Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel¬ lung von 7«<-Acetylthiosteroiden.

Das wohl bekannteste 7< -Acetylthiosteroid Sprironolacton stellt ein bewährtes Diuretikum dar. Alle bekannten Herstellungsver¬ fahren für Spironolacton verlaufen über 3-Oxo-17tf(-pregna-4, 6- dien-21 , 17-carbolacton, an das in letzter Stufe Thioessigsäu- re addiert wird. Dabei treten als Nebenprodukt stets ca. 7% des unwirksamen 7ß-lsomeren auf. Aus all diesen Verfahrenspro¬ dukten muß das unerwünschte 7ß-Isomere erst durch aufwendige Reinigungsmethoden abgetrennt werden, was zwangsläufig zu Aus¬ beuteverlusten an Spironolacton führt.

Aus DE-OS 28 09 838 ist ein Verfahren bekannt, das die Additi¬ on von Thioessigsäure an 3-Oxo-17c<-pregna-4, δ-dien-21 , 17- carbolacton in Gegenwart einer starken Säure wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Doch auch mit diesem Verfahren läßt sich der Anteil an 7ß-Isomeren nicht unter 7,5% drücken. Dieses Verfahren kann außerdem nicht auf die Synthese des Mespirenons angewandt werden, da die verwendeten drastischen sauren Bedingungen an einer Umwandlung des säurelabilen 15ß, 16ß-Methylenspiro- lactons führen.

Es wurde nun gefunden, daß man die Bildung von 7ß-Acetylthio- derivaten fast vollkommen unterdrücken kann, wenn man die Thio- essigsäureanlagerung in Gegenwart von Lewissäuren durchführt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstel¬ lung von 7σ(.-Acetylthiosteroiden der Formel I

(I),

worin R.. _ R- , R., und R. Wasserstoff oder

die Gruppe und

die Gruppe bedeuten , das dadurch gekennzeichnet ist , daß man ein 3-Oxo-1 7oc-pregna- 4 , 6-dien-21 , 1 7-carbolacton der Formel II ,

worin R, und R. die bereits genannten Bedeutungen haben, mit Thiσessigsäure in Gegenwart von Lewissäuren umsetzt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls dehydriert.

Als Lewissäuren kommen alle aus der einschlägigen Literatur bekannten Lewissäuren in Betracht. Genannt seien SnCl., TiCl., ZnCl-, BF--Etherat u.s.w. Vorzugsweise findet BF,-Etherat Verwendung.

Als Lösungsmittel kommen sowohl Alkohole, wie Methanol, Etha- nol oder Isopropanol, als auch cyclische Äther, wie Tetrahydro furan oder Dioxan in Betracht. Die Reaktionstemperaturen be¬ wegen sich zwischen 0° und Siedepunkt des verwendeten Lösungs mittels, vorzugsweise bei 0-75 ^α C.

Unter diesen Bedingungen beträgt der Anteil der 7ß-lsomeren in der Spironolactonreihe im Rohprodukt nach HPLC-Analytik weniger als 1%, während in der 15ß,16ß-Methylenspirolactonreihe nur noch 0,6% des 7ß-Isomeren im Rohprodukt nachgewiesen werden können.

Die Endreiπigung der gewünschten 72,-Isomeren gelingt problem¬ los über eine Umkristallisation.

Die Dehydrierung des aus 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17<ζ.-pregna- 4,6-dien-21 , 17-carbolacton erhaltenen 1 ,2-Dihydro-mesρirenons wird nach bekannten Verfahren durchgeführt (z.B. mit DDQ, Se0 ₂ .

BEISPIEL 1

Zu einer Suspension von 50 g 3-Oxo-17s£-pregna-4,6-dien-21 ,17- carbolacton in 500 ml i-Propanol gibt man bei Raumtemperatur unter Argon 18 ml BF ₃ -Etherat und 12,5 ml Thioessigsaure. Die Suspension wird bei 60 ^β C 30 Minuten gerührt, in Kochsalz-ge¬ sättigtem Wasser gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 58,9 g Rohprodukt, das aus Methanol umkristallisiert wird und 51,5 g Spironolacton er¬ gibt.

/« ^• _D 7= -36,5 UV: e ₂₃₇ = 18750 Fp.: 195,9°C

BEISPIEL 2

Eine Lösung von 50 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17q_-pregna-4,6- dien-21 ,17-carbolacton (HPLC-Gehalt 81%) in 500 ml i-Propanol wird auf 0°C abgekühlt, mit 18 ml BF ₃ -Etherat und 12,5 ml Thioessigsaure versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Gegen Ende der Reaktion begann die Substanz aus¬ zufallen. Die Substanz wurde in 5 1 mit Kochsalz-gesättigtem Eiswasser gefällt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösuπg auf pH=7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 47,1 g 1 ,2-Dih ydromespirenon, das nach HPLC-Analy- se 0,6% des 7ß-Isomeren enthält.