Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die Propofol enthält.

In der Pharmazie ist es ein häufiges Problem, einen pharmazeutischen Wirkstoff so zu formulieren, dass er mittels einer bestimmten Applikationsart in der gewünschten Konzent- ration und möglichst effizient an den vorgesehenen Wirkort gebracht wird. So muss ein für intravenöse Applikation vorgesehener Wirkstoff in gewissem Umfang wasserlöslich sein, damit überhaupt eine systemische Konzentration im Blut erreicht werden kann. Andererseits muss er in der Regel eine gewisse Lipophilie aufweisen, um am vorgesehenen Wirkort ggf. Zellmembranen durchdringen zu können. Ein lediglich gut wasserlöslicher Wirkstoff kann beispielsweise nach intravenöser Applikation eine hohe systemische Konzentration im Blut aufbauen, er wird aber beispielsweise bei zu gerin- ger Lipophilie eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen, da am vorgesehenen Wirkort möglicherweise ein unzureichender Durchtritt durch die Zellmembran erfolgt.

Propofol ist ein erstmals 1977 in der klinischen Praxis ge- testetes intravenöses Anästhetikum. Propofol ist ein kaum wasserlöslicher anästhetischer Wirkstoff, der einer intravenösen Administration zugänglich gemacht werden muss.

BESTÄTIGUNGSKOPIE Die Lösung des Anästhetikums in einer Fettemulsion (Handelsname Diprivan®) konnte den häufig beobachteten Venenschmerz bei der i.v. Applikation vermindern, so dass Propo- fol 1989 in die klinische Praxis eingeführt wurde.

Diese Propofol-Lipidemulsion enthält Sojaöl, Glycerol und Eiphosphatide . Venenschmerz bei der Injektion ist ein nach wie vor häufig auftretendes Problem. Zudem kann es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen kommen. Da die For- mulierung als Fettemulsion mikrobielles Wachstum begünstigt, kann es bei einer Kontamination der Emulsion bereits nach kurzen Lagerungszeiten zu einer Sepsis nach Applikation kommen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeuti ^¬ sche Formulierung der eingangs genannten Art zu schaffen, die eine problemlose intravenöse Administration erlaubt und die genannten Nachteile nicht oder im geringeren Maße aufweist .

Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass Propofol als Salz mit einem Cyclodextrin komplexiert wird. Propofol kann in alkalischem Milieu in ein Salz umgesetzt werden. Das Propo- fol-Anion kann von einem Cyclodextrin komplexiert werden. Der Begriff Propofolsalz bezeichnet im Rahmen der Erfindung das Anion des Propofols (Phenolat), das von dem Cyclodextrin komplexiert werden kann. In dem erfindungsgemäßen Komplex liegt Propofol somit als Anion komplexiert vor. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass sich auf diese

Weise eine stabile, injizierbare, pharmazeutische Formulierung mit einer hohen Propofolkonzentration herstellen lässt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann als wässrige, zur Injektion geeignete Lösung zur Verfügung gestellt werden. Alternativ ist es möglich, nach der Herstellung des Komplexes das Lösungsmittel abzuziehen und den Komplex als lagerfähigen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Vor einer Administration wird dieser Feststoff wieder in eine wässrige Lösung überführt.

Der pH-Wert einer wässrigen Lösung des Komplexes liegt vorzugsweise über 7, weiter vorzugsweise über 8, weiter vor- zugsweise über 9. Bevorzugte Obergrenzen für den pH-Wert sind 11 oder 10. Besonders bevorzugt ist ein Bereich des pH-Wertes von 8-11, weiter vorzugsweise 9-11, weiter vorzugsweise 9-10. Sofern der Komplex als lagerfähiger Feststoff zur Verfügung gestellt wird, stellt sich nach dem Re- solubilisieren in Wasser bevorzugt ein pH-Wert aus den genannten Bereichen ein.

Als Cyclodextrin zur Komplexierung des Propofols wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt 2-Hydroxypropyl-Beta- Cyclodextrin (HPBCD) verwendet. Als Propofolsalz wird bevorzugt _. ein Alkalimetallsalz, besonders bevorzugt eine Natriumsalz verwendet.

Das Molverhältnis von Propofolsalz und Cyclodextrin zuein- ander beträgt vorzugsweise 1:2 bis 1:6, weiter vorzugsweise 1:2 bis 1:4, weiter vorzugsweise etwa 1:2. Der Propofol- salzgehalt des Komplexes beträgt vorzugsweise etwa 4 bis 9 Gew. -% . Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung. Erfindungsgemäß wird zunächst eine alkalische wässrige Lösung des Cyclodextrin hergestellt. In diese alkalische Lösung wird Propofol gegeben und vorzugweise unter Rühren bis zur Lösung und Komplexbildung vermischt. Dies geschieht bevorzugt unter Inertgasatmosphäre. Es ist erfindungsgemäß gleichfalls möglich, erst nach Zugabe des Propofols zu dem Cyclodextrin alkalische Bedingungen einzustellen.

Das Lösen und Komplexieren des Propofols geschieht vorzugsweise über einen Zeitraum von 2 bis 10 h, weiter vorzugsweise 3 bis 5 h, weiter vorzugsweise etwa 4 h. Erfindungs- gemäß erfolgt der Löse- und Komplexbildungsvorgang wesentlich schneller als bei der Komplexierung der phenolischen Form von Propofol. Auch lässt sich eine deutlich höhere Konzentration vom Propofol im Komplex einstellen.

Die erfindungsgemäß erhaltene Lösung kann in einem weiteren Schritt von verbleibenden Feststoffanfeilen befreit werden, beispielsweise filtriert werden. Geeignet ist z. B. eine Filtration durch einen Porenfilter mit der Porengröße

0, 5 μπ\ .

Aus der erfindungsgemäß hergestellten Lösung kann das Lösungsmittel durch bekannte und geeignete Verfahren wie beispielsweise Gefriertrocknung abgezogen werden. Der Komplex wird auf diese Weise als lagerfähiger und resolubilisierba- rer Feststoff zur Verfügung gestellt.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachfolgend erläutert . Die Spezifikationen aller verwendeten Materialien entsprechen dem European Pharmacopeia (Ph.Eur.). Folgende Einsatzstoffe wurden verwendet: - Propofol

- NaOH

- HPBCD

- Wasser für Injektionszwecke

NaOH wurde mit 60 ml Wasser zu einer 0,01 N NaOH-Lösung angesetzt. 12 g HPBCD wurden hinzu gegeben und unter Rühren gelöst. Anschließend wurden 0,817 g Propofol hinzu gegeben und für 4 h bei 40-80 min ^"1 weiter gerührt, bis das entstehende Propofolsalz gelöst und komplexiert war. Die entstandene Lösung hat einen pH-Wert von 9-10.

Die erhaltene Lösung wurde durch einen Porenfilter mit einer Porengröße von 0,45 μπ filtriert. Nach der Filtration wurde die Lösung liophylisiert . Man erhielt ein weißes Pulver. Der erhaltene Komplex kann wie folgt charakterisiert werden :

Wassergehalt :

pH-Wert einer l%igen wässrigen Lösung

Propofolgehalt (berechnet als

aktive Phenolform) :

Löslichkeit des Komplexes in Wasser:

Nach Resolubilisation des Komplexes in Wasser erhält man eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von aktivem Propofol von 46 mg/ml.