CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un proceso de preparación de rifaximina en forma amorfa estable.

ANTECEDENTES

La Rifaximina es una molécula antibiótica bactericida, con un amplio espectro de acción sobre bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, tanto aerobias como anaerobias. Su absorción en el tracto gastrointestinal es prácticamente nula (inferior al 1%), lo que favorece la concentración del fármaco en la luz intestinal y, sobre todo, en las heces en forma activa.

La rifaximina es un antibiótico semi-sintético, derivado de la rifamicina. La introducción de un grupo piridoimidazólico en la estructura básica de las rifamicinas hace que este antibiótico no se absorba prácticamente por el tracto digestivo.

La patente GB 2.079.270 divulga los derivados de la imidazo-rifamicina que tienen actividad antibacteriana, preparada a partir de 3S-halo-rifamicina . Las patentes U.S. A. No. 4.341.785 y EP 0.161.534 describen los procesos para preparar la rifaximina a partir de pirido- imidazo rifamicina O. Las patentes antedichas detallan un método genérico para la purificación de rifaximina en sistemas de disolventes convenientes tales como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol, isopropanol. El agua se utiliza generalmente como anti-solvente . La forma polimórfica de rifaximina obtenida por estos métodos no fue divulgada. Recientemente, tres formas polimórficas de rifaximina fueron descritas en la patente Ü.S.A. No. 7.045.620, identificadas como α, β, y y. El punto de la diferenciación entre estas formas es sus contenidos en agua y difractógramas respectivos de difracción de rayos X (polvo) {PXRD). Estas formas son ínter convertibles y, por lo tanto, la obtención de una forma polimórfica específica es dependiente de las condiciones de secado. La forma y mencionada en la patente U.S.A. No. 7.045.620 se describe como una forma no cristalina con un alto contenido del componente amorfo. Se caracteriza teniendo un contenido de agua entre 1.0% y 2.0% y teniendo un difractógrama de PXRD con algunos picos significativos en 5.0, 7.1 y 8.4 (dos-theta) . Particularmente, esta forma es preparada por la disolución en etanol seguido por la adición de agua. También es significativo que esta forma es propensa a la conversión a otras formas polimórficas en contacto con, por ejemplo, la humedad. Esto es una desventaja puesto que está altamente deseable tener un ingrediente farmacéutico activo que sea polimorficamente estable y conveniente para los usos farmacéuticos (véase Konne, . , quím. Pharma. Boletín, 38, P. 2003, (1990)) . La EP 1.698.630 enseña dos nuevas formas polimórficas (δ y ε.). Estas formas también se obtienen con el mismo método descrito arriba y sus estructuras cristalinas específicas son otra vez dependientes del contenido en agua .

Claramente, en el estado de la técnica es aceptado que las formas cristalinas y amorfas de la rifaximina son dependientes del grado de humedad existente. En la solicitud mexicana 2007/001070, denominada "PROCESO DE SINTESIS DE RIFAXIMINA, COMPOSICIONES Y USO DE LA MISMA"IN ERQOÍM, S.A. DE C.V. se describe un proceso de síntesis de rifaximina mediante la reacción de rifamicina O con 2-amino-4-metilpiridina en presencia de ácido ascórbico, extrayendo el producto resultante mediante etanol.

En la solicitud de patente mexicana /2009/002445, ALFA WASSERMANN S.P.A.; denominada "USO DE POLIOLES PARA OBTENER FORMAS POLIMORFAS ESTABLES DE RIFAXIMINA" se describe a polioles que estabilizan la forma polimorfa de la rifaximina, en particular la forma &; cuando se agregan al polvo de rifaximina polioles con al menos dos grupos hidroxi, el polimorfo β es estable y permanece estable a lo largo del tiempo, independientemente de la humedad ambiente; también se describe un método para preparar formulaciones constituidas por formas polimorfas puras y estables capaces de dar un producto farmacéutico La patente Mexicana número 260156; VISCOMI, Giuseppe C. et al-, denominada "FORMAS POLIMORFICAS DE RIFAXIMINA COMO ANTIBIÓTICOS", se divulgan formas cristalinas polimórficas del antibiótico rifaximina (INN) denominadas rifaximina α y rifaximina β una forma pobremente cristalina denominada rifaximina y. En la solicitud de patente mexicana número 2007/010742; ALFA WASSERMANN S.P.A., denominada "NUEVAS FORMAS POLIMORFAS DE RIFAXIMINA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PRODUCCION Y USO DE LA MISMA EN PREPARACIONES MEDICINALES" se divulgan formas polimorfas cristalinas de antibiótico de rifaximina (INN) denominadas rifaximina δ y rifaximina ε útiles en la producción de preparaciones medicinales que contiene rifaximina para uso oral y tópico y obtenidas por medio de un procedimiento de cristalización que se lleva a cabo por disolución en caliente de la rifaximina cruda en alcohol etílico y al provocar la cristalización del producto mediante la adición de agua a una temperatura determinada y durante un periodo determinado, seguido por un secado que se lleva a cabo bajo condiciones controladas hasta alcanzar un contenido de agua fijo en el producto final, son el objetivo de la invención.

La patente estadounidense 7, 709, 634 publicada el 4 de mayo de 2010, denominada "Forma estable de rifaximina y proceso para su preparación"; se divulga una forma estable química y polimorficamente, la cual se puede preparar disolviendo rifaximina en un solvente para formar una solución, que es precipitada agregando un anti-solvente y aislando la rifaximina amorfa precipitada como producto final. En la solicitud de patente estadounidense número de publicación 2010/0137580, junio 3 de 2010, "Proceso para la preparación de rifaximina amorfa y la rifaximina' amorfa obtenida" se describe un proceso capaz de obtener Rifaximina en una forma totalmente amorfa. El proceso comprende disolver Rifaximina cruda en etanol absoluto caliente y recolectar la rifaximina amorfa enfriando la mezcla.

Por lo tanto, es un objeto de la actual invención proporcionar una forma amorfa pura y estable de rifaximina, preparada utilizando un procedimiento industrial aceptable, que supere las deficiencias del arte previo. 3

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto preparar Rifaximina en su forma amorfa mediante el manejo del pH básico original de la reacción entre la Rifamicina O y la 2-Amino-4-metilpiridina y su purificación con Etanol.

También tiene por objeto demostrar que la Rifaximina obtenida de esta forma no depende del contenido de humedad para determinar su forma cristalina, sino, que esta en función del pH.

Aún otro objeto de la presente invención es efectuar la conversión de la forma cristalina α, β o γ a la forma amorfa por el cambio de pH ácido a básico confirmando que la forma del cristal no depende del contenido de humedad.

Más aún, es objeto de la presente invención divulgar una forma amorfa estable de rifaximina. Preferiblemente, la forma amorfa estable dé rifaximina es caracterizada teniendo picos del patrón de difracción del polvo de la radiografía, según lo ilustrado en la fig. 1, expresada en Intensidad vs 28/grado.

Objetos adicionales de la invención llegarán a ser evidentes a los expertos en la materia en vista de la siguiente descripción detallada de la invención, asi como de sus diferentes modalidades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención demuestra que la Rifaximina amorfa puede ser obtenida independientemente del contenido de humedad, y que dicha forma depende del pH básico. Asi como el hecho de que es posible efectuar la conversión de la forma cristalina α, β o γ a la forma amorfa por el cambio de pH ácido a básico confirmando que la forma del cristal no depende del contenido de humedad.

Asombrosamente, esta forma es químicamente y polimorficamente estable y es relativamente inafectada por parámetros externos tales como; la humedad ambiental. Por ejemplo, la exposición de la forma amorfa de la actual invención a la humedad ambiental por un período de 10 días no cambió la forma polimórfica según lo indicado por los análisis de PXRD. La alta producción de la forma amorfa de rifaximina es obtenida con los procesos de la actual invención y tiene alta pureza química.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de la forma amorfa estable de rifaximina que comprende :

a) obtener Rifaximina en sus diferentes formas cristalinas (α, β y ) , haciendo reaccionar la Rifamicina O (1 equivalente molar) con la 2-Amino-4- metilpiridina (2.5 a 3.5 equivalente molar), en un sistema de disolventes próticos y apróticos .

b) ajusfar el pH de 2.0 a 3.0 con Ácido clorhídrico/Ácido ascórbico, y

c) purificar con Etanol/Agua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 ilustra el Difractógrama de rayos X

(polvos) de Rifaximina en la forma polimórfica α

Las fig. 2 y 3 ilustran los Difractógramas de rayos X (polvos) de Rifaximinas con la forma amorfa

Las fig. 4 y 5 ilustran los Difractógrama de rayos X (polvos) de Rifaximinas en la forma amorfa de lotes piloto . La fig. 6 ilustra el Difractógrama de rayos X (polvos) de Rifaximina de la forma amorfa de un lote de recuperación .

Las fig. 7 y 8 ilustran los Dif actógramas de rayos X (polvos) de Rifaximina con la forma amorfa (a estas Rifaximinas se les realizaron la conversión de cristal α a forma amorfa) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Obtención de Rfa imina amorfa.

La rifaximina amorfa se obtiene adicionando a una mezcla de Agua desmineralizada, Etanol potable y Acetona, Rifamicina O y 2-Amino-4-metilpiridina, a pH de 9.0 a 9.5, agitar a temperatura de 23-27 °C por 22 horas. Enfriar la mezcla de reacció a 5-10°C y se mantiene a esta temperatura por 30 minutos.

Se filtra y lava con una mezcla Etanol potable/Agua desmineralizada (1:1) y luego 2 lavados con Agua desmineralizada. Se seca con vacio a 70°C, hasta una humedad inferior a 4.5%.

La rifaximina amorfa cruda se purifica adicionando a una mezcla de Etanol anhidro y de Etanol potable, 1:1, la Rifaximina amorfa cruda. Esta suspensión se calienta a 40 +/- 2°C, con agitación y se mantiene a esta temperatura por 3 horas. Se enfría a 10 + 1°C y se mantiene por 30 minutos a esta temperatura. Se filtra y lava con una mezcla Etanol potable/Agua desmineralizada (1:1).

Se seca con vacío a 70°C, hasta una humedad inferior a 4.5%. El rendimiento global es del 75 al 78% p/p, respecto a Rifamicina O. La Rifaximina amorfa pura obtenida cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, sexta edición, suplemento 6.5 (2009) .

Conversión de la forma cristalina de Rifax mina α, β o γ a la forma amorfa.

Para la conversión de cristal α, β o γ a cristal amorfo, se procedió a la disolución de la Rifaximina en cualquiera de sus formas cristalinas en Acetona, y posterior adición de Agua desmineralizada, a ustando el pH a 9.5 con una solución alcalina de Hidróxido de sodio, Hidróxido de potasio, Carbonato de sodio, Hidróxido de amonio o base semejante.

Con posterior destilación del disolvente, obteniendo la Rifaximina amorfa cruda, su purificación se realizo de acuerdo al procedimiento establecido.

Esta Rifaximina amorfa tambié se identificó y caracterizó por la técnica de difracción de rayos X.

Se utilizaron 2 diferentes equipos para la identificación y caracterización de las muestras de Rifaximina, empleándose el análisis por Difracción de Rayos X (polvos) . Las muestras DRIFA-570908 C2; DRIFA-720910 RIFA- 50022002 y RIFA- 002100:6 (Figuras 2, 3, 6 y 8) se analizaron en el Instituto de Física, ÜNAM, Laboratorio de Refinamiento de Estructuras Cristalinas, en un difractómetro BRüJKER D8 ADVANCE, utilizando radiación Ka de Cu; a 40kV, 30mA; en las siguientes condiciones: de 2 a 40° 2Θ, a 0.01945° (2θ) /81 segundos en 16:21 minutos. Las muestras RIFA-011002; RIFA-40011003 y DRIFA-20031005 Figuras 4, 5 y 7 se analizaron en la USAI, Facultad de Química, DNAM, en un difractómetro SIEMENS D5000, utilizando radiación Ka de Cu (λ = 1.05406 A); a 35 kV, 30 mA; en las siguientes condiciones: de 2 a 60° 2θ, a I ^o (2θ) /minuto en 57 minutos. Resultados .

La Rifaximina amorfa se identificó y caracterizó por la técnica de difracción de rayos X (polvos) .

Se encontró que la formación de la Rifaximina amorfa depende del valor de pH (7.5-10.5) en la solución de reacción y que esta no depende de la humedad (KF) a la que se encuentre, para esto se trabajo en un intervalo de humedad (KF) de 0.5 a 5.0%.

Estos resultados remarcan una importancia relevante para las condiciones de fabricación de la Rifaximina amorfa, cuyas etapas de fabricación y secado no se consideran críticas para la obtención del producto amorfo, así como sus condiciones de manejo y almacenaje. Lote % Humedad (KF)

DRIFA-570908 C2 3.38

DRIFA-720910 3.27

RIFA-011002 3.26

RIFA-40011003 0.70

RIFA-50011002 2.5

Los ejemplos siguientes ilustran la mejor forma de llevar a la práctica la presente invención, sin ser necesariamente limitantes, pues toda vez que un técnico con conocimientos medios en la materia podrá deducir otras modalidades las cuales igualmente forman parte de la presente invención: Ejemplo 1.

Preparación de Rifaximina amorfa cruda.

En un matraz bola de vidrio de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 200 mL de Agua desmineralizada, 150 mL de Etanol potable, 50 mL de Acetona, 100 gramos de Rifamicina O y 43.03 g. de 2-Amino-4-metilpiridina, pH = 9.3, se agitan a temperatura de 23-27°C por 22 horas. Se enfria a 5-10 °C y se mantiene a esta temperatura por 30 minutos.

Se filtra y lava con 10 mL de mezcla Etanol potable/Agua desmineralizada (1:1) y luego 2 lavados con 100 mL cada uno de Agua desmineralizada.

Se seca con vacío a 70°C, hasta una humedad inferior a 4.5%. Se obtienen 85 a 90 gramos de Rifaximina amorfa cruda .

Preparación de Rifaxim na amorfa pura

En un matraz bola de 3 bocas equipado con agitación mecánica, condensador y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 135 mL de Etanol anhidro; 135 mL de Etanol potable y 90 ^; gramos de Rifaximina amorfa cruda. La suspensión se calienta a 40 +/- 2°C, con agitación y se mantiene a esta temperatura por horas.

Se enfria a 10 + 1°C y se mantiene por 30 minutos a esta temperatura .

Se filtra y lava con 90 mL de mezcla Etanol potable/Agua desmineralizada (1:1).

Se seca con vacio a 70°C, hasta una humedad inferior a 4.5%.

Se obtienen 75 a 78 g. de Rifaximina amorfa pura, la cual cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, sexta edición, suplemento 6.5 (2009). Rendimiento global 75 a 78% p/p, respecto a Rifamicina O

EJEMPLO 2

Obtención de Rifax mina , β o γ.

La Rifaximina α, β y γ cruda se obtiene de acuerdo a la técnica descrita en la patente DS 2008/0262024 Al y se purifica de acuerdo al procedimiento establecido en esta misma .

Esta Rifaximina se identificó y caracterizó por la técnica de difracción de rayos X (polvo) , obteniendo un cristal definido como se observa en el difractógrama de la figura 1. EJEMPLO 3

Obtención de Rifaximina amorfa a partir de Ri aximina a, β o γ.

En un matraz bola de 3 bocas equipado con agitación mecánica, condensador y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 150 mL de Acetona y 50 gramos de Rifaximina α,β o y.

Con agitación se adicionan 100 mL de Agua desmineralizada, en un periodo de 30 minutos.

Se deja con agitación por 1 a 15 minutos.

Se ajusta el pH a 9.4-9.6 con Hidróxido de amonio concentrado .

Se adicionan 50 mL de Agua desmineralizada en un periodo de 10 a 15 minutos.

Se calienta a 50-55°C y se destila el 70-80% del disolvente .

Se enfria a 10 + 1°C y se mantiene a esta temperatura por SO minutos.

Se filtra y lava con 5 mL de mezcla Etanol potable/Agua desmineralizada (1:1) y luego 2 lavados con 100 mL cada uno de Agua desmineralizada.

Se seca co vacio a 70°C, hasta una humedad inferior a 4.5%.

Se obtienen 45 a 48 gramos de Rifaximina amorfa cruda .

Se purifica de acuerdo al procedimiento establecido en el ejemplo 1.

Se obtienen 41 a 42 g. de Rifaximina amorfa pura, la cual cumple con las especificaciones establecidas en la Farmacopea Europea, sexta edición, suplemento 6.5 (2009).