La présente invention concerne un procédé de 0-alkylation de composés aromatiques hydroxyles. Elle concerne plus particulièrement un procédé pour la préparation d'éthers dérivés de phénols.

Les voies de synthèse décrites dans la littérature pour la préparation d'éthers d'alkyle à partir de dérivés phénoliques font en général intervenir un halogénure d'alkyle, le plus souvent un iodure d'alkyle en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate ou un hydroxyde ou encore la combinaison iodure de sodium/iodure de potassium ou de l'iodure d'argent, dans un solvant.

L'utilisation de bases fortes dans ces synthèses peut induire des réactions secondaires.

La O-alkylation de dérivés phénoliques comportant en outre un ou plusieurs groupements susceptibles d'être dégradés, saponifiés, transestérifiés ou encore pouvant donner lieu à une compétition avec une N-alkylation, est ainsi difficile dans les conditions réactionnelles connues.

L'objectif de la présente invention est de de fournir un procédé de 0- alkylation de composés phénoliques, pouvant être appliqué à des molécules comprenant un ou plusieurs groupements fonctionnels éventuellement réactifs tels qu'exemplifiés ci-dessus.

L'objectif de l'invention est ainsi de fournir un procédé de O-alkylation de composés phénoliques dans des conditions douces, évitant en particulier les réactions parasites observées dans les conditions réactionnelles classiques.

Un autre objectif est encore de fournir un procédé de 0-alkylation facile à mettre en oeuvre et de coût réduit.

A cet effet, l'invention a pour objet un procédé pour la O-alkylation d'un composé phénolique de formule (I) suivante : dans laquelle : 0 le (s) groupe (s) Rol identiques ou différents, représente (nt) l'un des groupes suivants :

-COR2 -CHO -N-COR2 -CON (R2) 2 -CN où R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle en Cs-C,, un groupe aryle en Cs-C, 2, de préférence phényle ou un groupe aralkyle en C7-C12 ; # le (s) groupe (s) Ri, identiques ou différents, représente (nt) l'un des groupes suivants : -NO2 -N (R2) 2 où R2 a la signification donnée en référence à Ro -CF3 un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe vinyle ou allyle ; # n est un nombre entier variant de 1 à 5 et ni est un nombre entier variant de 0 à 4, n + n, étant au plus égal à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir ledit composé phénolique avec un dérivé halogéné d'un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aliphatique portant un substituant cyclique, en milieu aqueux, en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur de transfert de phase.

Selon l'invention, par"compose phenolique", on entend un phénol présentant au moins un autre groupe fonctionnel tel que défini ci-dessus en position ortho, méta ou para.

Les composés phénoliques O-alkylés selon l'invention sont porteurs, outre leur fonction hydroxyle, d'un substituant ou davantage. Dans ce dernier cas, des exemples de substituants R, sont donnés ci-dessus mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. N'importe quel substituant peut être présent sur le cycle dans la mesure où il n'interfère pas au niveau du produit désiré.

Le (s) groupement (s) fonctionnel (s) symbolisé (s) par Rol tel que notamment le groupe ester, sont fragiles en présence d'eau.

Le procédé selon l'invention permet, dans les conditions définies, la O- alkylation de composés phénoliques portant de tels groupes en évitant les réactions parasites pouvant se produire au niveau de ce (s) groupe (s) fonctionnel (s).

Le procédé selon l'invention s'applique plus particulièrement aux composés de formule (la) suivante : dans laquelle RoX R, et ni ont la signification donnée en référence à la formule (I).

La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés phénoliques répondant à la formule (i) ou (la), avec n1 égal à 0.

Lorsque ni n'est pas égal à 0, R, représente de préférence : # un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe-N02, un groupe-N (R2) 2 avec R2 de préférence différent d'un atome d'hydrogene

groupe-CF3#un et n, est de préférence égal à 1.

Ro r, epresente tout particulièrement le groupe fonctionnel-COOR2, avec R2 symbolisant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle tel que défini, plus ou-COOC2H5.préférentiellement-COOCH3 Lorsque Ro represente le groupe-NCOR2, R2 est de préférence un groupe méthyle ou éthyle.

Lorsque Ro represente le groupe-CON (R2) 2, R2 est de préférence différent d'un atome d'hydrogène et représente plus préférentiellement un groupe alkyle.

Parmi les composés de formule (I) ou (la), ceux pour lesquels n est égal à 1 ou 2 sont plus spécifiquement visés selon l'invention, n étant encore plus préférentiellement égal à 1.

Pour les composés de formule (I), le ou les substituants Ro peuvent être en position ortho, méta et/ou para par rapport au groupe hydroxyle devant être O-alkylé.

L'invention a plus spécifiquement pour objet la O-alkylation de composés phénoliques de formule (I) dans laquelle n est, 6gal 6 1 et Ro représente le groupe-COOR2, R2 étant un groupe alkyle tel que précédemment défini.

Parmi tous les composés précités, I'invention s'applique plus particulièrement à la 0-alkylation du salicylate de méthyle ou d'éthyle, au parahydroxybenzaldehyde et au 4-acetamidophenol.

Le procédé de l'invention comprend donc le fait de mettre en contact au moins un des composés phénoliques précités, avec au moins un dérivé halogéné que l'on peut représenter symboliquement par la formule générale (II) : R'X (II) dans laquelle : -X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et représente de préférence le brome.

-R'éventuellement substitué, représente un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe hydrocarboné cycloaliphatique, saturé ou insaturé, monocylique ou polycyclique ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

Le groupe R'représente plus particulièrement : l'-un groupe alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone ; la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement : -interrompue par l'un des groupes suivants : R3 représentant dans ces formules un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle, -et/ou porteuse de l'un des substituants R4 suivants : un groupe-OH, un groupe-COOH, un groupe-CHO, un groupe-N02, un groupe -C#N, un groupe amine non quaternisable ou N-protégé, un atome d'halogène de préférence, chlore ou brome, un groupe-CF3.

A titre d'exemples de groupes aliphatiques R', on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, méthyl-2 pentyle, hexyle, ethyl-2 hexyle ; allyle, methyl-3 butene-2 yle, hexane-3 yle ; méthoxyméthyle,acétamidométhyle.

2° - un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 tels que précités et/ou d'un ou plusieurs substituants R5 qui peuvent être : un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe de formule :

dans lesdites formules, R3 ayant la signification donnée précédem- ment ; lesdits groupes pouvant être polycycliques de type"pontés".

Comme exemples de groupes cycloaliphatiques R', on peut mentionner le groupe cyclohexyle et le groupe cyclohexène-1 yle-1.

30-un groupe aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, tel que précisé sous 1 (, porteur d'un substituant cyclique.

Par"substituant cyclique", on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique peut être relié au substituant cyclique par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants : dans lesdites formules,. R3 ayant la signification donnée précé- demment.

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager : a-un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique tel que mentionné sous 2°. b-un groupe phényle, tolyle, xylyle, éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants R4 ou R5. c-un groupe hétérocyclique monocyclique, saturé, insaturé ou aroma- tique et comportant en tant qu'hétéroatomes un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, contenant 4 à 6 atomes dans le cycle : ledit groupe pouvant être porteur d'un ou plusieurs substituants R4 ou Rs.

A titre illustratif de groupes hétérocycliques, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridyle, furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle. d-un groupe constitué par un enchaînement de 2 à 4 groupes tels que définis aux paragraphes a et/ou b et/ou c, liés entre eux par un lien valentiel et/ou par l'un des groupes suivants : et/ou encore au moins un groupe de type alcoylène ou alcoylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; dans lesdites formules, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle.

On peut citer plus particulièrement les groupes biphényle, méthylène- 1,1'biphényle, oxy-1,1'biphényle, (carboxy-4 phénoxy-4) phényle, méthylène dioxy- 3,4 phenyle, acetyl-2 phenyle, acetyl-4 phenyle, benzol-2 phényle, benzol-4 phényle, benzoyloxy-3 acétoxy-2phényle,acétoxy-4phényle,phényle, acétamido-4phényle.acétamido-2hényle, e-un groupe aromatique constitué par un ensemble de 2 à 3 cycles aromatiques carbocycliques et/ou h6t6rocycliques et formant entre eux des systèmesorthocondensés.

Les cycles aromatiques sont de préférence des noyaux benzéniques et pyridiniques.

On donne ci-après, à titre illustratif des exemples des groupes aromatiques polycycliques : les groupes anthryle, quinolyle, naphtyridinyle, benzofurannyle, indolyle.

Comme exemples de groupes cyclo-ou arylaliphatiques R'porteurs d'un substituant cyclique, on peut citer préférentiellement les groupes cyclo- hexylmethyle, cyclohexylbutyle, benzyle, phényl-2 éthyle, [(butyl-2)-4 phényl]-2 éthyle, styryle, a-phenylcyclohexylmethyle, phenoxymethyle, phenoxyethyle.

Dans la définition du groupe R'du dérivé halogéné de formule (II), il est noté que celui-ci peut porter de un à plusieurs substituants R4 ou R5.

Par"plusieurs, on entend généralement un nombre total ne dépassant pas 3.

D'une manière préférentielle, le groupe R' représente :

-un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, éthyl-2 butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, hexyle,éthyl-2hexyle,pentyle, -un groupe alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone et comportant une double liaison éthylénique en 3 du groupe X comme par exemple, le groupe allyle, methyl-3 butene-2 yle, hexane-3 yle, -un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, -un groupe arylalkyle tel que symbolisé par la formule suivante dans laquelle z est un nombre entier allant de 1 à 4, de préférence, égal à 1.

R'représente plus préférentiellement encore un groupe alkyle tel que précité.

Parmi les dérivés halogénés répondant à la formule (II), on peut citer tout particulièrement, les composés suivants : -le bromure de méthyle -le bromure d'éthyle -le bromure de n-propyle -le bromoisopropane -le bromobutane -le bromohexane -le bromoheptane -le bromooctane -le bromo-1 méthyl-2 butane -le bromo-1 méthyl-3 butane -le bromo-2 méthyl-2 butane -le bromure d'allyle -le bromure de prényle -le bromure de géranyle

-le chlorure de géranyle <BR> <BR> <BR> <BR> -i'a-bromoacetone<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -I'a, a'-dibromoacetone -I'a-bromopropionate de méthyle debutyle-l'α-bromopropionate -le bromocyclobutane -le bromocyclopentane -le bromocyclohexane -le bromocycloheptane -le (bromométhyl) cyclopropane -le bromure de benzyle -le (bromométhyl-1) naphtalène -le (bromomethyl-2) naphtalene En ce qui concerne le choix de l'halogénure utilisé, on le détermine en fonction de la nature de l'hydrocarbure dont dérive l'halogénure et d'impératifs économiques.

On fait avantageusement appel dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, à un composé bromé dans tous les cas.

11 a été mentionné dans la définition du groupe R'que celui-ci pouvait porter un autre atome d'halogene. II devient ainsi possible selon le procédé de l'invention d'obtenir des diéthers.

11 y a lieu de remarquer que les atomes d'halogène ne doivent pas être présents sur le même atome de carbone.

Des diéthers peuvent être obtenus dans le cas de la mise en oeuvre : -de dérivés dibromés quels qu'ils soient, tels que par exemple, le dibromométhane, le dibromo-1,2 éthane, le dibromo-1,2 propane, le dibromo-1,3 propane, le dibromo-1,2 butane, le dibromo-1,3 butane, le dibromo-1,4 butane, le dibromo-1,6 hexane, le dibromo-1,4 butène-2, le dibromo-1,4 butyne, le bis- (bromométhyl)-1,4 benzène, -de dérivés mixtes bromé et chloré tels que le bromochloroéthane, le bromo-1 chloro-3 propane, le bromo-1 chloro-4 butane.

La réaction entre le composé phénolique et le dérivé haiogéné est catalysée par un catalyseur de transfert de phase.

Par I'expression"catalyseur de transfert de phase", on entend un catalyseur capable de faire passer l'anion de la phase aqueuse à la phase organique.

Dans le procédé de l'invention, on peut faire appel aux catalyseurs de transfert de phase connus, notamment, ceux décrits dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, John Wiley & Sons, 1985 p.

320 et suivantes.

Les catalyseurs préférentiellement mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les sels d'onium et, plus particulièrement les sels d'ammonium quaternaire et/ou de phosphonium.

Les sels d'oniums susceptibles d'être utilisés dans le procédé de l'invention sont ceux dont les ions onium dérivent notamment de I'azote, du phosphore, de I'arsenic, du soufre, du sélénium, de l'oxygène, du carbone ou de l'iode et coordiné à des restes hydrocarbonés. Les ions onium dérivant de I'azote, du phosphore ou de l'arsenic seront quadricoordinés, les ions onium dérivant du soufre, du sélénium, de l'oxygène, du carbone ou de S=O seront tricoordinés tandis que les ions onium dérivant de l'iode seront dicoordinés.

Les restes hydrocarbonés coordinés à ces différents éléments sont des groupes alkyles, alcényles, aryles, cycloalkyles, aralkyles éventuellement substitués, deux restes hydrocarbonés coordinés pouvant former ensemble un groupe unique divalent.

La nature des anions liés à ces cations organiques n'a pas d'impor- tance critique. Toutes les bases"dures"ou"intermédiaires"conviennent comme anion.

Par base"dure"ou"intermédiaire", on entend tout anion répondant à la définition classique donnée par R. PEARSON dans Journal of Chem. Ed. 45, pages 581-587 (1968), les termes"dure"et"intermédiaire"ayant respectivement la signification des termes de"hard"et"borderline"utilisés dans cette référence.

Parmi les ions onium pouvant être utilisés dans le présent procédé de l'invention, conviennent particulièrement ceux répondant à l'une des formules :généralessuivantes

dans lesdites formules : -W représente N, P ou As ; -Q représente S, O, Se, S=O ou C ; - R9, R10, R11 et R12, identiques ou différents représentent : . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 16 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes phényle, hydroxyle, halogène, nitro, alkoxy ou alkoxycarbonyle, les groupements alkoxy ayant 1 4 atomes de carbone ; . un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, ayant 2 à 12 atomes de carbone ; . un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy, alkoxycarbonyle, le groupe alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou halogène, . deux desdits groupes R 9 6 R12 pouvant former ensemble un groupe alkylene, alcenylene ou alcadiènylène, linéaire ou ramifié ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; - R13 R14, R15, R16 sont identiques ou différents et représentent : un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; les groupes R 15 et R16 pouvant former ensemble un groupe alkylene contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;

. les groupes R14 et R15 ou R14 et R 16 pouvant former ensemble un groupe alkylène, alcénylène ou alcadiènylène, contenant 4 atomes de carbone et constituant avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté ; -R17 représente un groupe divalent formant avec les 2 atomes d'azote un cycle ayant 4 à 6 atomes pouvant comporter un ou plusieurs atomes d'azote, de soufre et/ou d'oxyg6ne, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes tels que Rg.

Parmi les bases"dures"ou"intermédiaires"pouvant constituer l'anion desdits sels d'onium, on peut citer les ions : F-, C104,PF6-,BF4,SnCl6-,SbCl6, B (Ph) 4-,P043,HP042,H2P04,CH3S03-,Ph-S03-,HS04,N03-,S042-,CI-, Br-, I-, OH-, Ph représentant un groupe phényle, ainsi que tous les autres anions répondant à la définition de base"dure"ou"intermédiaire"de PEARSON.

Pour des raisons de commodité de mise en oeuvre, lesdits anions pourront être choisis parmi P043-,HP042,H2P04-,CH3S03-,Ph-S03,N03, S042,PF6,CI-,Br,I-, Ph ayant la signification précédente. On recourra avantageusement aux anions BretCI.

A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (III), on peut citer les cations : -tétraméthylammonium, <BR> <BR> <BR> -triéthylméthylammonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -tributylmethylammonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -trimethylpropylammonium, -tétraéthylammonium, -tétrabutylammonium, -dodécyltriméthylammonium, -méthyltrictylammonium, -heptyltributylammonium, -tétrapropylammonium,

-tétrapentylammonium, -tétrahexylammnium, -tétraheptylammonium, -tétraoctylammonium, -tétradécylammonium, -butyltripropylammonium, -méthyltributylammonium, -pentyltributylammonium, -méthyldiéthylpropylammonium, -éthyldiméthylpropylammonium, -tétradodécylammonium, -tétraoctadécylammonium, -hexadécyltriméthylammonium, -benzyltriméthylammonium, -benzyldiméthylpropylammonium, -benzyldiméthyloctylammonium, -benzyltributylammonium, -benzyltriéthylammonium, -phényltriméthylammonium, -benzyldiméthyltétradécylammonium, -benzyldiméthylhexadécylammonium, -diméthyldiphénylammonium, -méthyltriphénylammonium, -butène-2-yltriéthylammonium, - N,N-diméthyl-tétraméthylèneammonium, - N,N-diéthyl-tétraméthylèneammonium, -tétraméthylphosphonium, -tétrabutylphosphonium, -éthyltriméthylphosphonium, -triméthylpentylphosphonium, -octyltriméthylphosphonium, -dodécyltriméthylphosphonium,

-triméthylphénylphosphonium, -diéthyldiméthylphosphonium, -dicyclohexyldimethylphosphonium, -diméthyldiphénylphosphonium, -cyclohexyltriméthylphosphonium, -triéthylméthylphosphonium, -méthyltri (isopropyl) phosphonium, -méthyltri (n-propyl) phosphonium, -méthyltri(n-butyl)phosphonium, -méthyltri (méthyl-2 propyl) phosphonium, <BR> <BR> <BR> <BR> -methyltricyclohexylphosphonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -méthyltriphénylphosphonium, -méthyltribenzylphosphonium, -méthyltri (méthyl-4 phényl) phosphonium, -methyltrixylylphosphonium, -diéthylméthylphénylphosphonium, -dibenzylméthylphénylphosphonium, -éthyltriphénylphosphonium, -tétraéthylphosphonium, -éthyltri(n-propyl)phosphonium, -triethylpentylphosphonium, -hexadécyltributylphosphonium, -éthyltriphénylphosphonium, -n-butyltri (n-propyl) phosphonium, -butyltriphénylphosphonium, -benzyltriphénylphosphonium, - (z-phényléthyl)diméthylphénylphosphonium, -tétraphénylphosphonium, -triphényl (méthyl-4 phényl) phosphonium, -tétrakis(hydroxyméthyl)phosphonium, -tétraphénylarsonium.

Parmi les cations répondant aux formules (IV) et (V) on peut citer les cations : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-methylpyridinium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-ethylpyridinium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-hexadecylpyridinium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-methylpicolinium, - triphényl-1, 2,4 triazolium.

A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (VI), on peut citer les cations : <BR> <BR> <BR> <BR> -trimethylsulfonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -triethylsulfonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -triphenylsulfonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -trimethylsulfoxonium,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -triphénylcarbénium, -triéthyloxonium.

A titre d'exemples d'ions onium répondant à la formule (Vil), on peut citer les cations : -diphényliodonium, -diméthoxy-4, 4'diphényZiodonium (ou les composés décrits dans JACS 1958,81,342), -diphényliodonium 2-carboxylate Parmi les ions onium qui peuvent être utilisés dans le cadre du présent procédé, on préférera le plus souvent les ions ammonium quaternaire, les ions phosphonium quaternaire, les ions sulfonium et les ions iodonium.

Conviennent tout particulièrement bien, les ions ammonium dont les quatre groupes sont des groupes alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyle.

En ce qui concerne le choix de I'anion, on préférera Br~, Cl-ou OH-.

Les catalyseurs convenant tout à fait bien à la présente invention sont le chlorure ou le bromure de tributylbenzylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétraméthylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure

de tétraéthylammonium ou phosphonium, le chlorure ou le bromure de tétrabutylammonium ou phosphonium.

Le chlorure ou bromure de benzyltributlylammonium est particulièrement préféré, le dérivé chloré étant plus particulièrement préferé.

Le sel d'onium peut être introduit au cours du procédé de l'invention, à I'etat solide ou sous forme d'une solution dans l'un de ses solvants, le plus souvent 1'eau.

Le procédé selon l'invention est avantageusement conduit en l'absence de solvant.

Le procédé conforme à l'invention est effectué en présence d'une base douce.

Celle-ci est généralement soluble dans l'eau et doit être capable de réagir avec le dérivé halogéné.

On utilise avantageusement le carbonate de potassium ou de sodium, ou l'ammoniaque.

Selon un mode de réalisation préférentiel, on utilise du carbonate de potassium.

Conformément au procédé de l'invention, la réaction de 0-alkylation du composé phénolique est effectuée en présence d'un catalyseur de transfert de phase, les différents réactifs étant mis en oeuvre généralement dans les proportions définies ci-après.

Le rapport molaire entre le nombre d'atomes d'halogène réagissants du dérivé halogéné et le nombre de fonctions hydroxyles du composé phénolique varie de préférence entre 1 à 3.11 est choisi préférentiellement aux environs de 1,0.

Lorsque l'on s'écarte de cette valeur préférentielle et que l'on met en oeuvre un défaut de dérivé halogéné, la réaction est moins complète. Dans le cas ou le dérivé halogéné est en excès, il y a lieu de séparer ledit excès en fin de réaction.

En ce qui concerne la quantité de catalyseur utilisée, celle-ci varie avantageusement de telle sorte que le rapport molaire entre ledit catalyseur et le composé phénolique varie entre 0,01 et 0,50, de préférence, entre 0,05 et 0,2. La borne supérieure n'est pas critique et peut être largement dépassée sans inconvénient car le catalyseur peut être éventuellement recyclé en fin de réaction.

Comme mentionné précédemment, la réaction est conduite, en milieu aqueux, avantageusement en l'absence de tout solvant organique.

Le composé phénolique peut lui-même jouer le rôle de solvant.

Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, on choisit une concentration en compose phénolique aussi élevée que possible selon la solubilité du substrat et du dérivé halogéné.

La quantité d'eau présente dans le milieu réactionnel représente généralement de 30 à 100 % du poids total des réactifs engagés.

La réaction est avantageusement effectuée selon le principe"one pot", l'ordre d'introduction des réactifs et corps réagissants n'étant pas critique.

La température à laquelle est mis en oeuvre le procédé de l'invention se situe généralement entre la température ambiante et 80°C. D'une manière préférentielle, la température est choisie entre 50°C et 65°C.

La pression réactionnelle n'est pas critique et est généraiement la pression atmosphérique.

Pour atteindre les températures indiquées précédemment, on travaille de préférence sous pression autogène.

La durée de la réaction dépend de la température réactionnelle et du taux de transformation désiré. Lorsque la température est choisie dans la zone préférentielle, la durée de la réaction peut varier dans de larges limites, par exemple, de 6 à 10 heures.

En fin de réaction, I'éther est contenu dans ou constitue la phase organique qui peut être séparée de la phase aqueuse, notamment par décantation.

La phase organique peut contenir également le catalyseur et le dérivé halogéné qui n'a pas réagi dans le cas où il est mis en oeuvre en excès.

La phase aqueuse recueillie contient un sel sous forme d'halogenure dérivant du cation métallique provenant de dérivé halogéné et de la base.

On peut isoler l'éther obtenu de la phase organique, selon les tech- niques classiquement utilisées telles que, par exemple, la distillation ou l'extraction à l'aide d'un solvant adéquat.

Les composés O-alkylés obtenus selon le procédé de l'invention, constituent des intermédiaires de synthèse intéressants, utiles en particulier pour l'obtention de médicaments.

Les exemples suivants illustrent le procédé de 0-alkylation de composes phénoliques selon l'invention et sont donnés à titre illustratif et non limitatif.

EXEMPLES: Exemple 1 : On réalise la synthèse du n-propoxy-2 benzoate de méthyle dans les conditions suivantes : . Salicylate de méthyle : 609,0 g . Bromopropane : 1476,0 g Carbonate de potassium : 552,0 g . Chlorure de benzyltributylammonium : 125, 2g (BzBu3NCI) Eau 1000,0 g On procède comme décrit ci-après : Dans un réacteur en verre de 10 litres muni d'un impeller, on charge successivement 1'eau, le carbonate de potassium et le chlorure de benzyltributylammonium. La solution est alors parfaitement homogène.

Le salicylate de méthyle est additionné en cinq minutes à température ambiante, puis de même pour le bromopropane.

Le réacteur est ensuite chauffé par la double enveloppe en une heure a 60-65°C.

La masse réactionnelle biphasique est maintenue 8 heures à 60°C.

Elle est ensuite transvasée dans un décanteur. La décantation est immediate a 55°C. On obtient ainsi : --phase aqueuse 1689,0g(densité:1,408): --phase organique 1944;0g(densité:1,238): L'analyse par chromatographie en phase vapeur sur la phase organique a révélé : . salicylate de méthyle : 11,27 % . n-propoxy-2 benzoate de méthyle : 25,77 % Le taux de transformation (TT), correspondant au rapport entre le nombre de moles de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées, est de 64 %.

La sélectivité, correspondant au rapport entre le nombre de moles de produit formé et le nombre de moles de substrat transformées, est de 100 %.

On récupère le bromopropane non transformé par concentration au rotavapor.

Le concentrat est ensuite filtré pour éliminer le catalyseur de transfert de phase.

On distille ensuite le salicylate de méthyle non transforme et le produit attendu.

Point d'ébullition = 134 °C sous 4-5 mbars Rendement en produit ~ 55 % Pureté 100 %.

Exemple 2 : On réalise la synthèse du n-propoxy-4-benzaldehyle dans les conditions suivantes :

p-hydroxybenzaldehyde 200 mmol 24,4 g Bromopropane 400 mmol 49,2 g Carbonate de potassium 198 mmol 27,96 g Chlorure de benzyltributylammonium 20 mmol 6,24 g eau 40 g On procède comme à l'exemple 1 en chargeant tous les réactifs dans un réacteur de 200 ml et en chauffant à reflux (62-78°C) pendant 5 heures.

Le taux de transformation (TT) est supérieur à 99 % et la sélectivité est voisine de 90 %.

Exemple 3 : On réalise la synthèse du n-propoxy-4-acetamidobenzene dans les conditions suivantes : 4-acétamidophénol 100 mmol 15,1 g Bromopropane 200 mmol 25,0 g Carbonate de potassium 99 mmol 13,68 g Chlorure de benzyltributylammonium 10 mmol 3,12 g Eau 20 g On procède comme à l'exemple 1 en chargeant tous les réactifs dans un réacteur de 100 mi et en chauffant à reflux.

En début d'essai, on observe que le produit de départ n'est pas totalementsoluble.

L'essai est arrêté au bout de 7 heures.

Les deux phases sont chacune limpides et homogènes (à chaud).

Le taux de transformation (TT) est voisin de 90 % et la sélectivité est supérieure à 95 %.