Composiciones farmacéuticas

Campo técnico de la invención

La presente invención describe un proceso para fabricar una disolución con una viscosidad entre 40-180 cp a 20 ⁰ C y una tensión superficial mayor a 25*10 ^"3 N/m a 20 ⁰ C . El proceso comprende los pasos de disolver una cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo con actividad dermatológica en diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención describe las composiciones obtenibles por dicho proceso cuando los principios activos son extractos de Hypericum y el uso de las composiciones como medicamentos .

Antecedentes de la invención

Los excipientes utilizados en las formulaciones farmacéuticas influyen en la estabilidad de las formulaciones, en su forma de administración, e incluso, en la eficacia de las formulaciones. Una misma concentración de principio activo con diferentes excipientes puede producir respuestas biológicas diferentes.

Los extractos vegetales son conocidos por su actividad farmacológica. Los extractos de Cúrcuma, extractos de Hypericum perforatum, extractos de Polypodium, extractos de

Olea europea, por ejemplo, han mostrado actividad dermatológica. Los extractos se pueden utilizar para la fabricación de especialidades farmacéuticas, pero a veces es necesario utilizar medios para estabilizar los marcadores de los extractos que poseen la actividad farmacológica.

Las hiperforinas, que son los responsables de la actividad farmacológica de . los extractos de Hypericum. Las hiperforinas se degradan en algunos disolventes por la acción de la luz o del calor. De esta forma, es necesario utilizar medios para estabilizar los extractos. El aceite de Hypericum, obtenible por maceración de las hojas de Hypericum en un aceite, no presenta hiperforinas porque se degradan.

EP 1345614 describe geles que comprenden un extracto de Hypericum estabilizado y su uso como agente dermatológico para el tratamiento de diferentes patologías dermatológicas tales como psoriasis, acné o varicela.

El documento más cercano a la invención, WO 01/66121, describe una oleorresina de Hypericum estabilizada, su uso para la fabricación de geles hidrosolubles, su actividad cicatrizante y su actividad reguladora la expresión de los componentes de la matriz extracelular. La viscosidad de los geles fabricados según WO 01/66121 es aproximadamente 40000 cp a 20 ⁰ C.

Las composiciones cicatrizantes utilizadas en el estado de la técnica poseen una elevada viscosidad para garantizar el contacto del principio activo con la epidermis. Si la viscosidad disminuye la composición no contacta con la epidermis y la composición pierde efectividad. Sin embargo, las formulaciones viscosas no son de utilidad cuando se aplican sobre tejido piloso. Las cremas, geles o ungüentos no alcanzan la epidermis, por consiguiente, la eficacia del medicamento queda reducida. Este problema está incrementado cuando el medicamento se aplica en animales con pelo: perros, caballos, gatos. Además, la aplicación de un producto tópico en animales heridos es dificultosa y

peligrosa. El animal se asusta y puede lesionar al veterinario.

La solución a los problemas anteriores es el uso de aerosoles. En los aerosoles, el medicamento está envasado en un recipiente a presión junto con un líquido que posee un punto de vaporización por debajo de la temperatura ambiente. Cuando se abre la válvula, el medicamento es expulsado a presión formándose micro-gotas con un diámetro típico de 5 mieras, pero debido al reducido tamaño de la gota la formulación queda retenida en el pelo del animal. Así, para conseguir una correcta aplicación del producto es necesario realizar varias pulverizaciones. El ruido producido al pulverizar produce un gran nerviosismo que se acentúa al realizar varias aplicaciones seguidas. El ruido producido lesiona el oído del animal y los propelentes producen alergias en los caballos. Además, los aerosoles no son utilidad para el tratamiento de grandes heridas como son las cicatrices quirúrgicas.

Las heridas por incisión son habituales tanto en animales como en humanos. Para conocer el alcance interno de las lesiones y la evolución de la cicatrización es necesario realizar endoscopias de exploración por personal cualificado y con material idóneo. El tratamiento de heridas en animales de granja tiene diferentes problemas asociados: infección de las heridas, infestación por larvas de insectos e incluso en el caso de los caballos o animales de gran valor, el traslado del animal a un quirófano para ser intervenido quirúrgicamente.

Por otra parte, la psoriasis es una patología proliferativa. La psoriasis está caracterizada por un proceso inflamatorio y lesiones escamosas simétricas en

codos y rodillas. La simetría de las lesiones permite comparar la eficacia de diferentes fármacos sobre un mismo paciente. Actualmente, el tratamiento establecido para la psoriasis y otras patologías proliferativas son los corticoides, pero los corticoides tienen asociados importantes efectos secundarios y no evitan la aparición de las recidivas.

El estado de la técnica describe el uso de los extractos de Hypericum para el tratamiento de la psoriasis. EB 1345614 describe el uso de un gel que comprende un extracto de

Hypericum estabilizado, pero este documento guarda silencio sobre las recidivas. EP 1131063 describe ^" cremas y pomadas caracterizadas por la presencia de hiperforina, dichas composiciones muestran una actividad antiproliferativa y a antiinflamatoria. Este documento describe que el aceite de

Hypericum (obtenido mediante maceración) no muestra actividad en las lesiones psoriaticas y las lesiones empeoraron.

Objeto de la invención

El problema que resuelve el primer aspecto de la invención es mejorar la aplicación de principios activos en formulaciones tópicas en animales sin lesionar el oído de los animales y sin anestesiar al animal de una forma segura para el veterinario.

La solución encontrada por los inventores, como describe la reivindicación 1, es un proceso para la fabricación de composición farmacéutica que comprende un principio activo con actividad dermatológica en un disolvente farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la viscosidad está comprendida entre 40 y 180 cp a 20 ⁰ C y la

tensión superficial de la solución es mayor de 25* 10 ^~3 N/m a 20 ⁰ C.

En un modo preferente, el proceso según la reivindicación 1 comprende el acondicionamiento de la disolución en recipientes que contienen medios de vertido por goteo, como se describe en la reivindicación 2. De esta forma, la composición farmacéutica obtenida se aplica de forma homogénea, rápida y segura del producto en la zona deseada.

En otro modo preferente, el proceso comprende el acondicionamineto en un recipiente que tiene medios de medida de volumen, según la reivindicación 3. El problema resuelto por las formulaciones obtenibles según el proceso de la reivindicación 3 es evitar la realización de endoscopias para evaluar las heridas incisas. Midiendo el volumen administrado de la composición farmacéutica se evalúa el alcance de la lesión y el proceso de cicatrización.

En un modo particular, el principio activo es un extracto de Hypericum perforatum, según la reivindicación • 4. Más concretamente, el principio activo es una oleorresina de Hypericum obtenible mediante extracción con disolventes apolares, como se describe en la reivindicación 5.

En otro modo particular y de acuerdo con la reivindicación 6, el disolvente utilizado en la fabricación de la composición farmacéutica es aceite de oliva.

Las composiciones obtenidas según el proceso descrito en la reivindicación 6 muestran una mayor eficacia que los geles de Hypericum descritos en el estado de la técnica. Existe un efecto sinérgico entre los extractos de Hypericum y el

aceite de oliva. La curación de las lesiones psoriáticas fue más rápida usando el extracto de Hypericum en aceite de oliva que usando corticoides o geles de Hypericum. Además, en los pacientes tratados con el extracto de Hypericum en aceite de oliva no se produjeron recidivas al finalizar el tratamiento. Por el contrario, en los pacientes tratados con corticoides o con geles de Hypericum aparecieron recidivas al finalizar el tratamiento.

Otra ventaja más de las soluciones obtenibles según la reivindicación 6, es su actividad antiséptica y cicatrizante en ambientes muy contaminados microbiológicamente, como establos, cuadras o explotaciones porcinas. Por consiguiente, no es necesario trasladar a los animales a una zona limpia para su tratamiento, la intervención se puede realizar en el establo sin riesgo a sufrir infecciones o infestaciones.

Otra ventaja de utilizar el aceite de oliva como excipiente en las formulaciones tópicas de Hypericum es que la curación es más rápida de lo esperado por el experto para cada tipo de lesión. Además, las composiciones que comprenden un extracto de Hypericum en aceite de oliva han mostrado una nueva actividad farmacológica en las lesiones traumatológicas: tendinitis, esguinces, etc.

Otros aspectos de la invención son las soluciones obtenibles cuando el proceso incluye el acondicionado en envases con medios de vertido por goteo, y especialmente, las disoluciones de extractos de Hypericum en aceite de oliva.

El último aspecto ,de la invención relata el uso de las composiciones como medicamento.

Descripción detallada de la invención

La presente invención tiene por objeto desarrollar composiciones farmacéuticas para uso tópico de aplicación mejorada.

El término "principio activo" se refiere a cualquier sustancia o combinación de sustancias que tienen una acción farmacológica.

El término "extracto vegetal" se refiere a una combinación de sustancias químicas obtenibles por medios de extracción, purificación y/o concentración a partir de una matriz vegetal.

El término "extracto vegetal" no se refiere a los productos obtenibles mediante maceración de una matriz en un disolvente, por ejemplo, en un aceite. Por consiguiente, el aceite de Hypericum no es objeto de la presente invención.

El término "agente para los trastornos dermatológicos" se refiere a los principios activos indexados en la clasificación internacional de patentes con la entrada A61P17/00, estos principios activos comprenden agentes para el tratamiento de úlceras, quemaduras, heridas quirúrgicas, acné, herpes, cicatrizantes, etc.

La viscosidad y tensión superficial son propiedades físicas que dependen de la temperatura de medida. Habitualmente, se determinan a una temperatura entre 20-25 ⁰ C. Los disolventes farmacéuticamente aceptables que tienen una viscosidad entre 40-180 cp a 20 ⁰ C y una tensión superficial

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

mayor a 25*10 ^"3 N/m a 20 ⁰ C comprenden principalmente aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de jojoba, aceite de onagra, aceite de palma, aceite de coco, aceite de colza.

Los recipientes con medios de vertido por goteo incluyen las jeringas, frascos lavadores, botellas con obturador, etc. Las composiciones acondicionadas en los recipientes con medios de vertido- por goteo pueden ser aplicadas a una distancia de 0.75 - 1 metros del paciente de una forma precisa sobre las lesiones sin anestesiar al paciente.

Los envases con medios de medida de volumen incluyen probetas, jeringas, cuentagotas o recipientes aforados. Analizando el volumen de líquido administrado en la cavidad traumática durante el proceso de cicatrización se evalúan dichos procesos y se evita realización de las endoscopias.

Los extractos de Hypericum, valorados en hiperforinas, (Hiperforina y Adhiperforina) , pueden ser obtenidos por diferentes medios de extracción y purificación. Opcionalmente, medios de estabilización de las hiperforinas pueden ser adicionados en los extractos, como se describe en EP 1345614.

En un modo preferente, los extractos de Hypericum son obtenibles según el método descrito en WO 01/66121, extracción mediante disolventes apolares para producir una oleorresina. Este método de extracción permite obtener extractos de Hypericum estabilizados con un contenido hiperforinas superior al 10%. Las formulaciones que son de objeto de la invención son disoluciones que comprenden un extracto de Hypericum disuelto en aceite de oliva. La concentración preferible de las soluciones son soluciones

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

saturadas del extracto de Hypericum en aceite, dichas disoluciones tienen una concentración aproximada del 1,5%

(peso/peso) del extracto en el aceite. Así, una oleorresina con un contenido del 10% en hiperforinas disuelta al 1,5 % en aceite rinde una concentración 1.5 mg/ml de hiperforinas. Sin embargo, concentraciones más bajas también son efectivas. Como se describe en el ejemplo 5, soluciones al 0.5% de extracto de Hypericum (15% en hiperforinas) en aceite mostraron actividad terapéutica mayor que los geles de Hypericum con la misma concentración de hiperforinas, y más activos que los corticoides. Las disoluciones al 0.5% de los extractos de Hypericum en aceite de oliva evitaron la aparición de las recidivas en pacientes psoriáticos.

Las disoluciones de extractos de Hypericum en aceite de oliva también fueron efectivas después de almacenarlas durante 6 meses a 40 ⁰ C. Ejemplos Ejemplo 1.Tratamiento heridas inciso contusas

Caballo de tres años se clava un hierro. El hierro produce una herida inciso contusa con gran traumatismo en región pélvica. El hierro se dobla al sacarlo y se observa una mancha de sangre que alcanza los 22 cm. No se realiza endoscopia exploratoria por lo que no se sabe el alcance interno del traumatismo. El tratamiento seguido fue:

- Profilaxis antitetánica

- Antibioterapia: Bencilpenicilina 4M cada 12 horas IM; Dihidroestreptomicina sulfato 5 g. cada 12 horas IM;

Gentamicina 1,6 gramos cada 12 horas y Flunixin meglumine 500 mg IV sólo administrado el primer día. Este tratamiento se realizó durante 14 días.

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

-Aceite de Oliva con extracto Hypericum perforatum por vía intra traumática administrada con una jeringa.

El primer día de tratamiento se administraron 500 mi del aceite. La cantidad de aceite fue disminuyendo conforme la herida iba ^~ cicatrizando. No se administraron antiinflamatorios.

No existió presencia de inflamación en la región de la grupa, nalga, muslo, pierna, región del periné, región testicular o pene ningún día desde el accidente. Las constantes fisiológicas se mantuvieron normales todos los días.

El tamaño de la herida interna (conocido sólo por la disminución del volumen administrado) fue disminuyendo progresivamente sin presencia de infección, infestación o signos de dolor.

A los 14 días la herida está prácticamente cerrada y no era posible inyectar más solución por la herida.

A los 18 días la herida está totalmente cicatrizada.

Ejemplo 2. Tratamiento heridas incisas en la cuartilla

Un potro de 1 año presenta una herida incisa sobre la región lateral de la cuartilla (falangiana proximal) de la extremidad posterior derecha. La herida tenía una longitud de 5 cm , afectaba a piel y paquete vascular ( arteria y vena digital lateral) . La herida fue intervenida quirúrgicamente y se suturó con grapas quirúrgicas. Se administró el tratamiento antibiótico y antitetánico habitual.

La herida fue cubierta con un aposito impregnado en una solución de extracto de Hypericum (10% hiperforinas) en aceite de oliva al 1,5%. El aposito se cambiaba cada 48 horas. A los 5 días, no existe inflamación ni infección. A los 15 días se eliminan las grapas, estando completamente cicatrizada la herida.

Ejemplo 3. Tratamiento de las patologías de los tendones

Una potra de pura raza española presentaba al nacer una gran disminución de la longitud y elasticidad de los tendones flexores de ambas extremidades anteriores, llegando a apoyar la cara anterior de los menudillos

(región metacarpo falangiana) al estar plantada y caminar. La piel había desapareciendo en esa zona, quedando expuesta la vaina del tendón extensor digital común.

La potra fue tratada con antibióticos, además tópicamente se le administró una solución de un extracto de Hypericum

(10 % Hiperforinas) en aceite de oliva al 1.5% durante 40 días. A los 40 días la herida estaba completamente cicatrizada, no observándose infección en las extremidades. Al final de tratamiento se observó un aumento en la longitud y elasticidad de los tendones flexores y la potra caminaba sin el apoyo en los menudillos en el suelo. A los cuatro meses no se observan alteraciones en la locomoción.

Ejemplo 4. Tratamiento de heridas incisas. Actividad anti- inflamatoria, cicatrizante y antiséptica.

En una explotación porcina, una yegua se produjo una herida incisa que afectaba a piel, subcutáneo, partía completamente el pectoral cleidoescapular derecho, teniendo una profundidad de 20 cm y una longitud cráneo-caudal de 30 cm. No estuvo afectado el plexo axilar. La herida se

lavó internamente con una solución al 1.5% (peso/peso) de extracto de Hypericum en aceite de oliva. Mediante cirugía de pie con sedación, se realizó el cierre de la herida con 100 centímetros de sutura, dejando un drenaje en la región del codo.

A la yegua se le administró el tratamiento antitetánico profiláctico, el tratamiento antibiótico habitual y se administró diariamente 20 mi de una solución de extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) al 1.5% en aceite de oliva por el drenaje. No se administraron ni analgésicos ni antiinflamatorios.

No se observó inflamación, ni de infección, ni infestación. Tampoco se evidenció cojera ni dolores manifiestos, que eran los esperados por el tipo de lesión. Por consiguiente, la eficacia de la composición es superior a otros productos descritos en el estado de la técnica, en base al tiempo de curación y resultados obtenidos.

Ejemplo 5 Estudio comparativo en psoriasis

Sobre 6 humanos afectados de psoriasis vulgar se realizó el siguiente estudio comparativo.

Sobre el codo derecho se administró tres veces al día el gel de Hypericum descrito en WO 01/66121 ( GeI que contiene 0.5% (p/p) de una oleorresina de Hypericum perforatum y donde la oleorresina tiene una concentración del 15 % en hiperforinas) .

Sobre la rodilla derecha se administró una vez al día un corticoide, concretamente metil- prendisolona al 0,1 %.

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

Sobre las rodillas izquierda y sobre los codos izquierdos de los 6 pacientes se administró una solución al 0.5% (p/p) de un extracto estabilizado de Hypericum perforatum en aceite de oliva. El extracto de Hypericum tenía una concentración del 15% en hiperforinas y fue obtenido según WO 01/66121.

A los 7 días de tratamiento había desaparecido la inflamación y la placa psoriática en el lado izquierdo, tratado con aceite de Hypericum. Las lesiones del lado derecho, tratadas con gel de Hypericum o con corticoides, desaparecieron a los 15 días.

A los dos meses de finalizado el tratamiento, aparecieron recidivas én las rodillas y codos derechos de los pacientes tratados con corticoides o geles de Hypericum. Sin embargo, en las rodillas y codos izquierdos de los pacientes tratados con extractos de Hypericum en aceite de oliva no hubo recidivas.

Ejemplo 6 Tiempo de resolución de diferentes patologías

A continuación se describe el tiempo de evolución de diferentes patologías en humanos.

El tratamiento fue la administración tópica de un extracto de Hypericum ( 15 % hiperforinas) al 1% en aceite de Oliva. No se administró ningún tratamiento simultáneo.

N°pacientes Tiempo resolución

Picaduras de insectos 2 3 días

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)

Dermatomicosis 1 2 semanas

Heridas incisas 3 3 días

Quemaduras 1° y 2 ^o grado 2 1 semana

Hematomas y contusiones 1 2 semanas Esquince tobillo 1 3 días

Varicela 4 2 semanas Inflamación por desmitis en

La región tibitarsial 1 2 semanas

Otitis media 1 1 semana (tratamiento intra auricular)

Ejemplo 7 Tratamiento de una potra herida

Una potra sin domar de un año se lesionó las cuatro patas en un accidente. El alcance de las lesiones era similar en las cuatro patas. Las patas delanteras se trataron con una solución recién preparada y las patas traseras se trataron con una solución almacenada a 40 ⁰ C durante 6 meses. La concentración de ambas disoluciones era del 1% de un extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) . El tratamiento fue de 7 días. La solución se administró mediante la ayuda de un frasco lavador a una distancia de 1 metro de las patas de la potra y no fue necesario anestesiar a la potra. A los 7 días de tratamiento había desaparecido el tejido exuberante de granulación en todas las patas de la potra.

Ejemplo 8. Tratamiento tumores cutáneos

Un caballo de 2 años padecía un melanoma melanocítico de 4 centímetro de diámetro y 1 centímetro de profundidad. Se le administró por vía intratumoral y subcutánea mediante jeringa durante 25 días 1 mi de solución al 1% de un extracto de Hypericum estabilizado (15% hiperforinas) en aceite de oliva. A los 25 días no había señales del tumor.

HOJADESUSTITUCIÓN (REGLA26)