本发明涉及一种治疗轻度认知损害的药物组合 物， 其制备方 法和用于治疗轻度认知损害的用途。 技术背景

轻度认知损害 ( mi Id cogni t ive impa irment, MCI )是介于 正常衰老和痴呆之间的一种中间状态， 是一种认知障碍综合征。 与年龄和教育程度匹配的正常老人相比， 患者存在轻度认知功能 减退， 但日常能力没有受到明显影响。

轻度认知损害是一种后天形成的认知损害， 它没有显著的日 常生活活动能力障碍。 但是一部分轻度认知损害患者发展下去， 可转变为阿尔茨海默病、 血管性痴呆、 帕金森痴呆或语义性痴呆 等。 因此， 积极治疗轻度认知损害， 对上述疾病的预防具有重要 意义。

轻度认知损害的核心症状是认知功能的减退， 根据病因或大 脑损害部位的不同， 可以累及记忆、 执行功能、 语言、 运用、 视 空间结构技能等其中的一项或一项以上， 导致相应的临床症状， 其认知减退必须满足以下两点：

( 1 )认知功能下降： 符合以下任一条： ①主诉或者知情者报 告的认知损害， 客观检查有认知损害的证据； ②客观检查证实认 知功能较以往减退。

( 2 )日常基本能力正常， 复杂的工具性日常能力可以有轻微 损害。

本发明的发明人经过广泛深入研究，发明了一 种药物组合物、 本药物组合物的制备方法， 并发现本药物组合物具有治疔轻度认 知损害的作用， 由此完成了此发明。 发明内容

本发明一方面提供了一种治疗轻度认知损害的 药物组合物； 另一方面提供了制备所述药物组合物或制剂的 方法； 并且还提供 了所述组合物或制剂在治疗轻度认知损害中的 用途。

1、 按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一 种治疗轻度 认知损害的药物组合物， 其特征在于该组合物的组成按重量份计 为： 制何首乌 100-300, 淫羊藿 80-200， 人参 80-200， 石菖蒲 80-200, 葛根 150- 300， 川芎 80-200。

2. 按照上述实施方式 1的药物组合物， 其特征在于所述组合 物的组成按重量份计为： 制何首乌 150， 淫羊藿 100， 人参 100, 石菖蒲 100, 葛根 200, 川芎 100。

3. 按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一 种治疗轻度 认知损害的药物制剂， 其特征在于所述制剂含有实施方式 1或 2 的药物组合物和可药用载体，稀释剂或赋形剂 。

4. 按照上述实施方式 3的药物制剂，其特征在于所述的药物 制剂为胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 膏剂、 散剂、 口服液体制剂。

5. 按照上述实施方式 3或 4的药物制剂，其特征在于所述的 药物制剂还含有一种或多种治疗轻度认知损害 的化学治疗剂。 6. 按照本发明的一种实施方式， 本发明提供了一种实施方式 1或 2的药物组合物的制备方法， 其特征在于将何首乌、 人参和 川芎的乙醇提取物与淫羊藿、 石菖蒲和葛根的水提取物合并。

7. 按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一 种上述实施 方式 1或 2的药物组合物的制备方法： 按所述的药物组合物重量 比， 将制何首乌、 人参、 川芎用 30%-90%乙醇回流提取 2-3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇并浓缩、 干燥备用。 淫羊藿、 石菖蒲、 葛根加水煎煮 2-3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并滤液， 将其浓缩， 加乙醇调至醇 度为 50%- 90%， 静置 8-24 小时， 过滤， 滤液回收乙醇并浓缩、 干燥， 与制何首乌、 人参、 川芎的干浸膏合并， 粉碎， 过筛。

8. 按照本发明的一种实施方式，本发明提供了一 种上述实施 方式 3或 4的药物制剂的制备方法：按所述的药物组合� �重量比， 将制何首乌、 人参、 川芎用 30%- 90%乙醇回流提取 2- 3次， 每次 1-2 小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇并浓缩、 干燥备用。 淫羊 藿、 石菖蒲、 葛根加水煎煮 2- 3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并 滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为 50%-90%，静置 8-24小时， 过滤， 滤液回收乙醇并浓缩、 干燥， 与制何首乌、 人参、 川芎的 干浸膏合并， 粉碎， 过筛。 加适量可药用载体,稀释剂或赋形剂， 混匀， 装入胶嚢， 或制成丸剂、 片剂、 膏剂、 散剂、 口服液体制 剂。

9. 按照本发明的一种实施方式，本发明提供了按 照上述实施 方式 1或 2的药物组合物或上述实施方式 3或 4或 5的药物制剂 用于治疗轻度认知损害， 或减轻轻度认知损害的症状的用途。

10. 按照本发明的一种实施方式， 本发明提供了按照上述实 施方式 1或 2的药物组合物在制备治疗和 /或预防轻度认知损害， 或减轻轻度认知损害的症状的药物中的用途。

附图说明

图 1为 ADAS- cog实测值随时间变化的实验结果图。

图 2为 LMS (延迟回忆） 实测值随时间变化的实验结果图。 本发明的药物组合物组成是（重量份）： 制何首乌 100-300， 淫羊藿 80-200， 人参 80-200, 石菖蒲 80-200, 葛根 150-300, 川芎 80-200。 全方共奏补肾益气、 豁痰开窍、 活血化瘀之功。

本发明的药物组合物各组分的优选重量比如下 ： 制何首乌 150, 淫羊藿 100,人参 100，石菖蒲 100， 葛根 200, 川芎 100。

上述的药物组合物是实现本发明目的的基本核 心， 但是， 在 本发明人公开了上述治疗轻度认知损害的药物 组合物基本核心的 情况下， 本领域的技术人员可以根据中医理论， 对上述药物组合 物进行常规的加减化裁。 这种常规的加减是本领域技术人员的一 般性技术加减活动。 只要是在本发明药物组合物基本核心基础上 所进行的一般性技术加减， 均在本发明的保护范围之内， 例如， 本发明药物组合物当中可以加入常规的补肾、 补气、 活血、化痰、 开窍、益智药物， 来替代或强化本发明具有上述药理作用的组分 ， 只要这种改变是一种非实质性改变， 仍然属于本发明的保护范围 之内。

用于治疗轻度认识损害的化学治疗剂是本领域 技术人员已知 的， 例如激素类药物、 谷氨酸受体调节剂、 神经营养药物、 抗炎 和抗氧化药物、 胆碱能药物、 单胺能促进剂、 麦角生物碱等。

更正页 （细则第 91条 本发明的药物组合物可以按照下列方法制备：

将何首乌、 人参和川芍的醇提取物与淫羊藿、 石菖蒲和葛根 的水提取物合并。 也可以将上述各味中药材的二氧化碳超临界提 取物合并。

按照本发明的一种具体实施方式， 按所述的药物组合物重量 比， 将制何首乌、 人参、 川芎用 30%- 90%乙醇回流提取 2-3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇并浓缩、 干燥备用。 淫羊藿、 石菖蒲、 葛根加水煎煮 2- 3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并滤液， 将其浓缩， 加乙醇调至醇浓度为 50%-90%, 静置 8-24 小时， 过滤， 滤液回收乙醇并浓缩、 干燥， 与制何首乌、 人参、 川芎的干浸膏合并， 粉碎， 过筛。 本发明的上述药物组合物， 可以使用可药用载体、 稀释剂或 赋形剂采用本领域的常规制剂技术制备成任何 一种适合于临床上 使用的药物剂型。 例如， 胶嚢剂、 丸剂、 片剂、 膏剂、 散剂、 口 服液体制剂、 注射剂等。 本发明的药物制剂的制备方法：按所述的药物 组合物重量比， 将制何首乌、 人参、 川芎用 30%- 90%乙醇回流提取 2- 3次， 每次 1-2 小时, 过滤， 合并滤液， 回收乙醇并浓缩、 干燥备用。 淫羊 藿、 石菖蒲、 葛根加水煎煮 2- 3次， 每次 1-2小时， 过滤， 合并 滤液，将其浓缩，加乙醇调至醇浓度为 50%- 90%,静置 8-2 小时， 过滤， 滤液回收乙醇并浓缩、 干燥， 与制何首乌、 人参、 川芎的 干浸膏合并， 粉碎， 过筛。 加适量可药用载体，稀释剂或赋形剂， 混匀， 装入胶嚢， 或制成丸剂、 片剂、 膏剂、 散剂、 口服液体制 剂。 本发明的药物组合物可以采用常用给药方式对 患者给药， 优 选 服给药， 药物活性成分有效剂量可以为每人每天 1-20克。

本发明也涉及用上述药物组合物或药物制剂治 疗患者轻度认 知损害的方法。

本发明药物组合物对于轻度认知损害具有确切 的疗效。 以下实施例和实验例进一步说明本发明， 但并不构成对本发 明所要求保护范围的限定。

实施例 1、 本发明药物组合物的制备方法：

按所述的药物组合物各组分按份重量（克）， 将制何首乌 1 5 0、 人参 1 00、 川芎 1 00用 70%乙醇回流提取 3次， 每次 2小时， 过 滤， 合并滤液， 回收乙醇并浓缩、 干燥备用。 淫羊藿 1 00、 石菖 蒲 1 00、 葛根 2 00加水煎煮 3次， 每次 2小时， 过滤， 合并滤液， 将其浓缩， 加乙醇调至醇浓度为 60%， 静置 12小时， 过滤， 滤液 回收乙醇并浓缩、 干燥， 与制何首乌、 人参、 川芎的干浸膏合并， 粉碎， 过 。 任选地加适量淀粉， 混匀， 装入胶嚢。 每粒胶嚢含 0. 4克上述中药组合物。 采用上述实施例 1中所述的药物组合物的胶嚢剂进行如下实 验。 实验例 1、 本药物组合物制剂治疗 215例轻度认知损害患者 的临床研究

一、 试验设计：

多中心 （9 家大型医院） 、 随机、 双盲双模拟、 阳性药平行 对照方法； 疗程： 3个月一个疗程， 共两个疗程。

二、 试验人群：

符合轻度认知损害诊断标准， 50- 80岁， 签署知情同意书。

(一）诊断标准

轻度认知损害（MCI )诊断标准（参照 1999年 Peter sen标准 拟订） ：

1. 自我主诉记忆减退， 最好由他人证实。

2. 可查出的与年龄不相当的记忆缺陷。

3. 除记忆力外一般认知功能正常。

4. 日常生活能力正常。

5. 没有痴呆。

(二） 纳入病例标准

1. 符合 MCI诊断标准。

2. 主诉记忆减退， 并经他人证实。

3. 得分等于或低于根据年龄调整的韦氏记忆量表 中延迟故 事回忆 （LMS ) 的以下均值认定为记忆功能异常。

5. 简易精神状态检查 （MMSE ) 评分： 小学程度>22， 中学 以上程度>26。

6. 汉密尔顿抑郁评分量表（HDRS) 17 项评分中少于或等于 12分。

7. 50岁 <年龄 80岁。

(三） 病例排除标准

1. 肯定的痴呆： MMSE < 26分或符合 DSM-IV痴呆诊断标准。

2. 已确诊为痴呆， 全面衰退量表（GDS ) > 4期。

3. 目前患有精神分裂症、 分裂情感性障碍或原发性成人情 感性障碍， 包括先前有成人情感性障碍病史者。 4. 在过去 6个月内接受过电惊厥疗法。

5. 据 DSM-I I I-R标准， 目前或最近（过去 6个月 ）有酒精 或药品依赖， 早年酒精滥用或药品滥用史不作为排除条件。

6. 临床中风或中风病史。

7. 服用可能导致记忆障碍的药物。

8. 合并有心、 脑、 肝、 肾和造血系统等严重原发病患者。

9. 过敏体质者。 对本药物不能耐受者或过敏者。

10. 入组前 30 天应用任何研究性药物或在入组前应用半衰 期较长的研究药物， 时间仍在药物 5个半衰期内。

三、 对照方法及依据

本试验选用盐酸多奈哌齐为阳性对照药， 此方法的选择基于 验证试验药物有效性的可能性及伦理学的考虑 。

四、 给药方案：

试验组： 本药物组合物制剂 （胶嚢剂） ， 每日服 3次， 每次 5粒， 于早中晚饭后 0. 5-1 小时温开水送服。 晚上睡前服用盐酸 多奈哌齐模拟剂 1片。

对照组： 盐酸多奈哌齐， 每日服 1次， 每次 1片， 晚上睡前 服用。 本发明药物组合物胶嚢模拟剂每日服 3次， 每次 5粒， 于 早中晚饭后 0. 5-1小时温开水送服。

五、 疗效评价标准

1. 主要疗效指标： 阿尔茨海默病评定量表-认知部分 ( ADAS-cog )下降值， 以分值相对于对照组的变化进行疗效分析。

2. 次要疗效指标：韦氏记忆量表逻辑记忆 II子量表--延迟记 忆 （LMS ) 、 工具性日常生活能力量表（IADL ) 。

六、 统计分析方法：

以 ADAS-cog治疗前后分值下降值作为主要疗效指标� ��采用方 差分析。 对于治疗前组间不平衡的指标， 将作为协变量用协方差 分析的最小二乘均数及其 95%可信限或 logisitic 回归来确定组 间疗效差异性， 以消除这些因素对疗效的影响。

七、 观察时点：

1、 诊断指标于治疗前进行 1次。

2、 疗效观测指标于治疗后 3个月、 治疗后 6 个月各进行 1 次。

八、 患者入选及完成情况：

临床研究共入组 322例轻度认知损害患者。 其中试验组入组 215例； 对照组入组 107例。

九、 基线可比性分析结果：

治疗前试验组与对照组之间一般资料、 体格检查、 简易精神 状态检查（ MMSE )，缺血指数（HIS)量表，汉密尔顿抑郁量表（H AMD) , 全面衰退量表（GDS) ， 逻辑记忆（延迟回忆）总评分， 工具性日 常生活能力量表 （ IADL) ， ADAS- cog 总评分均具可比性分析 (P>0.05) 。 十、 疗效结果：

(一） 阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog)

1、 ADAS-cog评分下降值分析（主要疗效指标）

FAS分析： 本药物组合物试验组 ADAS-cog评分下降 -4.23土 3.57 (η=215) , 多奈哌齐对照组为下降- 4.31 ± 3.61 (n二 107), 组 间差值 97.5%可信区间 -0.914 ~ 0.754, 其低限大于非劣效区间 [-1.5- 1.5 ] 的低限， 故试验药非劣效于对照药 （表 1，表 2) 。 表 1、 ADAS-■cog (6个月）与基线变化值（后 -前）多中心分析（FAS) 试验组 对照组 统计量 P值 方法 汇总

N 215 107

Mean土 SD 一 4.23± 3.57 -4.31 ± 3· 61 0.188 0.851 t检验

1

95%CI (L~ H)

Median - 3· 70 - 4· 00

扣除中心间变异： F=0.037, P= =0.847

1 表 2、 ADAS- -cog总评分变化值校正均数的组间差值非劣效� �检验 统计分析集 非劣界值 .. 97.5%单侧可信区间 结论：

FAS -1.5 ~ 1.5 -0.959 - 0.557 试验药非劣效于对照药

2. ADAS-cog评分改善历时性分析

FAS分析： ADAS-cog评分在用药 3个月和用药 6个月后下降 ( P<0.05 ) ， 本药物组合物试验组与多奈哌齐对照组之间作 用相 当 （Ρ>0· 05 ) (表 3、 图 1 ) 。

表 3、 ADAS-cog评分实测值历时性变化（组间比较和组� ��前后分析) (FAS)

试验組 对照组 统计量 P值 方法

0月

N 215 107

Mean土 SD 14. 81 土 6. 39 15. 14 ± 6. 10 0. 454 0. 650 t检验 95%CI (L ~ H) 13. 95 ~ 15. 66 13. 99 - 16. 30

Min ~ Max 3. 00 - 38. 30 3. 30 - 30. 70

Median 13. 70 15. 00

3月

N 215 107

Mean士 SD 12. 33 ± 5. 73 12. 57 ± 5. 76 0. 365 0. 715 t检验 95%CI (L - H) 11. 56 ~ 13. 09 11. 48 ~ 13. 67

Min ~ Max 0. 67 ~ 33. 00 1. 30 - 30. 70

Med ian 11. 60 12. 30

配对 t值 /P值 12. 518/0. 000 9. 309/ 0. 000

6月

N 215 107

Mean土 SD 10. 58 士 5. 30 10. 83 ± 5. 34 0. 410 0. 682 t检验 95%CI (L ~ H) 9. 87 ~ 11. 28 9. 82 - 11. 85

Min ~ Max 0. 33 ~ 29. 00 0. 30 - 30. 70

Med ian 10. 00 10. 30

配对 t值 /P值 17. 362/0. 000 12. 354/ 0. 000

(二） 韦氏记忆量表逻辑记忆 II子量表（延迟记忆） （ LMS ) 1、 LMS评分变化值 （6个月 ）

FAS分析： 本药物组合物试验组升高 9. 45 ± 7. 08 (n=215) , 多奈哌齐对照组升高 9. 92 ± 7· 53 (n=107) , 两组相近（Ρ>0· 05 ) (表 4 ) 。 表 4、 LMS (6月）与基线变化值（后 -前）分析（FAS)

试验组 对照组 统计量 P值 方法

N 215 107

Mean土 SD 9.45 ± 7.08 9.92 ±7.53 0.543 0.587 t检验 95%CI (L - H) 8.50- 10.40 8.49 ~ 11.34

Min - Max -2.00~ 35.00 -3.00 - 30.00

Median 8.00 9.00

>

2. LMS评分改善历时性变化

FAS分析： 在治疗 3个月和 6个月后， 本药物组合物试验组 和多奈哌齐对照组 LMS评分均升高， 组间差异小 （P>0.05) (表 5、 图 2) 表 5、 LMS实测值历时性变化（组间比较和组内前后分 析）（FAS)

试验组 对照組 统计量 P值 方法

0月

N 215 107

Mean土 SD 10.03 ± 2.97 9.90 ± 3.25 0. 360 0.719 t检验

95%CI (L~ H) 9.28 ~ 10.51

Min ~ Max 0.00- 15.00

Median 10.00 10.00

3月

N 215 107

Mean土 SD 16.83 ± 6.51 17.71士 6.68 1. 130 0.259 t检验

95%CI (L~ H) 15.96 ~ 17.70

Min ~ Max 7.00-41.00

Median 16.00 17.00

配对 t值 /P值 14.788/0.000 11.044/0.000

6月

N 215 107

Mean土 SD 19.48 ± 6.97 19.81士 7.42 0. 396 0.692 t检验

95%CI(L~H) 18.55 ~ 20.41

Min ~ Max

Median 19.00 19.00

配对 t值 /P值 19.563/0.000 13.628/0.000 (三） 结论：

本药物组合物及其制剂对轻度认知损害（MCI )具有良好的治 疗作用。