En particulier, I'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale contenant comme principe actif un composé de formule : dans laquelle : -AG est un anion pharmaceutiquement acceptable ; - Am# représente : i-soit un groupe Am1# de formule : dans laquelle : -Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4) alcoxy, un (C1-C4) alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; -x est zéro ou un ; -Wl représente un (Cl-C6) alkyle ou un groupe benzyle ; le substituant W1 étant soit en position axiale soit en position équatoriale ; ii-soit un groupe Am,) de formule : dans laquelle : -Arl, x et W1 sont tels que définis ci-dessus ;

- R1 représente un hydroxy ; un (C 1-C4) alcoxy ; un formyloxy ; un (Cl- C3) alkylcarbonyloxy ; un carboxy ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un cyano ; un (C1-C3) alkylcarbonylamino ; un mercapto ; un (C1-C4) alkylthio ; iii-soit un groupe Am39 de formule : dans laquelle : -Ar1 et W1 sont tels que définis ci-dessus ; -R2 représente l'hydrogène ; un (C1-C3)alkyle ; un (Cl-C3) alkylcarbonyle ; iv-soit un groupe Am4 # de formule : dans laquelle : -Arl et x sont tels que définis ci-dessus ; -p est un ou deux ; v-soit un groupe Amss de formule : dans laquelle : - Ar1 et x sont tels que définis ci-dessus ; Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C3) alcoxy, un (Cl-C3) alkyle ou un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle ; un indolyle ; - Q et Y représentent l'un des groupes de valeurs suivants : a) Q1 et Y1 ; b) Q2 et Y2 lorsque Am# représente un groupe Am1#, Am2#, Am4# ou Am5# ; c) Q3 et Y3 lorsque Ame représente un groupe Am1#, Am2# ou un groupe Am4# dans lequel Arl représente un phényle et p est deux ; d) Q4 et Y4 lorsque Ame représente un groupe Am1#, Am3#, Am4# ou Am5#; - Q I représente l'hydrogène ;

-Ytreprésentel'hydrogène;un(Ci-Calkyle ; un #-(C1-C4)alcoxy-(C2- C4) alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un (o-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène ; un #-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un #(C1-C4)alkylthio-(C2- C4) alkylène ; un #-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un c3-carboxy-(C2- C4) alkylène ; un #- (C1-C4) alcoxycarbonyl-(C2-C4) alkylène ; un co-benzyloxy- (C1-C4)alkylène ; un #-formyloxy-(C1-C4)alkylène ; un #-R3NHCOO-(C2- C4) alkylène ; un #-R4R5NCO-(C1-C4)alkylène ; un (ß-R6CONR7-(C2- C4) alkylène ; un co-RgOCONR7-(C2-C4) alkylène ; un #-R4R5NCONR7-(C2- C4) alkylène ; un co-R9SO2NR7- (C2-C4) alkylène ; un #-cyano-(C1-C3)alkylène ; Q2 et Y2, ensemble, constituent un groupe éthylène, triméthylène ou tétraméthylène ; Q3 et Y3, ensemble, constituent un groupe : dans lequel n est un, deux ou trois ; Q4 et Y4, ensemble, constituent un radical choisi parmi : A1)-O-CH2- A2)-OCO- A3)-CH2-0-CO- A4)-0-CH2-CO- <BR> <BR> <BR> A5)-0-CH2-CH2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A6)-N (Rio)-CO-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A7)-N (Rlo)-CO-CO- A8)-N(R10)-CH2-CH2- T représente-soit un groupe-CO-lorsque Q et Y représentent le groupe Q I et Y I, le groupe Q2 et Y2 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical Al),A5) ou Ag) ; -soit un groupe-CH2-lorsque Q et Y représentent le groupe Q3 et Y3 ou le groupe Q4 et Y4 dans lequel Q4 et Y4 constituent, ensemble, un radical A2), A3), A4), A6) ou A7) ; A représente soit une liaison directe ou un groupe méthylène lorsque T est-CO-, soit une liaison directe lorsque T est-CH2- ; Z représente : un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cl-C4) alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Ci-Clo) alkyle ; un (C3-C7) cycloalkyle non

substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-C7) cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4) alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkylcarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cl-C4) alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C 1-C4) alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle ; un (pyrrolidin- 1-yl)-carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; -un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4) alkyle, un hydroxy ou un (C I-C4) alcoxy ; -un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; - R3 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; -R4 et Rs représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1- C7) alkyle ; Rs peut de plus représenter un (C3-C7) cycloalkyle, un (C3- C7) cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R4 et Rs ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4) alkyle ; -R6 représente un hydrogène, un (Cl-C7) alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7) cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; -R7 représente un hydrogène ou un (C I-C7) alkyle ; -Rg représente un (Cl-C7) alkyle ou un phényle ; -Rg représente un (C1-C7) alkyle ; un amino non substitué ou substitué par un ou deux (C1-C7) alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7) alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7) alcoxy, un carboxy, un (Cl- C7) alcoxycarbonyle, un (C1-C7) alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro ou un amino non susbtitué ou substitué par un ou deux (C 1-C7) alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R10 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; ainsi que ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels.

Les composés de formule (I) utiles pour l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (I), Am# représente un groupe Au1@, un groupe Amure ou un groupe Au3@.

Les composés de formule (I) sont décrits dans les demandes de brevet EP-A-0 512 901, EP-A-0 515 240, EP-A-0 559 538, EP-A-0 591 040, WO 95/26 339, EP-A-0 700 382, EP-A-0 723 959 et WO 96/23 787.

Parmi les composés de formule (I), ceux de formule : dans laquelle : -Arl, x, p et A) sont tels que définis pour un composé de formule (I) ; -Ar'représente un 3, 4-dichlorophényle ou un 3, 4-difluorophényle ; -Z'représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un (Cl- C 1 o) alcoxy ; sont préférés pour l'invention.

Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale du (S)-1- {2- [3- (3, 4-dichlorophényt)-l- (3- isopropoxyphénylacétyl) pipéridin-3-yl] éthyl}-4-phényl-1-azoniabicyclo [2. 2. 2] octane, ou SR 140333, de formule : dans laquelle A's est un anion pharmaceutiquement acceptable.

Le benzénesulfonate du SR 140333 ci-après dénommé composé A, est tout particulièrement préféré. La dénomination commune internationale du composé A est bésilate de nolpitantium.

Les composés de formule (I) ont été décrits comme des antagonistes de la substance P qui est l'agoniste naturel des récepteurs NK1, et possèdent donc une affinité pour ces récepteurs. Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption, ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale

(M. Rowland and T. N. Tozer dans Clinical pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130).

La solubilité des composés de formule (I) a été étudiée dans différents milieux : leur solubilité dans 1'eau est généralement inférieure à 5 mg/ml mais ils sont solubles dans les solvants hydrophiles tels que les alcools ou les glycols.

Les composés de formule (I) étant des ammonium quaternaires restent sous forme ionisée quel que soit le pH du milieu dans lequel ils se trouvent notamment à pH neutre qui est le pH du milieu intestinal.

Il est connu que les composés ioniques, notamment les ammonium quaternaires traversent difficilement les membranes épithéliales (J. P. Labaune dans Pharmaco- cinétique, Principes fondamentaux, Masson ed., 1988, 2nd edition, p. 7-33).

La lignée cellulaire Caco-2 a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale. Cette lignée est classiquement utilisée pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8 (4), 105-330).

Sur ce modèle, la perméabilité du composé A est de 3, 4. 10-7 cm/s. Par ailleurs, des corrélations effectuées entre les résultats in-vitro et les résultats in-vivo ont montré qu'un coefficient de perméabilité de cet ordre correspond à une absorption inférieure à 5 % pour des molécules totalement solubilisées. Dans le cas présent, des études réalisées, chez le rat, avec le composé A en solution aqueuse à 0, 6 % dans la méthylcellulose, ont montré que son absorption estimée est inférieure à 1 %.

Ainsi pour mettre au point une formulation galénique orale pour les composés de formule (I) il faut remédier à la fois à leur très faible solubilité en milieu aqueux et à leur faible passage à travers l'épithélium intestinal.

Pour modifier le caractère cationique particulier dû à la forme ammonium quaternaire des composés selon l'invention, on peut les transformer en ajoutant un agent tensioactif anionique en quantité stoechiométrique : on obtient alors une paire d'ions dont la charge est globalement neutre. Mais la paire d'ions formée entre la partie cationique du composé de formule (I) et la partie anionique du tensioactif a une masse moléculaire supérieure à celle du composé (I), donc son caractère hydrophobe augmente et cette paire d'ions est quasi insoluble dans l'eau.

On a constaté que l'absorption intestinale de la paire d'ions constituée par un composé de formule (I) et un tensioactif anionique diminue par rapport à celle d'un composé de formule (I) sous forme d'ammonium.

Des tensioactifs non ioniques et des agents améliorant l'absorption ont également été testés pour connaitre leur effet sur la perméabilité membranaire d'un composé de formule (I). On a constaté que ces produits n'ont aucun effet positif.

On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possédant à la fois un caractère lipidique et un caractère amphiphile peuvent être utilisés pour solubiliser des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycosylés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-C1g, et de mono et diesters de polyéthylèneglycol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-C1g. Les plus intéressants d'entre eux sont : -le lauroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 44°C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14 ; -le stéaryle macrogoglycéride dont le point de fusion est 50°C et dont la balance hydrophile/lipophile est 13 ; -le caprylocaproyle macrogoglycéride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile est 14.

Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques Gélucire 44-14, Géluciret) 50-13 et Labrasolt).

Les composés (I) de nature hydrophile ne sont pas solubles dans de tels dérivés, notamment ils ne sont pas solubles dans les produits Gélucire 44-14, Gélucire 50- 13 ou Labrasol0.

Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que l'on peut solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé à la condition d'ajouter au moins l'un des constituants suivants : -un solvant hydrophile -un tensioactif anionique.

La formulation ainsi obtenue permet d'améliorer la biodisponibilité du principe actif.

Il est également avantageux de solubiliser un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé en ajoutant à la fois un solvant hydrophile et un agent tensioactif anionique.

De façon surprenante, on a trouvé que l'addition d'un polysorbate particulier, le polysorbate 80, au composé A en solution dans le milieu de culture des cellules, améliore le passage transépithélial sur le modèle Caco-2.

Ainsi il peut être avantageux d'ajouter à la formulation déterminée ci-dessus une petite proportion de polysorbate 80.

Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant : -principe actif 0, 1 % à 15 % en poids, -solvant hydrophile 0 % à 60 % en poids, -tensioactif anionique 0 à 5 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride en quantité suffisante (Q. S.) pour 100 % en poids ; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent. Préférentiellement, en l'absence de tensioactif anionique, la concentration en principe actif est inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.

Selon la présente invention, par macrogoglycéride on entend les produits Gélucires 44-14, Gélucire 50-13 ou Labrasol tels que décrits ci-dessus, le produit Gélucire 44-14 étant préféré.

Comme solvant hydrophile on peut utiliser un alcool tel que l'éthanol ou un dérivé du glycol tel que le propylèneglycol ou le produit Transcutol qui est un éther monoéthylique de diéthylèneglycol. Le propylèneglycol est le solvant hydrophile préféré.

Comme tensioactif anionique, on peut utiliser un sel biliaire comme le taurocholate de sodium ou un alkylsulfate de sodium tel que l'octylsulfate de sodium ou préférentiellement le laurylsulfate de sodium, ce dernier étant un tensioactif anionique préféré selon l'invention.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale : des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons par exemple.

De façon avantageuse, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant : -principe actif 0, 1 % à 15 % en poids -solvant hydrophile 1 % à 60 % en poids, -tensioactif anionique 0, 03 % à 5 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride Q. S. pour 100 % en poids.

D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant :

-principe actif 0, 1 à 15 % en poids, -solvant hydrophile 5 à 60 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride Q. S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.

D'une autre façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant : -principe actif 0, 1 à 15 % en poids, -solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, -tensioactif anionique 0, 03 à 5 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride Q. S. pour 100 % en poids.

Selon l'invention, le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-à-vis du principe actif. Le tensioactif anionique étant introduit en solution aqueuse concentrée, la composition pharmaceutique ci-dessus contient de 0, 1 à 12 % d'eau.

Lorsque l'on prépare des gélules de gélatine du type capsule molle ou dure, la teneur en solvant hydrophile de la composition pharmaceutique doit être compatible avec la gélatine. Ainsi la présente invention a plus particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant : -principe actif 0, 1 à 9 % en poids, -solvant hydrophile 0 à 30 % en poids, -tensioactif anionique 0 à 3 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride Q. S. pour 100 % en poids ; à la condition qu'au moins un constituant choisi parmi le solvant hydrophile et le tensioactif anionique soit présent.

Tout particulièrement, on préfère les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant : -principe actif 0, 1 à 7 % en poids, -solvant hydrophile 5 à 20 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride Q. S. pour 100 % en poids ; à la condition que la concentration en principe actif soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en solvant hydrophile.

On préfère également les compositions pharmaceutiques pour la préparation de gélules contenant : -principe actif 0, 1 à 7 % en poids, -solvant hydrophile 0 à 15 % en poids, -tensioactif anionique 0, 03 à 2 % en poids, -polysorbate 80 0 à 5 % en poids, -macrogoglycéride : Q. S. pour 100 % en poids.

Le tensioactif anionique est préférentiellement en quantité stoechiométrique vis-à- vis du principe actif.

Préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention contient une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de solvant hydrophile, de façon particulièrement préférée une quantité supérieure ou égale à 1 % en poids de propylèneglycol.

Pour les compositions pharmaceutiques sous forme de gélules, on peut également préparer des formulations entériques.

De telles formulations sont utilisées pour protéger le principe actif de la forte acidité stomacale. De telles formulations sont préparées par enrobage de la gélule par un film de polymère insoluble dans un environnement acide et soluble dans un environnement basique. A titre d'exemple de film pour l'enrobage on peut citer l'acétophtalate de cellulose, I'acétophtalate de polyvinyle, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose ou des copolymères d'acide méthacrylique.

A titre d'exemple de copolymère d'acide méthacrylique, on peut citer le copolymère d'acide méthacrylique de type C, commercialisé sous le nom de marque EUDRAGIT L30 D-55 par ROHM ou le copolymère d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique commercialisé sous le nom de marque KOLLICOAT MAE 30D par BASF.

Pour augmenter l'élasticité du film d'enrobage, on peut ajouter des plastifiants, tels que par exemple : un polyéthylèneglycol, le 1, 2-propylèneglycol, le dibutyl phtalate ou un citrate.

Dans certains cas, en particulier lorsque l'on prépare des formulations entériques avec des gélules de gélatine, il peut être préférable de recouvrir la gélule par un pelliculage constitué d'un préenrobage avant l'enrobage entérique. Le préenrobage peut être fait par exemple avec de l'hydroxypropylcellulose, de la povidone ou un copolymère d'acide méthacrylique associé à des excipients appropriés.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour l'administration orale du composé A contenant :

composé A 0, 1 à 9 % en poids, propyléneglycol 1 à 30 % en poids, laurylsulfate de sodium 0 à 3 % en poids, Gélucire 44-14 Q. S. pour 100 % en poids.

Plus particulièrement, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique de formule : composé A 0, 1 à 7 % en poids, propyléneglycol 5 à 20 % en poids, Gélucire3 44-14 Q. S. pour 100 % en poids. à la condition que la concentration en composé A soit inférieure ou égale à environ 30 % en poids de la concentration en propylèneglycol.

La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique de formule : composé A 0, 1 à 7 % en poids, propyléneglycol 1 à 15 % en poids, laurylsulfate de sodium 0, 03 à 2 % en poids, Gélucire 44-14 Q. S. pour 100 % en poids ; le laurylsulfate de sodium étant préférentiellement en quantité stoéchiométrique vis-à-vis du composé A.

Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant : composé A 3, 6 % en poids, propyténeglycol 15, 9 % en poids, Gélucire@ 44-14 80, 5 % en poids.

Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour la préparation de gélules contenant : composé A 3, 4 % en poids, propyléneglycol 15, 3 % en poids, laurylsulfate de sodium 1, 5 % en poids, eau 2, 7 % en poids, Géluciret) 44-14 77, 1 % en poids.

Pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, on peut procéder de la façon suivante lorsqu'il n'y a pas d'agent tensioactif anionique dans la composition : on place le principe actif en suspension dans le solvant hydrophile et on chauffe sous agitation à une température comprise entre 60°C et 80°C selon la concentration de principe actif introduite dans le solvant hydrophile. On

ajoute 90 % du macrogoglycéride fondu à 60°C puis éventuellement le polysorbate 80.

On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride.

Lorsque la composition pharmaceutique contient un agent tensioactif anionique, on peut procéder comme décrit ci-après : on mélange le principe actif dans 90 % du macrogoglycéride chauffe à 60°C. A la suspension formée, on ajoute le tensioactif anionique dissous à chaud dans le minimum d'eau puis on ajoute le cas échéant, le solvant hydrophile et éventuellement le polysorbate 80. On termine en ajustant à 100 % par la quantité suffisante de macrogoglycéride.

Tout particulièrement, lorsque l'on prépare des formulations entériques, le pelliculage d'une gélule selon l'invention peut contenir un film de préenrobage et un film d'enrobage ayant les constitutions suivantes.

Préenrobage : copolymère d'acide méthacrylique de type C 46, 6 % en poids glycérine 4, 6 % en poids solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 4, 6 % en poids eau 44, 2 % en poids Enrobage : copolymère d'acide méthacrylique de type C 54, 8 % en poids glycérine 3, 3 % en poids solution de polysorbate 80 à 33 % 0, 7 % en poids eau 41, 2 % en poids Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemples. Dans ces exemples, les pourcentages exprimés sont des pourcentages en poids.

ESSAIS 1. Essai de la solubilité du composé A.

1. 1 : Solubilité dans l'eau.

La solubilité a été mesurée à saturation, après 24 heures, à température ambiante ; les mesures ont été réalisées par spectrométrie U. V. à k = 275 nm après étalonnage dans une solution éthanolique. pH 1 3 5 7 9 Concentration en composé A 0, 31 0, 31 0, 31 0, 29 0, 31 mg/ml

1. 2. Solubilité dans différents solvants.

La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par ajouts successifs du solvant étudié sur le composé A dans un tube à hémolyse, jusqu'à observation de la limpidité.

Compte tenu des différences de densité, les solubilités sont déterminées en poids/poids. eau 0, 33 mg/g éthanol 36, 5 mg/g méthanol 365, 0 mg/g alcool benzylique > 450, 0 mg/g Transcutol 5, 0 mg/g polyéthyléneglycol 400 0, 45 mg/g propylèneglycol 12 mg/g oléate de glycérol 0, 64 mg/g huile d'arachide < 0, 2 mg/g GélucireX 44-14 < 0, 2 mg/g Par ailleurs, le composé A est soluble dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 168 mg/ml.

1. 3. Variation de la solubilité en fonction de la température dans le propylèneglycol.

Solubilité du composé A dans le propylèneglycol T°C 23°C 60°C 80°C Concentration en 12 155 350 composé A en mg/g 1. 4. Etude de la solubilité dans les glycérides.

Solubilité du composé A dans le Gélucire 44-14. T°C 23°C 60°C Concentration en < 0, 2 0, 4 composé A mg/g 1. 5. Solubilité du composé A en présence de laurylsulfate de sodium en quantité stoechiométrique dans 1'eau : inférieure à 0, 1 ßg/ml.

2. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A.

Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine).

On place alors du côte apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6, 5, a la composition suivante : NaCI = 8, 0 g/1 ; KCl = 0, 4 g/1 ; CaC12 = 0, 19 g/1 ; MgCl2 = 0, 1 g/1 ; MgS04 = 0, 1 g/l ; Na2HP04 = 0, 09 g/1 ; KH2PO4 = 0, 06 g/1 ; NaHC03 = 0, 35 g/1 ; glucose = 1 g/1 ; rouge phénol = 0, 01 g/1.

On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir : P = (da/dt). (1/A. Co) dans lequel : da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s) A = surface de la monocouche (cm2) Co = concentration initiale du composé testé (mole/1) 2. 1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO.

P=3, 4. 10-7 cm/s.

La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat confirme la très mauvaise aptitude du composé A au passage transépithélial 2. 2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A.

On a préparé différentes formulations avec le composé A afin de mesurer leur vitesse de passage et de la comparer à celle du composé A en solution dans le DMSO.

Formulation 1 : -Composé A 4, 4 % -propylèneglycol 15, 9 % -Géluciret) 44-14 79, 7 % Formulation 2 : -Composé A 4, 2 % -Gélucire 44-14 76, 3 % -propylèneglycol 15, 3 % -laurylsulfate de sodium 1, 4 %

-H2O 2,8% Formulation 3 : -Composé A 4, 3 % <BR> <BR> -Gélucire# 44-14 91,23% -laurylsulfate de sodium 1, 52 % -H2O 2,95% Formulation 4 : -Composé A 4, 31 % -Gélucire# 44-14 91, 19 % -octylsulfate de sodium 1, 53 % - H2O 2,97% Formulation 5 : -Composé A 7, 4 % -propylèneglycol 28, 7 % - Gélucire# 44-14 63, 9 % Formulation 6 : -Composé A 8 % -propylèneglycol 46 % <BR> <BR> -Gélucire (3 44-14 46 % Formulation 7 : -Composé A 6 % -propylèneglycol 34 % <BR> <BR> -Labrasol# 60% Formulation Solution 1 2 3 4 5 6 7 DMSO Vitesse 1 12 15 7 7 10 8 10 relative Chacune de ces formulations provoque une amélioration notoire du passage transépithélial du composé A et aucune de ces formulations n'a provoqué une altération de la monocouche épithéliale.

Toutes ces formulations ont été observées au microscope optique. On a constaté une solubilisation totale du composé A, sauf pour les formulations 3 et 4 dans lesquelles une partie du composé A est sous forme cristalline.

Le meilleur résultat est obtenu avec la formulation 2 qui combine la formation de la paire d'ions avec le laurylsulfate de sodium et l'utilisation du mélange G61ucire 44-14 et propylèneglycol.

EXEMPLE 1 : Gélule composé A 4, 4 % <BR> <BR> <BR> propylèneglycol 15, 9 %<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Gélucire# 44-14 79,7% pour une gélule blanc-opaque taille 1.

On solubilise le principe actif dans le propylèneglycol à 70°C puis sous agitation mécanique on incorpore la solution obtenue dans le Gélucire 44-14 à 60°C enfin on remplit la gélule à 40°C.

EXEMPLE 2 : Gélule. composé A 4, 2 % propylèneglycol 15, 3 % laurylsulfate de sodium 1, 4 % en solution aqueuse à 34 % eau 2, 8 % Gélucire 44-14 76, 3 % pour une gélule blanc-opaque taille 1.

On mélange le principe actif avec 90 % du Gélucire 44-14 chauffé à 60°C. On ajoute la solution aqueuse de laurylsulfate de sodium puis on ajuste avec le Gélucire# 44-14 restant. On incorpore dans la gélule après refroidissement à 40°C.

EXEMPLE 3 : Forme liquide pour flacon composé A 6, 0 % propylèneglycol 34, 0 % Labrasol 60, 0 % EXEMPLE 4 : Ampoule buvable composé A 8, 0 % propylèneglycol 46, 0 % Gélucire# 44-14 46,0% EXEMPLE 5 : Gélule composé A 4, 5 % propylèneglycol 15, 0 % Gélucire# 44-14 80,5% EXEMPLE 6 : Gélule composé A 4, 4 %

propylèneglycol 13, 0 % laurylsulfate de sodium 1, 5 % eau 3, 0% Gélucire# 44-14 78,1% EXEMPLE 7 : Liquide pour flacon composé A 8, 0 % propylèneglycol 27, 5 % polysorbate 80 2, 0 % Labrasolt) 62, 5 % EXEMPLE 8 : Liquide pour flacon composé A 7, 5 % propylèneglycol 20, 5 % polysorbate 80 2, 0 % laurylsulfate de sodium 2, 6 % eau 4, 9 % Labrasol 62, 5 % EXEMPLE 9 : Gélule entérique On prépare une gélule selon 1'exemple 1 et on applique un pelliculage en 2 couches : 1'une de préenrobage et l'autre d'enrobage.

Préenrobage : Eudragit# L30 D-55 46, 6 % glycérine 4, 6 % solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 4, 6 % eau 44, 2 % Enrobage : Eudragit# L30 D-55 54, 8 % glycérine 3, 3 % solution aqueuse de polysorbate 80 à 33 % 0, 7 % eau 41, 2 %