La présente invention concerne de nouveaux dérivés de taxicine de formule générale :

leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I),

\r représente un radical aryle, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atome? de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou cycloalcenyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,

R représente un radical benzoyle, thénoyle ou furoyle ou un radical de formule générale R^-O-CO- dans lequel Rj représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle,

R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule

-O-C(-R ₄ )(-R ₅ )-O- (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, Rg et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle ou bien R et R7 forment ensemble un radical de formule

-C(-R ₈ )(-R ₉ ) (III) dans laquelle Rg et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué, et RJO représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle éventuellement substitué. *

Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle :

Ar représente un radical aryle,

R représente un radical benzoyle ou un radical Rj-O-CO- dans lequel R _j représente :

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 5 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un radical de formule (II) dans laquelle R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxy-alcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4

atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β- naphtyles, ou bien Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente

- ;.ιn radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical aryle éventuellement substitué,

- ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant de 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans laquelle

Rg et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhoxy et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone, et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et

RlO représente :

- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- ou un radical aryle éventuellement substitué, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé ayant 4 à 6 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et étant éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.

De préférence, les radicaux aryles représentés par Ar, R'7 et Rio sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou β-naphtyles.

De préférence, les radicaux hétérocycliques représentés par Ar, R7 et R o sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants,

identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy- carbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle

Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbo- nylamino) ou trif luorométhyle ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, R représente un radical benzoyle ou un radical R -O-CO- dans lequel Ri représente un radical tert-butyle, I ; et R3 représentent un radical hydroxy ou un groupe oxo ou forment ensemble un .. ical de f Dimule (II) dans lequel R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy. Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, ou bien Rg et R7 forment ensemble un radical de formule (III) dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rg représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

R O représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3.

Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy ou forment ensemble un radical de formule (II) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

dans laquelle R ₄ , R5, Rg, R9 et Rio sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale :

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, et ou bien Ru représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R, R4, R5, Rg, R , Rio, Ru et R12 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs représentés par

Rl2 et/ou Ru et R 2 par des atomes d'hydrogène, et éventuellement de l'hydrolyse des fonctions acétals -O-C(-R4)(-R5)-O- pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, ou éventuellement de l'oxydation, lorsque Rg représente un atome d'hydrogène, en un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5 et Rio sont définis comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R9, puis éventuellement de l'hydrolyse du ..roduit de formule générale (NIT' -χ>ur obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar et R sont définis c me précédemment, R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy, Rg représerr-e un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est identique à R ₉ .

L'estérifi cation au moyen d'un acide de formule générale (N) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 110°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridine) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarb: ~es aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température compris ^* -, entre 0 et 110°C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'halogénure ou sous forme d'un anhydride mixte avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (aminé aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters,

cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogènes, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 110°C.

Le remplacement des groupements protecteurs Rχ2 et/ou Ru et R 2 par des atomes d'hydrogène, peut être effectué selon leur nature, de la manière suivante :

1) lorsque Ru représente un atome d'hydrogène et R 2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi, de préférence, parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyrannyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (NI) par un acide minéral (acide chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique) ou organique (acide formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluène- sulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.

2) lorsque Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aryle, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 3 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R14 représente un atome d'hydrogène, ou bien Ri 3 et R14 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7

chaînons, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R, R13 et R14, de la manière suivante : a) lorsque R représente un radical tbutoxycarbonyle, Ri 3 et R14, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aryle (phényle), ou bien Rl3 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R14 représente un atome d'hydrogène, ou bien R13 et R14 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (NI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :

dans laquelle Ar, R4, R5, Rg, R7 et Rχo sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle, thénoyle ou furoyle ou d'un produit de formule générale :

R -O-CO-X (X) dans laquelle Ri est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-Rχ ou -O-CO-O-R pour fournir un produit de formule générale (VII).

De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C. De préférence, l'acylation du produit de formule générale (IX) au moyen d'un produit de formule générale (X) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.

b) lorsque R représente un radical benzoyle ou un radical Ri-O-CO- dans lequel Ri est défini comme précédemment, R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R 4 représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méfhane- sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique.

Généralement, l'hydrolyse de la fonction acétal -O-C(-R4)(-R5)-O- s'effectue en milieu acide en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrof uranne) , les esters (acétate d'éthyle), les cétones (acétone), les nitriles (acétonitrile), les hydrocarbures aliphatiques (hexane), les hydrocarbures aliphatiques halogènes (dichlorométhane) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Généralement, on utilise un acide minéral (acide chlorhydrique) qui peut être dilué ou concentré. Selon les conditions de mise en oeuvre, l'hydrolyse de l'acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- s'effectue simultanément avec le remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et R 2.

Généralement, l'oxydation en un produit de formule générale (VII) est effectuée au moyen d'un agent oxydant tel que la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 en milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.

Généralement, l'hydrolyse subséquente de la fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- du produit de formule générale (VII) peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réduction d'un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rio sont définis comme précédemment.

Généralement, la réduction est effectuée au moyen d'un hydrure tel que l'hydrure de diisobutylaluminium en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre -10 et 30°C dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule.

Les produits de formule générale (XI) peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

au moyen d'un acide de formule générale :

RlO-COOH (XIII) dans laquelle Rio est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, un anhydride ou un anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification d'un produit de formule générale (IN ^* au moyen d'un acide de formule générale (N).

Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par cyclisation d'un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment, R15 représente un reste d'ester sulfonique tel qu'un reste méthanesulfonyle ou p.toluènesulfonyle.

Généralement, la cyclisation s'effectue en traitant un produit de formule générale (XIV) par un excès d'un sel d'ammonium quaternaire comme l'acétate de tétra-n-butylammonium en opérant dans un solvant organique tel qu'une cétone comme la butanone à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par hydrolyse sélective d'un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et R15 sont définis comme précédemment et Rig représente de préférence un radical trialcoylsilyle tel qu'un radical tert- butyldiméthylsilyle. Généralement, l'hydrolyse s'effectue au moyen d'une base organique ou d'un fluorure tel que le fluorure de tétra-n-butylammonium hydraté en opérant dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 50°C.

Les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide sulfonique tel que le chlorure de l'acide méthanesulfonique ou p.toluènesulfonique sur un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg, R9 et Rig sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'u drocarbure aliphatique halogène comme le dichloro éthane en présence d'une bas organique telle qu'une aminé aliphatique tertiaire, comme la triéthylamine, ou la pyridine ou la (diméthylamino) -4 pyridine à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (XVI) peuvent être obtenus par action d'un halogénure de trialcoylsilyle tel que le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle sur un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment.

Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un amide comme le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole en opérant à une température comprise entre 0 et 50°C.

Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par oxydation d'un produit de formule générale :

(XVIII )

dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment.

Généralement, la réaction s'effectue au moyen de tétroxyde d'osmium en présence de N-méthylmorpholine-N-oxyde en opérant dans un milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 50°C.

Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être obtenus par saponification d'un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, Rg et R9 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle.

Généralement, la saponification s'effectue au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse) ou un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium, carbonate de potassium) en opérant dans un milieu hydro¬ organique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde ou d'une cétone de formule générale :

Rg-CO-R ₉ (XX)

dans laquelle Rg et R9 sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'acétal, sur un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5 et Ph sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue en présence d'un acide tel que l'acide p.toluènesulfonique en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène à une température comprise entre 0 et 50°C.

Les produits de formule générale (XXI) peuvent être obtenus par saponification puis acétalisation du triacétoxy-2 ,9α,10β cinnamoyl-5α hydroxy-lβ oxo- 13 taxadiène-4(20),ll.

Généralement, la saponification s'effectue au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le methanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.

Généralement, l'acétalisation s'effectue par réaction d'une cétone de formule générale : R4-CO-R5 (XXII) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment sur le cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2α,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll.

Généralement, la réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour effectuer la ndensation d'un produit de formule générale (XX) sur un produit de formule générale (XXI).

Le triacétoxy-2α,9α,10β cinnamoyl-5 hydroxy-lβ oxo-13 taxadiène- 4 (20), 11 peut être obtenu selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 93 02064.

L'acide de formule générale (V) dans laquelle Ru et R12 forment ensemble un hétérocycle peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

(XXIII)

dans laquelle Ar, R, R13 et R14 sont définis comme précédemment et R 7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin) en milieu hydro-alcoolique (méthanol-eau) à une température comprise entre 10 et 40°C. L'ester de formule générale (XXIII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale :

^R 13 \

_/ = 0 (XXIV)

R _M dans laquelle R13 et R14 sont définis comme précédemment sous forme d'un dialkyl- acétal ou d'un alkyléther d'énol, sur un ester de formule générale :

R-NH

dans laquelle Ar, R et Ri 7 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique inerte (hydrocarbure aromatique) en présence d'un acide fort minéral (acide sulfurique) ou organique (acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

L'ester de formule générale (XXV) peut être obtenu par action du chlorure de benzoyle ou d'un produit de formule générale (X) sur un ester de formule générale :

dans laquelle Ar et R 7 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique (ester, hydrocarbure aliphatique halogène) en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50°C.

Le produit de formule générale (XXVI) peut être obtenu par réduction d'un azoture de formule générale :

^ ^COOR _{17 (} xxvii ₎

Ar £

ÔH dans laquelle Ar et Ri 7 sont définis comme précédemment, au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique (ester). Le produit de formule générale (XXVII) peut être obtenu par action d'un azoture tel que l'azoture de triméthylsilyle en présence d'un halogénure de zinc ou azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-organique (eau-tétrahydrofuranne) à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel sur un époxyde de formule générale :

(XXVIII) dans laquelle Ar et R17 sont définis comme précédemment, éventuellement préparé in situ.

L'époxyde de formule générale (XXVIII) peut être obtenu, éventuellement in situ, par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale :

18 ^Λ 19 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, et R et Ri 9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, l'un au moins étant un radical alcoyle ou un radical phényle, au moyen d'un alcoolate alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un

solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80°C et 25°C.

Le produit de formule générale (XXIX) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale :

Ar-CHO (XXX) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure de formule générale :

R 18 R 19 dans laquelle Hal, R g et R19 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé.

Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogènes (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -80 et 25°C, en présence d'une aminé tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'énolisation (triflate de di-n.butylbore). Le produit de formule générale (XXXI) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence le bromure de l'acide bromoacétique, sur l'oxazolidinone correspondante.

L'acide de formule générale (V) dans laquelle Ru représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

^{R R} "

. _{, ,} ^-COOR ₁₇ (XXXII) Vl :

°- ^R 12 dans laquelle Ar, R, u, R 2 et R17 sont définis comme ci-dessus, dans les conditions décrites précédemment pour la saponification d'un produit de formule générale (XXIII). Le produit de formule générale (XXXII) peut être obtenu selon les méthodes habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986).

Le produit de formule générale (XXVI) peut aussi être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale :

CH- ^"

(XXXIII)

dans laquelle Ar et Ri 7 sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué.

Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène en présence de catalyseur. Plus particulièrement, on utilise comme catalyseur un palladium sur charbon contenant 1 à 10 % en poids de palladium ou le dihydroxyde de palladium à 20 % en poids de palladium. L'hydrogénolyse est effectuée dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Il est avantageux d'opérer dans l'acide acétique éventuel¬ lement associé à un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un mélange acide acétique-méthanol à une température comprise entre 20 et 80°C.

L'hydrogène nécessaire à l'hydrogénolyse peut aussi être fourni par un composé qui libère de l'hydrogène par réaction chimique ou par décomposition thermique (formiate d'ammonium). Il est avantageux d'opérer sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bars.

Le produit de formule générale (XXXIII) peut être obtenu par hydrolyse ou alcoolyse d'un produit de formule générale :

(XX ^V ÏV)

dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment.

Il est particulièrement avantageux d'effectuer une alcoolyse au moyen d'un alcool de forr a R17-OH dans laquelle R17 est défini comme précédemment en opérant en ili .u acide. De préférence, on effectue l'alcoolyse au moyen de methanol en présence d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique à une température voisine de la température de reflux du mélange réactionnel.

Le produit de formule générale (XXXIV) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale :

dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment et R20 représente un radical alcoyle, phenylalcoyle ou phényle, suivie de la séparation du diastéréoisomère 3R.4S de formule générale (XXXII) des autres diastéréoisomères.

Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique telle que l'ammoniaque, la lithine, la soude ou la potasse dans un solvant convenable tel qu'un mélange méthanol-eau ou tétrahydrofuranne-eau à une température comprise entre -10°C et 20°C.

La séparation du diastéréoisomère 3R.4S peut être effectuée par cristallisa¬ tion sélective dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle.

Le produit de formule générale (XXXV) peut être obtenu par cycloaddition d'une imine de formule générale :

^A '\

N S _/ P ( ^XXXVI >

^CH3 dans laquelle Ar et Ph sont définis comme précédemment, sur un halogénure d'acide de formule générale :

(XXXVII) dans laquelle R20 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore.

Généralement la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires aliphatiques (triéthylamine) ou la pyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocar¬ bures aliphatiques éventuellement halogènes (chlorure de méthylène, chloroforme) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylènes).

Le produit de formule générale (XXXVII) peut être obtenu dans les conditions analogues à celles décrites par M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar, R, R2, R3 et Rio sont définis comme précédemment, Rg représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical R'7-CO- dans lequel R'7 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale :

(XXXVIII)

dans laquelle R4, R5 et R'7 sont définis comme ci-dessus au moyen d'un acide de formule générale (V) pour obtenir un produit de formule générale :

(XXXIX)

dans laquelle Ar, R, R4, R5, R'7, R Q, RU et R12 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et Rχ2 par des atomes d'hydrogène et éventuellement hydrolyse de la fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-O- pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy.

Généralement, l'estérification du produit de formule (XXXVIII) par l'acide de formule générale (V) s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour estérifier un produit de formule générale (IV) par un acide de formule générale (V).

Généralement, le remplacement des groupements protecteurs R12 et/ou Ru et R 2 du produit de formule générale (XXXIX) et l'hydrolyse éventuelle de la

fonction acétal -O-C(-R4) (-R5)-0- s'effectuent dans les conditions décrites précédemment pour le produit de formule générale (VI).

Un produit de formule générale (XXXVIII) peut être obtenu par réduction d'un produit de formule générale :

dans laquelle R4, R5, R'7 et Rio sont définis comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour la réduction d'un produit de formule générale (XI).

Un produit de formule générale (XL) peut être obtenu par oxydation d'un produit de formule générale (XI) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène et R9 représente un radical alcoyle ou phenylalcoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué.

Généralement, l'oxydation est effectuée au moyen d'un agent oxydant tel que la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 en milieu hydro-organique tel qu'un mélange eau-dichlorométhane à une température comprise entre 0 et 50°C.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent un radical hydroxy ou un groupe oxo, c'est-à-dire les produits de formule générale :

(XLI) (XLII)

dans laquelle Ar, R, Rg, R7 et R o sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un radical hydroxy.

Généralement, l'oxydation est effectuée au moyen de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou d'oxyde de manganèse à une température comprise entre 0 et 50°C. Selon la nature de l'oxydant utilisé, l'oxydation est mise en oeuvre en milieu organique anhydre ou en milieu hydroorganique.

Il peut être avantageux, préalablement à l'oxydation, de protéger sélectivement la fonction hydroxy de la chaîne latérale au moyen d'un groupement protecteur choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, trièthylsilyle, β-triméthylsilyléiioxyméthyle, ou tétrahydropyrannyle, qui est n. iplacé par un atome d'hydrogèn^ après la fin de l'oxydation, généralement par un traitement en milieu acide.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méhod s connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés biologiques remarquables

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol® et le Taxotère®

Les nouveaux produits manifestent une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol® ou au Taxotere®. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug résistance). La multi-drug résistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanisme d'action différents. Les taxoïdes sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) et qui exprime mdr 1.

Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions

pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorio-carcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les melanomes, les myelomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen¬ sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle

que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de

méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative¬ ment fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo¬ giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généra¬ lement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

A une solution de 6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,10β taxène-11 yle-13α dans 0,9 cm3 d'acétate d'éthyle maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1 μl d'acide chlorhydrique concentré (37 %). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On dilue la solution avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La >ase organique est lavée avec 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de n. ^nésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2 7 IcPa) έ 40°C. On obtient une huile jaune que l'on purifie par chromatograplv.e prémrative plaque en éluant deux fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éth_ _e (60-40 en volumes ¹ La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane- méthanol (85-15 en vo_αmes), filtrée sur verre - ^f ritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1 mg de tert-butoxy- carbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (mét>- -v-4 benzoyl )oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,10β ta -11 yle-13α sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivante.. .

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :

1,55-2,40 (mt, 4H: -CH ₂ - 7, -CH ₂ - 14) ; 2,25 (s, 3H: -CO-CH3) ; 2,87 (d, J = 5,5, 1H: -H 3) ; 3,90 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,18 et 4,31 (2d, J = 9, 1H chacun : -CH ₂ -O- 20) 4,39 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,62 (s large, 1H: -H 2') ; 4,69 (d, J = 10, 1H: -H 10) 4 95 (d large, J = 9, IF ^"• * 5) ; 5,30 (d large, J = 10, 1H: -H 3') ; 5,66 (d, J = 10, 1H D-NH-) ; 5,75 (d, J , 1H: -H 2) ; 6,11 (t large, J = 9, 1 ": -H 13) ; 6,95 (d, J =

5, 2H: -H aro atiqu ortho du -O-CH3) ; 7,2 ^" '5 [m î: -CgH ₅ en 3' (-H 2

- -H 6)] ; 8,05 (d, J = c H: -H aromatiques en rr ^* u -O-CrÎ3).

Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 nyl)-2 ρhényl-4 o' "zolidine- carboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 é; <y-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropyιidène-9α,10β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 10 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 dans 2 cm3 de toluène anhydre en présence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère

d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 33 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5- (2R.4S.5R), 17 mg de N,N'-dicycldhexylcarbodiimide et 5 mg de 4-diméthylamino- pyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 110°C. Après refroidissement, on dilue la solution avec 15 cm3 d'un mélange éther d'éthyle-dichlorométhane (3-1 en volumes). La phase organique est lavée une fois avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec deux fois 15 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient une poudre blanche que l'on purifie par chromatographie sur plaque en éluant deux fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 6 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (2R.4S.5R) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13α sous forme d'une pâte marron dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :

1,55-1,70 ; 1 ,80 - 2,00 et 2,05 à 2,35 (4mt, respectivement 1H - 1H et 2H: -CH _.2 - ? et -CH ₂ - 6) ; 2,04 et 2,21 (2mt, 1H chacun: -C£L ₂ - 14); 2,78 (d, J = 5,5, 1H: -H 3); 3,82 et 3,90 (2s, 3H chacun: 2-O-CH ₃ ) ; 4,09 et 4,23 (2d, J = 9, 1H chacun: -CH ₂ -O- 20) ; 4,40 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,58 (d, J = 5,5, 1H: -H 2') ; 4,63 (d, J = 10, 1H: -H 10) ; 4,89 (d large, J = 9, 1H: -H 5) ; 5,43 (d large, J = 5,5, 1H: -H 3') ; 5,69 (d, J = 5,5, 1H: -H 2) ; 6,15 (t large, J = 9, 1H: -H 13) ; 6,35 (s large, 1H: -H 5') ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ₃ pour le -CgHg en 5') ; 6,95 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ₃ ) ; de 7,25 à 7,45 [mt, 7H: -CΛir en 3'(-H 2 à -H 6) et -H aromatiques en meta du -O-CH-, pour le en 5'] ; 7,98 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH ₃ ).

L'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13 O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 23 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2cc époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de

toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température de 0°C, 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.

Le milieu réactionnel est ^" agité 3 heures 30 minutes à une température voisine de 0°C puis on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium à une température voisine de 0°C.

Après 6 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 76 μl d'hydrure de diisobutylaluminium après 18 heures d'agitation.

Le milieu est ensuite agité pendant 4 jours à une température voisine de 20°C puis on ajoute 3,5 cm3 de methanol. Après 15 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 19 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 9 mg d'acétoxy-4α (méthoxy-4 >enzoyl)oxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13α O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 sous forme d'une pâte orange et 10 mg de produit de départ n'ayant pas réagi.

L'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl)oxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,13 O-isopropylidène-9α,10β taxène-ll présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplages J en Hz) : 1,18 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,53 et 1,60 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1,55 à 1,70 - 1,89 et de 2,10 à 2,35 (4mt, respectivement 1H - 1H et 2H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,70 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,99 (s large, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,03 (d, J = 7 Hz, 1 H: -OH en 13) ; 2,12 et 2,31 (2mt, 1H chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,27 (s, 3H: -CO-CH ₃ ) ; 2,97 (d, J = 5,5, 1 H: -H 3) ; 3,89 (s, 3H: -O-CH_ ₃ ) ; 4,16 et 4,33 (2d, J ≈ 8, H chacun: -CH ₂ -O- 20 ⁾ ; 4,39 (d, J = 10, 1H: -H 9) ; 4,73 (d, J = 10, 1H: -H 10) ; 4,85 (mt, 1 H: -H 13) ; 4,98 (d large, J = 9, 1H: -H 5) ; 5,72 (d, J = 5,5, 1H: -H 2) ; 6,96 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ₃ ) ; 8,07 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH,).

L'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 47 mg d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 , lOβ O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de dichloro- méthane maintenue sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,10 g de dichloro-2,3-dicyano-5,6-benzoquinone-l,4 et 54 μl d'eau distillée.

Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec un mélange dichlorométhane-éther éthylique. La phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,113 g d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 37 mg d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isoproρylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en pp ; constantes de couplage J en Hz) : 1,32 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,50 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; de 1,50 à 1,70 - 1,89 et de 2,05 à 2,35 (3mt, respectivement IH -IH et 2H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,58 [s, 6H: (-CH ₃ ) ₂ ] ; 1,73 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,90 (s, IH: -OH en 1) ; 1,98 (s, 3H: -CH_ ₃ 18) ; 2,18 (s, 3H: -CO-CH ₃ ) ; 2,65 et 2,89 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl ₂ - 14) ; 2,98 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,90 (s, 3H: -O-CH3) ; 4,13 et 4,32 (2d, J = 9, IH chacun: -CH ₂ -O- 20) ; 4,48 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,82 (d, J = 10, IH: -fl 10) ; 4,95 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,83 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 6,98 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CHJ ; 8,05 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH- .

L'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β O-méthoxy-4 benzylidène-1 β,2α oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 48 mg d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 , lOβ O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2cc oxo- 13 taxène-11 dans 7 cm3 de dichlorométhane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on

ajoute à une température voisine de 20°C, 117 μl d'anhydride acétique et 109 mg de 4-diméthylaminopyridine.

Le milieu réactionnel est agité pendant une journée à une température voisine de 50°C puis on ajoute de nouveau 60 μl d'anhydride acétique et 50 mg de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité pendant une journée supplémentaire à une température voisine de 50°C puis laissé refroidir à une température voisine de 20°C. On dilue avec du dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 77 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 47 mg d'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-méthox) -- . benzylidène-lβ, 2a. oxo-13 taxène- 1 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCK ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,33 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,54 et 1,66 [2s, 3H chacun: (-Cϋ ₃ ) ₂ J ; de 1 ,50 à 1,70 - de 1,85 à 2,05 et de 2,05 à 2,35 (3mt, respectivement IH

- IH et 2H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,68 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,95 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,03 (s, 3H: -CO-CH ₃ ) ; 2,55 et 2,64 (2d, J = 20, IH chacun: -CJH ₂ - 14) ; 2,63 (d,

J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,84 (s, 3H: -O-CH3) ^{; 4} _' ^{32 (d} _' ^{J = 5} _' ^{5, 1H:} "- ^{2) : 4} ' ^{35 (d} ' ^{J =} 10, IH: -H 9) ; 4,58 (ab limite, J = 9, 2H: -CH ₂ -O- 20) ; 4,75 (d, J = 10, IH: -H 10) ;

4,97 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,84 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH-0 ; 7,38 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du

-O-CH ₃ ).

L'époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9α,10β O-méthoxy-4 benzylidène-1 β,2 oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 119 mg de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 3,7 cm3 de butanone maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 85°C, 564 mg d'acétate de tétra-n-butylammonium.

Le milieu réactionnel devient orange et est agité pendant une nuit à une température voisine de 85°C puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 178 mg d'une huile orange que l'on purifie par chromatographie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 67 mg d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 ,10β O-méthoxy-4 benzyli- dène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCY ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) :

1,15-1,30 et 1,90-2,20 (2mt, respectivement IH et 3H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,39 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,54 et 1,63 [2s, 3H chacun: (- H ₃ ) ₂ ] ; 1,70 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,92 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,06 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,72 (s, IH: -OH 4) ; 2,73 et 3,17 (2d, J = 20, IH chacun: -CH ₂ - 14) ; 3,83 (s, 3H: -O-CH ₃ ) ; 4,33 et 4,66 (2d, J = 8,5, IH chacun: -CH ₂ -O- 20) ; 4,33 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,38 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,72 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,80 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,82 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ₃ ) ; 7,33 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH ₃ ).

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 dihydroxy-4 ,20 méthylsulfonyl- oxy-5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,27 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyl- diméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 5 cm3 de tétrahydrofurane anhydre sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 136 mg de fluorure tétra-n-butylammonium trihydraté.

Le milieu réactionnel passe de jaune à orange et est agité une heure à une température voisine de 20°C puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur du

sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,264 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,209 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDQL déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,19 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,42 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1,55 à 1,75 - 1,91 et 2,05 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,67 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,32 (dd, J = 10,5 et 3,5, IH: -CH ₂ -OH) ; 2,67 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,85 et 3,35 (2d, J = 20, IH chacun: -CH 14) ; 2,98 (s, ?. " ^• ; 3.62 (s, IH: )H 4) ; 3,66 et 4,04 (2dd, respectivement J = 1 et ^' . ,5 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH~-OH) ; 3,85 (s, 3H: -O-CH ₃ ) ; 4,23 (d, J = , 0. IH: -H 9) ; 4.34 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (s large, IH: -H 5) ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH.0 ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 h droxy- 4α méthylsulfonyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 0,374 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 dans un mélange de 35,6 cm3 de pyridine anhydre et de 7,3 cm3 de dichlorométhane anhydre en .ence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère d'argon et sous ag don, on ajoute à une température voisine de 0°C, 258 μl de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel est laissé remonter à une température voisine de 20°C et on ajoute 14 mg de diméthylamino-4 pyridine.

Le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 50°C puis dilué avec un mélange dichlorométhane-éther d'éthyle. La phase orga¬ nique est lavée avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et

concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,41 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne conte- nant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,33 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropyli- dène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,18 et -0,04 [2s, 3H chacun: - Si(CH ₃ ) ₂ ] ; 0,78 [s, 9H: -Si-C(CH ₃ ) ₃ J ; 1,12 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1,60 à 1.75 - 1 ,88 et 2,04 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,66 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,11 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,63 (d, J = 4,5, IH: -H 3) ; 2,71 et 3,75 (2d, J = 20, I H chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSO _p -CH ₃ ) ; 3.51 (s, IH: -OH 4) ; 3,58 et 4,15 (2d, J = 11, IH chacun: -CH ₂ -O-Si-) ; 3 δ3 (s, 3H: -O-CH.-.) ; 4,24 (d, J = 4,5, IH: -H 2) ; 4,26 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,81 (s large, IH: -H 5) ; 4,84 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,75 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,89 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH. ; 7,38 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH ).

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,26 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5α,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 14 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,171 g d'imidazole puis 0,393 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilane.

Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique lavée 3 fois avec de l'eau distillé, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,43 g d'une huile orange que l'on purifie par flash chromatographie sur 150 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate

d'éthyle (70-30 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,32 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α, 5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous la forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,21 et -0,07 [2s, 3H chacun: -Si(CH ₃ ) ₂ ] = °- ⁷⁵ I ^s - ^9H - -Si-C(CH ₃ ) ₃ ] ; 1,07 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,36 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,46 et 1,50 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; 1,51 - de 1,55 à 1,75 et 1,88 (3mt, respectivement IH - 2H et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,65 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,06 (s. 3H: -CH ₃ 18) ; 2,65 et 3,84 (2d, J = 20, IH chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,66 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 2,75 (s large, IH: -OH 5) ; 3,45 et 4,18 (2d, J = 10, IH chacun: -CH ₂ -O-Si-) ; 3,59 (s large, IH: -H 5) ; 3,72 (s, IH: -OH 4) ; 3,82 (s, 3H: -O-CH ₃ ) ; 4,23 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,26 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,74 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,88 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ; 7,39 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH ₃ ).

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropy- lidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 0,626 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isoproρylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans un mélange de 8,9 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,4 cm3 d'eau distillée maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,29 g de méthyl-4-oxyde-4 morpholine monohydratée puis 1 cm3 de tétroxyde d'osmium à 2,5 % poids à poids dans le tert-butanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute alors 0,368 g de Florisil, 4,6 cm3 d'eau distillée et 70 μl d'une solution aqueuse à 50 % de bisulfite de sodium. Le milieu est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le filtrat est neutralisé avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,68 g de brut

réactionnel que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,04-0,063 mm) contenue dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché d'une part, et celle ne contenant que le produit de départ d'autre part sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,273 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 trihydroxy-4α, 5α,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous la forme d'une poudre blanche et 0,188 g de O-(méthoxy-4) benzylidène-lβ,2α hydroxy-5 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll n'ayant pas réagi. L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropylidène-

9α,10β oxo-13 taxène-11 présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,16 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,47 et 1,51 [2s, 3H chacun (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1,45 à 1,75 et 1,86 (2mt, respectivement 3H et IH: -CH_ ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,66 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,07 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,40 (dd, J = 9 et 3,5, IH: -CH ₂ -OH) ; 2,45 (s large, I H: -OH 5) ; 2,75 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,80 et 3,42 (2d, J = 20, I H chacun: -CH - 14) ; 3,54 et 4,06 (2dd, respectivement J = 11 et 9 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH ₂ -OH) ; 3,67(s, IH: -OH 4) ; 3,77 (s large, IH: -H 5) ; 3,84 (s, 3H: -0-CH _. ; 4,23 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,34 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,82 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,93 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH- ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du

-O-CH ₃ ).

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 3,04 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α

O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 220 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 40 cm3 d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium.

Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir à une température voisine de 20°C. On ajoute alors de l'eau distillée jusqu'à solubilisation de l'insoluble formé et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 4 fois avec une solution aqueuse

saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 2,52 g d'une meringue jaune pâle que l'on purifie par flash chromatographie sur 300 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 2,04 g de ϋ-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche ainsi que 0,286 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll n'ayant pas réagi.

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDGL ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,11 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,36 (s, 3H: -CH, 16 ou 17) ; 1,49 et 1,53 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1,60 à 1,85 (mt, 4H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,69 (s, 3H: -CH_ ₃ 19) ; 2,10 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,73 (s, 2H: -CH ₂ - 14) ; 3,35 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: -O-CH ₃ ) ; 4,20 (s large, IH: -H 5) ; 4,30 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,95 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,10 et 5,54 (2s larges, IH chacun: =CH ₂ ) ; 5,75 (s, I H: -O-CH-O-) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH ₃ ) ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH- .

L'O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9α, lOβ oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 7,56 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α

O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 600 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation en présence de tamis moléculaire 4À, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,8 cm3 de (méthoxy-4) benzaldéhyde diméthylacétal puis 0,537 g d'acide paratoluène- sulphonique monohydraté.

Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le brut réactionnel est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous

pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 12,46 g d'une meringue jaune que l'on purifie par flash chromatographie sur 900 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 9 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 5,63 g de O-méthoxy-4 benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,49 et 1,56 [2s, 3H chacu (-CH ₃ ) ₂ ] ; 1,58 - de 1,75 à 1,90 et 2,02 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1 ,70 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,17 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,81 (ab limite, J = 20, 2H: -CH ₂ - 14) ; 3,22 (d, J = 5,5, I H: -H 3) ; 3,81 (s, 3H: -O-Ciy ; 4,34 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,39 (d, J = 5,5, I H: -H 2) ; 4,94 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,27 et 5,63 (2s larges, IH chacun: =CH ₂ ) ; 5,36 (s large, IH: -H 5) ; 5,76 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,36 et 7,64 (2d, J = 16, IH chacun: -CH=CH-) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -O-CH-J ; 7,37 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en meta du -O-CH. ; de 7,35 à 7,50 (mt, 3H: -JH aromatiques en meta et en para de la double liaison) ; 7,74 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).

Le cinnamoyl-5α di hydroxy- lβ,2 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 3,21 g de cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2α,9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll brut dans 157 cm3 d'acétone anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 0,253 g d'acide para-toluènesulphonique monohydraté.

Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le produit brut obtenu est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 5,50 g d'une meringue blanche que l'on purifie par flash chromatographie sur 300 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en éluant dans un

mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 2,66 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les su: ntes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,20 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,44 et 1,52 [2s, 3H chacun à 1,85 et 2,00 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH ₂ - 7 -CH ₃ 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,58 (d, J = 7, IH: -OH 0 (ab lim ., J = 20, 2H: -CH ₂ - 14) ; 3,22 (d, J = 7, IH: -H 3) ; 3,68 (s large, H 1 ) ; 4,07 (t, J = 7, IH: -H 2) ; 4,29 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,93 (d, J = 10, 11 1 10) ; 5,33 (s large, IH: -H 5) ; 5,40 et 5,47 (2s larges, IH chacun: =CH ₂ ) ; 6,. et 7,64 (2d, J = 16, I I chacun: -CH=CH-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 3H: -H aromatiques en meta et en para de la double liaison) ; 7,75 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).

Le cinnamoyl-5α tétrahydroxy-lβ,2 ,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,94 g de carbonate de potassium dans 590 cm3 de methanol anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,03 g de triacétoxy-2 ,9α,10β cir_namoyl-5α hydroxy-lβ oxo-13 taxadiène-4(20),ll puis 54 cm3 de dichlorométhane anhydre.

Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 20°C, puis 18 cm3 d'une solution aqueuse 0.1N d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Les solvants sont évaporés sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dissous avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée 2 ec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,71 g de cinnamoyl-5 tétrahydroxy-lβ,2cc,9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll brut.

EXEMPLE 2

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 18 mg d'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α

taxène-1 et de 65 mg d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(2R,4S,5R), on obtient 29 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) d'acétoxy-4α O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β taxène-ll yle-13 sous forme d'une pâte orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; à une température de 323°K; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55 à 1,75 - de 1,90 à 2,05 et 2,05 à 2,30 (3mt, respectivement IH - IH et 2H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,75 et 2,02 (2mt, IH chacun, -CH ₂ - 14) ; 2,43 (d, J = 5,5 Hz, IH: -H 3) ; 3,82 (s, 3H: -OCH ₃ ) ; 4,17 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,25 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,48 (d, J = 4, IH: -H 2') ; 4,54 (s large, 2H, -CH ₂ -O- 20) ; 4,58 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,48 (d large, J = 4, IH: -H 3') ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,07 (t large, J = 9, IH: -H 13) ; 6,90 (d, J = 8,5, 2H: -H aromatiques en ortho du -OCH ₃ pour en 5') ; de 7,25 à 7,50 (mt, 12H: -H aromatiques et -H aromatiques en meta du -OCH ₃ pour -C _^ -H _. - en 5').

L'acétoxy-4α hydroxy- 13α éρoxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β

O-benzylidène-lβ,2 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 31 mg de d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 , on obtient 20 mg d'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2α taxène-11 sous forme d'une pâte grise ainsi que 9 mg d'acétoxy-4α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 n'ayant pas réagi.

L'acétoxy-4α hydroxy-13 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-ben- zylidène-lβ,2α taxène-11 présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,50 et 1,64 [2s, 3H chacun (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1 ,55 à 1,75 - de 1 ,90 à 2,05, 2,15 et 2,32 (4mt, IH chacun: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,68 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,78 et 2,20 (2dd, respectivement J = 15 et 6 puis J = 15 et 8, IH chacun, -CH ₂ - 14) ; 1 ,88 (d, J = 8, IH: -OH 13) ; 1,95 (s large, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,15 (s, 3H: -CO-CH ₃ ) ; 2,64 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 4,18 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,25 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,58 (s large, 2H, -CH ₂ -O- 20) ; 4,67 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,73 (mt, IH: -H 13) ; 5,00 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,83 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,55 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'acéto.xy-4 époxy-5β,20 O-isoproρylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2 oxo-13 taxène-1 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,292 g d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11, on obtient 0,255 g d'acétoxy-4 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β O-benzy- lidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de ^' _sonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC1 ₃ ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,34 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,48 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; de 1,50 à 1,70, de 1,85 à 2,20 et 2,30 (3mt, respectivement IH - 2H et IH: -CH_ ₂ - ? et -CH ₂ - 6) ; 1,55 et 1,67 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; 1,68 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,94 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,03 (s, 3H: -CO-CH ₃ ) ; 2,52 et 2,61 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl ₂ - 14) ; 2,63 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 4,36 (d, J = 10, I H: -H 9) ; 4,37 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,62 (s large, 2H, - H ₂ -O- 20) ; 4,76 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,97 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,90 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'époxy-5β,2ϋ hydroxy-4 O-isoρropylidène-9 ,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,80 g d'O-benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropyli- dène-9α,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 0,404 g d'époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9α,10β O-benzylidène-lβ,2α oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 ₃ ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : de 1,15 à 1,30 et de 1,90 à 2,20 (2mt, respectivement IH et 3H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,35 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,45 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,52 et 1,65 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; 1,68 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 1,92 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 1,96 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,66 et 3,12 (2d, J = 20, IH chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,70 (s, IH: -OH 4) ; de 4,20 à 4,35 [mt, 3H: -(CH)H-O- 20 -H 9 et -H 2] ; de 4,60 à 4,70 (mt, 2H: -H 10 et -(CH)H-O- 20) ; 4,79 (d large, J = 9, IH: -H 5) ; 5,84 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'O-benzylidène-l β,2α dihydroxy-4α,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopro- pyiidène-9α,10β oxo-13 taxène-1 1 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,51 g d'0-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfo- nyloxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 0,875 g d'O-benzylidène-lβ,2α dihydroxy-4 ,20 méthylsulfonyloxy-5α O-isopropy- lidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC1, ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,19 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,42 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun: (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1 ,55 à 1 ,80 - 1 ,91 et 2,05 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,69 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,12 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,32 (dd, J = 10,5 et 3,5, IH: -CH ₂ -OH) ; 2,68 (d, J = 5,5, IH: -H 3) ; 2,84 et 3,32 (2d, J = 20, IH chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSO ₂ -CH ₃ ) ; 3,57(s, IH: -OH 4) ; 3,67 et 4,07 (2dd, respectivement J = 11 et 10,5 puis J = 11 et 3,5, IH chacun: -CH -OH) ; 4,24 (d, J = 10, 1 H: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,86 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 4,95 (s large, I H: -H 5) ; 5,88 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,40 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'0-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthyl- sulfonyloxy-5σ. O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g d'0-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ,5 O-isopro- pylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 1,51 g d'O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4α méthylsulfonyloxy-5 O-isopropyli- dène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDC ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,18 et -0,05 [2s, 3H chacun: -Si(CH ₃ ) ₂ J ; 0,78 [s, 9H : -Si-C(CH ₃ ) ₃ ] ; 1,14 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1 ,39 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1 ,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; de 1,60 à 1 ,75 - 1 ,88 et 2,04 (3mt, respectivement 2H - IH et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,67 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,11 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,63 (d, J = 4,5, IH: -H 3) ; 2,71 et 3,75 (2d, J = 20, I H chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,98 (s, 3H: -OSO CH ₃ ) ; 3,53 (s, IH: -OH 4) ; 3,58 et 4,18 (2d, J = 11, IH chacun: -CH ₂ -O-Si-) ; 4,27 (d, J = 4,5, IH: -H 2) ;

4,27 (d, J = 10, I H: -H 9) ; 4,81 (s large, IH: -H 5) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,79 (s, I H: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'O-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g d'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5α,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, on obtient 1,80 g d'O-benzylidène-lβ,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,22 et -0,08 [2s, 3H chacun: -Si(CH ₃ ) ₂ ] ; 0,76 [s, 9H : -Si-C(CH ₃ ) ₃ ] ; 1.09 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,38 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,46 et 1,51 [2s, 3H chacun: (-CH^] ; de 1,50 à 1,75 et 1,89 (2mt, respectivement 3H et IH: -CH ₂ - ^{7 et} - ^CH - ₂ - ⁶ ) : L ⁶⁶ ( ^s » ^3H : -CPU 19) ; 2,05 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,65 et 3,84 (2d, J = 20, IH chacun: -CH ₂ - 14) ; 2,67 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 2,76 (s large, IH: -OH 5) ; 3,47 et 4,19 (2d, J = 10, IH chacun: -CH ₂ -O-Si-) ; 3,59 (s large, IH: -H 5); 3,73 (s, I H: -OH 4) ; 4,26 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,28 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,85 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,78 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5 ,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 3,44 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxa- diène-4(20),ll, on obtient 1,954 g d'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4α,5 ,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche ainsi que 0,993 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l 1 qui n'a pas réagi.

L'O-benzylidène-lβ,2α trihydroxy-4 ,5 ,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo- 3 taxène-11 présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,17 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,41 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,47 et 1,52 [2s, 3H chacun: (-CJjLJp] ; ^{de l} - ^{5 à} - ¹ - ^{80 et} L ⁸⁸ ( ^2mt > respectivement 3H et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ -

6) ; 1 ,69 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,07 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,40 (mf, 2H: -CH ₂ -OH et -OH 5) ; 2,77 (d, J = 5,5, I H: -H 3) ; 2,80 et 3,38 (2d, J = 20, IH chacun: -Cfl ₂ - 14) ; 3,58 et 4,10 (2d, J = 11, IH chacun: -CH ₂ -OH) ; 3,65 (s, IH: -OH 4) ; 3,79 (s large, IH: -H 5) ; 4,23 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,36 (d, J = 5,5, IH: -H 2) ; 4,87 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,88 (s, IH: -O-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'O-benzylidène-lβ,2α hydroxy-5α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,71 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isoρropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l, on obtient 0,454 g d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche qui présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCU déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,15 (s, 3H -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,40 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,51 et 1,58 [2s, 3H chacun (-CH ₃ ) ₂ ] ; de 1 ,60 à 1,85 (mt, 4H: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1,72 (s, 3H: -CH ₃ 19) 2,13 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,73 (s, 2H: -CH ₂ - 14) ; 3,38 (d, J = 5, IH: -H 3) ; 4,22 (s large, IH: -H 5) ; 4,33 (d, J = 10, H: -H 9) ; 4,39 (d, J = 5, IH: -H 2) ; 4,98 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,13 et 5,58 (2s larges, I H chacun: =CH ₂ ) ; 5,83 (s, IH: -0-CH-O-) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 5H: -H aromatiques).

L'O-benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 7,60 g de cinnamoyl-5α dihydroxy-lβ,2α

O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 500 cm3 de toluène anhydre en présence de tamis moléculaire 4A maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 4,30 cm3 de benzaldéhyde puis 0,539 g d'acide para-toluènesulphonique monohydraté.

Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le produit brut obtenu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée une fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis une fois avec de l'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 8,80 g d'une huile jaune (qui cristallise avec le temps) que l'on purifie par flash chromatographie sur 700 g de

silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 6,21 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CD CL ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1.18 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1 ,40 (s, 3H: -CH ₃ 16 ou 17) ; 1,49 et 1,56 [2s, 3H chacun: (-CE ₃ ) ₂ ] ; 1 ,58 - de 1,75 à 1,90 et 2,02 (3mt, respectivement IH -2H et IH: -CH ₂ - 7 et -CH ₂ - 6) ; 1.71 (s, 3H: -CH ₃ 19) ; 2,17 (s, 3H: -CH ₃ 18) ; 2,80 (ab limite, J = 20, 2H: -Cϋ ₂ - 14) ; 3,22 (d, J = 5 5, IH: -H 3) ; 4,34 (d, J = 10, IH: -H 9) ; 4,42 (d, J = 5,5, I H: -H 2) ; 4,94 (d, J = 10, IH: -H 10) ; 5,1 et 5,65 (2s larges, J H chacun: =CH ₂ ) ; 5,37 (s large, I H: -H 5) ; 5,81 (s, IH: -O-CH-O-) ; 6,36 et 7,64 (2d, J = 16, IH chacun: -CH=CH-) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 8H: -H aromatiques en meta et en para de la double liaison et aromatiques) ; 7,74 (d, J = 7,5, 2H: -H aromatiques en ortho de la double liaison).

EXEMPLE 3 A une solution de 2 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20

O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 propanoyloxy-4α taxène-11 dans 5 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 0°C, 44 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures 30 minutes à une température voisine de 0°C puis on ajoute 44 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.

Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 88 μl d'hydrure de diisobutylaluminium à une température voisine de 0°C.

Après 6 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 88 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 88 μl d'hydrure après 20 heures d'agitation.

Le mélange est ensuite agité pendant 24 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 4 cm3 de methanol. Après 15 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On

obtient ainsi 26 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant 2 fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 14 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 propanoyloxy-4 taxène-11 (produit de départ n'ayant pas réagi) et 4 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 hydroxy-13α O-isopropylidène-9α,10β propanoyloxy-4α taxène-11 sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ! H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH ₃ éthyle) ; 1 ,23 (s, 3H : CH3) ; de 1 ,40 à 1 ,80 - 1,95 - 2,11 et 2,33 (mts, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,45 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,48 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,63 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H CH ₃ ) ; 1,78 et 2,20 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 1,95 (s, 3H : CH3) 2,47 (mt, 2H : CH ₂ éthyle) ; 2,66 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,18 (d, J = 5,5 Hz, IH H 2) ; 4,26 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,61 (AB limite, 2H : CH ₂ 20) ; 4,68 (d. J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,70 (mt, IH : H 13) ; 4,95 (d large, J= 10 Hz, IH : H 5) ; 5,82 (s, IH : CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).

En opérant comme clans l'exemple 1, le produit obtenu est estérifié au moyen d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique- 5-(4R,4S,5R) pour obtenir le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,4S,5R) d'0-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 O-isopro- pylidène-9 ,10β propanoyloxy-4α taxène-11 yle-13 , dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour fournir le tert- butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de propanoyloxy-4α O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-9 ,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13 .

L'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 propa- noyloxy-4α taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 50 mg d'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 hydroxy-4α O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 2, dans 7 cm3 de dichlorométhane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de

20°C, 130 μl d'anhydride propionique et 120 mg de 4-diméthylaminopyridine.

Le mélange réactionnel est agité pendant 5 jours à une température voisine de 45°C puis refroidi à une température voisine de 20°C. On dilue avec 20 cm3 d'un

mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes), lave la phase organique 2 fois avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C, on obtient ainsi 97 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 55 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 O-isopro- pylidène-9α, 0β oxo-13 propanoyloxy-4 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ¹ H (400 MHz, CDC1 _{3 >} δ en ppm) : 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH ₃ éthyle) ; 1,33 (s, 3H : CH ₃ ) ; de 1,40 à 1,80 - 1,95 et 2,12 (mts, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,49 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,55 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,72 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,93 (s, 3H : CH ₃ ) ; de 2,20 à 2,45 (mt, 2H : CH ₂ éthyle) ; 2,50 et 2,60 (2 d, J = 20 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 2,64 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 4,33 (d, J = 6 Hz, IH : H 2) ; 4,35 (d, J = 10 Hz, I H : H 9) ; 4,62 (AB limite, 2H : CH ₂ 20) ; 4,65 (d, J = 10 Hz, I H : H K , 4,93 (d large, J = 10 Hz, I H : H 5) ; 5,90 (s, IH : CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).

EXEMPLE 4

A une solution de 250 mg d'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 dans 40 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de 20°C, 1 ,16 cm3 d'anhydride isobutyrique et 600 mg de diméthylamino-4 pyridine.

Le mélange réactionnel e 'ité pendant 24 heures à une température voisine de 115°C puis on ajoute 0,5 -,.3 d'anhydride isobutyrique et 300 mg de diméthylamino-4 pyridine.

Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 115°C puis est refroidi à une température voisine de 20°C. On dilue avec 50 cm3 d'un mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes). La phase organique est lavée 2 fois avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 1,34 g d'un produit brut que l'on purifie une première fois par flash chromatographie sur 150 g de silice (0,040-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que les produits cherchés (produit de départ n'ayant pas réagi en mélange avec le produit souhaité) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 554 mg d'un mélange de deux produits que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 91 mg d'O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20 hydroxy-4 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 n'ayant pas réagi et 110 mg d'O-benzylidène-l β,2α époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4α O-isopropylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,11 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH ₃ isopropyle) ; 1 ,24 (s, 3H : CH ₃ isopropyle) ; 1,34 (s, 3H : CH ₃ ) ; de 1,40 à 1,80 - 1,95 - 2,1 1 et 2,31 (mts, 4H : CH 7 et CH ₂ 6) ; 1,49 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,54 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 6H : CH3) ; 1,94 (s, 3H : CH3) ; 2,43 (mt, IH : CH isopropyle) ; 2,47 et 2,58 (2 d, J = 20 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 2,67 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,33 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 2) ; 4,36 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,63 (AB limite, 2H : CH ₂ 20) ; 4,76 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,84 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,90 (s, IH: CHAr) ; de 7,30 à 7,55 (mt, 5H : aromatiques).

On réduit l'0-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4 O-isopro- pylidène-9α,10β oxo-13 taxène-1 , dans les conditions décrites dans l'exemple 3 pour la réduction de l'O-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 propanoyloxy-4α taxène-11 , pour obtenir lO-benzylidène-lβ,2 époxy-5β,20 isobutanoyloxy-4α O-isopropylidène-9α,10β hydroxy-13α taxène-11 qui est estérifié au moyen de l'acide tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phenyl) -2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4R,4S,5R) pour obtenir le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4R,4S,5R) d'O-benzylidène- lβ,2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β isobutanoyloxy-4α taxène-11 yle-13α, dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour

fournir le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'isobutanoyloxy-4α O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13α.

EXEMPLE 5 A une solution de 54 mg d'acétoxy-4α O-benzylidène-lβ,2α époxy-5β,20

O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, préparé dans les conditions décrites dans l'exemple 2, dans 3,4 cm3 de dichlorométhane rr ^' ntenue sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 67 mg de dich-oro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone- 1,4 et 75 μl d'eau distillée. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 34 mg de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4.

Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à une température voisine ce 20°C puis dilué avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 153 mg d'une pâte orange que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). La fraction ne contenant que le produit cherché est extraite par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 11 mg d'acétoxy-4α benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9 ,J 0β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ¹ H (400 MHz, CDC1 ₃ , δ en ppm) : 1,31 (s, 3H : CH ₃ ) ; de 1,40 à 2,00 - 2,13 et 2.27 (mts, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,50 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,60 (s, 6H : CH ₃ ) ; 1,76 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,00 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,18 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,66 et 2,92 (2 d, J = 19 Hz, IH chacun : CH ₂ 14) ; 3,01 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 3) ; 4,14 et 4,36 (2 d, J = 9 Hz, 2H : CH ₂ 20) ; 4,47 (d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 4,81 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H 5) ; 5,87 (d, J = 5,5 Hz, IH : H 2) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, H : OCOCgH ₅ H para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOCgH ₅ H ortho).

L'acétoxy-4 benzoyloxy-2c dihydroxy-l β,13α époxy-5β,20 O-isopropyli- dène-9α,10β taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 1 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy- lβ O-isopropylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 dans 3 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation pendant 10 minutes, on ajoute à une température voisine de 0°C, 19 μl d'hydrure de diisobutylaluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à une température voisine de 0°C puis on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium.

Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis une seconde fois 38 μl d'hydrure de diisobutylaluminium après 24 heures d'agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours supplémentaires à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 19 μl d'hydrure de diisobutylaluminium, puis 40 μl après 4 heures 30 minutes d'agitation.

Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C puis on ajoute 2 cm3 de methanol. Après 10 minutes d'agitation, on filtre l'insoluble et on évapore les solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 21 mg d'une huile jaune que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché ainsi que le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 3 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 4 mg d'acétoxy-4σ. benzoyloxy-2α dihydroxy-lβ,13α époxy-5β,20 O-isopropylidène- 9α,10β taxène-1 1 sous foi e d'une huile orange dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse effectué par la technique de désorption/ionisation chimique utilisant l'ammoniac comme gaz réactant (TSQ 46 FINNIGAN, fragments en m/z) : 571 (MH+) ; 513 [M - (CH ₃ ) ₂ CO + H]+ ; 449 (M - PhCOOH + H)+ ; 431 (M - PhCOOH - H ₂ 0 + H)+.

Par estérification du produit obtenu au moyen de l'acide tert-butoxycarbonyl- 3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylique-5-(4R,4S,5R) on obtient le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phény -4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13 , dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour fournir le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2

propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 trihydroxy-lβ,9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle- 13 .

EXEMPLE 6

A une solution de 1,11 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-isopropy- lidène-9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll dans 40 cm3 d'acétonitrile anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile.

Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20°C puis on ajoute 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile. Après 24 heures d'agitation, on ajoute de nouveau 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile.

Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures avant d'ajouter 46 mg de palladium dichlorure bisacétonitrile, puis 23 mg après 24 heures d'agitation supplémentaires. Le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures et le solvant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ,30 g d'un produit brut que l'on purifie par flash chromatographie sur 200 g de silice (0,040-0,063) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 0,73 g d'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α dihydroxy- 9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, Ô en ppm) : 1,23 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,40 (s, 3H : CH ₃ ) ; de 1,40 à 1,60 - de 1,70 à 1,90 et 2,02 (mts, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,69 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2, 5 (s, 3H : CH ₃ ) ; 2,63 (d, J = 2 Hz, IH : OH en 10) ; 2,70 (d, J = 4 Hz, IH : OH en 9) ; 2,82 (AB limite, J = 19 Hz, 2H : CH ₂ 14) ; 3,37 (d, J = 6 Hz, IH: H 3) ; 4,20 (dd, J = 10 et 4 Hz, 1 H : H 9) ; 4,34 (d, J = 6 Hz, IH : H 2) ; 4,97 (dd, J = 10 et 2 Hz, IH : H 10) ; 5,28 et 5,64 (2 s larges, IH chacun : =CH ₂ ) ; 5,34 (s large, H : H 5) ; 5,78 (s, I H : CHAr) ; 6,41 et 7,64 (2 d, J = 16 Hz, IH chacun : CH=CH) ; de 7,35 à 7,50 (mt, 8H : H aromatiques) ; 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho de la double liaison).

L'O-benzylidène-lβ,2α cinnamoyl-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo- 13 taxadiène-4(20) ,11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 437 mg d'0-benzylidène-l β,2 cinnamoyl-5α dihydroxy-

9α,10β oxo-13 taxadiène-4(20),l l dans 40 cm3 de toluène anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C,

235 μl de méthoxy-4 benzaldéhyde diméthylacétal puis 27 mg d'acide para- toluènesulphonique monohydraté.

Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le brut réactionnel est repris avec 150 cm3 d'un mélange éther éthylique-dichlorométhane (80-20 en volumes). La phase organique est lavée avec 60 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis avec 60 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 520 mg d'un produit brut que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 20 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 410 mg d'O-benzylidène-l β,2α cinnamoyl-5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxadiène-4(20), l 1 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. - ¹ H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,20 et 1,23 (2 s, 3H : CH3); 1,37 et 1,41 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; de 1,40 à 2,10 (mt, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,73 et 2,03 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; 2,12 et 2,18 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; 2,78 (AB limite, J = 19 Hz, 2H : CH ₂ 14) ; 3,22 et 3,26 (d, J = 6 Hz, IH : H 3) ; 3,80 et 3,82 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,36 et 4,40 (2 d, J = 6 Hz, I H : H 2) ; 4,43 et 4,50 (2 d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 5,08 (d, J = 10 Hz, I H : H 10) ; 5,28 - 5,62 et 5,65 (respectivement mt et 2 s larges, IH chacun : =CH ₂ ) ; 5,35 (s large, IH : H 5) ; 5,75 et 5,82 (2 s, IH : CHAr) ; 6,04 et 6,11 (2 s, IH : CHAr) ; 6,32 et 7,62 (2 séries de 2 d, J = 16 Hz, IH chacun : CH=CH) ; 6,92 (mt, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 10H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH,) ; 7,70 (mt, 2H : H aromatiques en ortho de la double liaison).

L'0-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo- 13 taxadiène-4(20),l 1 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution e 100 mg d'0-benzylidène-lβ,2 cinnamoyl-5 O-méthoxy- 4 benzylidène-9 ,10β o.xo-13 taxadiène-4(20),l l dans 13 cm3 de tétrahydrofurane maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 2,3 cm3 d'une solution à 30 % d'hydroxyde de soude. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir à une température voisine de 20°C. On ajoute alors de l'eau distillée jusqu'à solubilisation de ''insoluble formé et la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 4 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 100 mg d'une meringue jaune pâle que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 74 mg d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α, 10β oxo-13 taxadiène-4(20),ll sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. ^ H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,14 et 1,17 (2 s, 3H : CH3); 1,32 et 1,36 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; de 1 ,40 à 2,00 (mt, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,72 (s, Λ: CH ₃ ) ; 2,05 et 2,11 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; 2,68 (AB limite, 2H : CH ₂ 14) ; 3,38 et 3,35 (2 d, J = 6 Hz, I H : H 3) ; 3,79 et 3,81 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,18 (s large, IH : H 5) ; 4,32 et 4,35 (2 d, J = 6 Hz, 1 H : H 2) ; 4,40 et 4,46 (2 d, J = 10 Hz, IH : H 9) ; 5,10 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 5,10 - 5,52 et 5,55 (respectivement mt et 2 s larges, IH chacun : =CH ₂ ) ; 5,75 et 5,80 (2 s, IH : CHAr) ; 6,04 et 6,08 (2 s, IH : CHAr) ; 6, 92 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3) ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH. .

L'0-benzylidène-lβ,2α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β trihydroxy-4 , 5σ.,20 oxo- 13 taxène-1 1 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 74 mg d'O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α, 10β υxo-13 taxadiène-4(20),l l dans un mélange de 12 cm3 de tétrahydrofurane et de 6 cm3 d'eau distillée maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 230 mg de méthyl-4

oxyde-4 morpholine monohydratée puis 100 μl de tétroxyde d'osmium à 2,5 % poids à poids dans le tert-butanol.

Le mélange réactionnel est agité pendant 3 jours à une température voisine de

20°C, puis on ajoute 500 mg de Florisil, 7 cm3 d'eau distillée et 100 μl d'une solution aqueuse à 50 % de bisulfite de sodium. Le mélange est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le filtrat est neutralisé avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide puis une fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 76 mg de brut réactionnel que l'on purifie sur plaque préparative en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 44 mg d'O-benzylidène-lβ,2 O-méthoxy-4 benzylidène-

9 ,10β trihydroxy-4 ,5α,20 oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. * ^• - H (600 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : 1,22 et 1,27 (2 s, 3H : CH3);

1,40 et 1,43 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; de 1 ,40 à 2,00 (mt, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,58 et 1,73

(2 s, 3H : CH ₃ ) ; 2,05 et 2,12 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; 2,37 (mf, IH : OH) ; 2,47 (s, IH : OH) ; de 2,75 à 2,85 (mt, IH : H 3) ; de 2,75 à 2,85 et 3,40 (2 mts, IH chacun : CH2

14) ; 3,58 et 4,11 (respectivement d large (J = 9 Hz) et mt , IH chacun : CH2 20) ;

3,67 (s, IH : OH) ; 3,80 (s large, IH : H 5) ; 3,84 et 3,85 (2 s, 3H : OCH3) ; de 4,30 à

4,45 (mt, 2H : H 2 et H 9) ; 5,03 (mt, IH : H 10) ; 5,85 et 5,90 (2 s, IH : CHAr) ;

6,05 et 6,09 (2 s, IH : CHAr) ; 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du

OCHJ ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du

OCH ₃ ).

L'O-benzylidène-1 β,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5α O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante :

A une solution de 30 mg d'0-benzylidène-lβ.2 O-méthoxy-4 benzylidène-

9α,10β trihydroxy-4 ,5α,20 oxo-13 taxène-11 dans 2 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute à une température voisine de 20°C, 17 mg d'imidazole puis 39 mg de chlorure de tert- butyldiméthylsilane.

Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis dilué avec 10 cm3 d'un mélange eau distillée-solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (50-50 en volumes). La phase aqueuse est extraite avec 25 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée 3 fois avec 10 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient 34 mg d'une laque transparente que l'on purifie sur plaque préparative en éluant dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché et le produit de départ n'ayant pas réagi sont extraites par un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes), filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.

On obtient ainsi 5 mg de produit de départ n'ayant pas réagi et 20 mg d'O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4 ,5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre de R.M.N. ^• ** H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) ; (on observe le mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 1/3 et 2/3) : - 0,25 , - 0,22 et - 0,10 , - 0,09 (2 fois 2s, 6H : SiCH ₃ ) ; 0,72 et 0,74 (2s, 9H : SiC(CH ₃ ) ₃ ) ; 1,12 et 1,15 (2 s, 3H : CH ₃ ) ; 1 ,33 et 1 ,37 (2 s, 3H : CH3) ; de 1,40 à 2,00 (mt, 4H : CH ₂ 7 et CH ₂ 6) ; 1,55 et 1,68 (2s, 3H : CH ₃ ) ; 2,03 et 2,09 (2s, 3H : CH ₃ ) ; 2,63 et 3,80 (respectivement d (J = 20 Hz) et mt, IH chacun : CH2 14) ; de 2,65 à 2,75 (mt, 2H : H 3 et OH) ; 3,46 et 4,19 (2 mts, IH chacun : CH ₂ 20) ; 3,58 (s large, IH : H 5) ; 3,72 (s, 1 H : OH) ; 3,79 et 3,81 (2 s, 3H : OCH3) ; 4,22 et 4,26 (2 d, J = 5 Hz, IH : H 2) ; 4,37 et 4,42 (2 d, J = 10 Hz, H : H 9) ; 5,00 (d, J = 10 Hz, IH : H 10) ; 5,73 et 5,78 (2 s, I H : CHAr) ; 6,01 et 6,04 (2 s, I H : CHAr) ; 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCHJ ; de 7,30 à 7,50 (mt, 7H : H aromatiques et H aromatiques en meta du OCH .

L'O-benzylidène-1 β,2α tert-butyldiméthylsilyloxy-20 dihydroxy-4α,5 O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11 est transformé en

tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 O-benzylidène-lβ,2 -dihydroxy-9α,10β époxy-5β,20 taxène-11 yle-13α en passant par les intermédiaires suivants :

- O-benzylidène-lβ,2 tert-butyldiméthylsilyloxy-20 hydroxy-4 méthanesulfonyloxy- 5a O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11,

- O-benzylidène-lβ,2 dihydroxy-4α,20 méthanesulfonyloxy-5 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11,

- O-benzylidène-lβ,2 hydroxy-4α époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β oxo-13 taxène-11, - O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4 époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9α,10β oxo-13 taxène-11,

- O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4α époxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β hydroxy- 13α taxène-11, et

- tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4R,4S,5R) d ^* O-benzylidène-lβ,2α acétoxy-4α éρoxy-5β,20 O-méthoxy-4 benzylidène-9 ,10β taxène-11 yle-13α,

EXEMPLE 7

On dissout 40 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 (méthoxy-4 benzoyl) oxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ O-isopropylidène-9α,10β taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 d'Emulphor

EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.