Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und/oder Dosierungsform für Arzneimittelwirkstoffe

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und/oder Dosierungsform für Arzneimit¬ telwirkstoffe mittels eines Druckverfahrens.

Der Einsatz von Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln wurde bereits in der EP-OS 219 762 beschrie¬ ben, wo eine zweidimensionale Darreichungsform eines Arz¬ neimittels, bestehend aus einer wasserlöslichen Trägerfo¬ lie und einer wirkstoffhaltigen Schicht hergestellt wird, indem die Beschichtungsmasse kontinuierlich mittels eines Walzenauftragsverfahrens aus der Drucktechnik auf min¬ destens eine Seite der Trägerfolie aufgebracht wird. Die mit diesen Verfahren erreichbare Gewichtskonstanz beträgt bei einer Bahngesσhwindidkeit von mehreren 100 m/min ca + 10%. Dabei erfolgt der Auftrag der Beschichtungsmasse mit Walzen mit spezieller Feingravur, wobei die eingravierten Rillen zur Laufrichtung der Trägerfolie vorzugsweise einen Winkel von 45 Grad bilden. Mit diesen Verfahren werden Schichten von bis zu 80 g/qm übertragen; es können nur ebene Flächen bedruckt werden.

Diese Walzenauftragsverfahren sind insofern unvorteilhaft, als sie nur für große Flächen geeignet sind und in ihrer Auftragsgenauigkeit zu wünschen übrig lassen; ferner füh¬ ren sie z.B. bei der Herstellung von runden Arzneimittel¬ formen zu Anfall größerer Mengen Abfall.

Für leicht verdampfende Materialien, teure Wirkstoffe oder kleine Herstellungsmengen eignen sich diese große Vorrich¬ tungen benötigenden Verfahren nicht. Sie sind auch schwie-

rig in bestehende Fertigungsverfahren einzubeziehen. Fer¬ ner ist es nachteilig, daß sie nur ebene Flächen gleich¬ mäßig bedrucken; unebene Flächen sind diesem Verfahren nicht zugänglich.

Für die Herstellung von Arzneimitteldarreichungsformen mit hochwirksamen, ggf. flüchtigen Wirkstoffen und hohen An¬ forderungen an die konstanten Dosismengen sowie ggf. un¬ ebenen Substraten, auf die der Stoff aufgebracht werden sollte, wurden bisher bspw. Dosierpumpen, z.B. Kolben¬ dosierpumpen, für die Wirkstoffe eingesetzt, von denen genau dosierte Mengen abgegeben werden. Derartige Dosier¬ pumpen sind teuer in der Anschaffung und aufwendig in der Wartung; insbesondere, wenn sie für die Dosierung sehr kleiner Mengen ausgelegt sind.

Es ist demzufolge Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfah¬ ren zur präzisen Material-Auftragung bei der Herstellung von Arzneimittel-Darreichungs-und/oder Dosierungformen zu schaffen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren ge¬ löst, bei dem das Druckverfahren ein Tampondruckverfahren ist.

Tampondruckverfahren sind seit 1968 bekannt und eignen sich auch zum Bedrucken unebener Oberflächen, denen sich flexible, das Druckmedium übertragende Tampons anpassen. Ein Tampondrucker ist bspw. in der DE-OS 19 39 437 be¬ schrieben. Dabei ist das zu druckende Bildelement in einem Klischee, der Druckform, vertieft eingeätzt. Das Druck¬ medium wird in dieses Klischee überführt, nach einem Ra¬ kelvorgang, der das im Klischee aufgenommene Druckmedium dosiert, wird von dem Tampon das im Klischee verbliebene

Druckmedium aufgenommen und auf den zu bedruckenden Gegen¬ stand übertragen. Eine Übersicht über Anwendungen und Eigenschaftendes Tampondruckverfahrens findet sich im Prospekt der Fa. TAMPOPRINT GmbH, Daimlerstraße 27/1 in Korntal-Münchingen, auf den zur Vermeidung von Wieder¬ holungen in vollem Umfang bezug genommen wird.

Tampondruσker sind wegen ihrem geringen Platzbedarf für die erfindungsgemäße Verwendung besonders geeignet, da sie sich problemlos in Fabrikationsstraßen integrieren und auch kapseln lassen, was bei der Verarbeitung hochwirk¬ samer Arzneistoffe zum Schutz des Bedienungspersonals aber auch zur Verminderung des Verdampfens von flüchtigen Sub¬ stanzen hilfreich ist; außerdem kann in gekapselten Syste¬ men unter Schutzgas, wie Stickstoff, Argon ^' od. dgl. ge¬ arbeitet werden, was bei sauerstoffempfindlichen Substan¬ zen sinnvoll sein kann.

Bisher ist noch nicht versucht worden, Tampondrucker für die Abgabe präzise gesteuerter Mengen Druckmedium mit einem Flächengewicht von über etwa 30 g/qm einzusetzen; überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß das Tampon¬ druckverfahren eine genaue Dosierung von Flächengewichten bis zu 200 g/qm in einem Druckvorgang mit einer Varianz von +2% und darunter ermöglicht.

Dabei ist es möglich, wie in der parallelen deutschen Anmeldung "Tampondrucker mit erhöhter Druckmediumsabgabe" mit gleichem Anmeldetag der Anmelderin angegeben, durch Variation des Tamponmaterials (bei weicheren Tampons wird mehr Druckmedium übertragen) und der Tamponoberfläche (Vergrößerung durch Einbringen von Vertiefungen, wie Ril¬ len, Näpfchen u.dgl.) sowie der Viskosität des Druck- mediumsdie Menge Druckmedium, die in einem Druckvorgang

abgegeben wird, in unerwarteter Weise zu erhöhen und trotzdem eine in engen Grenzen gleichbleibende Dosierung zu erhalten.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können nun erstmals kleine Wirkstoffdosen ohne Wirkstoffverlust, wie er bei den bisher verwendeten Flächenbeschichtungsverfahren bspw. für transdermale therapeutische Systeme der Fall war, in einer erwünschten Ausgestaltung, wie einem Kreis, Dreieck, Oval od. dgl. hergestellt werden, wodurch bei Auftragung" von Wirkstoffen teurer Wirkstoff gespart und die problema¬ tische Wirkstoffabfallbeseitigung umgangen werden kann.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungs¬ gemäßen Verfahrens ist die Darreichungs- und Dosierungs¬ form ein dermal applizierbares System. Unter "dermaler Absorption" wird hier jegliche Absorption durch Haut, eingeschlossen Schleimhäute, verstanden, also auch rektale und vaginale Anwendungsformen, wie Zäpfchen od. dgl.

Besonders bevorzugte dermal applizierbare Systeme sind transdermale therapeutische Systeme, bspw. ein Wirkstoff- haltiges Pflaster, wie sie bspw. in der DE-PS 36 29 304.0 beschrieben sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch angewendet wer¬ den, wenn die Darreichungsform ein oral applizierbares System, wie eine Tablette, Kapsel od. dgl. ist.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können viele Bestand¬ teile einer Darreichungsform hergestellt werden, wie Kle¬ beschichten und -punkte, Beschriftungen auf Tabletten sowie wirkstoffhaltige Bereiche u.s.w..

Es ist nun ferner möglich, in einem Herstelϊungsschritt durch Verwendung geeigneter Klischees mehrere Druckmedien gleichzeitig aufzutragen, so bspw. einen Klebstoffbereich und einen aseptischen oder wirkstoffhaltigen Bereich bei Pflastern oder therapeutischen Systemen. Das Klischee wie auch der Tampon selbst können temperiert werden, falls temperaturempfindliche oder auch nur in erwärmten Zustand verarbeitbare Materialien, wie bestimmte Klebstoffe, ver¬ arbeitet werden sollen.

Mit einem Druckvorgang kann ein Flächengewiσht von bis zu etwa 200 g pro Quadratmeter an Druckmedium übertragen werden, eine weitere Verbesserung der Übertragungsmenge läßt sich durch dem Fachmann geläufige Verbesserungen der Verfahrens erreichen, wie sie insbesondere in der Pa¬ rallelanmeldung der Anmelderin, betreffend eine "Tampon¬ druckvorrichtung zur Übertragung definierter Mengen Druck¬ medium pro Flächeneinheit" beschrieben sind.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch in der entscheidend verbesserten Arzneimittel¬ sicherheit, denn hochwirksame Medikamente können weitaus genauer, als bisher möglich, dosiert werden. Der Auftrag überschüssigen Materials wird umgangen.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nach¬ stehend anhand der begleitenden Zeichnung erläutert. Dabei zeigt:

Fig.l einen Tampondrucker bei der Auftragung einer

Wirkstoffschicht auf ein pflasterartiges thera¬ peutisches System;

Fig.2 den Tampondrucker der Fig.l bei der Übernahme

von neuem Wirkstoff aus dem Klischee;

Fig.3 den mit Druckmedium beschichteten Tampon bei der Übertragung vom Klischee auf das Substrat;

Fig. einen Querschnitt durch ein nach dem erfindungs¬ gemäßen Verfahren hergestelltes transdermales pflasterartiges therapeutisches System; und

Fig.5 eine Draufsicht auf ein weiteres durch das Tam¬ pondruckverfahren hergestelltestransdermales therapeutischesSystem mit abgenommener Kleb¬ stoffschicht und mit zwei unterschiedlichen Wirkstoffen; sowie

Fig.6 eine weitere nach dem erfindungsgemäßeb Verfah¬ ren hergestellte bevorzugte Darreichungsform, eine Tablette.

Wie in Fig. 1 dargestellt, wird ein elastischer eiförmiger Silikongummitampon 20 mit wirkstoffhaltiger Druckmediums- Beschichtung auf ein flaches Substrat, hier auf eine für eine Pflasterrückschicht geeignete Polyethylen-Folie 22 gedrückt, um nach seinem Hochfahren die Besσhichtung auf dem Substrat 22 zu lassen.

In Fig. 2 ist gezeigt, wie die Aufnahme des Wirkstoffhal¬ tigen Druckmediums erfolgt. Der Tampon 20 wird auf ein Klischee 24 - eine mit einer Vertiefung, in der das Druck¬ medium eingebracht bevorzugt durch ein Rakelmesser (nicht gezeigt) geglättet und dosiert wird, versehene Platte, gedrückt, um das in der Vertiefung befindlichen Druckme¬ dium aufzunehmen. Anschließend schwenkt der Tampon 20, wie in Fig.3 gezeigt, druckmediums-beschiσhtet zum Substrat

22, um dieses zu bedrucken. Die Zufuhr des Druckmediums kann taktweise erfolgen, wobei die taktweise Nachlieferung durch einen mit dem Klischee 24 abschließenden Vorratsbe¬ hälter erfolgt, in dem sich das Druckmedium befindet. Dieser Vorratsbehälter wird taktmäßig, während der Tampon 20 auf das Substrat 22 druckt, über die Vetiefung im Klischee geschoben und läßt dort eine durch die Ätztiefe bestimmte gleichmäßig verteilte Druckmediumsmenge zurück, die nach Wegschwenken der Klischees und gleichzeitigem Abstreifen des überschüssigen Druckmediums im nächsten Takt vom Tampon 20 abgehoben und auf das nächste zu be¬ druckende Substrat 22 transferiert wird. Die bedruckte Substratschicht kann nun sogleich von einer Deckschicht in der nächsten Station der Fertigungsstraße überdeckt wer¬ den, so daß keine längere Aussetzung des Druckmediums gegenüber der Atmosphäre erfolgt, was zu Schäden der Substanz bei lichtempfindlichen Substanzen; zu Verdampfung bei Druckmedien mit hohem Dampfdruck u.dgl. führen könnte.

In Fig. 4 ist ein zumindest teilweise nach dem erfindungs¬ gemäßen Verfahren hergestelltes pflasterartiges trans¬ dermales therapeutisches System dargestellt. Das System ist durch eine Deckfolie 10, die wirkstoffundurchlässig ist, abgedeckt. Unter der Deckfolie befindet sich eine durch das erfindungsgemäße Druckverfahren in mehreren Schritten auftragbare WirkstoffVerteilungsmatrix 12, die hier haftklebend ist. In die Haftklebeschicht ist ein Wirkstoffreservoir 14 mit anderer Zusammensetzung einge¬ bettet. Schließlich folgt eine durch das erfindungsgemäpt Verfahren auftragbare Steuerschicht 16 mit vorherbestimm¬ ter Dicke, um die aus der WirkstoffVerteilungsmatrix her¬ ausdiffundierenden Wirkstoffe zu steuern.

In Fig. 5 ist eine weitere Auftragungsmöglichkeit mit dem

erfindungsgemäßen Verfahren für transdermale Systeme dar¬ gestellt: dabei wurde die Rückschicht des Systems abgenom¬ men und die beiden Wirkstoffreservoirs 52, 54 sind voll¬ ständig sichtbar.

Hier werden zwei halbovalför ige wirkstoffhaltige Schich¬ ten 52, 54 auf eine Klebematerialschicht 56 aufgedruckt, die anschließend von einer (hier abgenommenne und nicht gezeigten) klebenden Rückschicht überschichtet werden. Hier zeigt sich auch die überlegende Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Herstellung von Mehr¬ komponentensysteme mit hoher Beschichtungsgenauigkeit. In Fig. 6 ist eine Tablette 30 mit Zuckermantel 32 darge¬ stellt, die ein zweischichtiges Depot aufweist. Der Zuk- kermantel umschließt ein zweischichtiges Wirkstoffpräpa¬ rat, mit den Schichten 36, 34, von denen die Schicht 36 durch Aufdrucken auf 34 mit dem Tampondruckverfahren hergestellt wurde.

Nachfolgend wird eine bevorzugte Variante des erfindungs- gemüßen Verfahrens bei der Herstellung von Nicotin- pflastern beschrieben.

Beispiel:

Herstellung eines Nicotiήpflasters

Ein Tampondruσker mit einer Stahl-Klischeeplatte mit einer runden Vertiefung von 39 mm und einer Ätztiefe von 240 Miσrometern als Druckbild wurde zum Bedrucken von Substra¬ ten eingesetzt. Als Tampon wurde ein eiförmiger Silikon- Schaumgummitampon mit einer Shore-Härte von 6 eingesetzt.

Als Druckmedium wurde eine 50 Gew.%-ige Lösung von Nicotin

in Miglyol 812, einem von der Fa DYNAMIT NOBEL herge¬ stellten und vertriebenen Öl, mit einer Viskosität von 44 dPa/s bei 21 Grad Celsius eingesetzt. Mittels des Tampons wurden kreisför igeSchichten dieses Druckmediums auf ein haftkleberbeschichtetes Substrat gesetzt. Als Substrat wurde eine aluminiumbedampfte 100 Micrometer dicke, sili- konisierte Polyesterfolie- die spätere vor Gebrauch des Pflasters abziehbare Schutzschicht - mit einer Acrylat- Haftklebersσhicht (30 g/qm) eingesetzt., dabei wurde auf die Acrylat-oberflache gedruckt. Es wurden Lösungsmengen von 91 mg auf einer Fläche von 12 qcm bei einer Fehler¬ grenze unter 5% aufgebracht.

Anschließend wurde das bedruckte Substrat in an sich be¬ kannter Weise mit einer die Rückschicht des Pflasters bildenden 16 Micrometer dicken, aluminiumbedampften Poly¬ esterfolie mit einem Acrylat-Grundierungsstrich kaschiert und konfektioniert.

Der Aufbau des fertigen Nicotinpflasters entspricht in etwa dem Aufbau des in Fig. 4 gezeigten Pflasters.