La présente invention concerne le domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.

Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés du type ammonium quaternaire portant au moins un radical halogénoalcoyle à l'azote.

Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux sels d'ammonium quaternaire répondant à la formule générale I

©

N _* θ

Hal CH- (CH ₂ ) _n -Z (I)

dans laquelle Hal est un atome d'halogène autre que le fluor

R et R. , identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée n est un nombre entier variant de 2 à 16

Z est un radical alcenyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un carboxyle, ou le groupe OR- où R, est de l'hydrogène, un. radical alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste acyle dérivé d'un acide minéral ou organique carboxylique ou carbonique saturé ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical tocol, un radical stérolique, ou une chaine carboxamide de la forme

^(CH 2>nl - CO N ^'

\.

dans laquelle n. est un nombre entier variant de 0 à 4 R ₃ et R,, identiques ou différents, sont soit l'un de l'hydrogène et dans ce cas l'autre substituant représente la chaine alcoylène d'un hétérocycle, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéro

FEUILLE DE REMPLACEMENT

atomes choisis dans le groupe constitué par un atome d'oxygène, de soufre ou le groupe -NH- , soit des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents soit forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre heteroatome ainsi qu'un ou plusieurs groupements fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe oxo, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un radical glucosidique et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique avec la restriction que le reste acyle ne peut inclure un reste d'acide 1-hydroxy 1,1-diphenyl acétique, que lorsque Hal est de l'iode, R- n'est pas un reste acétyle et lorsque Hal est du brome et R- un reste acétyle, n est différent de 2.

Parmi ceux-ci, on accorde actuellement la préférence aux composés suivants :

- les composés de formule I.

dans laquelle R, R. et Hal sont définis comme précédemment n est un nombre entier variant de 2 à 4

A est un hydroxyle,ou un anion d'acide minéral ou organique

R _ς est un hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide minéral ou organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, un groupe amino ou un radical alcoyl- ou dialcoylamino

- les composés de formule I B

FEUILLE _. Ξ REMPLACEMENT

dans laquelle les substituants ^* R, R,, Hal, n et A sont définis comme précédemment

R _g est un hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur et R ₇ est de l'hydrogène ou une molécule d'un sucre

- les

dans laquelle les substituants R, R., Hal, n, R_ et A ont les significations fournies antérieurement

- les composés de formule I-

dans RQ est de l'hydrog ne ou une mol cule d'un sucre, dont les hydroxyles sont libres, bloqués ou phosphoryles, c'est-à-dire dérivés de la guanine (2,9) ou de l'adénine (6,9).

- les composés de formule I.

dans laquelle R, R., Hal, n, A et R _β sont définis comme précédemment qui sont des dérivés de la cordycëpine

- les composés de formule I„

dans laquelle B, C et D sont des hydrogène, un hydroxyle ou un radical méthyle et E est une chaine farnësyle ou phytyle et R, R,, n, Hal et A gardent les significations antérieures c'est-à-dire des éthers de tocophérol α, β, γ ou ε

- les composés de formule I

c'est-à-dire des éthers de sitostérol dans laquelle R, R, , Hal, n et A sont définis comme précédemment

FEUILLE DE RE PLACEMENT

- les composés de formule générale I _H

dans laquelle R, R- , Hal et A sont définis comme précédemment n est un nombre entier compris entre 6 et 16 n' est égal à O ou 1

- les composés de formule générale ι_

dans laquelle n" est égal à 1, 2 ou 3 et R, R, , Hal et A sont définis comme précédemment.

Dans ces deux derniers groupes, on citera plus particulièrement :

- le chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl carboxyméthyl Ammonium

- le chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-Uhdecen-8-yl Ammonium et

- le chlorure de NN-diméthyl N-chloromethyl N-cetyl ammonium

L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I'

dans laquelle Hal, R et R. sont définis comme précédemment

Z' est de l'hydrogène, le groupe OR, défini comme précédemment, un radical alcényle ou un groupe carboxyle

n ₂ est un nombre entier variant de 1 à 16 et A est un hydroxyle ou: l'anion d'un acide minéral ou organique thërapeutiquement-compatible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les composés de formule I', on citera plus particulièrement le chlorure ou l'hydroxyde de (chlorométhyl)triméthyl ammonium composés intermédiaire de synthèse déjà connus, mais pour lesquels, aucune utilisation thérapeutique n'avait jusqu'ici été décrite ainsi que les sels de N-(chlorométhyl) NN-diméthyl (β-hydroxyéthyl) ammonium, les sels de N-(chlorométhyl) NN^iméthyl N(2,4-dioxo[lH]pyrimidinyl) (carbonyloxy alcoyl) ammonium, les sels de N-chlorométhyl NN-diméthyl [(2,4-dioxopyrimidinyl) 5-amino carbonyl oxy alcoyl)] ammonium et les sels de N-chlorométhyl NN-diméthyl [(2,4-dioxo 5-fluoro[lH]pyrimidyl) carbonyloxyalcoyl] ammonium.

Parmi les sels desdits ammonium quaternaires de formule générale I', on pourra citer plus particulièrement les halogénures comme les chlorures ou les bromures, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les méthane εulfonateε, les benzène suifonates, les naphtalène sulfonates, les éthylsulfates, les acétates, les benzoates ou les trimethoxybenzo tes.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous une des formes appropriées pour l'usage par voie parentérale, digeεtive, rectale ou percutanée. Elles contiennent outre le principe actif, un véhicule tel qu'un milieu aqueux, un sérum glucose ou une solution saline, ou un excipient solide comme par exemple le lactose, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, la carboxy éthyl cellulose, la cellulose microcristalline ou la silice colloïdale. On peut également y ajouter des agents liants comme la polyvinyl pyrrolidone ou la méthylcellulose, des agents facilitant le mouillage de la poudre comme la caséine formolée, des agents dispersants, des agents tensio-actifs, des agents édulcorants, des agents d'aromatisation et/ou des agents de conservation ou de stabilisation. La dose unitaire moyenne s'échelonne de 0,1 à 50 mg selon la voie d'administration. Les quantités administrées par voie parentérale s'échelonnent de 0,1 à 10 mg par prise unitaire. Les quantités

FE _UI L _L E _DE REMP ACEMENT

administrées par voie digestive ou par voie rectale s'échelonnent de 5 à 25 mg. Les quantités de principe actif administrées par voie percutanée s'échelonnent de 10 à 50 mg par prise unitaire.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment comme agents anti-tumoraux. Elles conviennent en particulier pour le traitment des tumeurs cutanées seules ou en association avec la chimiothérapie classique. Elles manifestent également des propriétés immuno- suppresεives qui les rendent utiles dans le traitement des maladies rhumatismales et de la polyarthrite rhumatoïde.

L'invention s'étend encore à un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on soumet un dialcoylamino alcanol de formule générale II

HOCH ₂ (CH ₂ ) _n _ _λ - N (II)

dans laquelle R, R. et n sont définis comme précédemment à l'action d'un halogénure de méthylène dans un solvant inerte pour former un sel de NN-dialcoyl N-(halométhyl) (hydroxyalcoyl) ammonium de formule III

dans laquelle R, R. , n et Hal sont définis comme précédemment et A~ est un halogénure puis soumet celui-ci soit à l'action d'un agent d'estérification pour former un ester de formule IV

FEUILLE DE REMPLACEMENT

dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide minéral ou organique saturé et R, R. , n, Hal et A sont définis comme précédemment soit à l'action d'un agent d'alcoylation pour former un ether de formule V

dans laquelle R' est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical aminé soit à l'action du phosgène pour former un chlorocarbonate intermédiaire que l'on fait réagir avec une pyrimidine dione de formule générale VI

dans laquelle A, R, R,, Hal, n, Rg et R, ont les significations antérieures

ou avec une amino pyrimidine dione de formule générale VIII

H

pour obtenir l'uréthane de formule I _c

dans laquelle R, R. , Hal, n, R, et A sont définis comme précédemment.

Les sels d'ammonium quaternaire de formule générale I sont aisément convertis en hydroxyde par action d'un agent basique comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'argent ou bien par passage sur une résine échangeuse d'ions sous forme alcaline.

Les hydroxydes ainsi obtenus peuvent à nouveau être convertis en un autre sel, si désiré.

L'invention concerne également un procédé d'obtention du chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-(carboxyméthyl) ammonium qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide monochloracétique et la diméthylamine en présence d'un accepteur de protons pour former la NN-diméthylglycine que l'on soumet à l'action du dichlorométhane en solvant polaire, pour former le sel d'ammonium quaternaire recherché.

L'invention a aussi pour objet un procédé d'obtention du chlorure de N-N-diméthyl N-chlorométhyl N-undecen-8-yl ammonium dans lequel on fait réagir un halogénure d'undecen-8-yle avec la diméthylamine puis

FEUILLE DE REMPLACEMENT

condense l'aminé tertiaire ainsi formée avec le dichlorométhane pour former le sel d'ammonium quaternaire désiré.

L'addition a aussi pour objet un procédé d'obtention du chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-cétyl ammonium qui consiste en ce que l'on fait réagir la NN-diméthyl hexadécylamine avec le dichlorométhane en solvant polaire pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire désiré.

L'invention concerne encore un procédé amélioré de synthèse du chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl (2-hydroxy éthyl) ammonium, qui consiste en ce que l'on soumet la NN-diméthyl ethanolamine à l'action du dihydropyranne en présence d'un acide organique pour obtenir I dérivé tétrahydropyranylé correspondant qui, par réaction ε ec le dicMorométhane, fournit le chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-(2-tétrahydropyranyl 2-oxy éthanol) ammonium dont on hydrolyse l'ether tétrahydropyranique par action d'un acide minéral et obtient le sel d'ammonium quaternaire désiré.

L'invention concerne aussi une variante du procédé d'obtention des composés de formule I-,

qui consiste à faire réagir une aminopyrimidine de formule (VIII)

FEUILLE DE REMPLACEMENT

dans laquelle R, est défini comme précédemment avec le phosgene dans un solvant inerte pour former un isocyanate de formule (IX)

H

dans laquelle R, est défini comme précédemment que l'on ne purifie pas et condense directement avec un composé de formule III pour obtenir le composé de formule I„ désiré

dans laquelle les radicaux R, R,, Hal, n. et R- gardent les significations antérieures

A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut si désiré, convertir en l'hydroxyde d'ammonium correspondant par action d'un agent basique. .

L'invention a encore pour objet une variante du procédé dans laquelle on soumet une pyrimidine dione de formule VI

FEUILLE DE REMPLACEMENT

dans laquelle R _g et R, sont définis comme précédemment à l'action du phosgene dans un solvant inerte puis chauffe au-dessus de

100°C pour former un isocyanate de formule générale VII

dans laquelle R _g et R, ont les significations fournies antérieurement que l'on ne purifie pas et condense tel quel avec un sel de NN-dialcoyl N-(halométhyl) N-(hydroxyalcoyl) ammonium de formule III

dans l pour former

dans laquelle les substituants R, R, _f Hal, n, Rg et R~ gardent les significations antérieures et A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut convertir en hydroxyde par action d'un agent basique.

L'invention se rapporte encore à une variante du procédé pour obtenir les composés de formule I _c dans laquelle on prépare les composés de formule I- selon un procédé qui consiste à faire réagir une euninopyrimidine de formule (VIII)

H

dans laquelle R, est défini comme précédemment avec le phosgene dans un solvant inerte pour former un isocyanate de formule (IX)

H

dans laquelle R, est défini comme précédemment que l'on ne purifie pas et condense directement avec un composé de formule III pour obtenir le composé de formule I _c désiré

dans laquelle les radicaux R, R,, Hal, n. et R, gardent les significations antérieures

A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut si désiré, convertir en l'hydroxyde d'ammonium correspondant par action d'un agent basique.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter :

EXEMPLE I

CHLORURE DE NN-DIMETHYL N-CHLOROMETHYL N-CARBOKY METHYL AMMONIUM

On met en solution dans 100 ml d'éthanol absolu, 30 g d'acide monochloracétique, 27 g de bicarbonate de sodium. A 0°C on ajoute 203 ml de diméthylamine (solution à 40%). Le mélange est agité pendant 12 heures à 20°C. Concentré à sec sous vide. Le pH est ajusté à 14 par la soude puis filtré et évaporé.

Le produit obtenu est mis en solution dans 70 ml d'alcool isopropylique, 70 ml d'acétonitrile, 56 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène. On traite au reflux pendant 16 heures.

Concentré à sec sous vide, le résidu est mis ensuite en solution dans n-butanol. On filtre et on cristallise dans un mélange éthanol/éther isopropylique.

On récupère 36,3 g du chlorure d'ammonium quaternaire.

ANALYSE ELEMENTAIRE

32 ; H - 5,85 ; Cl - 37,76 ; N - 7/44 ; O - 17,02 % :tre IR (KBr) v cπf ¹ : 800, 975, 1481, 1633, 3045, 3< ( H) : (CD, OD) référence interne ÏMS ; 5 en pp ).

-tr

3,3 (S, 6H - N(CH ₃ ) ₂

3,90 (S, 2H - CH- - C S ^* ) ^Δ \

OH

FEUILLE DE REMPLACEMENT

(S, 2H, N- CH ₂ C1)

Spectre de masse : M : 188

EXEMPLE II

CHLORURE DE NN-DIME2HYL N-CHLOROMETHYL N-UNDECEN-8-YL AMMONIUM

Me.

Θ ₈ - CH - CH - CH ₃ , Cl ^"

ETAPE I : Dinethyl (undécen-8yl) aminé

On agite pendant 48 heures à 20°C un mélange de 96,49 g de bromure d'undécylényle, 314,0 ml de diméthylamine.

En fin de réaction, on amène le pH à 2 par une solution d'acide chlorhydrique (10%). On extrait l'aminé par le chlorure de méthylène.

La phase organique est évaporée sous vide. On ajuste le pH à

14 par une solution de soude (30%). Le résidu est repris par du n-butanol, filtré sur célite, amené à sec.

ETAPE II : chlorure de NN-d-Lméthyl N-chlorométhyl N-(undécen 8)yl aminé

L'aminé obtenue à l'étape I est traitée au reflux pendant 48 heures dans 5 volumes de chlorure de méthylène. On contrôle la réaction par . CCM dans le système acétate d'éthyle/taéthanol/acide acétique, - (50/25/25) et révélation par le réactif de DRAGENDORFF.

Après concentration sous vide, le résidu est dissout dans le n-butanol, filtré sur célite puis concentré sous vide. Après séchage, on obtient 40 g de produit qui se présente sous forme d'huile de couleur marron foncé.

ANALYSE EI-EMENTftIRE

C - 68,16 ; H - 11,8 ; Cl - 14,40 ; N - 5,68 %

Spectre IR (NaCl) v cm ^"1 : 799, 992, 1464, 1653, 2855, 2925

RMN H (CD ₃ OD) ; référence interne : TMS ; δ en ppm)

FEUILLE DE REMPLACEMENT

1,1 - 1,4 (SNR, 12H, (CH ₂ ⁾ 6" ⁾

1,6 - 1,8 (SNR, 5 - H, ÇH^^^et H^^-^≈s-)

3.3 (S, 6H, N (CH ₃ ) ₂ ), 3,5 (T, 2H, -(ÇH ₂ ) - N) 4,9 (signal large, 2H, éthylénique)

5.4 (S, 2H, N - ÇH ₂ Cl)

EXEMPLE III

CHLORURE DE NN-DIMETHYL N-CHLORQHETHYL N-CETÏL AMMONIUM

CH, θ

CH ₃ - (CH ₂ ) ₁₃ - CH ₂ - CH ₂ - N CH _j Cl Cl ^"

CH ₃

On chauffe au reflux 48 heures un mélange de 31,5 g de NN-diméthyl N-héxadêcyl aminé, 40,0 ml d'alcool isopropylique, 30,0 ml d'acétonitrile, 25,0 ml d'eau distillée, 100,0 ml de chlorure de méthylène.

Après réaction, on concentre à sec sous vide et recristallise dans l'alcool isopropylique, on essore, on lave par l'acétone puis par l'héxane. On sèche sous vide à température ambiante jusqu'à poids constant. On obtient 19,2 g de cristaux blancs. Rendement 61 %. Point de fusion : 99,9° C.

en %

Spectre IR (KBr) υ cm ^"1 : 797, 969, 1472, 3014 RMN H (CD ₃ OD) ; référence interne TMS ; δ en ppm :

0,9 (t, 3H, H - 7H _Z , CH ₃ -) 1,2 - 1,5 (SNR, 26H, (CH-)^ 1,8 (m.n.R, 2H, ÇH ₂ - Œ ₂ 3,2 (S, 6H, N (CH ₃ ) ₂ ) ^ 3,45 (dt, 2H, H - 5 H _z , -(CH ₂ MJ 5,30 (S, 2H, CH _j Cl)

EXEMPLE IV CHLORURE DE (N-C-HOROMETHYIι)-N.N-DIMETHYl-AMMONI ETHANOL

STADE A : Préparation du N,N-D:uœtnyla---ino-2-(Téta Ethanol

On introduit à 20°C, 10,0 mgr d'acide paratoluénesulfonique, 8,7 ml dihydropyranne, ensuite 7,12 g de N,N-Diméthyléthanol- amine. La température est portée à 60°C, après deux heures d'agitation on ramène le mélange à 20°C. Ensuite, on ajoute 0,5g de bicarbonate de soude. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. On obtient le dérivé tétrahydroji ranyloxylé que l'on remet immédiatement en réaction.

STADE B : Chlorure de (N-chlorométhyl) N.N _r diméthyl-2 (Tétrahydro-2- Pyranyloxy)-Ethyl ammonium

Dans un Erlenmeyer de 100 ml avec agitation magnétique, on chauffe au reflux pendant 5 jours 0,08 mol de produit brut précédent, 10,0 ml d'Isopropanol, 10,0 ml d'Acétonitrile, 10,0 ml de chlorure de Méthylène, 8,0 ml d'eau distillée. On concentre sous vide. Le résidu est ensuite transformé en composé hydroxyle par hydrolyse de la fonction éther.

STADE C : Chlorure de (N-<3ιloroπιéthyl)N,N-Diméthylamrιιαr .o-2 Ethanol

Le produit brut précédent est mis en solution dans 0,5 vol. d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,6% et 0,5 volume d'ethanol. Le mélange est ^* porté 45 minutes à 50°C. On neutralise par du carbonate de sodium. Filtré sur célite. Après concentration sous vide, le produit est cristallisé dans l'alcool isopropylique. La pureté du produit obtenu est plus grande que celle du produit décrit à l'exemple III.

EXEMPLE V

SYNTHESE DU CHLORURE DE (ŒL<»0-METHYL)-TRI-METHYLAMMON-UM

ENT

Dans un Erlenmeyer de 1Ô00 ml, avec agitation magnétique, on introduit :

- 50 ml de chlorure de méthylène

- 60 ml d'isopropanol

- 60 ml d'acétonitrile

- 180 ml de triethylamine en solution aqueuse à 30%

On ferme l'Erlenmeyer par un bouchon rodé et laisse sous agitation à température ambiante pendant cinq jours. Après avoir concentré à sec, sous vide, le résidu est repris par 3 fois par 250 ml d'ethanol absolu en concentrant sous vide chaque fois.

Le résidu est recristallisé par un mélange 3/1 acétate d'éthyle/éthanol absolu.

On obtient 68 g d'un produit pulvérulent, gris clair, très hygroscopique. Rendement 40,3 %

ANALYSE PONDERALE EN % :

C H N O Cl 33,09 7,72 9,58 2,68 46,62

Infra rouge (film) : v cm ^-1 : 797, 968, 1400, 1476, 3018

13 '

RMN C (D ₂ 0 ; Référence interne IMS : σ en ppm)

52,7 (CH ₃ + N)

71,7 (CH ₂ -C1)

Spectre de masse : H ⁺ (144)

EXEMPLE VI

HYDROXYDE DE TRIMETHYL (CHLOROMETHYL) AMMONIUM

OH®

On dissout 0,5 g de chlorure de (chlorométhyl)-triméthylammonium (PM « 144, soit 0,0035 mole) dans 20 ml d'ethanol à 95 à 20°. On ajoute à cette solution 1 g de carbonate d'argent (PM - 275,77), soit 0,0036 mole en suspension dans 10 ml d'eau déminéralisée.

Le chlorure d'argent est éliminé par filtration ; le filtrat concentré sous vide, est gardé en l'état jusqu'à utilisation. La réaction est quantitative.

Spectre IR (NaCl) v cm ^"1 : 798, 972, 1453, 1469 RMN H (DMSO. d6, référence interne»TMS, σ en ppm)

3,18 (5, 9H) ⁺ N (CH ₃ ) ₃

5,5 (5, 2H, CH ₂ Cl)

EXEMPLE VII PREPARATION DU CHLORURE DE (N-CHLOROMETHYL)-N,N DIMETHYL AMMONIO-2-ETHANOL

Dans un Erlenmeyer de 21 avec agitation magnétique, on chauffe au reflux pendant 5 jours :

- 150 ml diméthylamino ethanol

- 180 ml isopropanol

- 180 ml acétonitrile

- 180 ml chlorure de méthylène

- 150 ml eau distillée

On concentre sous vide. Le résidu est trituré par trois fois à l'aide d'hexane et d'éther isopropylique. Le produit est cristallisé dans l'alcool isopropylique.

On obtient 100 g d'un produit ^pulvérulent, très hygroscopique. Rendement 37 %.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

ANALYSE PONDERALE EN % :

Spectre I.R (film) : v cm ^-1 : 857, 919, 958, 1086, 1479, 3015, 3265 RMN [ H] (CD ₃ OD, référence interne TMS, σ en ppm)

3,3 (5, 6H, N (CH ₃ ) ₂ )

3,65 (triplet, 2H, CH ₂ N ⁺ )

4,05 (triplet, 2H, J-δH- _j CH ₂ 0)

5,40 (S, 2H, N CH ₂ Cl) Spectre de masse : M » 174.

EXEMPLE VIII

PREPARATION DU CHLORURE DE 3-[(2-CHLOROMETHYL)DIMETHYLAMMGNIO) ETHQXY-

CARBONYL]-2,4-(lH) DIOXOPYRIMIDINE

Dans un Erlenmeyer de 2 litres, on introduit :

- 105 ml de phosgene (solution à 20% dans le toluène) que l'on refroidit à la température de 4/5 ^β C.

Ensuite, on ajoute en 30 minutes, sous agitation magnétique, le mélange constitué par :

- 32 g de chlorure de N-chlorométhyl N,N-diméthylammonio-2-éthanol

- 30 ml de triéthylamine

- 200 ml de toluène

On laisse une heure sous agitation à basse température (4/5°C), on monte ensuite la température à 20°C et on ajoute :

ENT

- 22,5 g d'uracile

- 30 ml de triéthylamine

- 200 ml de toluène

L'agitation à 20°C est maintenue pendant 15 heures ; on vérifie la fin de la réaction par chromatographie sur plaque de gel de silice dans le système CHCU MeOH NHjOH (85: 15:1,5) Révélation par le réactif de DRAGGENDORFF.

Le produit de la réaction est refroidi à -15°C (pH aux environs de 14). On filtre sur Buchner. Les cristaux sont lavés par l'essence B. Enfin, le produit est purifié par percolation sur une colonne d'alumine neutre (MERCK, 1077) avec comme éluant initial du chlorure de méthylène. On élue le produit par l'acétone.

Après purification et séchage sous vide, on obtient 15 g de produit soit un rendement de 28%.

EXEMPLE IX

PREPARATION DU Œ OBUBE DE 5-[2-(CHI^ 1E*IHYL)DIMETrïYIAMIr»

EIBαXYCARBAMYL]-2 _r 4-43IOXO (1H, 3H) PYRIMIDINE

Dans un Erlenmeyer, on introduit .:

- 30 g (0,24 mol) de 5-aminouracile

- 300 ml de toluène

On amène à 0°C, puis on ajoute :

- 342 ml de phosgene à 20% dans le toluène.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Le mélange est traité au reflux pendant une heure. On amène ensuite la température à 80°C ; on branche le vide, puis on monte la température à 110°C pendant 15 minutes.

La température est abaissée ensuite à -15°C. Les cristaux formés sont filtrés sur Bϋchner, lavés au toluène, ensuite à l'essence B.

On obtient 28 g d'Isocyanate intermédiaire que l'on ne purifie pas.

L'isocyanate brut (18 g) préparé précédement est mis en solution dans 100 ml de xylène, on ajoute 18,10 g de chlorure de N-chlorométhyl N,N-diméthylamino 2-éthanol.

Le mélange est agité pendant une h heure à 20°C. La fin de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince de gel de silice. Le chromatogramme étant développé dans le système ŒCl MeOH/MB OH (85/15/1,5) ; révélation par le réactif de DRAGENDORFF.

Le produit est purifié par passage sur une colonne de gel de silice. Les élutions sont réalisées par l'essence B enrichie progressivement en acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 17 g de produit, soit un rendement de 50 %.

La structure du produit et son poids moléculaire ont été confirmés par analyse élémentaire, RMN [ H] et spectre de masse.

Ces composés peuvent être utilisés comme agents antinéoplastiques et également comme iramuno dépresseurε.