本発明の医薬組成物に使用できる医薬有� ��成分の種類は特に制限されないが、水に対� ��て難溶な医薬有効成分を本発明の医薬組成� ��とすることにより、生物学的利用率を顕著� ��高めることができるので、このような性質� ��有する医薬有効成分は本発明の医薬組成物� ��おいて好ましく用いられる。水に対して難� ��な性質としては、例えば、日本薬局方にお� ��て「溶けにくい」又はそれ以下として定義� ��れている溶解性(化合物の水に対する溶解度 が10mg/mL以下である溶解性)を挙げることがで� ��、そのような難溶な性質のうち、日本薬局� ��において「ほとんど溶けない」として定義� ��れている溶解性(化合物の水に対する溶解度 が0.1mg/mL以下である溶解性:この性質を本明細 書において「難水溶性」と呼ぶ)を有する医� �有効成分を本発明において好適に用いるこ� �ができる。

 本発明の医薬組成物に使用する医薬有効� ��分が持つ薬理作用、及び本発明の医薬組成� ��の適用対象となる疾患は特に限定されない� ��、本発明の医薬組成物においては、難水溶� ��の医薬有効成分であっても、その有効成分� ��大部分が腸管内に移行及び滞留することか� ��、消化器関連疾患の予防及び/又は治療に対 して本発明の医薬組成物を好ましく用いるこ とができる。また、本発明の医薬組成物に使 用する医薬有効成分としては、例えば、消化 器関連疾患、好ましくは炎症性腸疾患の予防 及び/又は治療に用いるための医薬有効成分� �挙げることができる。このような医薬有効� �分を本発明の医薬組成物として経口投与す� �ことにより、該有効成分が腸管壁や腸管組� �内に局在化ないし滞留し、該有効成分の薬� �作用が腸管において発揮される。

 炎症性腸疾患の予防及び/又は治療に用い るための医薬有効成分としては、例えば、p38 MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物又はその 塩、ステロイド化合物又はその塩、炎症性サ イトカインに対する抗体、又は免疫抑制作用 を有する化合物又はその塩などを挙げること ができる。これらのうち、p38MAPキナーゼ阻害 作用を有する化合物又はその塩が好ましく、 そのような化合物又はその塩の具体例として 、例えば、前記に述べた刊行物に種々記載さ れているものを挙げることができる。そして 、それらの化合物又はその塩が難水溶性であ っても、これらを本発明の医薬組成物として 好適に用いることができる。

 難水溶性のp38MAPキナーゼ阻害作用を有する� ��合物又はその塩としては、例えば、国際公� ��WO2006/070927号パンフレットに記載されている 下記一般式(I):
(式中、R ¹ は水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低 級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ 基、フェニル低級アルキルアミノ基、アシル アミノ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基 、低級アルキルチオ基、又は低級アルキルス ルフィニル基を示し;R ² は未置換のアリール基若しくは未置換のヘテ ロアリール基、又はハロゲン原子、低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルキ ル基、低級アルキレンジオキシ基、若しくは ベンジルオキシ基からなる群から選ばれる1~3 個の置換基によって置換されたアリール基若 しくは1~3個の該置換基によって置換されたヘ テロアリール基を示し;R ³ は水素原子又は低級アルキル基を示し;R ⁴ は置換若しくは未置換のフェニル基又は置換 若しくは未置換の複素環式基を示し;Yは-(CH ₂ ) _n -、-CO-、-CH(CH ₃ )-、-O-、-NH-、-C(CH ₃ ) ₂ -又は-C(-CH ₂ CH ₂ -)-で表される基を示し;nは0~3の整数を示す)で 表される化合物又はその塩を挙げることがで きる。上記式中の置換基等の定義については 、国際公開WO2006/070927号パンフレットに説明� �れており、該国際公開パンフレットの全て� �参照により本明細書の開示に含める。

 上記一般式(I)に包含される化合物又はその� ��のうち好ましいものとして、例えば、
5-[(2-クロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(4-フ� ��オロフェニル)-4-(4-ピリミジニル)イソオキ� �ゾール、
5-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アセチルア� �ノ]-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリミジニル )イソオキサゾール、
3-(4-クロロフェニル)-5-[(2-クロロフェニル)ア� ��チルアミノ]-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ� �ール、
5-[(2-クロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(2,4-� �フルオロフェニル)-4-(4-ピリミジニル)イソオ キサゾール、
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-[(3-メチルフェニ ル)アセチルアミノ]-4-(4-ピリミジニル)イソオ キサゾール、
5-[(2-クロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(2-フ� ��オロ-4-メトキシフェニル)-4-(4-ピリミジニル )イソオキサゾール、
5-[(2-クロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(2,3-� �チレンジオキシフェニル)-4-(4-ピリミジニル) イソオキサゾール、
5-[(2-クロロフェニル)アセチルアミノ]-3-(3-メ� ��ルフェニル)-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ� �ール、
5-[(2-ブロモフェニル)アセチルアミノ]-3-(3-メ� ��ルフェニル)-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ� �ール、
3-(3-メチルフェニル)-5-[(2-メチルフェニル)ア� ��チルアミノ]-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ� �ール、
3-(3-メチルフェニル)-5-[(3-メチルフェニル)ア� ��チルアミノ]-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ� �ール、
3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)-5-(フェニル� �セチルアミノ)-4-(4-ピリミジニル)イソオキサ ゾール、
5-[(3-メトキシフェニル)アセチルアミノ]-3-(3-� ��チル-4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリミジニル )イソオキサゾール、及び
3-(3-メチル-4-フルオロフェニル)-5-[(2-メチル� �ェニル)アセチルアミノ]-4-(4-ピリミジニル)� �ソオキサゾール
又はそれらの塩を挙げることができるが、こ れらに限定されることはない。

 本発明の医薬組成物に含まれる医薬有効� ��分の微粒子は平均粒径20μm以下の微粒子で� �り、好ましくは平均粒径10μm以下の微粒子で ある。微粒子の平均粒径の下限は特に限定さ れることはないが、例えば0.5μm以上、好まし くは1μm以上である。

 本明細書において「平均粒径」は、積算� ��布曲線の50%積算値を示す粒子径であるメジ� ��ン径を用いて表しており、また、平均粒径� ��測定方法は当業者に周知かつ慣用の方法で� ��る。本発明の医薬組成物に含まれる医薬有� ��成分の粒径分布曲線は、単峰性ピークから� ��る粒径分布曲線のほか、多峰性ピークを含� ��粒径分布曲線であってもよく、2以上のピー クが一部重なり合った粒径分布曲線であって もよい。粒径分布曲線が多峰性ピークを含む 場合には、それぞれのピークの相対的な大き さは特に限定されない。粒径分布曲線におけ るピークの形状も特に限定されず、シャープ な山形ピークのほか、ブロードな台形型ピー クを含むもであってもよい。粒径分布曲線が 多峰性ピークを含む場合には、最小粒径に相 当するピークにおける粒径最大値を例えば50� �m以下程度、好ましくは40μm以下、さらに好� �しくは30μm以下とすることができる。

 平均粒径が数100nmの微粒子は、例えば、� �開2004-99442号公報に記載の方法により得るこ� ��ができる。また、平均粒径が例えば2~4μm程� ��の微粒子は市販の気流式粉砕機又は機械式� ��砕機等を使用することにより容易に得るこ� ��ができる。市販の気流式粉砕機としては、� ��えば、アルティマイザー(登録商標)、ジェ� �トミル等を挙げることができる。アルティ� �イザーを用いて湿式粉砕することにより平� �粒径約4μmの微粒子を得ることができ、ジェ� ��トミルを用いて乾式粉砕することにより平� ��粒径約2μmの微粒子を得ることができる。こ こで、ジェットミルを用いて乾式粉砕する際 にノズルエアー圧を調整することにより、平 均粒径約4μmの微粒子を得ることもできる。� �らに粉砕条件を種々変更することにより平� �粒径約1μmの微粒子も容易に得ることができ� ��。また、市販の機械式粉砕機としては、例� ��ば、ロールミル、ハンマーミル、ピンミル� ��サンプルミル、ボールミル等を挙げること� ��できる。一般に、機械式粉砕機を用いて乾� ��粉砕を行う際に粉砕条件を種々変更するこ� ��により、例えば10μmや20μmの平均粒径とする ことができる。

 いかなる特定の理論に拘泥するわけでは� ��いが、後記実施例の「イヌに腸溶性コーテ� ��ングカプセルを経口投与した場合の医薬有� ��成分の糞中排泄率の測定」において示すよ� ��に、医薬有効成分を基剤油に懸濁させた腸� ��性コーティングカプセルをイヌに経口投与� ��た場合の糞中排泄率は、平均粒径が20μmの� �きに50%を下回るようになる。これは、粒径� �小さくなるにつれて、消化管内での医薬有� �成分の溶解速度が上昇するだけでなく、粒� �が大きい場合には消化管内容物の移動と共� �医薬有効成分も移動して排泄されてしまう� �、粒径が小さくなるにしたがって粒子が消� �管粘膜のより深部に侵入しやすくなって腸� �及び腸管組織内での滞留率が上昇するため� �考えられる。そして、平均粒径が約10μm以下 となると、糞中排泄率は10%台又はそれ以下に まで低下するという驚くべき効果が得られる 。糞中排泄率の低下は生物学的利用率が高ま ることを意味しており、難水溶性の医薬有効 成分に関して、本発明の医薬組成物により極 めて高い生物学的利用率が達成できることが 後記実施例の試験結果により明らかにされて いる。本発明の医薬組成物における医薬有効 成分の平均粒径は、動物種の消化管内壁の大 きさや構造、もしくは消化管の長さや構造、 あるいは有効成分の種類などの条件に応じて 適宜選択することができる。なお、Drug Delive ry System 17-4, 321-329(2002)には、粒径が小さく� ��るほど粒子が消化管粘膜のより深部に侵入� ��るようになる旨の記載があり、また、Pharmac eutical Research Vol.18, No.6, 788-793(2001)には、正 常な消化管においては粒径による消化管粘膜 への付着量に差は見られないが、大腸炎発症 ラットでは粒径が小さいほど付着量の増加が 認められる旨の記載がある。

 また、後記実施例の「イヌに腸溶性コー� ��ィングカプセルを経口投与した場合の医薬� ��効成分の糞中排泄率の測定」において比較� ��験結果により示すように、平均粒径1.98μmの 医薬有効成分を乳糖との散剤(倍散)にしてイ� ��に経口投与したところ、その糞中排泄率は� ��よそ60%であったことから、本発明の医薬組� ��物において糞中排泄率の低下が達成される� ��カニズムにおいては、医薬有効成分が微粒� ��化されていることに加えて、微粒子が油性� ��濁状態となっていることが重要であると考� ��られる。医薬有効成分微粒子を油性懸濁状� ��とすることで糞中排泄率が低下する理由は� ��ずしも明らかではないが、基剤油の存在に� ��り有効成分の消化管内壁への分散性が高ま� ��ことが一つの理由であると考えられる。な� ��、本明細書において「懸濁」とは、基剤油� ��に医薬有効成分微粒子が分散された状態を� ��味するが、必ずしも均一に分散している必� ��はない。もっとも、基剤油中に該微粒子が� ��一に分散していることも好ましい。

 本発明における医薬組成物の形態は特に� ��定されず、経口投与に適し、かつ医薬有効� ��分微粒子を基剤油中に懸濁して得られる懸� ��液を含むものであれば、任意の形態の医薬� ��成物として調製することができる。好まし� ��は、懸濁液を内部空間に充填して封入する� ��とができるカプセル剤の形態が好ましい。� ��プセル剤の種類は特に制限されないが、例� ��ば、ソフトカプセル、マイクロカプセル、� ��ームレスソフトカプセル、又はシームレス� ��イクロカプセル等を挙げることができる。� ��た、必要に応じて上記カプセルに腸溶性コ� ��ティング等の被覆を施すこともできる。

 基剤油としては、例えば、植物性油脂、� ��物性油脂、及び合成油脂のいずれを用いて� ��よい。具体的には、植物性油脂として、例� ��ば、オリーブ油、サフラワー油、シソ油、� ��豆油、小麦胚芽油、紅花油、アボガド油、� ��見草油、胡麻油等を挙げることができ、動� ��性油脂として、例えば、DHA、EPA、肝油、卵� ��油、オットセイ油、豚油、牛油等を挙げる� ��とができる。また、合成油脂としては、例� ��ば、中鎖脂肪酸トリグリセリド(パナセート )等を挙げることができる。2種類以上の基剤� ��を適宜混合して用いてもよい。これらのう� ��、医薬有効成分の種類に応じて医薬有効成� ��との相互作用が少ないなど適切な基剤油を� ��択して用いるのが有利である。

 基剤油中に医薬有効成分を懸濁して懸濁� ��を調製するにあたり、懸濁化剤、ワックス� ��、及び分散化剤からなる群から選ばれる1種 類又は2種類以上の製剤用添加物を用いるこ� �もできる。懸濁化剤としては、例えば、グ� �セリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エス� �ル、サラシミツロウ、硬化油等を挙げるこ� �ができ、ワックス類としては、例えば、ミ� �ロウ、ライスワックス等を挙げることがで� �、分散化剤としては、例えば、グリセリン� �肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソ� �ビタン脂肪酸エステル等を挙げることがで� �る。ワックス類を懸濁化剤として使用する� �と、あるいは分散化剤を懸濁化剤として使� �することも可能であり、上記の製剤用添加� �の使用目的は上記のものに固定されている� �けではない。上記の製剤用添加物を用いる� �合には、一般的に、懸濁化剤、ワックス類� �及び分散化剤それぞれについて、懸濁液全� �量に対して0.1~10質量%程度の範囲で配合する� ��とができ、好ましくは0.2~5質量%、さらに好� ��しくは0.5~2質量%の範囲で配合することがで� ��る。

 本発明の医薬組成物における医薬有効成� ��の配合量は特に限定されないが、懸濁液の� ��質量に対して1~30質量%程度とすることがで� �、好ましくは2~25質量%、さらには5~20質量%と� ��ることが好適である。また、懸濁液におけ� ��基剤油の配合量も特に限定されないが、懸� ��液の全質量に対して70~99質量%程度とするこ� ��ができ、好ましくは75~98質量%、さらには80~9 5質量%とすることが好適である。さらに必要� ��応じて他の製剤用添加物、例えば、乳化剤� ��安定化剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止� ��などを1種類又は2種類以上配合することも� �能である。本発明の医薬組成物の調製方法� �特に限定されないが、医薬有効成分の微粒� �を調製した後、適宜の手段で基剤油中に微� �子を懸濁し、得られる懸濁液をカプセルに� �填するなど、当業者に周知かつ慣用の方法� �より容易に調製される。