UND EINEM BRAUSESYSTEM, SOWIE VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER ZUBEREITUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1. Hydrophobe Wirkstoffe erge¬ ben bei der galenischen Zubereitung mit einem Brausesystem beträchtliche Schwierigkeiten, die sich im Fall von Lorata- din noch vermehren: abgesehen von der Bildung von Wirkstof¬ frändern am Glas wird auch die Auflösung einer Brausetablet¬ te wesentlich verlangsamt. Eine besondere Zusammensetzung des Brausesystems, wie sie beispielsweise für säure-, alka- li- und/oder metallempfindliche Wirkstoffe hilfreich sein kann, hilft hier nicht weiter.

Beispielsweise ist Loratadin nahezu wasserunlöslich (2.5 mg/ Liter) , und hat einen sehr stark hydrophoben Charakter. Es ist somit ausserst schlecht benetzbar und daher schlecht suspendierbar. Seine Feinteilchen haben ausserdem die Ten¬ denz, an der Wasseroberfläche einen Film zu bilden, ver¬ stärkt an der Glaswand hinaufzukriechen und dort relativ stark zu haften; die gröberen Teilchen sinken zu Boden; zu¬ sätzlich ergibt sich beim Auflösen einer herkömmlichen, Lo- ratadin enthaltenden Brausetablette eine Schaumbildung, wo¬ mit sich ein für die Vermarktung nicht geeignetes Auflöse¬ verhalten ergibt. Durch das Haften am Glas gehen übrigens ausserdem bis zu 10% des Wirkstoffes verloren.

Eine weitere Problematik besteht in der geringen Dosierung von 10 mg Wirkstoff pro Tablette, die in einer Brausetablet¬ te eine entsprechend den pharmazeutischen Richtlinien gefor¬ derte Content Unifomity erreichen muss. Auch dieser Anforde¬ rung kann durch Zumischen des Wirkstoffes zu einer Brauseba- sis nicht entsprochen werden. Angestrebt ist ausserdem eine kleine Brausetablette von ca. 1 bis 1.5 g, was die Problem¬ lösung erschwert.

Um die schlechten Suspensionseigenschaften des Loratadins zu verbessern, wurde schon versucht, entsprechend der EP A1 241 469 den Wirkstoff mit Benetzungsmitteln wie Docusat-Natrium oder Natriumlaurylsulfat, mit und ohne Bindemittel, zu be-

handeln. Dabei zeigte sich, dass der Einsatz dieser Benet¬ zungsmittel nicht zielführend war, und zwar weder durch di¬ rektes Aufbringen des Tensides auf den Wirkstoff noch auf eine Mischung des Wirkstoffs mit einem Füllstoff wie Mannit oder Sorbit, noch durch das Hinzufügen des Tensides zur

Brausebasis. Der so behandelte Wirkstoff zeigte in der Brau¬ setablette beim Auflösen zu starke Schaumbildung, die auch durch Zusatz eines Antischaummittels nicht wesentlich redu¬ ziert werden konnte, wobei weiters nachteilig beobachtet werden konnte, dass der Wirkstoff nicht suspendiert wird, sondern sich im Schaum an der Wasseroberfläche sammelte.

Die Erfindung hat sich nun die Aufgabe gestellt, eine gale- nische Zubereitung für hydrophobe Wirkstoffe, insbesondere für Loratadin, zu schaffen, die dem physikalischen Verhalten solcher Wirkstoffe Rechnung trägt. Dabei darf es aber auch zu keinen anderen unerwünschten Nebenerscheinungen kommen, wie zum Beispiel zu einer Schaumbildung. Des weiteren soll¬ ten auch geringe Wirkstoffmengen in einer Brausetablette möglichst gleichmässig verteilt werden können, und das Ge¬ wicht der Brausetablette sollte so klein wie möglich gehal¬ ten werden können.

Die Lösung dieser Aufgabenstellungen bzw. Probleme ergibt sich erstmalig überraschend durch die im Kennnzeichen des Anspruchs 1 beschriebenen Massnahmen; besondere Ausführungs¬ formen und Weiterentwicklungen des Erfindungsgedankens sind in den Kennzeichen der abhängigen Ansprüche beschrieben. Die Erfindung wird zunächst am Beispiel Loratadin näher erläu- tert. Als "Tensid" im Sinne der Erfindung sind die in der Pharmazie üblichen, die Oberflächenspannung reduzierenden, insbesondere (aber nicht ausschliesslich) ionische Netzmit¬ tel zu verstehen, sowie Docusat-Natriu , Natriumlaurylsulfat etc. Besonders zweckmässig ist es, wenn die erfindungsge- mässe Zubereitung neben einem derartigen "Tensid" wenigstens einen "Emulgator", oder statt dessen zwei "Emulgatoren" ent¬ hält. Als "Emulgatoren" sind die in der Pharmazie als übli-

ehe Hilfsmittel zur Erzielung von Wasser-in-Öl- oder Öl-in- Wasser-Emulsionen dienenden Netzmittel zu verstehen, insbe¬ sondere Zuckertenside, Phospholipide und Polysorbate.

Erfindungsgemäss werden des weiteren Wege vorgeschlagen, um die Schaumbildung hintanzuhalten, den Wirkstoff während des Auflδsens der Brausetablette zu suspendieren und sein Haften am Glas zu verhindern. Dies gelingt durch die Massnahme der Herstellung eines eigenen Wirkstoffgranulates, das bevorzugt ein oder zwei verschiedene Emulgatoren in Kombination ent¬ hält und der Brausebasis zugefügt wird.

Durch die Massnahme der Beladung eines Schwebstoffes mit dem unlöslichen Wirkstoff ergibt sich jedoch noch immer ein ge- ringer Nachteil, dass nämlich die Teilchen zu schwer werden und die Tendenz zeigen, beim Auflösen der Tablette zu Boden zu sinken. Weiters kann durch die oft nur geringe Dosie¬ rungsmenge dieser Stoffe auch noch nicht die geforderte Gleichverteilung des Wirkstoffes in der Brausetablette er- reicht werden. Jedoch konnte auch dieses Problem gelöst wer¬ den, indem man den Wirkstoff auf einem zusätzlichen, nicht zu leicht löslichen Füllstoff verankert. Durch diese "Ver¬ dünnung" kann die Gleichverteilung in der Tablette erreicht, wie auch das Suspensionsverhalten entscheidend verbessert werden, da der Wirkstoff sowohl auf dem Schwebstoff wie auf dem Füllstoff verankert ist. Es enthält somit das Wirkstoff- granulat einen Neutralstoff als Träger oder Füllstoff, sowie einen Schwebstoff, wie Aerosil ^(R) , und ein Bindemittel, mit dem der Wirkstoff an den Träger bzw. Füllstoff gebunden wird.

Um daher hydrophobe Wirkstoffe - ohne ihr negatives Verhal¬ ten beim späteren Auflösen in Kauf nehmen zu müssen - in ei¬ ne Brausetablette einarbeiten zu können, ist es besonders zweckmässig, spezielle Phasen zuzubereiten, z.B. in die

Brausetablette eine Wirkstoffspezifische, spezielle Kombina¬ tion von Suspensionshilfsmitteln oder oberflächenaktiven

Substanzen einzubringen und vorzugsweise zusätzlich eine Wirkstoff-Phase herzustellen. Die Herstellung einer Wirk¬ stoffphase allein genügt aber erfahrungsgemäss nicht, um die unschönen Eigenschaften der Wirkstoffe beim Auflösen der Brausetablette hintanzuhalten.

Für die Herstellung des Wirkstoffgranulates gibt es zwei Möglichkeiten: Entweder man löst den Wirkstoff und zieht ihn auf einen Schwebstoff bzw. Antiklebstoff als Träger auf, der beim Auflösen der Brausetablette in Wasser suspendiert, wie z.B. Aerosil ⁽ * ^• • ^• oder AvicelW (mikrokristalline Zellulose); oder man mischt den Träger mit dem Wirkstoff und löst dann den Wirkstoff an, vorzugsweise mittels eines ein Bindemittel enthaltenden Lösungsmittels, damit er sich an den Träger an- hängen kann. Wenn auch der Träger/Füllstoff von dem Lösungs¬ mittel wenigstens angelöst wird, kann unter Umständen auf das Bindemittel verzichtet werden. Es wird also eine Wirk¬ stoffphase hergestellt, bei der der Wirkstoff entweder ange¬ löst oder aufgelöst wird, vorzugsweise zusammen mit einem Bindemittel, insbesondere Polyvinylpyrrolidon. Der Wirkstoff wird dabei an der Oberfläche des Schwebstoffes bzw. Antikle- bestoffes mit dem Bindemittel kopräzipitiert und so beim Auflösen der Brausetablette weitgehendst in Schwebe gehal¬ ten. Wie bereits erwähnt wird jedoch der Wirkstoff bevorzugt an die Mischung eines Schwebstoffes mit einem Füllstoff wie Mannit, Lactose, Maltodextrin oder Saccharose als Träger "angebunden".

Der Träger kann entweder - zum Beispiel in einer Loratadin- Phase - aus Lactose plus AerosilW und Natriu bicarbonat bestehen, oder - wie z.B. beim Cisaprid, gegebenenfalls - aus Aerosil ^(R ** allein. Um aber diese Phase in der Brauselö¬ sung optimal zu suspendieren und die oben genannten negati¬ ven Eigenschaften zu kompensieren, ist es nötig, in der Ge- samtrezeptur wenigstens zwei oberflächenaktive Substanzen zu verwenden, zum Beispiel bei Cisaprid: Docusat-Natrium und Metari ^(R - ⁾ P (ein pulvriges, fremdfettarmes Phophoaminoli-

pid) ; bei Loratadin: Epikuron ^(R) (ebenfalls ein Lecithin) und einen DK-Ester ^(R) (ein Zucker-Fettsäureester) , die alle dispergierende Eigenschaften haben.

Emulgatoren einerseits aus der Gruppe der Zuckerester (z.B. DK-Ester ^(R) ) , Polysorbate (z.B. Tween ^(R ->), andererseits der Phospholipide (z.B. Lecithine, Phosphatidylcholin, Meta- rin^ ⁾ , Epikuron ^(R) , Phosphatidylethanolamin, Phosphatidyli- nosit etc.) können entweder in das Wirkstoffgranulat inkor- poriert oder getrennt von diesem direkt auf das Brausegranu¬ lat oder auf einen Neutralstoff aufgezogen und anschliessend dem Wirkstoffgranulat und Brausegranulat zugefügt werden. Allerdings hat sich gezeigt, dass durch die Granulierung mit dem Bindemittel die Wirkung des Emulgators im Wirkstoffgra- nulat nicht ganz so gut ist, wie wenn er im Falle der Fest¬ form direkt der Endmischung zugefügt wird.

Insbesondere für die flüssigen oder pastösen Phospholipide wird bevorzugt ein Emulgatorgranulat getrennt von der Brau- sebasis und vom Wirkstoffgranulat hergestellt, wobei als Träger für den Emulgator fast alle für eine Brausetablette geeigneten Füllstoffe, wie höhere Alkohole, z.B. Mannit, Sorbit oder Lactose, oder Hydrokolloid , wie Maltodextrin oder Dextrine, oder auch Stärke in Frage kommen. Die Menge, auf die der Emulgator aufgezogen wird, ist unkritisch; sie sollte jedoch einerseits für die erforderliche Einarbeitung in eine Brausetablette genügen; andererseits sollte das Gra¬ nulat so beschaffen sein, dass es nicht zu fettig ist. Bei¬ des verlangt zumindest ein Verhältnis von 1 Teil Emulgator auf 10 Teile Träger.

Bei der Emulgatorphase wird der Emulgator, z.B. das Phospha¬ tidylcholin, mittels eines Lösungsmittels oder als wässrige Suspension auf einen Füllstoff aufgezogen, um innerhalb der Tablette eine möglichst ubiguitäre Verteilung zu erreichen.

Durch die bereits erwähnte, erfindungsgemässe Kombination zweier Tenside bzw. Emulgatoren, einerseits aus der Gruppe der Phospholipide, andererseits der Zuckerester (insbesonde¬ re von Speisefettsäuren) wird das Hinaufkriechen des Wirk- Stoffes an der Glaswand von ursprünglich mindestens 10% auf nunmehr maximal 2 - 3 % reduziert. Unter den Zuckerestern gibt es solche, die hydrophiler, und solche, die lipophiler sind. Interessant ist, dass beim Loratadin der DK-Ester( ^R )F 50, der an sich ein lipophiler Zuckerester ist, bessere Er- gebnisse bringt als die hydrophilen Zuckerester, z.B. DK- Ester( ^R )F 140. Dies mag dadurch bewirkt sein, dass das Schaumvermögen dieses DK-Esters ^(R) am geringsten ist.

Beispiel 1 : 10 Gewichtsteile Loratadin werden mit 150 Gewichtsteilen Mannit sowie 2.5 Gewichtsteilen Aerosil^* ¹ gemischt und un¬ ter Mischen auf 55°C erwärmt. 5 Gewichtsteile Polyvinylpyr¬ rolidon und 0.5 Gewichtsteile eines Polysorbat-Emulgators (z.B. Tween ^(R * ⁾ ) werden in 30 Gewichtsteilen Ethanol gelöst und unter Rühren auf die Mischung aufgebracht. Es wird 5 min zur gleichmässigen Benetzung gemischt; anschliessend wird das Granulat mittels Vakuum bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Das so hergestellte Wirkstoffgranulat wird auf 0.2 mm gesiebt und zu 1*000 Gewichtsteilen einer Brauseba- sis, der 2.4 Gewichtsteile DK-ester ^• * ^R * ¹ » sowie Aromen und

Süßstoffe beigefügt wurden, zugemischt. Das Granulat wird zu Tabletten von 1.3 g verpresst.

Beispiel 2: 200 Gewichtsteile Lactose pulv. werden auf 55°C erwärmt. In 45 Gewichtsteilen Ethanol löst man 10 Gewichtsteile Lorata¬ din, anschliessend 10 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon und 2.5 Gewichtsteile Aerosil ^(R) . Diese Lösung wird unter Rühren auf die Lactose aufgebracht, dann wird 10 min zur gleichmäs- sigen Verteilung gemischt. Anschliessend wird die Mischung mittels Vakuum bei 50°C getrocknet und auf 0.1 mm gesiebt. Das Wirkstoffgranulat wird zu 650 Gewichtsteilen einer Brau-

sebasis zugefügt, auf die 0.2 Gewichtsteile Phosphatidylcho- lin aufgezogen wurden. Die Mischung wird weiters mit 2 Ge¬ wichtsteilen Zuckerester und 200 Gewichtsteilen eines Füll¬ stoffes sowie Aromen und Süßstoffen versetzt und schliess- lieh zu Tabletten verpresst.

Eine Modifikation dieser Vorschrift besteht darin, das Phos¬ phatidylcholin (z.B. Epikuron ^(R *- ) gemeinsam mit dem Binde¬ mittel und dem Wirkstoff auf den Träger aufzubringen. Die Suspensionswirkung ist dann allerdings nicht mehr ganz so gut.

Ein noch besseres Auflöseverhalten der Wirkstoffphase in der Brausetablette kann erzielt werden, wenn man geringe Mengen von Natriumbicarbonat in das Granulat einbringt, wodurch, da das Natriumbicarbonat beim Auflösen der Tablette mit der sauren Brauselösung reagiert, gröbere Teilchen noch zerfal¬ len und den Wirkstoff in Suspension bringen.

Beispiel 3:

10 Gewichtsteile Loratadin werden in 25 Gewichtsteilen Etha¬ nol gelöst; anschliessend werden 10 Gewichtsteile Polyvinyl- pyrroldion gelöst sowie 5 Gewichtsteile Aerosil ^(R *- und 0.8 Gewichtsteile Natriumbicarbonat in die Lösung eingebracht, die auf 60°C erwärmt wird. Diese Lösung wird auf 100 Ge¬ wichtsteile Lactose unter Rühren aufgebracht und zur gleich- massigen Verteilung 5 min gemischt; anschließend wird ge¬ trocknet und auf 0.2 mm gesiebt. Dieses Wirkstoffgranulat wird mit 850 Gewichtsteilen Brausebasis sowie mit einer Mi- schung von 50 Gewichtsteilen Mannit und 2 Gewichtsteilen ei¬ nes Zuckeresters von Speisefettsäuren, sowie mit Füll-, Süss- und Aromastoffen und 50 Gewichtsteilen einer Emulga- tor-Phase (bestehend aus 49.8 Gewichtsteilen Mannit und 0.2 Gewichtsteilen Phopholipide) vermischt und zu Tabletten ver- presst.

Beispiel 4:

5 Gewichtsteile Aerosil< ^R) > 10 Gewichtsteile Loratadin und 100 Gewichtsteile Lactose D80 werden unter Mischen auf 50°C erwärmt. Darauf wird eine Lösung bestehend aus 10 Gewichts- teilen Polyvinylpyrrolidon und 37 Gewichtsteilen Ethanol, in der 0.8 Gewichtsteile Natriumbicarbonat suspendiert werden, in 3 Schritten auf die Mischung unter Rühren aufgebracht. Im 1. Schritt werden 55 bis 60 % der Lösung unter Rühren aufge¬ bracht, 5 min verteilt, worauf das Lösungsmittel mittels Va- kuum auf 100 mbar etwas abgetrocknet wird. Man bringt dann den 2. Teil der Lösung, ca. 42%, unter Rühren auf und mischt zur gleichmässigen Verteilung 2 min lang, wonach das Lö¬ sungsmittel wieder mittels Vakuum auf 100 mbar etwas abge¬ trocknet wird. Sodann wird der restliche Teil der Lösung un- ter Rühren aufgebracht und mittels Vakuum endgetrocknet.

Das so hergestellte Wirkstoffgranulat wird mit 50 Gewichts¬ teilen Emulgatorgranulat (bestehend aus 49.8 Teilen Mannit und 0.2 Gewichtsteilen Lecithin) sowie 850 Gewichtsteilen Brausebasis, Süss- und Aromastoff, sowie 100 Gewichtsteilen Sorbit und einer Mischung von 2.4 Gewichtsteilen Zuckerester einer Speisefettsäure mit 50 Gewichtsteilen Mannit, zu Brau¬ setabletten von 1.25 g verpresst.

Beispiel 5:

Bei gleicher Zusammensetzung wie Beispiel 4. kann z. B. auch eine Teilmenge von AerosilW in die Lösung eingebracht wer¬ den, sowie auch eine Teilmenge von Polyvinylpyrrolidon zur Mischung von Aerosil ^ und Lactose trocken zugefügt werden. Diese Mischung wird sodann weiter wie im Beispiel 4. behan¬ delt.

Beispiel 6:

Herstellung des Emulgatorgranulates: 50 Gewichtsteile Mannit werden unter Rühren auf 50°C er¬ wärmt. Es wird eine Lösung aus 0.2 Gewichtsteilen von Epi- kuron-* ^R) in 12 Gewichtsteilen Ethanol bereitet und unter

Rühren auf das Mannit aufgebracht. Anschliessend wird mit¬ tels Vakuum bei einer Produkttemperatur von 50°C getrocknet und das Granulat auf 0,3 mm gesiebt.

Beispiel 7:

Herstellung der Cisaprid Phase:

10 Gewichtsteile Cisaprid werden mit 10 Gewichtsteilen Aero¬ sil^- ¹ vorgemischt, auf 40°C aufgewärmt und mit einer Etha- nol-Aceton-Lösung (2:18) befeuchtet, die 1 Gewichtsteil Pro- pylenglycol, 1 Gewichtsteil Docusat-Natrium und 2 Gewichts¬ teile Polyvinylpyrrolidon enthält. Die Lösung wird unter Rühren 5 min lang verteilt; anschliessend wird mittels Vaku¬ um unter Rühren getrocknet. Das Wirkstoffgranulat wird auf 0,1 mm Korngrösse gesiebt.

Herstellung des Brause-Granulates:

790 Gewichtsteile Zitronensäure, 16 Gewichtsteile Äpfelsäure sowie 9,5 Gewichtsteile Saccharin-Natrium werden unter Mi¬ schen auf 60°C erwärmt. Darauf werden 4,6 Gewichtsteile ei- ner Lösung bestehend aus 0,5 Gewichtsteilen Natriumcitrat, 0,7 Gewichtsteilen Zitronensäure, 2,5 Gewichtsteilen Wasser, 0,9 Gewichtsteilen Sorbitol aufgebracht und 3 Minuten unter Mischen verteilt. Man fügt anschliessend 274 Gewichtsteile Natriumhydrogencarbonat sowie 2 Gewichtsteile Aspartam zu und lässt kurz anreagieren. Anschliessend werden 62 Ge¬ wichtsteile Natriumcarbonat zugemischt und das Produkt unter langsamen Rühren mittels Vakuum getrocknet. Das Produkt wird auf 1 ,6 mm Korngrösse gesiebt.

Herstellung der Endmischung:

Zu der Wirkstoff-Phase sowie zu dem Brausegranulat werden unter Zusatz eines Anti-Schaummittels (0,1 Gewichtsteile Po- lysiloxan auf 50 Gewichtsteile Mannit aufgezogen) 2 Ge¬ wichtsteile Metarin P in Mischung mit 100 Gewichtsteilen Lactose sowie 50 Gewichtsteilen Maltodextrin, 150 Gewichts¬ teilen Mannit und 20 Gewichtsteilen Zitronenaroma gemischt und anschliessend zu Tabletten verpresst.

Beispiel 8:

Herstellung der Cisaprid-Phase:

270 Gewichtsteile Mannit und 5 Gewichtsteile Aerosil ⁽ * ^R _' ¹ so- wie 10 Gewichsteile Natriumbicarbonat werden unter Rühren gemischt und auf 60°C erwärmt. Sodann wird eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen Polyvinylpyrrolidon, 0,8 Gewichtsteilen Docu- sat-Natrium, 1 Gewichtsteil Propylenglycol und 10 Gewichts¬ teile Cisaprid in 2 Gewichsteilen Ethanol und 30 Gewichts- teilen 2-Butanon gelöst; diese Lösung wird in 2 Teilen auf die Träger gebracht, worauf eine Zwischentrocknung auf 100 mbar erfolgt, wonach das Granulat engetrocknet und auf eine Korngrösse von 0,2 mm gesiebt wird.

Herstellung des Brausegranulates:

Die Herstellung des Brausegranulates erfolgt wie unter Bei¬ spiel 7 angegeben.

Herstellung des Emulgator-Granulates: 20 Gewichtsteile Mannitol werden auf 50°C erwärmt; sodann wird eine Lösung von 0,4 Gewichtsteilen Metarin F in 2 Ge¬ wichtsteilen Ethanol gelöst und unter Rühren auf das Manni¬ tol aufgebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel mit¬ tels Vakuum weggetrocknet und das so hergestellte Emulgator- Granulat auf 0,3 mm gesiebt.

Herstellung der Endmischung:

Die drei Phasen werden unter Zusatz eines Antischuammitels (0,1 Gewichtsteile Polysiloxan auf 50 Gewichtsteile Mannit aufgezogen) , 50 Gewichtsteile Maltodextrin, sowie 40 Ge¬ wichtsteile Orangenaroma gemischt und anschliessend zu Ta¬ bletten mit 1,6 g verpresst.