ART ANTERIEUR

La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.

Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire.

De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radie Biol. Med, 2013, 65 : 1047-59).

De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57). PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION

Les travaux relatifs au rôle du stress oxydatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits. Un certain nombre de familles thérapeutiques peuvent être responsables d'un allongement de l'espace QT, notamment parmi les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les antimalariques et les psychotropes. Cette anomalie électrocardiographique peut provoquer une arythmie ventriculaire pouvant dégénérer et aboutir à une mort subite. Au titre des médicaments pouvant entraîner un allongement du QT, on peut citer les fluoroquinolones (FQ.), certains antituberculeux utilisés en cocktails dans le traitement des tuberculoses multirésistantes - en particulier l'association aujourd'hui devenue classique de moxifloxacine, bédaquilline et clofazimine -, les macrolides et avant tout l'érythromycine en cas d'administration IV, les antifungiques imidazolés, comme le kétoconazole, ou encore le Trisenox ^® indiqué dans le traitement des leucémies à promyélocytes et les antiarythmiques comme le Sotalol ^® ou la Cordarone ^® . Cette liste n'est pas limitative, et comprend notamment : Alfuzosine, Amantadine, Amiodarone, Amisulpride, Amitriptyline, Amphotericine B, Anagrelide, Apomorphine, Aripiprazole, Asenapine, Astemizole, Atazanavir, Atomoxetine, Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide, bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine, Cabozantinib, Capecitabine, Ceritinib, Hydrate de chloral, Chloroquine, Chlorpromazine, Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram, Clarithromycine, Clofazimine, Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine, Dabrafenib, Dasatinib, Degarelix, Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine, Dexmedetomidine, Diphenhydramine, Disopyramide, Dofetilide, Dolasetron, Domperidone, Donepezil, Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat, Epirubicine, Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine, Retigabine, Famotidine, Felbamate, Fingolimod, Flecainide, Fluconazole, Fluorouracil, Fluoxetine, Flupentixol, Fluvoxamine, Furosemide, Fluphenazine Galantamine, Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron, Grepafloxacine, Halofantrine, Haloperidol, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydroquinidine, Hydroxychloroquine, Hydroxyzine, Ibogaine, Ibutilide, lloperidone, Imipramine, Indapamide, Inotuzumab ozogamicine, Isradipine, Itraconazole, Ivabradine, Ketanserine , Kétoconazole , Lansoprazole , Lapatinib, Lenvatinib, Leuprolide, Levofloxacine, Levomepromazine, methotrimeprazine, Levosulpiride, Lithium, Loperamide, Lopinavir, ritonavir, Melperone, Mesoridazine, Methadone, Metoclopramide, Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone, Mirabegron, Mirtazapine, Moexipril, Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir, Nicardipine, Nilotinib, Norfloxacine, Nortriptyline, Nusinersen, Ofloxacine, Olanzapine , Omeprazole, Ondansetron, Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone, Palonosetron, Panobinostat, Pantoprazole, Papaverine, Paroxetine, Pasireotide , Pazopanib, Pentamidine, Perphenazine, Pilsicainide, Pimavanserine, Pimozide, Pipamperone, Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinibn Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Trioxyde de Zinc, Tipiracil, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol... Ce risque contraint à abandonner certains traitements ou encore à en modérer les posologies. Ainsi, · le traitement des tuberculoses multi-résistantes par l'association moxifloxacine- bédaquilline-clofazimine conduit très souvent, du fait de la survenue d'un allongement de Q.T, à se priver d'un des composants de l'association, décision qui s'accompagne alors d'une perte de chance pour le sujet traité ;

• les posologies d'ofloxacine et de lévofloxacine sont limitées par ce même risque alors que simplement un doublement ou un triplement des doses permettrait de

« récupérer » l'essentiel des souches de pneumocoques résistantes à bas niveau ;

• de la même manière, la possibilité d'augmentation de posologie des FQ. antipseudomonas comme la ciprofloxacine ou la moxifloxacine pourrait permettre de regagner en activité à l'égard de Pseudomons spp. ou d'Acinetobacter spp., par exemple.

Or, tout indique que l'allongement du OT, du moins d'origine médicamenteuse, est pour partie, si ce n'est en totalité, lié à la production de ROS mitochondriaux ainsi que le démontrent deux publications récentes (Salimi A, Eybagi S, Seydi E. et al. Toxicity of macrolides antibiotics on isolated heart mitochondria : a justification for their cardiac adverse effect. Xenobiotica, 2016, 46:82-93; Won KJ, Lee KP, Yu S. et al., Ketoconazole induces apoptosis in rat cardiomyocytes through reactive oxygen species-mediated parkin overexpression. Arch Toxicol, 2015, 89:1871-1880). Ces deux publications mettent en évidence à la fois l'existence d'une relation dose-effet (le risque OT augmente avec la dose de macrolide comme avec la dose de kétoconazole utilisée) et, également, un effet protecteur des ROS scavengers (piégeurs de ROS) comme le tiron ou le tempol, confirmant ainsi l'existence d'un mécanisme toxique centré sur la production de ROS (Won, 2015).

Aucun traitement n'existe à ce jour pour prévenir ce grave effet secondaire associé à de nombreux médicaments et qui peut conduire à la production de torsades de pointe et à la mort du sujet. Dans la présente invention, les inventeurs proposent de réduire la production de ROS au niveau mitochondrial pour diminuer le risque de toxicité pouvant entraîner l'allongement du QT, en s'affranchissant des effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (ATT), pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse.

L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de Sulfarlem ^® pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule.

En effet, le mécanisme d'action d'ATT peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aiguë aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de ΓΑΤΤ est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe l-lll mitochondrial et ceci en lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modem world. Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ; Mangum LC. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584).

Les inventeurs ont donc ainsi établi que ΓΑΤΤ, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaîne respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi O., 2012, idem ci-dessus).

L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III de la chaîne respiratoire.

Ainsi, la présente invention présente un triple avantage:

1) Une telle approche thérapeutique permet d'envisager de diminuer, voire de supprimer, les risques d'accident cardiaque aujourd'hui associé à certains traitements, du fait qu'elle permet d'augmenter la sécurité des patients vis-à-vis d'un allongement du QT d'origine médicamenteuse. Il est à noter que certains médicaments ne sont aujourd'hui administrés qu'en milieu hospitalier pour permettre une surveillance des effets secondaires cardiaques du fait des risques avérés d'allongement du QT chez les patients traités. L'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale pourrait rendre inutile une telle hospitalisation, procurant à la fois un gain de confort de vie pour le patient et des économies pour les centres hospitaliers.

2) Une telle approche permet également de reconsidérer à la hausse la posologie de certains médicaments (en réalisant des essais en escalade de doses) et donc d'autoriser la prescription de doses thérapeutiques plus certainement efficaces sans faire courir le risque d'un allongement du QT au patient.

3) Une telle approche permet également de reconsidérer le rapport bénéfice risque de certains médicaments ayant été retirés du marché pour cause d'allongement de l'espace QT, comme par exemple :Terfénadine, Sertindole, Astémizole, Grépafloxacine, Dropéridol, Lévacéthylméthadol, Cisapride, Thioridazine.

De plus, l'ATT présente les qualités nécessaires pour répondre au problème technique de la prévention du risque d'allongement du QT d'origine médicamenteuse, et ce pour plusieurs raisons. Tout d'abord, l'ATT est un puissant épargneur de radicaux libres et antioxydant aux mécanismes d'action multiples ainsi que cela a été montré sur un modèle de lymphocyte T humain (human Jurkat T cells) (Khanna et al., Biochem Pharmacol 1998, 56 : 61-69). Cette propriété permet une protection de la ténotoxicité provoquée par les FQ. (ciprofloxacine, ofloxacine et péfloxacine) dans un modèle de culture de cellules de tendon ; une pré- incubation des ténocytes avec de l'ATT à la concentration de ΙΟμΜ pendant 3 heures réduit en effet significativement la production cellulaire de ROS et protège ainsi du stress oxydant induit par les FQ. (Pouzaud et al., Path Biol 2004, 52 : 308-313) ; ceci laisse clairement entendre que la production de ROS d'origine mitochondriale constitue un mécanisme de toxicité pour les FQ et par extrapolation que l'allongement de QT observé avec les différents membre de cette famille d'antibiotiques relève très vraisemblablement d'un mécanisme de même nature.

D'autre part, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10μΜ dans le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses usuellement pratiquées ; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit. Enfin, après administration chez l'animal comme chez l'homme, l'ATT subit rapidement une déméthylation formant un dérivé lui-même très vraisemblablement actif, la 4-OH- anetholtrithione (ou ATX), porteur d'une fonction alcool sur le cycle aromatique ; cette fonction est estérifiable et peut ainsi donner accès à des esters hydrosolubles alors même que l'ATT et son métabolite ATX sont insolubles dans l'eau.

La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les risques d'allongement du QT d'origine médicamenteuse.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir les risques d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse.

Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaîne respiratoire mitochondriale.

De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, ΓΑΤΧ ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.

Au sens de l'invention, l'utilisation d' « un inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux ; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.

L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényl)-3H-l,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante:

L'ATX correspond à la forme phénolique de ΓΑΤΤ telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-OH-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS portée par ATT est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est ΓΑΤΧ (Yu, 2011). De plus, ΓΑΤΧ porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, ΓΑΤΧ est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.

Le NC-POBS correspond au N-cyclohexyl-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la littérature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site l _Q de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radie. Biol. Med., 2013,65: 1047-1059).

Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention de l'allongement du Q.T est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ et un ester d'ATX.

Par « allongement du QT d'origine médicamenteuse», on entend une situation pathologique caractérisé par le fait que l'intervalle QT est allongé suite à la prise d'un médicament.

L'intervalle QT est une des données électriques de l'électrocardiogramme, il correspond à la durée électrique de la contraction cardiaque (systole). La durée de cet intervalle varie avec la fréquence cardiaque et avec l'activité du système nerveux autonome. Le seuil à partir duquel l'allongement de l'intervalle QT est susceptible de dégénérer vers une arythmie n'est pas bien établi. À l'heure actuelle, la limite supérieure admise est comprise entre 420 et 500 ms, selon l'âge et le sexe.

La préexistence d'un QT long est, lors de la prescription de certains médicaments un facteur de risque de troubles graves du rythme cardiaque : torsades de pointe pouvant évoluer vers une fibrillation ventriculaire mettant en jeu le pronostic vital.

Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS mitochondriaux avant que ceux-ci provoquent un allongement du QT. La prévention s'entend également de la diminution du risque d'allongement du QT associé à la prise de certains médicaments connus pour allonger l'espace QT et la diminution des dommages liés à cette prise médicamenteuse au niveau de la fonction cardiaque. Le sujet à traiter est de préférence un être humain.

Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament connu pour favoriser l'allongement du Q.T. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse associée à un risque d'allongement du OT. Les médicaments connus pour favoriser l'allongement du OT sont notamment les antiarythmiques, les antihistaminiques, les antibiotiques, les anti-tuberculeux, les antimalariques, les anti-cancéreux et les psychotropes.

Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à un antibiotique de la famille des fluoroquinolones (FO). En particulier, l'ATX ou l'un de ces dérivés peut être administré avec l'association moxifloxacine-bédaquilline-clofazimine ou au moins l'un de ces antibiotiques pour prévenir l'allongement du OT dans le cadre du traitement des tuberculoses multi-résistantes. Il peut être associé également à la ciprofloxacine, à la lévofloxacine, à la moxifloxacine ou à tout autre FO antibactérienne, da façon à pouvoir en augmenter la posologie et permettre ainsi de « récupérer » des souches résistantes présentes à bas niveau.

Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à du trioxyde d'arsenic (Trisenox ^® ) pour prévenir l'allongement du OT dans le cadre du traitement des leucémies à promyélocytes.

Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à des antiarythmiques comme le sotalol chlorhydrate (Sotalol ^® ) ou l'amiodarone (Cordarone ^® ) pour prévenir l'allongement du OT dans la prévention des récidives de certaines tachycardies.

Dans un autre mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale est associé à un médicament connu pour allonger l'intervalle OT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib , Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol , Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine , Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid , Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide , Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol , Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole , Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole , Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, Ibogaine , Ibutilide , lloperidone, Imipramine , Indapamide , Inotuzumab ozogamicine , Isradipine , Itraconazole , Ivabradine , Ketanserine , Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine , Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir , ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole , Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline , Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib , Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole , Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine , Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam , Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Trioxyde de Zinc, Tipiracil, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol... 1

Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale décrit dans les applications citées précédemment, est l'anéthole trithione (ATT) utilisé en monothérapie.

Dans un autre mode de réalisation préféré, la dose journalière d'anéthole trithione pour son utilisation dans la diminution du risque d'allongement du Q.T associée à la prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, est comprise entre 40 et 400 mg. Préférentiellement cette dose journalière est comprise entre 80 et 240 mg.

Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la dose journalière d'anéthole trithione est séparée en deux prises comprises entre 20 à 200 mg chacune, encore plus préférentiellement en deux prises comprises entre 40 à 120 mg chacune.

¹ List of drugs that prolong QT from Crediblemeds.org A titre d'exemple, chaque prise peut comprendre 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150 ou 200 mg d'ATT.

Dans un mode de réalisation préféré, la dose d'anéthole trithione est de 80 mg par prise, soit 160 mg par jour.

Dans un mode de réalisation particulier, l'anéthole trithione est utilisé en monothérapie dans la prévention du risque d'allongement du QT associée à une prise d'un médicament connu pour allonger l'espace QT, dans une population pédiatrique. Dans ce mode de réalisation particulier, la dose journalière d'ATT est comprise entre 40 et 120 mg.

Préférentiellement, la dose journalière d'anéthole trithione pour une population pédiatrique est séparée en deux prises de 20 à 60 mg d'ATT chacune selon l'âge et le poids de l'enfant ou de l'adolescent. A titre d'exemple, chaque prise chez l'enfant peut comprendre 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 ou 120 mg d'ATT.

La présente invention concerne également une méthode de prévention de l'allongement du QT d'origine médicamenteuse consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à un patient qui en a besoin.

Un autre mode de réalisation de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de ΓΑΤΤ et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir l'allongement du QT d'origine médicamenteuse.

Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de ΓΑΤΤ et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT, ainsi que les excipients appropriés.

Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de ΓΑΤΤ et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle QT choisi parmi la liste suivante : Alfuzosine, Amantadine , Amiodarone , Amisulpride , Amitriptyline , Amphotericine B, Anagrelide , Apomorphine , Aripiprazole , Asenapine , Astemizole , Atazanavir , Atomoxetine , Azithromycine, Bedaquiline , Bendamustine, Bendroflumethiazide , bendrofluazide, Benperidol, Bepridil , Betrixaban, Bortezomib , Bosutinib , Buprenorphine , Cabozantinib, Capecitabine , Ceritinib , Hydrate de chloral, Chloroquine , Chlorpromazine , Cilostazol, Ciprofloxacine, Cisapride, Citalopram , Clarithromycine, Clofazimine , Clomipramine, Clozapine, Crizotinib, Cyamemazine , Dabrafenib, Dasatinib , Degarelix , Delamanid, Desipramine, Deutetrabenazine , Dexmedetomidine , Diphenhydramine , Disopyramide, Dofetilide , Dolasetron , Domperidone , Donepezil , Doxepine, Dronedarone, Droperidol, Efavirenz , Eliglustat , Epirubicine , Erythromycine, Escitalopram, Esomeprazole, Ezogabine , Retigabine , Famotidine , Felbamate , Fingolimod , Flecainide , Fluconazole, Fluorouracil , Fluoxetine , Flupentixol , Fluvoxamine , Furosemide , Fluphenazine Galantamine , Garenoxacine, Gatifloxacine, Gemifloxacine, Granisetron , Grepafloxacine, Halofantrine , Haloperidol , Hydrochlorothiazide , Hydrocodone ,Hydroquinidine, Hydroxychloroquine , Hydroxyzine, Ibogaine , Ibutilide , lloperidone, Imipramine, Indapamide , Inotuzumab ozogamicine , Isradipine , Itraconazole , Ivabradine , Ketanserine, Ketoconazole , Lansoprazole , Lapatinib , Lenvatinib , Leuprolide , Levofloxacine, Levomepromazine , methotrimeprazine , Levosulpiride , Lithium , Loperamide , Lopinavir, ritonavir , Melperone , Mesoridazine , Methadone , Metoclopramide , Metronidazole, Midostaurine, Mifepristone , Mirabegron , Mirtazapine , Moexipril , Moxifloxacine, Necitumumab, Nelfinavir , Nicardipine , Nilotinib , Norfloxacine , Nortriptyline, Nusinersen , Ofloxacine , Olanzapine , Omeprazole , Ondansetron , Osimertinib, Oxaliplatine, Oxytocine, Paliperidone , Palonosetron , Panobinostat , Pantoprazole, Papaverine , Paroxetine , Pasireotide , Pazopanib , Pentamidine , Perphenazine, Pilsicainide , Pimavanserine, Pimozide , Pipamperone , Piperacilline, Tazobactam, Posaconazole, Phosphate de Primaquine, Probucol, Procainamide, Promethazine, Propofol, Prothipendyl, Quetiapine, Quinidine, Ranolazine, Ribociclib, Rilpivirine, Risperidone, Romidepsine, Roxithromycine, Saquinavir, Sotalol, Sertindole, Sertaline, Sevoflurane, Solifenacine, Sorafenib, Sparfloxacine, Sulpiride, Sultropride, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifene, Telaprevir, Telavancine, Telithromycine, Terfenadine, Terlipressine, Terodiline, Tetrabenazine, Thioridazine, Tiapride, Tipiracil, Trioxyde de Zinc, Trifluridine, Tizanidine, Tolterodine, Toremifene, Torsemide, Trazodone, Trimipramine, Tropisetron, Valbenazine, Vandetanib, Vardenafil, Vemurafenib, Venlafaxine, Voriconazole, Vorinostat, Ziprasidone, Zotepine, Zuclopenthixol, ainsi que les excipients appropriés.

Dans un mode de réalisation encore plus préféré, la composition comporte (i) de ΓΑΤΤ et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle Q.T, ainsi que les excipients appropriés. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et (ii) de la moxifloxacine, ainsi que les excipients appropriés.

Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant (i) de l'ATT et/ou de l'ATX et/ou un ester d'ATX et (ii) un médicament connu pour allonger l'intervalle Q.T ayant été retiré du marché en raison d'un rapport bénéfice risque défavorable , ainsi que les excipients appropriés.

Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une administration orale. Dans un mode de réalisation alternatif, l'invention concerne une chimère de type ester formée entre ΓΑΤΧ et un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT (selon la liste précédente) disposant d'une fonction acide carboxylique. Par chimère, on entend au sens de l'invention, la conjugaison entre la 4-OH- Anetholetrithione et la fonction acide carboxylique d'un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, permettant la formation d'un ester d'ATX comprenant ledit médicament. Le but de cette chimère est de venir greffer ΓΑΤΧ sur le médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT, afin de lui conférer l'effet préventif de ΓΑΤΧ sur l'allongement de l'intervalle QT.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne une chimère formée entre ΓΑΤΧ et un médicament appartenant à la classe des fluoroquinolones. Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une chimère formée entre ΓΑΤΧ et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.

Dans un autre mode de réalisation , l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre ΓΑΤΧ et un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT (selon la liste précédente) disposant d'une fonction acide carboxylique, et les excipients appropriés.

Dans un mode de réalisation préféré, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant une chimère formée entre ΓΑΤΧ et une fluoroquinolone, ainsi que les excipients appropriés.

Une telle composition pharmaceutique préférée comprend une chimère formée entre ΓΑΤΧ et une fluoroquinolone choisie parmi la moxifloxacine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la grépafloxacine.

EXEMPLES EXEMPLE 1 : Impact de ΓΑΤΤ sur l'allongement du QT induit par la moxifloxacine chez le chien.

Principe : il s'agit d'une étude à dose unique réalisée chez le chien dont l'objectif est d'examiner l'effet protecteur d'ATT à l'égard de l'allongement de QT provoqué par une injection intraveineuse (IV) d'une dose de moxifloxacine, cette quinolone étant en la matière considérée comme la substance de référence (témoin positif). Méthode : il s'agit d'une étude en cross-over et en dose unique réalisée sur 4 groupes de 4 chiens chacun, des chiens mâles Beagle recevant, selon les groupes : · Groupe 1 - groupe contrôle : injection intrapéritonéale [i.p.] du véhicule de l'ATT ;

• Groupe 2 - ATT, 5 mg/kg, administré en i.p. ;

• Groupe 3 - moxifloxacine, 15 mg/kg, administré en IV lente dans de l'acide lactique à 0.5% sous 0.5 mL/kg ;

• Groupe 4 - une dose d'ATT de 5 mg/kg est injectée en i.p. 30 min avant une dose IV lente de moxifloxacine de 15 mg/kg (cf. supra).

Dans cette étude, chaque chien est équipé d'un télétransmetteur implantable de type "DSI radio-telemetry transmitter" permettant un enregistrement ECG en continu sur 24h par séquences de 10 min, enregistrement incluant la mesure des espaces PQ., QRS, QT et QTc (correction selon la formule de Van de Water), le rythme cardiaque ainsi que les pA systolique et diastolique et la pA moyenne. L'analyse des ECG est réalisée au moyen du logiciel ECG51a de chez Notocord Systems ^® et celle des pA avec le logiciel APR30a, également de chez Notocord Systems ^® . Résultats attendus : il est attendu un allongement significatif des intervalles QT et QTc sous moxifloxacine et un maintien de ces intervalles dans la zone de normalité en cas de prétraitement par ATT.

EXEMPLE 2 : Impact de l'ATT sur l'allongement du QT provoqué par la moxifloxacine chez l'Homme

Principe : suivant la recommandation ICH E14 de 2005 (FDA, 2005), une étude de type TQT ("through QT study") est engagée chez le volontaire sain afin d'évaluer l'effet protecteur d'ATT à l'égard d'un allongement de l'espace QT provoqué par l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de moxifloxacine.

Méthode : il s'agit d'une étude en cross-over et à dose unique réalisée chez le volontaire sain.

Les volontaires, 16 hommes de 18 à 40 ans, sont sélectionnés sur les critères suivants : antécédents médicaux, examen physique (dont un BMI compris entre 18 et 26 kg/m2), signes vitaux, examens clinique, bilan biologique et ECG, 12 dérivations.

Les volontaires retenus sont équipés d'un Holter ECG pour un enregistrement de 24h.

Quatre séquences sont testées avec une période de wash-out de 7 jours entre chaque :

Ire séquence - aucun traitement n'est administré ; • 2ème séquence - chaque volontaire reçoit une dose orale de 400 mg de moxifloxacine ;

• 3ème séquence - chaque volontaire prend par la bouche 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem ^® 25) ;

· 4ème séquence - chaque volontaire reçoit une dose orale de 400 mg de moxifloxacine, 60 min après une prise orale de 75 mg d'ATT (3 comprimés de Sulfarlem ^® 25).

Critère principal d'évaluation : pour chacun des points successifs de mesure ("time point") considérés de façon indépendante, la borne supérieure de l'intervalle de confiance doit exclure 10 msec pour le "double delta delta QTcF change from baseline", le QTcF étant l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia, jugée plus appropriée en clinique humaine que les autres formules de correction existantes.

Résultat attendu : que, sous ATT, la borne supérieure de l'intervalle de confiance de l'effet de la moxifloxacine sur l'intervalle QTcF revienne dans la zone de sécurité, c'est-à-dire, que cette borne supérieure soit inférieure à 10 msec.