Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hγdroxyalkanalen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen 2-Hydroxyalkanale und 2-Hydroxyacetale, wie z.B. 2- Hydroxyhexanal- bzw dessen Dimethylacetal stellen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe dar.

In Houben-Weyl, Bd. E6bl, S. 40 ff ist der Stand der Technik zur Darstellung von Benzofuranen beschrieben. In der neueren Literatur finden sich Beispiele zur Zykhsierung von 2- Phenoxyalkanalen bzw 2-Phenoxyacetalen (Kwiecien, Synth Commun 2005, 35, 2223 - 2230, bzw. J. Pol Chem 2004, 78, 249 - 254). Die Ausgangsprodukte werden durch Rosenmundreaktion der entsprechenden Carbonsäurechloride dargestellt. Der vorhergehende Veretherungsschπtt muss für steπsch anspruchsvollere Substrate unter sehr drastischen Bedingungen durchgeführt werden.

2-Hydroxydimethylacetale werden in der Regel durch Umsetzung der korrespondierenden α- Halogenaldehyde mit Methanol in Gegenwart von Natπummethoxid erhalten. In The Chemistry of a- Haloketones, a-Haloaldehydes and a-Haloιmines (Wiley), S. 369 ff fasst alle bisheπgen Ergebnisse zur Darstellung und Reaktion von α-Halogenaldehyden bis 1988 zusammen. Dabei wird m der Regel zum mit Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff verdünnten Aldehyd das Halogenierungsmittel (Brom oder Sulfurylchlorid) bei maximal 10 ⁰ C eingetragen. Die Ausbeuten liegen typischerweise zwischen 30 und 50 %. Die Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Natπummethoxid in trockenem Methanol führt zum Hydroxyacetal in 40 - 70 % Ausbeute nach destύlativer Reinigung des Rohproduktes.

Neuere Synthesewege erzeugen α-Hydroxyacetale durch Reaktion von Aldehyden mit einer stöchiometrischen Menge Iod in alkalischer Methanollösung (Zacuto, Tetrahedron LeU 2005, 46, 447 - 450). Des Weiteren können α-Halogenacetale durch überführung in die entsprechenden Halbacetal acetate und anschließender Reaktion mit Lithiummethoxid in großer Verdünnung in α- Hydroxyacetale überführt werden (Ghelfi, Tetrahedron 1994, 50, 7897 - 7902).

Eine Möglichkeit zur Synthese von Glykolaldehyddmiethylacetal beinhaltet die Umsetzung von Acrylsäurevmylester mit Brom bei tiefen Temperaturen gefolgt von der Behandlung des Bromadduktes mit Natπummethanolat. (Komarova, J Org Chem USSR (Engl Trans I) 1977, 2146 - 2148). Die Reaktion wird jedoch in im technischen Maßstab nicht verwendbaren Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff oder Diethylether durchgeführt, des Weiteren wurde das Produkt nach Destillation nur in Ausbeuten von 44-51 % erhalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein neuen wirtschaftlicheren Weg zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den korrespondierenden 2-HydroxyaIkanalen mit verbesserter Ausbeute und vereinfachter Durchführung aufzufinden.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, bei dem durch Umsetzung einer Enolverbindung mit Brom und anschließender weiterer Reaktion des Bromadduktes mit einem Alkoholat 2-Hydroxyacetale und 2-Hydroxy alkanale zugänglich werden.

Diese Reaktionsfolge wurde bisher noch nicht für die Darstellung von 2-Hydroxyalkanalen beschritten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen der allgemeinen Formel (Ia)

in der

R ¹ Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter Ci-Ci ₂ -Alkylrest, ein elektronenarmer, mit Halogen, einer NO ₂ -, -CN, -CF ₃ , Acylgruppen oder einer verzweigten oder unverzweigten Alkylgruppe substituierter oder unsubstituierter C ₅ -C ₆ - Aryl- oder

Heteroarylrest und

R ² ein verzweigter oder unverzweigter C _r Cs-Alkylrest ist oder beide R ² -Reste direkt miteinander oder über eine CrC ₄ -Einheit miteinander verknüpft sind,

durch Umsetzung einer Enolverbindung der allgemeinen Formel (II)

O ^R (II)

m der

O R ³ gle ⁱ ch 3-T ^ R 1 ^{ist und}

R ¹ die für Formel (Ia) angegebene Bedeutung hat,

mit Brom zum entsprechenden Dibromaddukt und anschließender Umsetzung dieses Dibromadduktes mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel (IQ)

M-O-R ² (III)

in der

R ² die für Formel (Ia) angegebene Bedeutung hat und

O für Sauerstoff und

M für Lithium, Natrium oder Kalium steht.

Bevorzugt wird das Dibromaddukt der Enolverbmdung der Formel (II) ohne weiteren Aufreimgungs schritt mit dem Alkoholat der Formel (III) in einem so genannten Emtopfverfahren miteinander umgesetzt.

Im Einzelnen wird dabei so vorgegangen, das man die Enolverbmdung vorlegt und auf 0 bis 10 °C, insbesondere 3 bis 7 ⁰ C abkühlt. Anschließend wird das Brom so zudosiert, das die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0 bis 10 ⁰ C, insbesondere zwischen 3 bis 7 ⁰ C gehalten wird. Die Gesamtdosierdauer beträgt dabei üblicherweise zwischen 0,5 und 3 Stunden, bevorzugt bei 2 Stunden. Anschließend kann die Reaktionsmischung dann ohne weitere Aufarbeitung und Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt werden.

Der nächste Schritt wird dabei so ausgeführt, dass zwischen 1,5 und 4 äquivalenten, insbesondere zwischen 2 und 3 äquivalente Alkoholat, insbesondere Natriummethylat in trockenem Methanol (Gehalt an Mefhanolat im Methanol 10 bis 30 Gew.-%, insbesondere 25 bis 30 Gew.-%) vorgelegt wird und auf 10 ⁰ C abgekühlt wird Anschließend wird 1 äquivalent des Dibromadduktes der Enolverbmdung der Formel (II) so zudosiert, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 10 und 30 ⁰ C, insbesondere zwischen 15 und 25 ⁰ C liegt. Die Dosierzeiten liegen dabei zwischen 0,5 und 4 Stunden, insbesondere zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Nach erfolgter Dosierung wird dann bei 20 bis 40 ⁰ C für weitere 0,5 bis 2 Stunden nachgerύhrt und anschließend bei 50 bis 60 ⁰ C der als Losungsmittel eingesetzte Alkohol, üblicherweise Methanol, im Vakuum abdestilhert. Nach Herauswaschen der Salze wird das erhaltene Produkt nach dem erfmdungsgemaßen Verfahren zumeist tn einer Reinheit von 94 bis 96 % (GC) in einer Ausbeute von 80 bis 90 %, bezogen auf die eingesetzte Enolverbmdung der Formel (II) erhalten. Gewünschtenfalls kann das erfϊndungsgemäß hergestellte 2-Hydroxyacetal mittels Vakuum- destillation noch weiter aufgeremigt werden. Falls es erforderlich ist, das Produkt im darauffolgenden Schritt in Lösung einzusetzen, kann die Reaktionsmischung nach der Eindosierung in die Alkoholatlösung auf siedendes Wasser ausgetragen werden und der als

- A -

Lösungsmittel eingesetzte Alkohol, üblicherweise Methanol, simultan abdestilliert werden Anschließend kann die wässrige Phase mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol oder Xylol extrahiert werden

Bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-Hydroxyacetalen ist R ¹ bevorzugt em C ₄ -Alkyl oder Phenylrest. R ¹ kann aber auch ein z.B. mit einem Halogen, einer -CN-, -NO ₂ , - CF ₃ , Acyi- oder Alkylgruppe, wie z B Ethyl- oder iso-Propyl, substituierter C ₅ -C ₆ -Aryl- oder Heteroarylrest sein. Auch unsubstituierte Arylreste wie Phenyl, oder verzweigte und unverzweigte C ₅ -Ci ₂ -Alkylreste, sind möglich.

R ² kann em verzweigter oder unverzweigter C]-Ci ₂ -Alkylrest wie z.B. Methylat, Ethylat, Propylat, iso-Propylat, sec- oder tert.-Butylat oder Amylatrest sein. Beide R ² -Reste können auch direkt miteinander oder über eine Ci-C ₄ -Einheit miteinander verknüpft sein.

R ² ist insbesondere eine Methyl oder Ethylgruppe und die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) somit em 2-Hydroxy-dimethylacetal oder 2-Hydroxy-diethylacetal.

In einer bevorzugten Ausführungsweise wird das erfmdungsgemäße Verfahren ohne den Zusatz eines Lösungsmittels durchgeführt.

Durch saure Hydrolyse lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten 2-Hydroxyacetale leicht m die korrespondierenden 2 -Hydroxy alkanale überfuhren. Vorzugsweise wird die Hydrolyse dabei sofort im Anschluss an die Herstellung der 2-Hydroxyacetale durch Zugabe von einer 10%igen Zirtonensäurelösung zur Reaktionslόsung durchgeführt. Die Herstellung der korrespondierenden 2- Hydroxyalkanale aus den erfmdungs gemäß erhaltenen 2-Hydroxyacetalen ist daher ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.

Die nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren erzielten Ausbeuten übertreffen die nach bekannten Verfahren erhaltenen Ausbeuten erheblich. Weiterhin machen die dabei erzielten Reinheiten eine destillative Reinigung des Produktes überflüssig. Produktverluste, die durch aufwendige Reinigung und Destillation dieser empfindlichen Produktklasse zwangsläufig auftreten, können so vorteilhaft vermieden werden.

Nach dem bisher bekannten Stand der Technik wurde die erfindungsgemäße Syntheseroute zu 2- Hydroxyacetaien und -alkanalen bisher so noch nicht beschriften, da man bisher immer davon ausging, das die Direktsynthese über die entsprechende Enolverbmdung zu den entsprechenden Akanal- bzw. -acetal-Verbmdungen bis auf wenige Ausnahmen nicht möglich ist.

Es ist daher umso überraschender, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dermaßen hohe Ausbeuten und Reinheiten erzielt werden können. Die nachfolgenden Beispiele sollen die

Erfinciung weiter erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu begrenzen.

Beispiele

a) Bromieπmgsschritt:

In einem IL Planschliffbecher wurden 168 g (1.17 mol, 1.0 eq) Hexenylacetat vorgelegt und auf 5 ⁰ C, gekühlt. Anschließend wurden 189 g (1.17 mol, 1.0 eq) Brom so zudosiert, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0 - 10 ⁰ C, gehalten wurde. Die Ge samtdosier dauer betrug zwischen einer und drei Stunden. Die Reaktionsmischung wurde ohne weitere Aufarbeitung und Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt oder vor der weiteren Verwendung noch 2 Stunden bei 5 ⁰ C nachgerührt. 354 g des gewünschten Dibromadduktes fielen als blassgelbe bis blassbraune Flüssigkeit an.

b) Hydroxylierimgsschritt:

In einem IL Planschliffbecher wurden 2 äquivalente Natriummethylat-Lösung in Methanol (30 Gew.-%) vorgelegt und auf 10 ⁰ C abgekühlt. Anschließend wurde 1 äquivalent des Dibromadduktes so zudosiert, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 10 und 20 ⁰ C lag. Direkt nach Beginn der Dosierung wurde die Bildung eines farblosen Feststoffes beobachtet. Die Dosierzeiten lag dabei bei 2,5 Stunden. Nach erfolgter Dosierung wurde bei 25 ⁰ C für 2 Stunden nachgerührt und anschließend bei 55 ⁰ C Innentemperatur und 350 mbar Vakuum 250 mL Methanol abdestilliert. Der Ansatz wurde auf 25 ⁰ C abgekühlt und anschließend 300 mL Wasser zugesetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase zweimal mit jeweils 100 mL Wasser gewaschen. Das gewünschte Produkt wurde als blassbraune Flüssigkeit in 95 % Reinheit (GC) in 85 % Ausbeute erhalten.