Beschreibung

Die Erfindung betrifft para-substituierte Benzylamine der allgemeinen Formel I und daraus hergestellte Heilmittel .

In der allgemeinen Formel I bedeuten:

W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung

R ^: eine Niederalkylgruppe

R ² einen Alkylrest mit 5 bis 20, vorzugsweise 6 bis 18, insbesondere 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann. Weiterhin kann er 1 bis 3 Doppelbindungen, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in die Kette in¬ tegriert oder als Substituent enthalten, sowie mit 1 bis 3, vorzugsweise einem aromatischen Ring substituiert sein und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten,

X eine Gruppe der allgemeinen Formel OR ³ oder R ⁴ R ⁵ , worin R ³ für eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder Dinieder- alkylaminocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Nieder¬ alkyl-, Niederalkylcarbonyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder ein Wasserstoffatom steht, R ⁴ .für eine Niederalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R ⁵ für ein Wasserstoffatom, eine Aminocarbonyl-, eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder eine Diniederalkyla inocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl-, eine Niederalkylcarbonyl- oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe steht, und

Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Mit "Niederalkyl" ist C ₁ -C ₅ -, vorzugsweise Cι~C ₃ -Alkyl ge¬ meint.

Ahnliche Verbindungen, aber ohne therapeutische Wirkung, sind bekannt durch B. Loubinoux et al., Tetrahedron Letters 2H, 1939-1942 (1989) und J. Griffiths et al. , J. appl. Chem. Biotechnol. 21, 558-564 (1977).

Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen der Formel I in ihre Saureadditionssalze mit phy¬ siologisch vertraglichen Sauren überführt. Als übliche phy¬ siologisch vertragliche organische und anorganische Sauren kommen beispielsweise Salzsaure ^' , Bromwasserstoffsaure,

Phosphorsaure, Schwefelsaure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Milchsaure, Weinsaure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere können aus Fortschritte der Arzneimit¬ telforschung, Bd. 10, S.224 f, Birkhauser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.

Die Saureadditionssalze werden in der Regel in an sich be¬ kannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lo¬ sungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise einem niede¬ ren Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether wie Methyl-t-butylether (MTB) , einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester wie Essigsaureethyle- ster erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Losungsmittel verwendet werden.

Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lo¬ sungen von Saureadditionsverbindungen der erfindungsgemaßen Verbindungen I durch Auflosen der freien Basen in einer wä߬ rigen Saurelosung hergestellt werden.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen eignen sich zur Bekämp¬ fung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen und Pilzinfektionen. Sie können in üb¬ licher Weise oral oder parenteral (subkutan, perkutan, in- travenos, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dampfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Pati¬ enten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galeni- schen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet wer¬ den, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so er¬ haltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispiels¬ weise hergestellt werden wie in den folgenden Schemata be¬ schrieben:

mittel

1£ 1£

R ^a R ^b N

R ^a und R ^b bedeuten Cι_ ₃ -Alkylgruppen;

Y, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ haben bei den Formeln 1 bis 21 die gleiche Bedeutung wie in Formel I;

SG bedeutet eine Schutzgruppe, beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 6/lb, S. 735-784.

Zu 1.) :

Benzylamine der allgemeinen Formel 1 sind bekannt für Y gleich Wasserstoff. Sie lassen sich beispielsweise durch re- duktive Verknüpfung mit Aldehyden oder Ketonen zu Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel 2. umsetzen. Die Verfahren zur re- duktiven Aminierung von Aldehyden oder Ketonen sind allge¬ mein bekannt und beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BD. 4/ld, S.355 - 364 und Bd. 4/lc, S. 427 bis 457. Zur Reduktion können komplexe Me¬ tallhydride wie NaBH ₄ oder NaCNBH ₃ oder die katalytische Hy- drierung eingesetzt werden. Die Carbonylkorφonente läßt sich gegebenenfalls durch Zusatz von Lewissäuren wie Zinkchlorid oder durch Säurezusatz, zum Beispiel Essigsäure, in kataly- tischen oder molaren Mengen aktivieren. Die Benzylamine der

allgemeinen Formel 1, in denen Y für eine Methylgruppe steht, lassen sich beispielsweise durch reduktive Aminierung von 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd mit Niederalkylaminen synthetisieren.

Durch Alkylierung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -tosylaten, -mesylaten, -Sulfaten oder anderen Alkylierungs- mitteln bzw. durch Acylierung mit entsprechenden Saure- chloriden oder Saureanhydriden bzw. durch Umsetzung mit ent- sprechenden Chlorameisensaureestern, Chlorameisensaureamiden oder mit beispielsweise Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E4, S. 64 -97, 154 - 155, 181 - 189) lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel darstellen.

Zu 2. ) :

Zur Darstellung der A ide der allgemeinen Formeln £ oder 2. schützt man die OH-Gruppe des kauflichen 4-Hydroxybenz- aldehyds oder 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyds 4. nach allge- mein bekannten Verfahren. Der Aldehyd kann beispielsweise mittels reduktiver Aminierung mit einem entsprechenden Alky- la in nach den allgemein bekannten Verfahren zum Benzylamin £ umgesetzt werden. Verbindung £ läßt sich dann beispiels¬ weise mit Saurechloriden nach allgemein bekannten Verfahren zu Amiden der allgemeinen Formel 1_ umsetzen. Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel £, die wie unter 1.) beschrieben noch weiter umge¬ setzt werden können zu Verbindungen der allgemeinen Formel

1-

Zu 3. ) :

Der käufliche 4-Nitrobenzaldehyd kann beispielsweise analog zur Umsetzung von £ zu £ mittels reduktiver Aminierung zu Benzylaminen der allgemeinen Formel ü umgesetzt werden. Teilweise sind Benzylamine der allgemeinen Formel 11 auch bereits bekannt (z. B. für Ri = CH ₃ ) . Die Verbindungen H können dann analog zu 1 mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen wie unter 1.) beschrieben reduktiv verknüpft werden zu den Benzylaminen der allgemeinen Formel 12.

4-Nitro-3-methylbenzaldehyd ist erhältlich durch Reduktion des käuflichen 4-Nitro-3-methyl-benzoylchlorids nach be¬ kannten Methoden, vgl. z.B. J. March, "Advanced Organic Chemistry", Verl. Wiley Interscience (1985), S. 396.

Ein weiterer Zugang zu 12 ist mittels Alkylierung von 11 mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, -tosylaten usw. mög¬ lich. Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann nach allgemein bekannten Methoden wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd. 11/1, S. 360 - 473 beschrieben erfolgen. Zur Reduktion eignen sich beispielsweise die kata- lytische Hydrierung, die Reduktion mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink oder Zinn oder die Reduktion mit Hydrazin oder Dithionit.

Die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 12 kann beispielsweise mittels reduktiver Verknüpfung mit einem Aldehyd oder Keton in die Monoalkylaminoverbindung umgesetzt werden (R ⁴ = Niederalkyl) , welche sich ebenso wie Verbindun- gen der Formel 12 _L durch Acylierung mit entsprechenden Säu¬ rechloriden oder Säureanhydriden bzw. durch Reaktion mit entsprechenden Chlorameisensaureestern, Chlorameisensaurea¬ miden oder Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organi¬ schen Chemie, Bd.E4, S. 154 - 155, S. 335 - 367) nach allge- mein bekannten Verfahren oder durch Alkylierung mit entspre¬ chenden Alkylhalogeniden, -tosylaten, -mesylaten, -Sulfaten oder anderen Alkylierungsmitteln weiter umsetzen lassen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 14.

Durch Umsetzung der Benzylamine der Formel 11 mit Säurechlo¬ riden nach allgemein bekannten Verfahren und Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 15. wie für 12 -+ ll be¬ schrieben gelangt man zu Amiden der allgemeinen Formel 1£. Diese können analog, wie im vorstehenden Absatz für 12 → ü beschrieben, weiter umgesetzt werden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 17.

Zu 4.) :

Die para-Dialkylaminobenzylamine der allgemeinen Formel 2 und 21 lassen sich auch aus käuflichen p-Dialkylaminobenzal- dehyden 12 synthetisieren. Wie unter 2.) beschrieben kann man beispielsweise zunächst mit einem entsprechenden Alkyla- min reduktiv aminieren und anschließend durch Umsetzung mit

entsprechenden Säurechloriden zu Verbindungen der allgemei¬ nen Formel 21 oder durch reduktive Verknüpfung mit entspre¬ chenden Aldehyden oder Ketonen zu Verbindungen der allge¬ meine Formel 20. gelangen.

Synthesebeispiele

Beispiel 1 p-Hydroxybenzyl-methyl-2-(6, 10-dimethylundec-5-enyl)-amin

7 g (0,051 mol) p-Hydroxybenzylmethylamin, 10 g (0,051 mol) 6,10-Dimethylundec-5-en-2-on 7,7 g (0,056 mol) Zinkchlorid und 1 Eßlöffel Molekularsieb (3 A) wurden in 150 ml ab¬ solutem Methanol 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3,5 g (0,062 mol) Natriumcyano- borhydrid in 70 ml absolutem Methanol langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Absaugen des Molekularsiebes wurde eingeengt, der Rückstand mit Ammoniakwasser versetzt und mit MTB-Ether dreimal extra- hiert. Die organische Phase wurde über MgS0 ₄ getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 98/2). Man erhielt 6,6 g des o.g. Zwischenproduktes (= 41 %) als farb¬ loses Öl. IR-Daten [cm" ¹ ]: 3260, 2955, 2929, 2868, 1613, 1514, 1460, 1258, 891.

Beispiel 2 p-Acetoxybenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundec-5-enyl)-amin

3,3 g (0,0104 mol) p-Hydroxybenzyl-methyl-2-(6,10-dimethyl- undec-5-en-2-yl)-amin, 6 ml Triethylamin und 4 ml Acetan- hydrid wurden in 50ml Methylenchlorid 24 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann wurde die Methylenchloridphase nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromato¬ graphisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 9/1). Man erhielt 2,1 g des o.g. Endproduktes (=58 %) als farbloses Öl. IR-Daten [cm- ⁱ ] : 2957, 2930, 2870, 1766, 1505, 1367, 1213, 1192, 1162.

Beispiel 3 p-Aminobenzyl-methyl-2- (6, 10-dimethylundecanyl)-amin

a) p-Nitrobenzyl-methyl-2-(6, 10-dimethylundecanyl)-amin wurde in analoger Weise wie unter 1. a) beschrieben aus p-Nitrobenzyl-methylamin und 6, 10-Dimethylundecan-2-on synthetisiert.

b) 2 g (0,00575 mol) der Nitroverbindung wurden in 10 ml Eisessig und 2 ml Salzsaure (10 %ig) gelöst und auf 90°C erwärmt. Zu dieser Losung gab man portionsweise 1,3 g (0,020 mol) Zinkpulver, ließ noch 20 min bei 90°C rühren und ließ anschließend abkühlen. Nach Verdünnen mit Was ^¬ ser wurde mit Natronlauge alkalisch gestellt, das Zink- hydroxid abgesaugt, die Was ^' serphase dreimal mit MTB- Ether extahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es blieben 1,7 g (= 93 %) Endprodukt zurück als gelbliches 01. IR-Daten [cm" ¹ ]: 3360, 3205, 2954, 2926, 2867, 1621, 1516, 1462, 1377, 1366, 1274.

In analoger Weise wurden die in der Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt.

Tabelle

Kl

Beispiel 23

p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(6, 10-dimethylundecanyl)-amin

a) p-Acetamidobenzyl-methylamin läßt sich in analoger Weise wie in William J. Dünn, M.J. Greenberg, J. Pharm. Sei 66, (1977) 1416-1419 beschrieben aus dem käuflichen p-Acetamidobenzaldehyd und Methylamin herstellen.

b) p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(6, 10-dimethylundecanyl)-amin wurde in analoger Weise wie unter la) beschrieben durch Umsetzung des A ins aus 23.a) mit 6, 10-Dimethylunde- can-2-on synthetisiert.

IR-Daten [cm" ¹ ]: 3310, 3270, 2955, 2927, 2867, 1664, 1606, 1542, 1513, 1408, 1368, 1316

Beispiel 24

In analoger Weise wie unter Beispiel 23 beschrieben, wurde p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(dodec-11-enyl)-amin dargestellt.

IR-Daten [αir ¹ ]: 3310, 3270, 2959, 2926, 1664, 1606, 1542, 1513, 1408, 1369, 1316