一种治疗糖尿病的口服制剂 技术领域

本发明涉及一种 17 α -乙炔基雄^ -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇（ΗΕ3286)的口服 制剂， 以及所述制剂的制法和用途。 背景技术

已知 ΗΕ3286, 化学名为17(1 -乙炔基雄甾-5-烯-3|3，7|3，17|3-三醇， 用于预 防和治疗 II型糖尿病（参见中国专利申请 200780022449.6)。

中国专利申请 200980112162.1中提供和描述了 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β，17 β -三醇的固体形式， 包括无定形和晶体形式及其特定的多晶型物， 脱水物， 溶剂合物。 本发明进一步涉及包含以所述固体形式存在的 17 a -乙炔基雄 -5-烯 -3 β , 7 β , 17 β -三醇的固体和混悬制剂的制备。 发明说明中指出该制剂包含药物 和一种或多种药学可接受的载体的组合物， 实施例中列举了含有微粉化 ΗΕ3286、 月桂基硫酸钠、 微晶纤维素、 交联维酮、 硬脂酸镁的处方， 该处方混合物装于硬 明胶胶囊壳中。

上述专利（CN200980112162.1)未提及 ΗΕ3286固体制剂口服后的生物利用度， 也没有实施例提供数据支持。 此外， 硬胶囊处方中表面活性剂 月桂基硫酸钠 用量大（占处方总量的 20%)， 而月桂基硫酸钠是中等毒性物质， 对胃、黏膜、眼睛、 上呼吸道、 皮肤产生剌激等急性毒性反应。 动物静脉注射试验结果表明， 月桂基 硫酸钠对肺、 肾、 肝有明显的毒性反应。 因此， 上述硬胶囊处方在生产过程中可 能会对人体将产生毒性反应， 药物制剂经口服后还可能对胃肠道产生剌激而 导致 不同程度的毒副反应。

PCT专利申请 WO/2010/036822中提供了一种治疗高血糖或糖尿病� ��方法，该治 疗方案包括给予 17 α -乙炔基雄 -5-烯 -3 β ,7β , 17β -三醇和二甲双胍或格列苯 脲中的一种。 发明说明中描述了由 a -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β，7β， 17 β -三醇以 及一种或多种可药用辅料组成的口服药物制剂 ， 该制剂可在给药后 2〜4小时使病 人血浆药物浓度维持在 0.5ng/mL〜200 ng/mL， 该处方由两种或多种辅料组成， 润 滑剂包括月桂基硫酸钠或硬脂酸镁， 其它可药用辅料包括微晶纤维素或交联聚维 酮， 以及17(1 -乙炔基雄甾-5-烯-33，7 ，17 -三醇。 该处方在口服给药后迅速 释放药物。 实施例中列举了 II期双盲对照试验结果， 与安慰剂组相比， 口服 17(1 - 乙炔基雄甾-5-烯-3 3，7 ^ ， 17 ^ -三醇制剂后的药效， 当日剂量为 l Omg (5mg/次， 2 次 /天）时某些临床指标（糖化血红蛋白， 空腹血糖水平）明显减小， 但某些临床指 标（空腹血浆 C肽水平， 空腹胰岛素水平， 果糖胺， H0MA2胰岛素抵抗， H0MA2胰岛 素敏感度， Η0ΜΑ2 β细胞功能）没有明显改善。

因此， 本领域迫切需要开发一种有较高稳定性和有效 性， 并且安全、 副作用 小的 ΗΕ3286制剂。 发明内容

本发明的目的就是提供一种稳定、 有效、 安全、 且副作用小的 ΗΕ3286口服 制剂。 在本发明的第一方面， 提供了一种口服制剂， 所述的口服制剂含有药学上可 接受的载体和作为活性成分的 17 α -乙炔基雄^ -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇

(ΗΕ3286) ,并且所述口服制剂具有以下特性：所述制剂� �酸性介质中不释放或基本 不释放。

在另一优选例中， 所述的酸性介质是 0. 1M的盐酸水溶液。

在另一优选例中， 所述制剂的相对生物利用度可提高 50%以上（参比制剂为速 释胶囊）， 优选的相对生物利用度提高 60%以上。

在另一优选例中， 在酸性介质中不释放或基本不释放指： 所述制剂在酸性介 质中放置（或溶出） 2小时， 活性成分 ΗΕ3286的释放量不大于标示量的 10%， 优选 地不大于标示量的 5%。

在另一优选例中， 将所述制剂置于缓冲液 （如 ρΗ = 6.8磷酸盐缓冲液） 中放 置 （或溶出） 45min， 活性成分 HE3286的释放量 70%， 优选地 80%， 更佳地 85%。

在另一优选例中， 所述制剂为肠溶制剂。

在另一优选例中， 所述制剂的剂型包括： 片剂、 胶囊剂、 或微丸剂。

在另一优选例中， 所述制剂选自下组：

a) 肠溶片剂， 所述的片剂包括片芯、 隔离层、 肠溶包衣， 其中所述的片芯 含有 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇；

b) 肠溶胶囊剂， 所述的胶囊包括肠溶胶囊以及位于肠溶胶囊内 的药物颗粒 或粉末， 其中所述的药物颗粒或粉末包括 17 α -乙炔基雄 -5-烯 -3 β , 7 β , 17 β - 三醇；

c) 肠溶微丸剂， 所述的微丸剂包括肠溶微丸剂或填充于胶囊内 的肠溶微丸， 其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯、 微丸隔离层、 微丸肠溶包衣， 其中药芯包括 17 α -乙炔基雄甾- 5-烯- 3 β， 7 β， 17 β -三醇。

在另一优选例中， 所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：

(i) a)或 b)或 c)中所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、 提供局部碱性环 境的惰性物质、 填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂；

(i i) a)或 c)中所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟 丙基纤维素、 羟甲基纤维素、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯 酯化、 聚乙二醇、 甘露醇或其组合， 优选的采羟丙基甲基纤维素和 /或聚乙烯吡咯 烷酮用；

(i i i ) a)或 c)中所述的肠溶包衣包括甲基丙烯酸 -甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻 苯二甲酸醋酸纤维素、 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、 邻苯二甲基羟丙基甲基 纤维素、 醋酸纤维素钛酸酯、 羧甲基乙烯纤维素、 乙酸苯三酸纤维素、 聚乙酸邻 苯二甲基乙烯酯、 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、 乙酸邻苯二甲酸纤维素、 虫胶 或其组合， 优选的采用甲基丙烯酸 -甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲基羟丙基� � 基纤维素、 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在另一优选例中， 所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：

(iv) 隔离层增重为片芯或药芯重量的 1-30%， 优选的采用 2-15%;

(V)肠溶层包衣的增重为片芯或药芯重量的 1-30%， 优选的为 4-15%。

在另一优选例中， 所述的提供局部碱性环境的惰性物质包括氧化 钙、 氢氧化 钙、 氢氧化镁、 碱性无机镁盐（如碳酸镁、 重质碳酸镁）、 色氨酸、 组氨酸、 赖氨 酸、 精氨酸、 色氨酸钠、 组氨酸钠、 赖氨酸钠、 精氨酸钠、 色氨酸钾、 组氨酸钾、 赖氨酸钾、 精氨酸钾、 色氨酸镁、 组氨酸镁、 赖氨酸镁、 精氨酸镁或其组合， 优 选的采用氢氧化镁、 碳酸镁、 组氨酸； 和 /或

所述惰性物质的用量是组合物中活性成分重量 的 0〜50%， 优选为 0%〜40%。 在另一优选例中， 所述制剂还具有一个或多个选自下组的特性：

(vi)每个制剂中 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇的含量为 0.5mg〜100mg，较佳地每剂中活性成分含量为 2mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 lOOmg;

(vii)所述的活性成分包括药学上可接受的 17 α -乙炔基雄 -5-烯 -3 β， 7 β， 17 β -三醇的晶型、 无定形物、 脱水物、 溶剂化物、 水合物、 和对映体；

(viii)所述的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚� �包括 Eudragit L系列、 Eudragit S系列、 Eudragit 系列、 Eudragit RS系列、 Eudragit FS系列、

EudragitNE系列、 肠溶型 II号、 肠溶型 III号、 欧巴代、 或其组合；

(ix)所述的增溶剂包括： 月桂基硫酸钠、 泊洛沙姆、 聚山梨酯、 聚氧乙烯烷 基醚、 环糊精、 聚乙二醇、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 或其组合；

(X)所述的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖 、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、 糖粉、 糊精、 或其组合； 和 /或所述填充剂的用量是活性成分重量的 10〜5000%， 优选为 50〜3000%， 优选的采用微晶纤维素、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 或其组合；

(xi)所述的崩解剂包括交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 干淀粉、 或其组合； 和 /或所述崩解剂的用量是片芯或药芯 总重的 0.5〜50%， 优选为 1〜40%；

(xii)所述的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙� ��甲基纤维素、羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 共聚维酮、 乙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 黄 原胶、 海藻酸、 海藻酸盐、 或其组合； 和 /或所述粘合剂浓度为 0.5%〜50%(w/v)， 用量是载体总重的 0.1-80%；

(xiii)所述的润滑剂包括硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 硬脂酸、 单硬脂 酸甘油酯、 微粉硅胶、 滑石粉、 水合硅铝酸钠、 聚乙二醇、 氢化植物油、 硬脂酸 富马酸钠、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 单月桂蔗糖酸酯、 月桂醇硫酸钠、 月桂醇硫酸 镁、 十二烷基硫酸镁、 滑石粉、 或其组合； 和 /或所述润滑剂的用量是片芯或药芯 总重的 0.1〜20%， 优选为 0.5〜5%；

(xiv) 所述的活性成分是微粉化的 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β ,7β , 17β - 三醇， 其平均粒径（D50)为 0.1 μ η！〜 10μ m， 优选地 0· 5 μ m〜5 μ m。

在另一优选例中， 增溶剂的用量为 0〜1000% (以活性成分的重量计）， 优选的 增溶剂用量为 5 ~ 30% (以活性成分的重量计）；

在另一优选例中， 所述的口服制剂不含增溶剂。

在另一优选例中， a)或 c)中所述的肠溶包衣还含有增塑剂， 其中所述的增塑 剂包括柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇、 苯二甲酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、 三甘油醋酸 酯、 蓖麻油， 较佳地， 为柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇， 更佳地， 为柠檬酸三乙酯。 在本发明的第二方面， 提供了一种本发明第一方面中所述的口服制剂 的制备 方法， 所述方法选自下组：

(a)方法一， 所述方法包括步骤：

将 HE3286和药学上可接受的载体混合， 并制成药芯；

将药芯压制为片芯并逐层包裹隔离层及肠溶包 衣， 从而形成肠溶片剂； 和 / 或

(b)方法二， 所述方法包括步骤：

将 HE3286颗粒或粉末填装在肠溶胶囊中， 从而形成肠溶胶囊剂，其中所述颗 粒或粉末包括 HE3286和药学上可接受的载体；

(c)方法三， 所述方法包括步骤：

将肠溶微丸填装入胶囊， 形成肠溶微丸剂， 其中所述的肠溶微丸包括微丸药 芯、 微丸隔离层、 微丸肠溶包衣， 其中微丸药芯包括 HE3286和药学上可接受的载 体。

在另一优选例中， 所述的片芯或药芯可通过湿法制粒、 干法制粒、 混合粉末 压制法制得。

在另一优选例中， 所述的片芯或药芯的硬度在 4〜15kg， 崩解时间为 1〜15 分钟。

在另一优选例中， 所述的药芯还包括制备口服制剂前体的步骤， 其中所述前 体是将活性成分和药学上可接受的载体混合， 并包裹隔离层；

所述的活性成分指药学上可接受的 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β , 7 β , 17 β - 三醇的晶型、 无定形物、 脱水物、 溶剂化物、 水合物、 对映体； 和 /或

所述的药学上可接受的载体包括增溶剂、 提供局部碱性环境的惰性物质、 填 充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂； 和 /或

所述的隔离层包括羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟甲基纤维素、 甲基 纤维素、 乙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯酯化、 聚乙二醇、 甘露醇或其组合； 其中隔离层增重为片芯或药芯的 1-30%， 优选的采用 2-15%。 在另一优选例中， 所述的微丸药芯是将 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β , 7 β , 17 β -三醇和药学上可接受的载体混合形成， 平均粒径为 100〜2000 μ ηι。

在本发明的第三方面， 提供了本发明第一方面所述的口服制剂的用途 ， 所述 的制剂被用于制备预防和治疗 Π型糖尿病、 类风湿性关节炎、 溃疡性结肠炎的药 物。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例 ） 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合 ，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。

附图说明

图 1显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放� �线。

图 2显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放� �线。

图 3显示了本发明一个实施例中口服制剂的释放� �线。 具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现 了 ΗΕ3286在酸性环境下或酸存 在下极易分解， 导致口服制剂的生物利用度极低。 本发明人首次开发了在酸性介 质比如胃液中基本不释放活性成分而主要在肠 道中释放活性成分的口服制剂， 从 而显著提高了活性成分的相对生物利用度（以 速释胶囊为参比，相对生物利用度至 少提高 50%以上）。 此外， 本发明人还进一步改进了配方， 通过减少或消除了现有 制剂中较大毒副作用的成分（如某些表面活性 剂）以及添加惰性物质， 提供了一种 安全性好、 生物利用度高的 ΗΕ3286口服制剂。 在此基础上， 完成了本发明。

经实验证明， 本发明制剂有效地改善了药物的稳定性， 并提高了药物的生物 利用度， 减少药物用量， 降低毒副作用。 活性成分

如本文所用， 术语 "本发明活性成分" 、 " ΗΕ3286 " 或 "活性成分" 可互换 使用，指化合物 ΗΕ3286 ,其化学名为 17 α -乙炔基雄甾 -5-烯 -3 β , 7 β , 17 β -三醇。 本发明的活性成分可以为药学上可接受的 ΗΕ3286的各种晶型、 无定形、 脱水物、 溶剂化物、 水合物、 对映体， 本发明中 ΗΕ3286即指本发明的活性成分。

ΗΕ3286为新型的治疗与自身免疫性相关的^体类 化合物， 在 II型糖尿病、 类 风湿性关节炎、 溃疡性结肠炎等疾病的治疗中有广泛的应用前 景。

可用于本发明的 HE3286可以是粉末、颗粒或晶体等各种形式。尤 其是微粉化 的 HE3286。

通常 HE3286经微粉化处理后，平均粒径（D50) 0. Ι μ η！〜 10 μ ηι，优选的采用平 均粒径（D50) 0. 5 μ ηι〜5 μ ηι。 其中， 代表性的微粉化处理方法包括（但并不限于） ： 气流粉碎、 超临界流体粉碎、 机械粉碎等。

药学上可接受的载体

为在药物制剂中除主药以外的附加物， 一般要求性质稳定， 与主药无配伍禁 忌， 不产生副作用， 不影响疗效， 在常温下不易变形、 干裂、 霉变、 虫蛀、 对人 体无害、 无生理作用、 不与主药产生理化作用、 不影响主药的含量测定。

可用于本发明的载体没有特别限制， 可以为任何药学上可接受的载体， 包括 增溶剂、 提供局部碱性环境的惰性物质、 填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂。

1.增溶剂

可用于本发明的增溶剂没有特别限制，可以为 任何增加 ΗΕ3286溶解性的化合 物， 包括月桂基硫酸钠、 泊洛沙姆、 聚山梨酯、 聚氧乙烯烷基醚、 环糊精、 聚乙 二醇、 聚氧乙烯氢化蓖麻油或其组合物。

其中增溶剂的用量是组合物中 ΗΕ3286重量的 0〜1000%。

较佳地， 所述的口服制剂不含增溶剂或增溶剂含量很低 ， 如小于制剂总重量 的 8%， 较佳地小于 2%。

2.提供局部碱性环境的惰性物质

可用于本发明的提供局部碱性环境的惰性物质 没有特别限制， 可以为任何提 供局部碱性环境以确保 ΗΕ3286不分解的惰性物质， 优选的有氧化钙、 氢氧化钙、 氧化镁、 氢氧化镁、 碱性无机镁盐（如碳酸镁、 重质碳酸镁）、 色氨酸、 组氨酸、 赖氨酸、 精氨酸、 色氨酸钠、 组氨酸钠、 赖氨酸钠、 精氨酸钠、 色氨酸钾、 组氨 酸钾、 赖氨酸钾、 精氨酸钾、 色氨酸镁、 组氨酸镁、 赖氨酸镁、 精氨酸镁或其组 合。 其中惰性物质的用量是组合物中 ΗΕ3286重量的 0〜40%， 优选为 0%〜30%。

3.填充剂 可用于本发明的填充剂没有特别限制， 可以为任何在 HE3286制剂中起到填 充、 稀释或增加药物分散效果的化合物， 包括微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化 淀粉、 甘露醇、 糖粉、 糊精或其组合。

其中填充剂的用量是组合物中 HE3286重量的 10〜5000%，优选为 50〜3000%。

4.崩解剂

可用于本发明的崩解剂没有任何限制，可以为 任何使 HE3286在肠液中迅速膨 胀并崩解为细小颗粒的化合物， 优选的包括交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 干淀粉或其组合。

其中崩解剂的用量是片芯或药芯总重的 0. 5〜50%， 优选为 1〜40%。

5.粘合剂

可用于本发明的黏合剂没有特别限制，可以为 任何使 HE3286粉末或颗粒在制 剂中聚集粘结的化合物， 包括聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维 素、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 共聚维酮、 乙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 黄原胶、 海藻酸、 海藻酸盐或其组合。

其中粘合剂浓度为 0. 5%〜50% (w/v)， 用量是片芯或药芯总重的 0. 1-80%。

6.润滑剂

可用于本发明的润滑剂没有特别限制，可以为 任何降低 HE3286粉末或颗粒之 间以及 HE3286与制药机械之间摩擦力从而改善粉末或颗 粒流动性的化合物，包括 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯、 微粉硅胶、 滑石粉、 水合硅铝酸钠、 聚乙二醇、 氢化植物油、 硬脂酸富马酸钠、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 单月桂蔗糖酸酯、 月桂醇硫酸钠、 月桂醇硫酸镁、 十二烷基硫酸镁、 滑石粉或其 组合。

其中润滑剂的用量是片芯或药芯总重的 0. 1〜20%， 优选为 0. 5〜5%。 药芯或片芯

本发明中的药芯由 HE3286粉末或颗粒与药学上可接受的载体混合形 成。本发 明中的片芯为药芯压制成片状， 并应用于肠溶片剂的制作， 压片设备包括单冲压 片机、 高速旋转压片机等。

可用于本发明的片芯或药芯可通过湿法制粒、 干法制粒、 混合粉末压制法制 得， 并具有以下特性： 硬度在 4〜15kg， 崩解时间在 1〜15分钟。

在本发明中，药芯可经压制成片剂后，逐层包 裹隔离层、肠溶包衣制成 HE3286 肠溶片剂。 通常， 药芯的直径为 0. 6〜lcm， 药芯质量为 50〜2000mg; 和 /或

微丸药芯为小粒径的药芯， 微丸药芯可逐层包裹微丸隔离层、 微丸肠溶包衣 后填充入胶囊， 并制得肠溶微丸剂， 其中药芯的粒径为平均 100〜2000 μ ηι， 或药 芯质量为 50〜2000mg。 隔离层、 肠溶包衣、 和肠溶胶囊

HE3286是一种在酸性介质中容易被破坏的物质， 其在酸性介质如人工胃液中 的降解半衰期约为 40分钟， 为了避免 HE3286与强酸性胃内容物的接触， 并将活 性物质即 HE3286完整地传递到 pH近中性且活性物质能被迅速吸收的肠道部分� �� 故在药芯或片芯的外层包裹一层肠溶包衣层或 者肠溶胶囊可以较好地防止制剂中 对酸不稳定的活性药物与酸性胃内容物的接触 。 但是， 常用的肠溶包衣或肠溶胶 囊组分大多带有酸性基团， 如果直接用肠溶衣包裹上述片芯， 容易导致对酸不稳 定的活性药物的降解。 因此， 在包裹肠溶衣层之前需要包裹一层隔离层。 所述的 隔离层、 肠溶包衣以及肠溶胶囊均可通过市售获得。

1.隔离层

可用于本发明的隔离层， 用于隔离药芯和呈酸性的肠溶包衣， 包括羟丙基甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟甲基纤维素、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 聚乙烯吡 咯烷酮、 聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯酯化、 聚乙二醇、 甘露醇或其组合； 其中隔离层 增重为片芯或药芯质量的 1-30%， 优选的采用 2-15%。

所述的隔离层还可选用抗粘剂、 防静电剂、 色素、 色淀等， 其中所选用的抗 粘剂和防静电剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 甲基硅油、 硅油， 或其组合。

2.肠溶包衣

可用于本发明的肠溶包衣没有特别限制， 可以为任何在酸性介质中不溶解， 但在肠道内才溶解的药物外部包衣结构， 丙烯酸树脂类、 邻苯二甲基羟丙基甲基 纤维素、 醋酸纤维素钛酸酯、 羧甲基乙烯纤维素、 乙酸苯三酸纤维素、 聚乙酸邻 苯二甲基乙烯酯、 乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、 乙酸邻苯二甲酸纤维素、 虫胶 或其组合； 其中肠溶层的包衣增重为片芯或药芯质量的 1-30%， 优选的为 2-20% 其中优选的肠溶包衣为丙烯酸树脂类， 包括 Eudragi t L系列、 Eudragi t S 系列、 Eudragi t 系列、 Eudragi t RS系列、 Eudragi t FS系列、 Eudragi tNE 系列、 肠溶型 I I号、 肠溶型 I I I号、 欧巴代或其组合。

所述的肠溶包衣还含有增塑剂作为其辅料， 可用于本发明的增塑剂没有特别 限制， 可以为药学中可接受的用以增加 HE3286的材料柔靭性的化合物， 包括柠檬 酸三乙酯、 聚乙二醇、 苯二甲酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、 三甘油醋酸酯、 蓖麻油， 较佳地， 为柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇， 更佳地， 为柠檬酸三乙酯。

所述的肠溶包衣还可选用抗粘剂、 防静电剂、 色素、 色淀等， 其中所选用的 抗粘剂和防静电剂包括滑石粉、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 甲基硅油、 硅油， 或其组 合 。

3.肠溶胶囊

可用于本发明的肠溶胶囊没有特别限制， 可以选用任何市售可得的肠溶胶囊 壳， 包括明胶和肠溶材料共同制成的胶囊壳、植物 肠溶胶囊壳， 或将片芯或药芯或微 丸经肠溶包衣后填充于明胶空心胶囊中。 口服制剂

本发明的口服制剂具有高生物利用度且具有在 酸性介质中不释放或基本不释 放等特性。 通常， 本发明口服制剂的相对生物利用度提高 50%以上（参比制剂为速 释胶囊）并且在酸性介质中 2小时以内无释放或基本不释放药物（释放率 10%，较 佳地 5%)； 在磷酸盐缓冲液中 60min释放率大于 75%。

酸性介质和 pH=6. 8磷酸盐缓冲液或 pH=7.5 ~ 8.0磷酸盐缓冲液可按照中国药 典或美国药典或欧洲药典或日本药典进行配制 ， 或按照中国药典或美国药典或欧 洲药典或日本药典配制含有胃蛋白酶的人工胃 液和含有胰酶的人工肠液。

在本发明中， 代表性的口服制剂包括： 肠溶片剂、 肠溶胶囊和肠溶微丸剂。 通常， 每剂口服制剂含活性成分 0. 5mg〜100mg， 优选的为 lmg、 2mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg。

1.肠溶片剂

所述的片剂包括片芯以及逐层包裹的隔离层和 肠溶包衣， 其中所述片芯为药 芯经压片后形成， 所述药芯包括 HE3286和药学上可接受的载体。 2.肠溶胶囊剂

所述的胶囊剂包括肠溶胶囊和位于肠溶胶囊内 的药芯， 所述的药芯包括 HE3286和药学上可接受的载体。

3.肠溶微丸剂

所述的肠溶微丸剂包括胶囊以及位于胶囊内的 肠溶微丸， 其中所述的肠溶微 丸包括微丸药芯以及逐层包裹的微丸隔离层和 微丸肠溶包衣， 所述的微丸药芯为 小粒径的药芯（粒径为 100〜 2000 μ m)，所述的药芯包括 HE3286和药学上可接受的 载体。 制法

本发明的口服制剂可用本领域常规方法和设备 进行制造。 以肠溶制剂为例， 代表性的制法包括（但并不限于）：

a)肠溶片剂的制备方法， 通常包括制粒、 压片、 包衣等步骤。

通常， 活性成分（如微粉化处理后的 HE3286)可与药学上可接受的载体混合形 成药芯， 并经压制成片剂、 包裹隔离层、 肠溶包衣等步骤， 制成肠溶片剂。

b)肠溶胶囊剂的制备方法， 通常包括制粒、 装胶囊等步骤。

通常， 将药物颗粒（或药芯）直接填充入肠溶胶囊， 制成 HE3286肠溶胶囊剂。 c)肠溶微丸剂的制备方法， 通常包括包衣法、 离心层积法、 球晶造粒法、 乳 化法、 挤出滚圆法、 沸腾床制粒包衣、 振荡滴制法等方法。

通常，将活性成分（如微粉化处理后的 HE3286)与药学上可接受的载体混合形 成微丸药芯。 然后， 包裹微丸隔离层和微丸肠溶包衣后， 填充入胶囊中， 可制成 肠溶微丸剂。

其中制粒包括经制粒设备制粒和不经制粒设备 制粒。 经制粒设备制粒包括干 燥， 整粒， 加入润滑剂等常规步骤， 制粒设备包括三相切割混合制粒机、 离心造 粒包衣机、 高速搅拌制粒机、 挤出-滚圆造粒机、 摇摆制粒机、 流化床一步制粒机 等， 较佳地为三相切割混合制粒机、 流化床一步制粒机。

压片设备包括（但并不限于）： 单冲压片机、 高速旋转压片机。

包衣设备包括（但并不限于）： 传统型包衣锅、 高效包衣锅、 流化床、 造粒包 衣机， 优选采用高效包衣锅、 流化床等。 本发明的主要有益效果

1.稳定性强： 根据 HE3286的酸不稳定性特性， 本发明的 HE3286肠溶制剂含 有一种或多种隔离层和肠溶包衣层， 所采用的惰性材料可在片芯或药芯中提供局 部碱性环境， 通过上述制剂手段可减弱或避免 HE3286在酸性介质中降解。惰性材 料、 隔离层、 肠溶包衣材料不与 HE3286发生化学反应， HE3286与所用载体相容 性好， 所述制剂在酸性介质中稳定性高、 不降解， 相比原口服制剂有更高的稳定 性。

2.生物利用度高： 本发明的肠溶制剂在 pH=6. 8磷酸盐缓冲液或 pH=7.5 ~ 8.0 磷酸盐缓冲液或含有胰酶的模拟肠液中充分释 放药物， 即到达吸收部位（肠道）的 活性药物更多， 药物可被迅速吸收， 并且能够产生治疗应用所需的药物释放曲线， 较原制剂生物利用度更高， 药物用量可更少。

3.安全性高： 本发明的 HE3286肠溶口服制剂不含或仅含有少量增溶剂（ 如月 桂基硫酸钠）， 从而减小生产过程中对人体的剌激， 相比原制剂能避免组合物经口 服后增溶剂对胃肠道的剌激， 降低组合物应用中毒副作用出现的可能。

4.工艺简单、 重现性好、 适于工业化生产： 本发明所用的制剂工艺及设备均 为本领域常规制剂及设备， 调整适当的制剂比例即可获得符合规格要求的 肠溶制 剂。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件 （如中国药典 (2010版)） ， 或按照制造厂商所建议的条件。 除 非另外说明， 否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。 实施例 1 HE3286在人工胃液溶液中的降解半衰期

称取 HE3286 62. 5mg置 25mL容量瓶， 甲醇溶解并定容， 得到 2. 5mg/mL HE3286 贮备液。 分别移取 2mL HE3286贮备液至 11个 25mL容量瓶中， 分别加入 ImL 人工胃 液， 分另 ll于 lOmiru 20min^ 30min、 40min^ 50min^ 60min、 90min、 120min^ ISOmiru 240min加入 1ml lmol/L氢氧化钠溶液中和， 甲醇定容至刻度； 同时移取 2mL HE3286 贮备液至 25mL容量瓶中， 加入 2mL纯水， 甲醇定容至刻度， 作为未降解对照组。 高 效液相色谱法记录 HE3286峰面积， 计算 HE3286浓度。 同法测定 HE3286在 pH=4. 5、 6. 0、 6. 8的人工肠液及纯水中的稳定性。

HE3286含量测定 HPLC方法为： 色谱柱 Ult imate™ XB-C18 3. 5 μ m4. 6 X 150mm, 流动相为乙腈：纯水 =30 : 70， 检测波长 210nm PAD。

结果显示， HE3268在 pH=4. 5、 6. 0、 6. 8的人工肠液及纯水中 24h含量几乎无变 化， 药物没有发生降解， 而 HE3286在人工胃液中的降解半衰期仅为约 40min， 说明 HE3286在酸性环境下非常容易降解， HE3286在药物制剂经口服后过早与酸性的胃内 容物接触将导致药物降解，降低口服生物利用 度，同时可能导致病人间个体差异增大， 不利于发挥药效。

与之相反， 其他一些类似化合物在酸存在下仍然较为稳定 。 实施例 2 HE3286原制剂的制备及成型性测试

本实施例所述的 HE3286原制剂为片剂， 其中含有增溶剂以及其他药学上可接受 的其他辅料， 组合物组成与中国专利 200980112162. 1中胶囊剂相同。

制备工艺为： 药物及辅料混合物经制粒设备制粒， 干燥， 整粒， 压片， 得到直径 约 7讓的片芯， 重量约 150mg。

对上述产物按中国药典 2010版二部附录 XG片剂脆碎度检査法进行成型性测试。 制备原料（按 10000片计)及成型性测试结果如表 1所示：

表 1

结果表明，按中国专利 200980112162. 1中组合物组成制备片剂， 片剂硬度偏低， 脆碎度不符合要求， 该处方组成不适宜用作 HE3286肠溶制剂的片芯。

实施例 3 本发明 HE3286肠溶片剂的制备及成型性测试

本实施例所述的 HE3286肠溶片剂规格为 5mg (以 HE3286含量计）。制备步骤如下： 3. 1 片芯的制备：

a)将微粉化 HE3286、月桂基硫酸钠、微晶纤维素 Γ¾101、乳糖、交联聚维酮 XL-10、 共聚乙烯吡咯烷酮 VA64混合均匀， 加入 3%羟丙基甲基纤维素溶液将混合粉末制成颗 粒， 该过程是在三相切割混合制粒机中完成的；

b)当混合粉末粘结为颗粒后， 用电热恒温鼓风干燥机 5CTC下干燥。 整粒后， 将 硬脂酸镁加入到干燥的小颗粒中混合均匀；

c)使用高速旋转压片机压制所得混合物， 得到直径约 8mm的片芯， 片芯重量约 330mg, 硬度 5〜9kg。

3. 2隔离层的制备： 将欧巴代溶于水中， 搅拌过夜， 将所得产物喷在片芯表面进 行沉淀。 此操作高效包衣锅在中完成。

3. 3 肠溶层的制备：

a)将柠檬酸三乙酯溶于一部分水中， 加到 Eudragit L30D-55的水分散体中， 搅 拌所得混合物 lh _;

b)将超细滑石粉在剩余部分的水中匀化得到超� ��滑石粉混悬液；

c)将上述超细滑石粉混悬液加入到上述柠檬酸� ��乙酯 / Eudragit L30D-55混合 溶液中；

d)将所述混合物通过喷雾而沉淀在包裹隔离层� ��衣的片芯表面，此操作高效包衣 锅在中完成， 然后用电热恒温鼓风干燥机使肠溶层包衣老化 ， 温度优选保持在 40°C， 保持 2h。

3. 4 成型性测试

按照中国药典 2010版二部附录 XG片剂脆碎度检査法进行成型性测试。

制备原料（按 10000片计)及成型性结果如表 2所示：

表 2

使用量 (g) /增重比 (%) / 原料成分 原料名称

结果

HE3286 HE3286 50g

增溶剂 月桂基硫酸钠 250g (占处方量的 7. 60%) 惰性物质 无 无

微晶纤维素 raioi 595g

填充剂

乳糖 1785g

崩解剂 交联聚维酮 XL-10 300g

共聚乙烯吡咯烷酮

300g

VA64

粘合剂

3%羟丙基甲基纤维素

适量

溶液

润滑剂 硬脂酸镁 7. 3g

隔离层 欧巴代 增重 5%

肠溶层 Eudragit L30D-55 增重 6%

硬度 5 9kg

片芯 片芯

脆碎度符合要求 由此制得的 HE3286片芯质量为 330mg， 硬度为 5 9kg， 脆碎度符合要求， 由此 制得的 HE3286肠溶片剂每剂质量为 370mg，含 HE3286 5mg

实施例 4对实施例 3中制备的产物进行药物释放特性测试

按照《中国药典（2010版）》附录 XD释放度测定第二法对实施例 3中制备的 HE3286 肠溶片剂的脆碎度及药物释放特性进行测试。 具体步骤为：

1)将 HE3286肠溶制剂在 0. lmol/L盐酸水溶液 (模拟人工胃液）中溶出 2小时，然 后将 0. lmol/L盐酸水溶液更换为 pH=6. 8的磷酸盐缓冲液 (模拟人工肠液）， 分别于 10min 20min 30min 45min 60min取样 10ml， 过滤取续滤液为供试品；

2)高效液相色谱法记录供试品中 HE3286峰面积：色谱柱 Ultimate™ XB-C18 3. 5 u m4. 6 X 150mm, 流动相为乙腈：纯水 =30 : 70， 检测波长 210nm PAD;

3)计算供试品中 HE3286含量， 进一步计算释放度 Q， 计算公式如下：

€x ¥

Q = v . X 1關％ 其中， C为 HE3286浓度 g/ml V为释放介质体积 (ml) W为制剂中活性成分 标示量 (mg)

本实施例的释放曲线见图 1

结果如表 3所示：

表 3 测试例 结果

释放度

酸性介质中 2h后组合物表面没有裂缝、崩解或

人工胃

软化现象， 无药物释放

液

释放度

pH=6. 8磷酸盐缓冲液中 45min药物释放度为

人工肠

85. 95%。

液 结果显示， HE3286肠溶制剂在酸性介质中没有释放药物， 提示口服 HE3286肠溶 片剂后可避免药物与酸性胃内容物过早接触， 具有高度稳定性； HE3286肠溶片剂在 pH=6. 8磷酸盐缓冲液中逐渐崩解并释放药物， 提示 HE3286肠溶片剂可在肠道部位释 放药物， 利于药物吸收。

因此， 通过改变组合物处方组成， 片芯成型性明显改善， 片芯硬度适宜， 脆碎度 符合要求， HE3286肠溶制剂的体外释放度符合要求。

实施例 5 测定原制剂和实施例 3中制备的产物在比格犬体内的生物利用度 测定中国专利 200980112162. 1中原制剂和实施例 3中制备的产物在比格犬体内 的生物利用度， 步骤如下

1)取比格犬 8只禁食 12h后随即分为两组， 分别给予中国专利 200980112162. 1 中所述 HE3286胶囊剂和实施例 3中制备的 HE3286肠溶片剂；

2)分别在给药后的 0 h、 0. 5 h、 1 h、 1. 25 h、 1. 5 h、 1. 75 h、 2 h、 2. 25 h、 2. 5 h、 2. 75 h、 3 h、 3. 33 h、 3. 66 h、 4 h、 4· 5 h、 5 h、 6 h、 8 h、 12 h、 24h 取血；

3)处理血浆样品： 取 50 L内标溶液 ISD置于聚丙烯小管， 加入 200 血浆样 品， 涡旋混匀， 加入 0. 5mL乙酸乙酯， 并涡旋提取 3分钟， 10600 X g、 4°C下离心 5 分钟， 精密吸取 400 上清液至 96孔板中， 在约 35 ° C的氮气下吹干， 加入 100 μ L甲醇：水 （2 : 8)复溶， 涡旋混匀 3分钟；

4)使用 LC-MS/MS进行色谱分析； 使用岛津 UFLC 20-AD XR超快速液相系统与美 国应用生物系统公司 ΑΡΙ-5000三重四级杆质谱联用， 色谱柱为 Luna 5μ C ₈ ， 50 X 2. 0 mm, 流动相为 0. 4%甲酸水溶液：甲醇， HE3286离子对为 313. 2/295. 2。 HE3286线性 范围为 2. 00〜1000 ng/mL, 线性相关系数 r>0. 9930。 5)将 HE3286峰面积代入标准曲线求算血浆 HE3286浓度。

HE3286胶囊剂和 HE3286肠溶片剂的药代动力学参数如表 4:

表 4

*ρ〈0. 05， 与胶囊剂组相比存在显著差异

结果显示， 与原制剂相比， 实施例 3中制备的 ΗΕ3286肠溶片剂相对生物利用度 为 173% (ρ〈0. 05)； ΗΕ3286肠溶片剂可显著提高血浆药物峰浓度， 但对药物代谢半衰 期没有显著影响。

因此， 与原制剂相比， 实施例 3中制备的 ΗΕ3286肠溶制剂的生物利用度得到显 著提高，提示在不改变处方组成的情况下，通 过剂型选择 (本发明为 ΗΕ3286肠溶片剂) 可显著提高制剂生物利用度， 合理的剂型有利于药效的发挥。

鉴于实施例 3中 ΗΕ3286肠溶片剂具有很高的体内生物利用度， 因此以该组合物 的制剂特征， 即片芯成型性和释放度为标准， 对 ΗΕ3286肠溶制剂的处方组成进行筛 选， 筛选目的在于减少处方中增溶剂 (尤其是表面活性剂）的用量， 减小制剂对人体胃 肠道粘膜的剌激， 从而减轻副作用。

实施例 6 不含增溶剂的 ΗΕ3286肠溶片剂的制备及成型性测试

本实施例所述的 ΗΕ3286肠溶片剂不含增溶剂， 规格为 2mg。 制备及测试步骤同 实施例 3， 区别在于片芯重量为 150mg

制备原料（按 10000片计)及成型性结果如表 5所示：

表 5

原料成分 原料名称 使用量 (g) /增重比 (%) /结果

HE3286 HE3286 20g

增溶剂 无 无

惰性物质 无 无

填充剂 淀粉 444g

乳糖 889g

崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 66g 粘合剂 5%PVP乙醇溶液 适量 润滑剂 滑石粉 33

隔离层 欧巴代 增重 5%

肠溶层 邻苯二甲基醋酸纤维素 增重 10%

片芯 片芯 硬度 5〜9kg 脆碎度符合要求 由此制得的 HE3286片芯质量约 150mg， 硬度 5〜9kg， 脆碎度符合要求， 由此制 得的肠溶片剂每剂质量为 165mg， 含 HE3286 2mg。

实施例 7 对实施例 6中制备的产物进行药物释放特性测试

测试方法与步骤同实施例 4，释放曲线见图 2， 其区别与结果如表 6所示:

表 6

结果显示， HE3286肠溶制剂在人工胃液中没有释放药物， 提示不含增溶剂的 HE3286肠溶片剂可避免药物与酸性胃内容物过早 接触， 具有高度稳定性； 不含增溶 剂的 HE3286肠溶片剂在 pH=6. 8人工肠液中逐渐崩解并释放药物， 提示 HE3286肠溶 片剂可在小肠部位释放药物， 利于药物吸收。

因此，本实施例显示的不含增溶剂 (尤其是表面活性剂）的肠溶片剂， 片芯成型性 良好， 片芯硬度适宜， 脆碎度符合要求， HE3286肠溶制剂的体外释放度符合要求， 且对人体毒副作用更小。 实施例 8 不含增溶剂、 含惰性物质的 HE3286肠溶片剂的制备及成型性测试 本实施例所述的 HE3286肠溶片剂不含增溶剂， 含有提供局部碱性环境的惰性物 质， 规格为 10mg。 制备及测试步骤同实施例 3， 区别在于片芯重量为 100mg。

制备原料（按 10000片计)及成型性结果如表 7所示：

表 7 原料成 使用量 (g) /增重比 (%) / 原料名称

分 结果

HE3286 HE3286 100g

增溶剂 无 无

惰性物

氢氧化镁 40g

质

蔗糖 340g

填充剂

乳糖 340g

崩解剂 羧甲基淀粉钠 150g

粘合剂 10%淀粉浆溶液 适量

硬脂酸镁 15g

润滑剂

微粉硅胶 15g

隔离层 10%欧巴代 II型溶液 增重 3%

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀

肠溶层 增重 3%

酸酯 由此制得的 HE3286片芯质量约 100mg， 硬度 5〜9kg， 脆碎度符合要求， 由此制 得的肠溶片剂每剂质量为 106mg， 含 HE3286 10mg。

实施例 9 对实施例 8中制备的产物进行药物释放特性测试

测试方法与步骤同实施例 4，释放曲线见图 3， 其区别与结果如表 8所示： 表 8

结果显示， HE3286肠溶制剂在人工胃液中没有释放药物， 提示不含增溶剂、 含 惰性物质的 HE3286肠溶片剂可避免药物与酸性胃内容物过早 接触，具有高度稳定性; 不含增溶剂、含惰性物质的 HE3286肠溶片剂在 pH=6. 8人工肠液中逐渐崩解并释放药 物， 提示 HE3286肠溶片剂可在小肠部位释放药物， 利于药物吸收。 因此，本实施例显示的不含增溶剂 (尤其是表面活性剂）的肠溶片剂， 片芯成型性 良好， 片芯硬度适宜， 脆碎度符合要求， HE3286肠溶制剂的体外释放度符合要求， 且对人体毒副作用更小。 实施例 10 不含增溶剂、 含惰性物质的 HE3286肠溶片剂的制备及成型性测试 本实施例所述的 HE3286肠溶片剂不含增溶剂， 含有提供局部碱性环境的惰性物 质， 规格为 10mg。 制备及测试步骤同实施例 3， 区别在于片芯重量为 120mg。

制备原料（按 10000片计)及成型性结果如表 9所示：

表 9

由此制得的 HE3286片芯质量约 120mg， 硬度 5〜9kg， 脆碎度符合要求， 由此制 得的肠溶片剂每剂质量为 133mg， 含 HE3286 10mg。

实施例 11 不含增溶剂、 含惰性物质的 HE3286肠溶片剂的制备及成型性测试 本实施例所述的 HE3286肠溶片剂不含增溶剂， 含有提供局部碱性环境的惰性物 质， 规格为 10mg。 制备及测试步骤同实施例 3， 区别在于片芯重量为 150mg。

制备原料（按 10000片计)及成型性结果如表 10所示：

表 10

原料成分 原料名称 使用量 (g) /增重比 (%) /结果 HE3286 HE3286 100g

增溶剂 无 无

惰性物质 组氨酸钠 15g

微晶纤维素 650g

填充剂

丄^^ ^ 650g

崩解剂 低取代羟丙基纤维素 50g

粘合剂 10%淀粉浆溶液 适量

硬脂酸镁 15g

润滑剂

微粉硅胶 15g

隔离层 5%HPMC溶液 增重 5%

肠溶层 Eudragi t L 100 增重 12%

由此制得的 HE3286片芯质量约 150mg， 硬度 5〜9kg， 脆碎度符合要求， 由此制 得的肠溶片剂每剂质量为 176mg， 含 HE3286 10mg。

实施例 12 肠溶胶囊剂的制备

本实施例所述的 HE3286肠溶胶囊剂， 含有提供局部碱性环境的惰性物质， 规格 为 10mg。 制备步骤为：

a) 将微粉化 HE3286、 氢氧化镁、 微晶纤维素 1¾101、 乳糖、 交联聚维酮 XL-10 混合均匀， 加入 3%羟丙基甲基纤维素溶液将混合粉末制成颗粒� ��药芯， 粒径约为 100 ~ 2000 μ m ₀

b) 将上述药芯灌装入肠溶胶囊， 形成肠溶胶囊剂。

制备原料（按 10000片计）如表 11所示：

表 11

由此制得的 HE3286胶囊剂每剂内容物质量约为 150mg， 其中含 HE3286 10mg， 灌 装于肠溶明胶空心胶囊中。 实施例 13 对实施例 12中制备的产物进行药物释放特性测试

测试方法与步骤同实施例 4，其区别与结果如表 12所示：

表 12

结果显示， HE3286肠溶制剂在人工胃液中没有释放药物， 提示 HE3286肠溶胶囊 剂同样可避免药物与酸性胃内容物过早接触， 在 pH=6. 8人工肠液中逐渐崩解并释放 药物， 说明 HE3286肠溶胶囊剂可在小肠部位释放药物， 利于药物吸收。

因此， 本实施例显示的肠溶胶囊剂， 药芯成型性良好， HE3286肠溶制剂的体外 释放度符合要求， 且对人体毒副作用更小， 生物利用度更高。 实施例 14肠溶微丸剂

本实施例所述的 HE3286肠溶微丸剂， 系将肠溶微丸灌装于胶囊中， 肠溶微丸由 空白丸芯、 主药层、 隔离层、 肠溶层组成， 每粒胶囊含有 HE3286 2mg。 具体制备方 法如下： 空白丸芯： 市售粒径范围为 0. 3〜0. 5讓的空白惰性微丸 2000g; 主药层： HE3286 20g， 聚乙烯吡咯烷酮 30g， 滑石粉 2g; 溶剂为 90%乙醇 1000ml ;

隔离层： 羟丙甲基纤维素 50g， 滑石粉 250g

肠溶层： HPMCAS 390g， 柠檬酸三乙酯 95g， 滑石粉 115g

肠溶微丸剂的制备工艺如下：

含药层的制备： 将 HE3286混悬于粘合剂 (聚乙烯吡咯烷酮）中， 药物浓度为 2%， 使用流化床将 HE3286涂覆于空白丸芯上， 干燥得到含药微丸， 在流化床中干燥。

隔离层的制备：将隔离层羟丙甲基纤维素水溶 液涂覆到含药小丸上，干燥得含隔 离层微丸。

肠溶层的制备： 将肠溶包衣液 HPMCAS (醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯） 涂覆 至上述小丸中， 干燥得肠溶微丸。

肠溶微丸剂的制备： 将干燥的肠溶微丸灌装于明胶空心胶囊中。 结果显示， HE3286肠溶微丸剂在人工胃液中没有释放药物， 提示肠溶微丸剂同 样可避免药物与酸性胃内容物过早接触，在 pH=6. 8人工肠液中逐渐崩解并释放药物。 这表明该肠溶微丸剂可在小肠部位释放药物， 利于药物吸收。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本 领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改 ， 这些等价形式同样落于本申请所 附权利要求书所限定的范围。