁵  はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示す。)

 アルデヒド誘導体(XVII)とアミン類(XVIII)と の反応は、塩基の存在下又は非存在下、金属 触媒存在下又は非存在下にて行われるアリー ルハライドとアミン類との反応手法を適用す ることができる。この反応は、例えば、アミ ン類(XVIII)を溶媒としアルデヒド誘導体(XVII)� �反応させることによって目的物であるアル� �ヒド誘導体(II)が得られる。その際、塩基存� ��下にて行ってもよく、またマイクロウェー� ��照射を行ってもよい。また、塩基の存在下� ��媒中にて両化合物を反応させることにより� ��的物が得られる。その際、金属触媒存在下� ��て行ってもよく、またマイクロウェーブ照� ��を行ってもよい。溶媒としては特に制限は� ��いが、例えば、テトラヒドロフラン、トル� ��ン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド 、N-メチルピロリドン、水等を単独又は組み� ��わせて使用することができる。塩基は特に� ��限はないが、例えば、水素化リチウム、水� ��化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化� ��ルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリ� ��ム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水� ��化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ� ��ウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチ� ��ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸� ��シウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウム� ��イソプロピルアミド、ナトリウムジイソプ� ��ピルアミド、カリウムジイソプロピルアミ� ��、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナト� ��ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘ� ��サメチルジシラジド、t-ブトキシナトリウ� �、t-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウム、s -ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等を使用 することができる。金属触媒としては、例え ば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラ� ��ウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(� ��ロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジ フェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパ� ��ジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホス� �ィン)パラジウムなどを単独で用いてもよい� ��、(2-ビフェニル)ジ-t-ブチルホスフィンや(2- ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン等� �配位子を組み合わせて使用することもでき� �。反応条件は、使用する原料によって異な� �が、一般に0~180℃、好ましくは80~160℃にて5� �~72時間、好ましくは10分~24時間反応させるこ とによって目的物が得られる。またマイクロ ウェーブを照射する場合においては0~180℃、� ��ましくはマイクロウェーブ照射下室温より� ��応を開始し、80~150℃まで昇温し、昇温時間� ��含めて1分~20時間、好ましくは1分~10時間反� �させることによって目的物が得られる。

 なお、上記反応で用いるアルデヒド誘導� ��(XVII)は、入手可能なものをそのまま使用す� ��か、あるいは、公知の方法により適宜製造� ��き、例えば、以下の方法により製造するこ� ��が可能であるが、これに限定されるもので� ��ない。すなわち、下記反応経路図5に記載の 通り、一般式(XIX)で表されるカルボン酸誘導� ��と一般式(XX)で表されるアルコール誘導体を 縮合して一般式(XXI)で表されるエステル誘導� ��を得、次いで一般式(XXI)で表されるエステ� �誘導体のエステル残基を部分還元して一般� �(XVII)で表されるアルデヒド誘導体が得られ� �。なお、一般式(XXI)で表されるエステル誘導 体は、一般式(XIX)で表されるカルボン酸誘導� ��より一般式(XXII)で表される酸ハライド又は� ��無水物等の活性カルボニル誘導体を得、次� ��で一般式(XX)で表されるアルコール誘導体と 反応させても得られる。また、一般式(XXII)で 表される活性カルボニル誘導体の部分還元に より一般式(XVII)で表されるアルデヒド誘導体 が得られる。さらに、一般式(XIX)で表される� ��ルボン酸誘導体と一般式(XXIII)で表されるア ミン誘導体を縮合して一般式(XXIV)で表される アミド誘導体を得、次いで一般式(XXIV)で表さ れるアミド誘導体のアミド残基を部分還元し て一般式(XVII)で表されるアルデヒド誘導体が 得られる。なお、一般式(XXIV)で表されるアミ ド誘導体は、一般式(XXII)で表される活性カル ボニル誘導体と一般式(XXIII)で表されるアミ� �誘導体との反応によっても得られる。さら� �、一般式(XXV)で表されるニトリル誘導体の還 元反応によっても一般式(XVII)で表されるアル デヒド誘導体が得られる。

 この反応経路を化学反応式で示すと以下の� ��りである。
反応経路図5
(式中、R ¹⁰ 、R ¹¹ 、及び
は、前記の一般式(I)におけるものと同じもの を示し、R ¹³ は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低 級シクロアルキル基又は低級シクロアルキル 低級アルキル基を示し、R ¹⁴ 、及びR ¹⁵ は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルキル 基、低級シクロアルキル基又は低級シクロア ルキル低級アルキル基を示すか、又はR ¹⁴ とR ¹⁵ が一緒になって隣接する窒素原子と飽和複素 環を形成してもよく、W ⁵  はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示し、W ⁶ はハロゲン原子、低級アルキルカルボニルオ キシ基、ハロ低級アルキルカルボニルオキシ 基又はアリールカルボニルオキシ基を示す。 )

 カルボン酸誘導体(XIX)とアルコール誘導� �(XX)の縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又� ��非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下� ��おいて縮合剤を用いて行うことができる。� ��媒としては特に制限はないが、例えば、1,2- ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメ タン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トル エン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、アセトニトリル、プロピオニトリル 等を単独又は組み合わせて使用することがで きる。塩基としては特に制限はないが、例え ば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DB U、DBN、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソ� �ロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペ� ��チルアミン、トリメチルアミン等の有機塩� ��、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水� ��化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水� ��化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ� ��ウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチ� ��ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸� ��シウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素� ��トリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩� ��を使用することができる。活性化剤として� ��特に制限はないが、DMAP、1-ヒドロキシ-7-ア� ��ベンゾトリアゾール(HOAt)、1-ヒドロキシベ� �ゾトリアゾール(HOBt)、3-ヒドロキシ-3,4-ジヒ� ��ロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアゾール(HODhbt)� ��N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキ シイミド(HONB)、ペンタフルオロフェノール(HO Pfp)、N-ヒドロキシフタルイミド(HOPht)、N-ヒド ロキシコハク酸イミド(HOSu)等を使用すること ができる。縮合剤としては特に制限はないが 、シアノリン酸ジエチル(DEPC)、N,N’-ジシク� �へキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’-ジイソ� �ロピルカルボジイミド(DIPCI)、1-エチル-3-(3-� �メチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSCI)� ��1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル� ��ジイミド塩酸塩(WSC・HCl)等を使用すること� �できる。

 一般式(XXI)で表されるエステル誘導体の� �分還元は、溶媒中、還元試薬を用いて行う� �とができる。溶媒としては特に制限はない� �、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホル� ��、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、� ��トラヒドロフラン、ジオキサン等を単独又� ��組み合わせて使用することができる。還元� ��薬としては特に制限はないが、例えば、水� ��化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ� ��リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化� ��ルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素� ��アルミニウム、ビス(2-メトキシエトキシ)水 素化アルミニウムナトリウム等の水素化アル ミニウム試薬等を使用することができる。

 カルボン酸誘導体(XIX)から活性カルボニル� �導体(XXII)を合成する反応は、下記の通りW ⁶ によって選択できる。
 活性カルボニル誘導体(XXII)が、酸ハライド� ��場合(すなわち、W ⁶ がハロゲン原子の場合)、溶媒中又は無溶媒� �て塩基の存在下又は非存在下、活性化剤の� �在下又は非存在下、ハロゲン化剤を用いて� �うことができる。溶媒としては特に制限は� �いが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロ� ��ルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸� ��ソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラ� ��ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル� ��プロピオニトリル等を単独又は組み合わせ� ��使用することができる。塩基としては特に� ��限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリ ジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチル� ��ミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N -ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチ� �アミン等を使用することができる。活性化� �としては特に制限はないが、N,N-ジメチルホ� ��ムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-ホ� ��ミルピペリジン、N-ホルミルピロリジン、N- ホルミルモルホリン等を使用することができ る。ハロゲン化剤としては特に制限はないが 、塩化オキザリル、塩化チオニル等を使用す ることができる。

 活性カルボニル誘導体(XXII)が、酸無水物の� ��合(すなわち、W ⁶ が低級アルキルカルボニルオキシ基、ハロ低 級アルキルカルボニルオキシ基又はアリール カルボニルオキシ基の場合)、溶媒中又は無� �媒にて塩基の存在下又は非存在下、アシル� �剤を用いて行うことができる。溶媒として� �特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロエ� ��ン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸� ��チル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベン� ��ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア� ��トニトリル、プロピオニトリル等を単独又� ��組み合わせて使用することができる。塩基� ��しては特に制限はないが、例えば、ピリジ� ��、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO� ��トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチ ルアミン、N,N-ジイソプロピルペンチルアミ� �、トリメチルアミン等を使用することがで� �る。アシル化剤としては特に制限はないが� �無水酢酸、プロピオン酸無水物、安息香酸� �水物、トリフルオロ酢酸無水物等の酸無水� �、又は塩化アセチル、塩化プロピオニル、� �化ベンゾイル、塩化2,4,6-トリクロロベンゾ� �ル等の酸ハライドを使用することができる� �

 活性カルボニル誘導体(XXII)とアルコール� ��導体(XX)との反応は、溶媒中又は無溶媒にて 塩基の存在下又は非存在下にて行うことがで きる。溶媒としては特に制限はないが、例え ば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジ� �ロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピ� �、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ� �、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオ� �トリル等を単独又は組み合わせて使用する� �とができる。塩基としては特に制限はない� �、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチ� ��ン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、N,N-� ��イソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロ ピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を 使用することができる。

 活性カルボニル誘導体(XXII)とアミン誘導� ��(XXIII)との反応は、溶媒中又は無溶媒にて塩 基の存在下又は非存在下にて行うことができ る。溶媒としては特に制限はないが、例えば 、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジク� �ロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル� �トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン� �ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニ� �リル等を単独又は組み合わせて使用するこ� �ができる。塩基としては特に制限はないが� �例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジ� ��、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジ� ��ソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピ ルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使 用することができる。

 活性カルボニル誘導体(XXII)の部分還元は� ��溶媒中、還元試薬を用いて行うことができ� ��。溶媒としては特に制限はないが、例えば� ��1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロ ロメタン、トルエン、ベンゼン、テトラヒド ロフラン、ジオキサン等を単独又は組み合わ せて使用することができる。還元試薬として は特に制限はないが、例えば、水素化ホウ素 リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム 等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウ ムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニ ウム、ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アル� �ニウムナトリウム等の水素化アルミニウム� �薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元� �使用することができる。接触還元の水素源� �しては、例えば、水素、シクロヘキサジエ� �、ギ酸等を使用することができ、金属触媒� �しては例えば、パラジウム炭素、パラジウ� �黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、� �酸化白金、白金黒等を使用することができ� �。

 カルボン酸誘導体(XIX)とアミン誘導体(XXII I)の縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は� ��存在下、活性化剤の存在下又は非存在下に� ��いて縮合剤を用いて行うことができる。溶� ��としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジ クロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタ ン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエ ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、アセトニトリル、プロピオニトリル等 を単独又は組み合わせて使用することができ る。塩基としては特に制限はないが、例えば 、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU� �DBN、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジイソプ� �ピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピルペン� ��ルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基� ��水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素� ��カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸� ��リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ� ��ム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウ� ��、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セ� ��ウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナ� ��リウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等� ��使用することができる。活性化剤としては� ��に制限はないが、DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HON) 、HOPfp、HOPht、HOSu等を使用することができる� ��縮合剤としては特に制限はないが、DEPC、DCC 、DIPCI、WSCI、WSC・HCl等を使用することができ る。

 アミド誘導体(XXIV)の部分還元は、溶媒中� ��還元試薬を用いて行うことができる。溶媒� ��しては特に制限はないが、例えば、1,2-ジク ロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン 、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン 、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用 することができる。還元試薬としては特に制 限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウム 、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素 化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウ ム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビ ス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウム� �トリウム等の水素化アルミニウム試薬等を� �用することができる。

 ニトリル誘導体(XXV)の還元反応は、溶媒� �、還元試薬を用いて行うことができる。溶� �としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジ� ��ロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタ� ��、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ� ��、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使� ��することができる。還元試薬としては特に� ��限はないが、例えば、水素化ホウ素リチウ� ��、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水� ��化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチ� ��ム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、� ��ス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウム ナトリウム等の水素化アルミニウム試薬等を 使用することができる。

2 2-アミノピリミジン誘導体(IV)の製造方法
 上記2-アミノピリミジン誘導体(IV)は、入手� ��能なものをそのまま使用するか、あるいは� ��公知の方法により適宜製造でき、例えば、2 -アミノピリミジン誘導体(IV)の5位に置換した R ⁹ の種類に応じて、以下の方法により製造する ことが可能であるが、これに限定されるもの ではない。

2-1 R ⁹ が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子 にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基で ある2-アミノピリミジン誘導体(IV’)の製造方 法
 下記反応経路図6に記載の通り、2-アミノ-5-� ��ロモピリミジン(XXVI)と一般式(XXVII)で表され る低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘ テロ原子を有してもよい環状アミンとの反応 により、一般式(IV’)で表される、R ⁹ が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子 にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基で ある2-アミノピリミジン誘導体が得られる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図6
(式中、R ¹⁶ 及びR ¹⁷ は、それぞれ同一または異なって、低級アル キル基であるか、又はR ¹⁶ 及びR ¹⁷ が一緒になって隣接する窒素原子とともに環 構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状ア ミンを形成する。)

 2-アミノ-5-ブロモピリミジン(XXVI)と一般� �(XXVII)で表される低級ジアルキルアミン又は� ��構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状� ��ミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒にて、� ��基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下� ��て行われるアリールハライドとアミン類と� ��反応手法を適用することができる。この反� ��は、例えば、金属触媒の存在下に両化合物� ��溶媒中で反応させることによって行うこと� ��できる。その際、マイクロウェーブ照射を� ��ってもよい。金属触媒としては、例えば、� ��リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ� �(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロ� �ホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェ� ��ルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジ� �ム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン )パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ� �第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価� �試薬を単独として用いてもよいが、(2-ビフ� �ニル)ジ-t-ブチルホスフィンや(2-ビフェニル) ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチル エチレンジアミン、N,N’-ジメチルエチレン� �アミン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、N -メチルグリシン等の配位子を組み合わせて� �用することもできる。溶媒としては特に制� �はないが、例えば、テトラヒドロフラン、� �ルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムア� ��ド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホ� �シド、水等を単独又は組み合わせて使用す� �ことができる。塩基は特に制限はないが、� �えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム� �水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類� �金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリ� �ム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、� �酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸� �アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナト� �ウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭� �アルカリ金属類、リチウムジイソプロピル� �ミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、� �リウムジイソプロピルアミド、リチウムヘ� �サメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメ� �ルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシ� �ジド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカ� ��ウム、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム 、t-ブチルリチウム等を使用することができ� ��。反応条件は、0~180℃、好ましくは80~150℃� �て1分~5日間、好ましくは1時間~3日間反応さ� �ることによって目的物が得られる。

2-2 R ⁹ が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級 アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ シ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコ キシ基である2-アミノピリミジン誘導体(IV’� ��)の製造方法-1
 下記反応経路図7に記載の通り、5-ブロモ-2-� ��ロロピリミジン(XXVIII)と脱保護可能な官能� �R ¹⁸ で置換された一般式(XXIX)で表されるアミンと の反応により一般式(XXX)で表されるアミノピ� ��ミジン化合物が得られる。この得られた一� ��式(XXX)で表されるアミノピリミジン化合物� �一般式(XXXI)で表される低級アルキルアルコ� �ル、低級アルキルチオ低級アルキルアルコ� �ル、低級アルコキシ低級アルキルアルコー� �、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル� �ルコールとの反応により一般式(XXXII)で表さ� ��るエーテル化合物を得、一般式(XXXII)で表さ れるエーテル化合物のR ¹⁸ の脱保護を行い、一般式(IV’’)で表わされ� �、R ⁹ が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級 アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ シ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコ キシ基である2-アミノピリミジン誘導体が得� ��れる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図7
(式中、R ¹⁸ は保護基を示し、R ¹⁹ は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級ア ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又 は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示 す。)

 5-ブロモ-2-クロロピリミジン(XXVIII)とアミ ン(XXIX)との反応は、溶媒中又は無溶媒にて反 応させることによって目的物が得られる。そ の際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい 。溶媒としては特に制限はないが、例えば、 テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン 、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリ ドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又 は組み合わせて使用することができる。反応 条件は、使用する一般式(XXIX)で表されるアミ ンの種類によって異なるが、一般に-20~180℃� �好ましくは0~150℃にて1分~24時間、好ましく� �5分~10時間反応させることによって目的物が� ��られる。

 得られたアミノピリミジン化合物(XXX)と� �ルコール(XXXI)との反応は、溶媒中又は無溶� �にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触� �存在下にて行われるアリールハライドとア� �コール類との反応手法を適用することがで� �る。この反応は、例えば、金属触媒の存在� �に両化合物を溶媒中で反応させることによ� �て目的物であるエーテル化合物(XXXII)が得ら� ��る。その際、マイクロウェーブ照射を行っ� ��もよい。金属触媒としては、例えば、トリ� ��(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)� �トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホ� �ム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニル� ��スフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(I I)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ� �ジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第� �銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試� �を単独として用いてもよいが、(2-ビフェニ� �)ジ-t-ブチルホスフィンや(2-ビフェニル)ジシ クロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチ レンジアミン、N,N’-ジメチルエチレンジア� �ン、グリシン、N,N-ジメチルグリシン、N-メ� �ルグリシン等の配位子を組み合わせて使用� �ることもできる。溶媒としては特に制限は� �いが、例えば、テトラヒドロフラン、トル� �ン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド� ��N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ� �、水等を単独又は組み合わせて使用するこ� �ができる。塩基は特に制限はないが、例え� �、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水� �化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金� �リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム� �のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸� �ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア� �カリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ� �、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸ア� �カリ金属類、リチウムジイソプロピルアミ� �、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリ� �ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサ� �チルジシラジド、ナトリウムヘキサメチル� �シラジド、カリウムヘキサメチルジシラジ� �、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウ� ��、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-� ��チルリチウム等を使用することができる。� ��応条件は、0~180℃、好ましくは80~150℃にて1� ��~5日間、好ましくは1時間~3日間反応させる� �とによって目的物が得られる。

 上記の方法で得られたエーテル化合物(XXXII) の保護基R ¹⁸ の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の 脱保護条件として一般に用いられる方法(Prote ctive Groups in Organic Synthesis Third Edition, John  Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うこと� �できる。

2-3 R ⁹ が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級 アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ シ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコ キシ基である2-アミノピリミジン化合物(IV’� ��)の製造方法-2
 下記反応経路図8に記載の通り、一般式(XXXII I)で表されるアセタール誘導体をVilsmeier反応� ��付し、一般式(XXXIV)で表されるアミノアクロ レイン誘導体が得られる。一般式(XXXIII)中のR ²⁰ 及びR ²¹ は、低級アルキル基又は一般に水酸基の保護 基として用いられる保護基であり、特に制限 はないが、同一又は異なってメチル基、エチ ル基、プロピル基、ベンジル基、p-メトキシ� ��ンジル基、2,4,6-トリメチルベンジル基など� ��好ましい。一般式(XXXIV)中のR ²² 及びR ²³ は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキ ル基又は置換基を有してもよいアリールアル キル基を示すか、又は一緒になって隣接する 窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成し てもよく、特に制限はないが、同一又は異な ってメチル基、エチル基、プロピル基、ベン ジル基、p-メトキシベンジル基、2,4,6-トリメ� ��ルベンジル基などが好ましく、一緒になっ� ��隣接する窒素原子とともに形成する含窒素� ��和複素環としてはピペリジン、ピロリジン� ��モルホリンなどが好ましい。この得られた� ��般式(XXXIV)で表されるアミノアクロレイン誘 導体とグアニジン塩(XXXV)との反応により一般 式(XXXVI)で表されるアミノピリミジン誘導体� �得られる。一般式(XXXV)中のHAはグアニジンと 塩を形成する酸を示す。ここで用いるグアニ ジン塩を形成する酸は、特に制限はないが、 塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、酢酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸などが好ましい。アミノピリ ミジン誘導体(XXXVI)のアミノ基を保護基R ²⁴ で保護し、一般式(XXXVII)で表される化合物が� ��られる。一般式(XXXVII)中の保護基R ²⁴ は、一般にアミノ基の保護基として用いられ る保護基であり、特に制限はないが、ホルミ ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ ル基、ヘキサノイル基、トリフルオロアセチ ル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボ ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2,2,2- トリクロロエチルカルボニル基、t-ブトキシ� ��ルボニル基、4-メトキシベンジル基、ベン� �ル基、3,4-ジメトキシベンジル基、2,4,6-トリ� ��チルベンジル基、トリフルオロメタンスル� ��ニル基などが好ましい。この得られた一般� ��(XXXVII)で表される化合物のR ²⁰ の脱保護により一般式(XXXVIII)で表されるヒド ロキシピリミジン誘導体が得られる。このヒ ドロキシピリミジン誘導体(XXXVIII)と一般式(XX XI)で表される低級アルキルアルコール、低級 アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級 アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低 級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコール との光延反応、又は脱離基W ⁷ を有する化合物(XXXIX)との反応により一般式(X XXX)で表されるエーテル化合物を得、一般式(X XXX)で表されるエーテル化合物のR ²⁴ の脱保護を行い、一般式(IV’’)で表される� �R ⁹ が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級 アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ シ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコ キシ基である2-アミノピリミジン誘導体が得� ��れる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図8
(式中、R ¹⁹ は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級ア ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、 又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を 示し、R ²⁰ 及びR ²¹ は低級アルキル基又は保護基を示し、R ²² 及びR ²³ は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキ ル基又は置換基を有してもよいアリール低級 アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接 する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複 素環を示し、R ²⁴ は保護基を示し、W ⁷ はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示し、HAはグア� ��ジンと塩を形成する酸を示す。)

 アセタール誘導体(XXXIII)のVilsmeier反応は� �溶媒中又は無溶媒にてVilsmeier試薬と反応さ� �ることによって目的物が得られる。Vilsmeier� �薬としては特に制限はないが、用いるホル� �アミドとしては、例えば、N,N-ジメチルホル� ��アミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-ホル� ��ルピペリジン、N-ホルミルピロリジン、N-ホ ルミルモルホリン等を使用することができ、 用いるリン試薬としては、例えば、オキシ塩 化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン 化リン、又は五塩化リン、五臭化リン等のハ ロゲン化リンを使用することができる。溶媒 としては特に制限はないが、例えば、テトラ ヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキ サン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-� �クロロエタン等を単独又は組み合わせて使� �することができる。反応条件は、使用する� �般式(XXXIII)で表されるアセタール誘導体によ って異なるが、一般に-20~150℃、好ましくは0~ 100℃にて5分~1週間、好ましくは30分~100時間反 応させることによって目的物が得られる。

 得られたアミノアクロレイン誘導体(XXXIV) とグアニジン塩(XXXV)との反応は溶媒中、塩基 の存在下にて反応させることによって目的物 であるアミノピリミジン誘導体(XXXVI)が得ら� �る。塩基としては特に制限はないが、水素� �リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ� �ム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウ� �、金属ナトリウム、金属カリウム等のアル� �リ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリ� �ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金� �類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸� �リウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金� �類、リチウムジイソプロピルアミド、ナト� �ウムジイソプロピルアミド、カリウムジイ� �プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ� �ラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジ� �、カリウムヘキサメチルジシラジド、メト� �シナトリウム、メトキシカリウム、エトキ� �ナトリウム、エトキシカリウム、t-ブトキシ ナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチル� �チウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウ� ��等を使用することができる。溶媒としては� ��に制限はないが、メタノール、エタノール� ��イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミ ド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキ� ��ド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベン� ��ン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロ� ��タン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル 、ニトロメタン、水等を単独又は組み合わせ て使用することができる。反応条件は、使用 するアミノアクロレイン誘導体(XXXIV)によっ� �異なるが、一般に-20~150℃、好ましくは0~100� �にて30分~1週間、好ましくは30分~5日間反応さ せることによって目的物が得られる。

 アミノピリミジン誘導体(XXXVI)のアミノ基へ の保護基R ²⁴ の導入は、当該保護基の保護条件として一般 に用いられる方法(Protective Groups in Organic Sy nthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)� �参考にして行うことができる。

 一般式(XXXVII)で表される化合物のR ²⁰ の脱保護は特に制限はないが、溶媒中、ルイ ス酸又はプロトン酸を用いて行うことができ る。ルイス酸としては特に制限はないが、三 臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウ ム、ヨウ化トリメチルシリル、トリフルオロ メタンスルホン酸トリメチルシリル、エチル 二塩化アルミニウム、ジエチル塩化アルミニ ウム等を使用することができる。プロトン酸 としては特に制限はないが、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸等を使用することができる。溶媒 としては特に制限はないが、トルエン、ベン ゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-� �クロロエタン、クロロベンゼン、ニトロベ� �ゼン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢� �等を単独又は組み合わせて使用することが� �きる。反応条件は、使用する一般式(XXXVII)で 表される化合物によって異なるが、一般に-20 ~150℃、好ましくは0~120℃にて10分~3日間、好� �しくは10分~30時間反応させることによって目 的物が得られる。R ²⁰ がベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4,6-� ��リメチルベンジル基等のアリールメチル基� ��場合は、上記以外に水素添加の手法にて脱� ��護を行うことができる。水素添加の水素源� ��しては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ� ��アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使� ��することができる。水素添加触媒としては� ��に制限はないが、パラジウム炭素、パラジ� ��ム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケ� ��、水酸化パラジウム等を使用することがで� ��る。溶媒としては特に制限はないが、メタ� ��ール、エタノール、イソプロパノール、酢� ��エチル、酢酸イソプロピル、N,N-ジメチルホ ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は 組み合わせて使用することができる。反応条 件は、使用する一般式(XXXVII)で表される化合� ��によって異なるが、一般に0~150℃、好まし� �は0~100℃にて30分~3日間、好ましくは30分~50時 間反応させることによって目的物が得られる 。

 ヒドロキシピリミジン誘導体(XXXVIII)とアル� ��ール(XXXI)の光延反応、又は脱離基W ⁷ を有する化合物(XXXIX)との反応によりエーテ� �化合物(XXXX)が得られる。ヒドロキシピリミ� �ン誘導体(XXXVIII)とアルコール化合物(XXXI)と� �光延反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ� �試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用� �るか、又はホスホニウムイリド試薬を使用� �行うことができる。ホスフィン試薬として� �特に制限はないが、トリアルキルホスフィ� �又はトリアリールホスフィン、具体的には� �リメチルホスフィン、トリエチルホスフィ� �、トリプロピルホスフィン、トリイソプロ� �ルホスフィン、トリブチルホスフィン、ト� �イソブチルホスフィン、トリシクロヘキシ� �ホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジ� �ェニルホスフィノポリスチレン等を使用す� �ことができる。アゾ系試薬としては特に制� �はないが、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)� �アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’-(ア ゾジカルボニル)ピペリジン(ADDP)、1,1’-アゾ� ��ス(N,N’-ジイソプロピルホルムアミド)(TIPA)� ��1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6,7-テト� �ゾシン-2,5-ジオン(DHTD)等を使用することがで きる。エチレンジカルボン酸試薬としては特 に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレ イン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル 酸ジエチル等を使用することができる。溶媒 としては特に制限はないが、N,N’-ジメチル� �ルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ� �ン、アセトニトリル、プロピオニトリル、� �トロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸� �ソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロ� �ンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、1, 2-ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて� ��用することができる。反応条件は、使用す� ��一般式(XXXVIII)で示されるヒドロキシピリミ� ��ン誘導体によって異なるが、一般に0~120℃� �好ましくは0~100℃にて30分~3日間、好ましく� �30分~50時間反応させることによって目的物が 得られる。

 ヒドロキシピリミジン誘導体(XXXVIII)と脱離� ��W ⁷ を有する化合物(XXXIX)との反応は溶媒中、塩� �の存在下にて行うことができる。溶媒とし� �は、特に制限は無いが、例えばN,N-ジメチル� ��ルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチ� �スルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロ� �ラン、アセトニトリル、プロピオニトリル� �を単独又は組み合わせて使用することがで� �、塩基としては、特に制限は無いが、例え� �水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素� �カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属� �チウム、金属ナトリウム、金属カリウム等� �アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化� �トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル� �リ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム� �炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アル� �リ金属類、リチウムジイソプロピルアミド� �ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウ� �ジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ� �ルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ� �ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド� �t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム� ��n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブ� ��ルリチウム等を使用することができる。

 上記の方法で得られたエーテル化合物(XXXX)� ��保護基R ²⁴ の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の 脱保護条件として一般に用いられる方法(Prote ctive Groups in Organic Synthesis Third Edition, John  Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うこと� �できる。

 なお、上記製造方法で用いるヒドロキシピ� ��ミジン誘導体(XXXVIII)は、上述の方法のほか� ��下記方法によっても製造できる。すなわち� ��下記反応経路図9に記載の通り、5-ヒドロキ� ��ピリミジン-2-アミン(XXXXI)のアミノ基及び水 酸基を保護基R ²⁴ で保護し、一般式(XXXXII)で表される化合物を� ��、酸素官能基の保護基R ²⁴ を選択的に脱保護し製造することができる。 一般式(XXXXII)中の保護基R ²⁴ は、一般に水酸基及びアミノ基の両方に導入 可能な保護基であり、特に制限はないが、ホ ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ チリル基、ヘキサノイル基、トリメチルアセ チル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイ ル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジ ルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエチ ルカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、4 -メトキシベンジル基、ベンジル基、3,4-ジメ� ��キシベンジル基、2,4,6-トリメチルベンジル� ��、トリフルオロメタンスルホニル基などが� ��ましい。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図9
(式中、R ²⁴ は保護基を示す。)

 5-ヒドロキシピリミジン-2-アミン(XXXXI)のア� ��ノ基及び水酸基への保護基R ²⁴ の導入は特に制限はないが、当該保護基の保 護条件として一般に用いられる方法(Protective� �Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wile y & Sons, Inc.)を参考にして行うことがで� �る。

 上記の方法で得られた化合物(XXXXII)の酸素� �能基に導入した保護基R ²⁴ の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の 脱保護条件として一般に用いられる方法(Prote ctive Groups in Organic Synthesis Third Edition, John  Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うこと� �できる。

3 脱離基W ² を有する化合物(VI)の製造方法
 上記脱離基W ² を有する化合物(VI)は、入手可能なものをそ� �まま使用するか、あるいは、公知の方法に� �り適宜製造でき、例えば以下の方法により� �造することが可能であるが、これに限定さ� �るものではない。

 下記反応経路図10に記載の通り、一般式(VII) で表されるケトン誘導体を還元し、一般式(XX XXV)で表されるアルコール誘導体が得られる� �また一般式(XXXXIII)で表されるアルデヒド誘� �体に一般式(XXXXIV)で表されるアルキル金属試 薬を反応させると一般式(XXXXV)で表されるア� �コール誘導体が得られる。一般式(XXXXIV)中の 金属Mはリチウム、ナトリウム、カリウム等� �アルカリ金属、あるいはマグネシウム塩化� �、マグネシウム臭化物、マグネシウムヨウ� �物等のGrignard試薬を形成するマグネシウムハ ロゲン化物が好ましい。一般式(XXXXV)で表さ� �るアルコール誘導体のアルコール部分を脱� �基W ² へと変換し、一般式(VI)で表される脱離基W ² を有する化合物が得られる。

 この反応経路を化学反応式で示すと次の通� ��である。
反応経路図10
(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、及びR ⁶ は前記の一般式(I)におけるものと同じものを 示し、W ²  はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ 基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はア リールスルホニルオキシ基を示す。)

 ケトン誘導体(VII)の還元反応は、溶媒中� �元試薬を用いて行うことができる。溶媒と� �ては特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロ� ��エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、� ��酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、� ��ンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン� ��アセトニトリル、プロピオニトリル、メタ� ��ール、エタノール、イソプロパノール、酢� ��、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わ� ��て使用することができる。還元試薬として� ��特に制限はないが、例えば、トリアセトキ� ��水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ� ��素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シ� ��ノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素� ��トリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメ� ��キシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル� ��素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試� ��、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプ� ��ピル水素化アルミニウム、ビス(2-メトキシ� ��トキシ)水素化アルミニウムナトリウム等の 水素化アルミニウム試薬を使用することがで きる。

 アルデヒド誘導体(XXXXIII)と一般式(XXXXIV)� �表されるアルキル金属試薬との反応は無水� �媒中にて両化合物を反応させることにより� �うことができる。溶媒としては特に制限は� �いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエ� �、ジオキサン、ヘキサン等を単独又は組み� �わせて使用することができる。反応条件は� �用する原料によって異なるが、一般に-100~100 ℃、好ましくは-78~50℃にて5分~72時間、好ま� �くは10分~24時間反応させることによって目的 物であるアルコール化合物(XXXXV)が得られる� �

 アルコール化合物(XXXXV)から脱離基W ² を有する化合物(VI)を合成する反応は、下記� �通り脱離基W ² の種類によって選択できる。
 脱離基W ² を有する化合物(VI)のW ²  がスルホニルオキシ基の場合、化合物(VI)は� �媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコ� �ル化合物(XXXXV)とスルホン酸エステル化剤と� ��反応により得ることができる。スルホン酸� ��ステル化剤としては特に制限はないが、例� ��ば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホ� ��酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベ� ��ジルスルホニル、塩化アリルスルホニル、� ��化トリフルオロメタンスルホニル、トリフ� ��オロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロ� ��タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル� ��塩化p-トルエンスルホニル、塩化o-ニトロベ ンゼンスルホニル、塩化p-ニトロベンゼンス� ��ホニルを使用することができる。溶媒とし� ��は特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロ エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢 酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベ ンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N-ジ� �チルホルムアミド等を単独又は組み合わせ� �使用することができる。塩基としては特に� �限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリ� ��ン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチル� �ミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N- ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチル アミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化ア ルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ 金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ 金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ウム等の重炭酸塩等を使用することができる 。

 脱離基W ² を有する化合物(VI)のW ²  がハロゲン原子の場合、化合物(VI)は溶媒中� �は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、� �ルコール化合物(XXXXV)とハロゲン化剤との反� ��により得ることができる。ハロゲン化剤と� ��ては特に制限はないが、オキシ塩化リン、� ��塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン� ��二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化ト� ��フェニルホスファイト、二臭化トリフェニ� ��ホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル� ��トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ト� ��フェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メ� ��ンスルホニルとDMAP等の塩素化剤又は臭素化 剤が挙げられる。例えば、1,2-ジクロロエタ� �、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチ� �エーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル� �トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン� �ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニ� �リル等を単独又は組み合わせて使用するこ� �ができる。塩基としては特に制限はないが� �例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジ� ��、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、N,N-ジ� ��ソプロピルエチルアミン、N,N-ジイソプロピ ルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有 機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ 金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ウム等の重炭酸塩等を使用することができる 。

R ⁹ が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ 基、又は低級アルキルスルホニル低級アルコ キシ基である、一般式(I)で表される化合物、 若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製 造方法
 R ⁹ が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ 基あるいは低級アルキルスルホニル低級アル コキシ基である、一般式(I)で表される化合物 は、上述した方法によるほか、次の反応工程 によっても製造することができる。すなわち 、R ⁹ が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である 2-アミノピリミジン誘導体(IV’’)を用いて製 造した、R ⁹ が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である 、一般式(I)で表される化合物の硫黄原子を酸 化することによっても得ることができる。

 酸化方法としては硫黄原子をスルフィニ� ��基あるいはスルホニル基へと変換する通常� ��方法を適用することができ、例えば、触媒� ��のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸� ��モリブデンあるいは五塩化タンタルを用い� ��過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素� ��ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタク� ��ロ過安息香酸(mCPBA)、PCC、PDC、N-クロロコハ� ��酸イミド(NCS)、N-ブロモコハク酸イミド(NBS)� ��N-ヨードコハク酸イミド(NIS)、ヨウ素、臭素 等を使用することができる。溶媒としては特 に制限はないが、例えば、水、メタノール、 エタノール、イソプロパノール、アセトニト リル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジク ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエ� �ン、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド� ��酢酸等を単独又は組み合わせて使用するこ� ��ができる。

 また、R ⁹ が低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基 である、一般式(I)で表される化合物は、上記 方法にて得られたR ⁹ が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ 基である、一般式(I)で表される化合物より同 様の酸化反応条件を用いて製造することもで きる。

 前記の各反応で得られた中間体及び目的� ��は、有機合成化学で常用されている精製法� ��例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、� ��結晶、各種クロマトグラフィー等に付して� ��要に応じて単離、精製することができる。� ��た、中間体においては、特に精製すること� ��く次反応に供することもできる。

 さらに、各種の異性体は異性体間の物理化� ��的性質の差を利用した常法を適用して単離� ��きる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒� ��酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレ� ��マー塩に導き光学分割する方法又は光学活� ��カラムクロマトグラフィーを用いた方法等� ��一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋� ��異性体に導くことができる。また、ジアス� ��レオマー混合物は、例えば分別結晶化また� ��各種クロマトグラフィー等により分割でき� ��。また、光学活性な化合物は適当な光学活� ��な原料を用いることにより製造することも� ��きる。
 得られた化合物(I)は通常の方法で酸付加塩� ��することができる。また、反応溶媒、再結� ��溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とするこ� ��もできる。

 本発明の化合物、若しくはその塩、又は� ��れらの溶媒和物を有効成分として含む医薬� ��投与形態としては、例えば、錠剤、カプセ� ��剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる� ��口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐� ��、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤な� ��による非経口投与が挙げられる。また、こ� ��ような種々の剤型の医薬製剤を調製するに� ��、この有効成分を単独で、又は他の製薬上� ��容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤� ��増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分� ��剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜� ��、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物� ��して調製できる。

 本発明の医薬用組合せ組成物に用いられ� ��HMG-CoA還元酵素阻害薬とは、HMG-CoA還元酵素� �よって触媒されるヒドロキシメチルグルタ� �ル-補酵素Aのメバロン酸への生物学的変換を 阻害する化合物であり、ロバスタチン、シン バスタチン、フルバスタチン、プラバスタチ ン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロ スバスタチン等が挙げられる。

 本発明の医薬、CETP阻害剤、HDL上昇剤の投 与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等に よって異なるが、通常成人の場合、一般式(I) で表わされる化合物として、1日0.1~500mg、特� �1~300mgを、一回又は数回に分けて経口投与又� ��非経口投与し得る。