| JP2022500157 | Artificial periosteum |
| WO/2023/277517 | ACYCLIC NUCLEIC ACID MIMIC COMPRISING PENTACYCLIC BASE |
| WO/2001/027118 | BICYCLIC IMIDAZO-5-YL-AMINE DERIVATIVES |
PALOMO COLL ALBERTO (ES)
| WO1996004256A1 | 1996-02-15 | |||
| WO1996004257A1 | 1996-02-15 | |||
| WO1995008543A1 | 1995-03-30 | |||
| WO1995007895A1 | 1995-03-23 |
| ES2026416A6 | 1992-04-16 | |||
| GB2099818A | 1982-12-15 |
| 1. | Procedimiento para la preparación de 2[2,4difluofenil]1 ,3bis[1 H1 ,2,4 triazol1il]propano2ol (fluconazol), de la fórmula (I) I y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (IV) rv en la cual R representa H, bencilo, trifenilmetilo y COOR1, siendo R' alquilo o arilo, prefe¬ rentemente tercbutilo o etilo, y Z representa un radical de triazol o un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R de la anterior definición, opcionalmente en forma de sal, se hace reaccionar con striazina de ia fórmula HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) en un disolvente orgánico bajo condiciones de reacción acidas como medio de reacción y a una temperatura de 60 °C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. |
| 2. | Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque, como medio de reacción, se utilizan a) un disolvente orgánico tal como alcoholes, preferentemente etanol, metanol, 1 y 2 propanol, éteres tales como éter de dietilo, éter de dipropilo, éter de diisopropilo, éter de metiltercbutilo, acetonitrilo, DMSO, DMF, DMAA (acetamida de dimetilo), Nmetilpirrolidona y ácidos minerales y orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoacético, ácido metansulfónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido málico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido propanoico o ácido paratoluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, preferentemente ácido fórmico o ácido trifluoacético, o b) un ácido orgánico solo. |
| 3. | Compuestos de hidrazina, caracterizado porque responde a la fórmula (IV) TV en la cual R representa H, bencilo, trifenilmetilo y COOR1, siendo R1 alquilo o arilo, prefe¬ rentemente tercbutilo o etilo, y Z representa un radical de triazol o un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R de la anterior definición, opcionalmente en forma de sal. |
| 4. | Compuesto de hidrazina, caracterizado porque es el 2(2,4difluofenil)1 (1 H 1 ,2,4triazol1il)3hidrazinopropano2ol. |
| 5. | Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (IV) en la cual Z representa un radical de triazol, caracterizado porque, en un disolvente orgánico y a una temperatura de 25 °C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción a) se hace reaccionar 2(2,4difluofenil)1(1H1 ,2,4triazol1il)propano2,3epóxido dé la fórmula (II) HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) II en forma de una sal de adición de ácido, con un compuesto de hidrazina de la fórmula NH2NHR (V) en la cual R tiene el anterior significado, o b) se halometila 1(2,4difluofen¡l)2(1H1 ,2,4triazolo1¡l)etano1ona (Vil) con dihalometano CH2(R2)2, en ia cual R2 representa Cl, Br o I, y con un catalizador que puede ser yoduro de samario (II) o samario metálico, para dar 2(2,4difluofenil)1(1 H 1 ,2,4triazolo1il)3halopropano2ol de la fórmula (VIII) en la cual R2 tiene el anterior significado, y entonces se intercambia halo en una reacción de substitución por una hidrazina apropiada de la fórmula (V). HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) . |
| 6. | Procedimiento para la preparación del compuesto del a fórmula (IV), en la cual Z es un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R del anterior significado, caracterizado porque a partir de 2(2,4difluofenil)1 ,3propanodisubstituido2ol de la fórmula (III) en la cual X tiene el significado de halo, hidroxi o un grupo hidroxi substituido, se obtiene un compuesto de la fórmula (IV) por la substitución del grupo X con el compuesto de hidrazina de la fórmula (V). |
| 7. | Compuesto de la fórmula (VIII) VIH caracterizado porque R2 representa Cl, Br o I. |
| 8. | Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (VIII) VIH HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) en la cual R2 representa Cl, Br o I, caracterizado porque se halometila 1(2,4difluofenil)2 (1H1,2,4triazolo1ll)etano1ona (Vil) con dihalometano CH2(R2)2 en el cual R2 tiene el anterior significado y con un catalizador que puede ser yoduro de samario (II) o samario metálico, realizándose el procedimiento en un disolvente orgánico y a una temperatura de 25 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26). |
BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS DE 1 ,2,4-TRIAZOL E
INTERMEDIOS ÚTILES EN ESTE PROCEDIMIENTO"
Descripción
Campo técnico
La invención pertenece al campo de la síntesis química orgánica y se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un derivado biológicamente activo de
1 ,2,4-triazol que tiene el nombre común de fluconazol, que es un importante compuesto antifúngico, a partir de hidrazinas monosubstituidas y de s-triazina. Este compuesto antifún- gico se utiliza en medicina humana, medicina veterinaria y agricultura.
Problema técnico
Existía la necesidad de un procedimiento simplificado e industrialmente adecua¬ do para la síntesis de fluconazol, que es una substancia activa antifúngica de bistriazol, para el uso humano (GB 2.099.818 (1982)), Merck Index, 11 a Edición, pág. 645.
Técnica anterior
La síntesis del fluconazol, nombre químico 2-[2,4-difluofenil]-1 ,3-bis[1 H-1 ,2,4- triazol-1-¡l]-propano-2-ol, de la fórmula (I)
(O se revela en los documentos GB 2.099.818, US 4.404.216, YU 42770, ES 512.882 y ES
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
520.794, ES 618.198, WO 95/07895, AT 900.961.
En dichas patentes, se utilizan dos vías principales de síntesis, que se revelan esquemáticamente en los Esquemas 1 y 2.
Las vías de síntesis del fluconazol se realizan abriendo el derivado oxirano (II) con 1 ,2,4-triazol (Esquema 1 que sigue) o por substitución de los grupos reactivos con 1 ,2,4-triazol en el intermedio (III), en ambos casos en un medio fuertemente alcalino. En la substitución de los grupos reactivos X (X representa halo, hidroxi, un grupo hidroxisubsti- tuido) en la reacción, se forma un derivado epόxido que, sin embargo, no se aisla durante la reacción (Esquema 2 que sigue).
ESQUEMA 1
Q
ESQUEMA 2
Ώ
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
En ambas vías, la reacción se realiza en un medio alcalino y 1 ,2,4-trιazol representa un nucleofilo El 1 ,2,4-tπazol se hace también reaccionar parcialmente en la posición 4 y se forman así indeseados productos isoméricos Tal reactividad origina también un bajo rendimiento de reacción y, debido a la presencia de los productos isoméπ- eos, una menor pureza del producto Cuando la reacción del 1 ,2,4-tπazol se realiza con el intermedio (III) en el cual X representa cloro-, el rendimiento asciende a 26 %
La solución de la invención
Por medio del procedimiento según la invención como se revela en lo que sigue, se impide la formación de productos indeseados que se forman con 1 ,2,4-tπazol bajo condiciones alcalinas de reacción y el renαimiento de la reacción es próximo a una conver¬ sión cuantitativa El mecanismo y las condiciones de la reacción difieren de los conocidos en la literatura y se evita la formación de productos isoméricos de 1 ,2,4-tπazol La pureza de los productos es mayor El primer objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de 2-
[2,4-dιfluofenιl]-1 ,3-bιs[1 H-1 ,2,4-tπazol-1-ιl]-propano-2-ol (fluconazol) de la fórmula (I)
I
y de sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque un compuesto de la formula (IV)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
en la cual R representa H, bencilo, trifenilmetilo y COOR 1 , siendo R 1 alquilo o arilo, prefe¬ rentemente terc-butilo o etilo, y Z representa un radical de triazol o un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R de la anterior definición, opcionalmente en forma de sal, se hace reaccionar con s-triazina de la fórmula
O
en un disolvente orgánico bajo condiciones acidas de reacción.
Como disolventes orgánicos pueden utilizarse alcoholes, preferentemente etanol, metanol, 1- y 2-propanol, éteres tales como éter de dietilo, éter de dipropilo, éter de diisopropilo, éter de metil-terc-butilo, acetonitrilo, DMSO, DMF, DMAA (acetamida de dimetilo), N-metilpirrolidona. Al disolvente se le añade un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoacético, ácido metansulfónico, ácido malόnico, ácido maleico, ácido málico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido propanoico o ácido paratoluen- sulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, preferentemente ácido fórmico o ácido trifluoacético. También puede utilizarse ácido orgánico solo como disolvente orgánico.
Si se utiliza una mezcla de ácidos, por ejemplo de ácidos orgánicos, ello puede efectuarse con diferentes relaciones de estos ácidos.
La temperatura de reacción es de entre -60 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción utilizada. Para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de fluconazol, pueden utilizarse ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoacético, ácido metansulfónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido málico, ácido paratoluensulfónico y también ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.
El compuesto (I) (fluconazol) se obtiene con un alto rendimiento (80-100 %) según el ácido o el disolvente utilizado, el tiempo de reacción, la temperatura de reacción y el pH del medio de reacción.
En la reacción entre 2-(2,4-difluofenil)-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-3-hidrazino-propa- no-2-ol (IV) y s-triazina en alcohol absoluto y bajo adición de HCI, el rendimiento es de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
unos 80 %. Cuando se utiliza ácido acético como disolvente, la reacción ya es casi cuanti¬ tativa (más del 95 %) después de 45 minutos. Cuando se utiliza ácido fórmico, la conver¬ sión ya es cuantitativa después de 20 minutos a una temperatura de entre 0 y 5 °C.
Las reacciones realizadas demuestran que la conversión de los compuestos (IV) de hidrazina en la reacción con s-triazina para dar el compuesto (I) es mejor y más rápida en condiciones fuertemente acidas de reacción, hallándose presente el compuesto (IV) en forma de sal, tal como cloruro, sulfato, acetato, formato, metansulfonato y otros. Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto (IV) puede utilizarse en forma de una base o en forma de las anteriores sales.
La ventaja del presente procedimiento es obvia puesto que en la reacción entre el compuesto (IV) y la s-triazina se forma cuantitativamente el 2-[2,4-difluofenil]-1 ,3-bis[1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il]-propano-2-ol (I) (fluconazol). La reacción se realiza en condiciones acidas y fuertemente acidas de reacción (el pH es de 1-6). Todos los procedimientos conocidos hasta ahora para la síntesis del fluconazol se han realizado en condiciones básicas de reacción (el pH es de 7-14).
El mecanismo de ia reacción de la s-triazina con el compuesto (IV) en el cual R es H y Z es el radical de 1 ,2,4-triazol se representa en el siguiente esquema.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Y = anión de ácido
Los compuestos de la fórmula (IV) son nuevos y también representan un objeto de la invención. Si se utilizan en forma de sales, éstas son sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoacético, ácido sulfónico, ácido metansulfónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido málico y ácido paratoluensulfónico, así como con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico.
El compuesto de la fórmula (IV) en el cual Z representa un radical de triazol se obtiene según una variante del procedimiento como se revela en el Esquema 3. ESQUEMA 3
II rv
El 2-(2,4-difluofenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propano-2,3-epóxido de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de hidrazina de la fórmula
NH 2 NHR (V) en la cual R tiene el anterior significado. El compuesto de la fórmula (V) puede utilizarse cuando R es hidrógeno, en forma de hidrato de hidrazina solo, hidrato de hidrazina en agua, hidrato de hidrazina en disolventes orgánicos tales como acetonitrilo, o en una mezcla de disolventes orgánicos y agua, mientras que en el caso de que R tenga los significados restantes, diferentes de hidrógeno, se utiliza en un disolvente orgánico.
El compuesto de la fórmula (IV) en la cual Z es un resto de triazol se obtiene
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
según otra variante del procedimiento como se revela en el Esquema 4.
ESQUEMA 4
O
Apartirde1-(2,4-difluofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazolo-1-il)etano-1-ona (Vil) porhalo- metilación con dihalometano CH 2 (R 2 ) 2 en el cual R 2 representa Cl, Br o I, y con un cataliza- dor que puede ser yoduro de samario (II) o samario metálico, se obtiene 2-(2,4-difluofenil)-
1-(1H-1 ,2,4-triazolo-1-il)-3-halopropano-2-ol de la fórmula (VIII) en la cual R 2 tiene el anterior significado y entonces, en una reacción de substitución, se intercambia el halo con una hidrazina apropiada de la fórmula (V).
Los compuestos de la fórmula (IV) en la cual Z es un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R del anterior significado se obtienen según el procedimiento que se revela en el Esquema 5.
ESQUEMA 5
A partir del 2-(2,4-difluofenil)-1 ,3-propano-disubstituido-2-ol de la fórmula (III)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
en la cual X representa halo, hidroxi o un grupo hidroxi substituido, se obtiene un compues¬ to de la fórmula (IV) por medio de una substitución del grupo X con un compuesto de hidrazina de la fórmula V. Si en el compuesto de la fórmula (V) R representa hidrógeno la substitución puede realizarse con un exceso de hidrato de hidrazina o con hidrato de hidrazina en un exceso mínimo en un disolvente orgánico, preferentemente acetonitrilo.
Todos estos procedimientos para la preparación del compuesto de la fórmula (IV) son también objetos de la presente invención como se describe a continuación. Se realizan todos a una temperatura de entre -25 °C y el reflujo de la mezcla de reacción. Se efectúa en un disolvente orgánico.
Así, un objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) en la cual Z es un radical de triazol, caracterizado porque a) se hace reaccionar 2-(2,4-difluofenil)-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propano-2,3-epóxido dé la fórmula (II)
en forma de una sal de adición de ácido, con un compuesto de hidrazina de la fórmula
NH-NHR (V) en la cual R tiene el anterior significado, o b) se halometila 1-(2,4-difluofenil)-2-(1H-1 ,2,4-triazolo-1-il)etano-1-ona (Vil)
VII
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
con dihalometano CH 2 (R 2 ) 2 , en el cual R 2 representa Cl, Br o I, y con un catalizador que puede ser yoduro de samario (II) o samario metálico, para dar 2-(2,4-difluofenil)-1-(1 H- 1 ,2,4-triazolo-1-il)-3-halθDroDano-2-ol de la fórmula (VIH)
en la cual R 2 tiene el anterior significado y, entonces, en una reacción de substitución, el halo se intercambia por una hidrazina apropiada de la fórmula (V).
Un objeto de la invención es también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) en ia cual Z es un radical de hidrazina opcionalmente substituido por R del anterior significado, caracterizado porque a partir de 2-(2,4-difluofenil)- 1 ,3-propano-disubstituido-2-ol de la fórmula (III)
en la cual X tiene el significado de halo, hidroxi o un grupo hidroxi substituido, se obtiene un compuesto de la fórmula (IV) por medio de la substitución del grupo X con el compuesto de hidrazina de la fórmula (V). El compuesto de partida de la fórmula (VIII) útil en la variante b) del procedi¬ miento para la preparación del compuesto de la fórmula (IV) en la cual Z es un radical de triazol, es también un compuesto nuevo y representa uno de los objetos de la invención. Un objeto de la invención es también un procedimiento para la preparación de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
un compuesto de la fórmula (VIII)
VUI en la cual R 2 representa Cl, Br o I, caracterizado porque 1-(2,4-difluofenil)-2-(1H-1 ,2,4- triazolo-1-il)etano-1-ona (Vil)
se halometila con dihalometano CH 2 (R 2 ) 2 en el cual R 2 tiene el anterior significado, y con un catalizador que puede ser yoduro de samario (II) o samario metálico. El procedimiento se realiza a una temperatura de -25 °C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción se efectúa en un disolvente orgánico.
En las Figs. 1 , 2, 3 y 4, se muestran el espectro de IR, el espectro de RMN, el espectro de UV y el espectro de masas (FAB) del compuesto de la fórmula (IV) en la cual R es hidrógeno y Z es un radical de 1 ,2,4-triazol.
La invención se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Síntesis del compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) (Z es un radical de triazol, R es H) a partir del compuesto de la fórmula (II)
A acetonitrilo (12,5 mi) y epóxido (1 ,67 g, 0,005 mol) de la fórmula (II) en forma de metansulfonato, se les añadió hidrato de hidrazina (0,61 mi, 0,0125 mol; 99 %). La mezcla de reacción se hallaba en tres fases: dos fases no coloreadas y una fase de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
suspensión con un sólido blanco. La mezcla de reacción se calentó hasta el punto de ebullición en el que sólo se observó un sistema bifásico de dos fases no coloreadas. La mezcla de reacción se calentó al punto de ebullición durante 3 horas, momento en el que, por TLC (cloroformo/metanol 15/2), se determinó el acabado de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C en 10 minutos. El precipitado blanco obtenido se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo (se obtuvo metansulfonato de hidrazina (0,64 g). El filtrado se evaporó a presión reducida y en un baño que tenía una temperatura no superior a 40 °C. Se obtuvo un producto de color blanco (1 ,35 g) (IV), 2-(2,4-difluofenil)-1-(1 H-1 ,2,4- triazol-1-il)-3-hidrazino-propano-2-ol.
Ejemplo 2
Síntesis del compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) (Z es un radical de tríazol, R es H) a partir del compuesto de la fórmula (II)
Se procedió como en el Ejemplo 1. Después de acabada la reacción, la mezcla de reacción se colocó en un embudo de separación y se añadieron cloruro de metileno
(25 mi) y una disolución acuosa saturada de NaCI (15 mi). La mezcla se agitó y se sepa¬ raron la fase orgánica y la fase acuosa, la fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (5 mi), las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó al vacío (la presión debía hallarse por debajo de 1 ,33 mbar) y se obtuvo el compuesto del título (1 ,28 g), que cristalizó en el refrigerador.
Ejemplo 3
Síntesis del compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) (Z es un radical de triazol, R es
EtOOC) Una mezcla de acetonitrilo (10 mi), el epóxido de la fórmula (II) (0,333 g; 0,001 mol) y carbazato de etilo (0,520 g; 0,005 mol) se calentó durante 4 horas a temperatura de reflujo. Después de acabada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron cloroformo (25 mi) y disolución acuosa saturada de NaCI (15 mi). La mezcla se agitó en un embudo de separación, se separó la fase orgánica de la acuosa y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y se aisló un producto aceitoso (0,314 g).
IR (película aceitosa): 3290, 3060, 3020, 2940, 1690, 1600, 1480, 1250, 1130, 945, 835.
Espectro de masas (FAB) m/z: 342 (MH + )
Η RMN (CDCI 3 , 300 MHz) δ (ppm): 1 ,26 (t, 3H, 3 J = 7,1 Hz), 2,88 (d, 1 H, 2 J = 4,7 Hz),
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
2,95 (d, 1 H, 2 J = 4,7 Hz), 3,76 (señal ancha, 2H, -NHNH-), 4,16 (q, 2H, 3 J = 7,1 Hz), 4,52 (d, 1 H, 2 J = 14,8 Hz), 4,82 (d, 1 H, 2 J = 14,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 7,17 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo 4
Síntesis del compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) (Z es un radical de triazol, R es Bu'OOC)
Una mezcla de acetonitrilo (10 mi), el epóxido de la fórmula (II) (0,333 g; 0,001 mol) y carbazato de terc-butilo (0,660 g; 0,005 mol) se calentó durante 4 horas a tempera- tura de reflujo. Después de acabada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron cloroformo (25 mi) y disolución acuosa saturada de NaCI (15 mi). La mezcla se agitó en un embudo de separación, se separó la fase orgánica de la acuosa y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y se aisló un producto aceitoso (0,328
9)- IR (película aceitosa): 3380, 3070, 3020, 2940, 1680, 1590, 1575, 1470, 1400, 1250, 1115,
945, 850.
Espectro de masas (FAB) m/z: 370 (MH\ 23 %), 314 (100 %), 289 (15 %), 230 (24 %),
177 (16 %), 89 (12 %), 70 (52 %), 57 (40 %).
1 H RMN (CDCI 3 , 300 MHz) δ (ppm): 1 ,43 (s, 9H), 2,88 (d, 1H, 2 J = 4,7 Hz), 2,95 (d, 1 H, 2 J = 4,7 Hz), 4,51 (d, 1 H, 2 J = 14,8 Hz), 4,83 (d, 1H, 2 J = 14,8 Hz), 6,84 (m, 2H),
7,17 (m, 1 H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo 5
Síntesis de 2-(2,4-difluofenil)-1-(1 H-1 ,2,4-triazolo-1-il)-3-yodopropano-2-ol de la fórmula (VIII)
En THF redestilado y seco (10 mi) se añadió diyodometano (2 mmoles; 536 mg) bajo argón y se añadió una disolución 0,1 M en THF (25 mi) de yoduro de samario (II). Entonces se añadió gradualmente una disolución en THF de 1-(2,4-difluofenil)-2-(1H-1 ,2,4- triazolo-1-il)etano-1-ona (Vil) (223 mg; 1 mmol). Después de la adición, la disolución se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtró por aspiración, el disolvente se evaporó al vacio, se añadió cloruro de metileno (20 mi) al residuo, la disolución se secó con sulfato de sodio, el disolvente se evaporó y se cristalizó un producto bruto a partir de isopropanol. Se obtuvo el compuesto del título (335 mg;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
82 %).
IR: 3120, 2970, 2960, 1610, 1500, 1420, 1275, 1140, 1105, 970, 855, 680. 'H RMN (CDCI 3 , 300 MHz) δ(ppm): 2,88 (d, 1H, 2 J =4,7 Hz), 2,95 (d, 1H, 2 J =4,7), 3,58 (d, 1H, 2 J = 10,7 Hz), 3,76 (d, 1H, 2 J = 10,7 Hz), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto de hidrazina de la fórmula (IV) (Z es un radical de triazot, R es H) a partir del compuesto de la fórmula (VIII) El compuesto de la fórmula (VIII) (365 mg; 1 mmol) obtenido en el Ejemplo 5, hidrato de hidrazina (125 mg; 2,5 mmol) y acetonitrilo (10 mi) se calentaron durante 3 horas a temperatura de reflujo. Después de acabada la reacción, se añadieron diclorometano (15 mi) y una disolución acuosa saturada de NaCI (10 mi), la mezcla se agitó en un embudo de separación, la fase orgánica se separó de la acuosa, se secó con sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se obtuvo el compuesto del título (241 mg; 89,6 %).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Ejemplo 7
Síntesis de fluconazol
A un compuesto bruto de hidrazina (IV) procedente del Ejemplo 1 (1 ,35 g; 0,005 mol) se le añadieron triazina (1 ,42 g; 0,017 mol; 97 %) y ácido acético (10 mi). Se calentó una mezcla de reacción de color amarillento a la temperatura de reflujo (116-118 °C) durante 2 horas y 45 minutos. Durante este período, la mezcla de reacción de color amarillo se hizo de color anaranjado. El acabado de la reacción se detectó por TLC
(cloroformo/metanol 15/2). Se evaporó ácido acético a presión reducida y a la temperatura del baño de 70-75 °C. Se añadieron agua (10 mi) y NaCI (3 g) al residuo de color anaranja- do después de la evaporación y se añadió cloruro de metileno (25 mi). El pH de la fase acuosa fue de 2-3. El pH de la fase acuosa se ajustó a 7 con una disolución al 33 % de
NaOH y entonces se decantó. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y las fases orgánicas se combinaron y secaron con sulfato de sodio anhidro. Se filtró, se lavó con cloruro de metileno y el cloruro de metileno se evaporó a la temperatura de 40 °C y a presión reducida. Se aisló un sólido de color rosa (1 ,49 g; 97,4 %).
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, Η RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 8
Síntesis de fluconazol
Al compuesto de hidrazina (IV) (1,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron triazina (1 ,42 g; 0,017 mol; 97 %) y ácido fórmico (10 mi; 98 %). La mezcla de reacción obtenida, de color amarillento, se calentó a la temperatura de reflujo (100- 102 °C) durante 40 minutos, hasta que la mezcla de reacción se hizo de color anaranjado y el acabado de reacción se detectó por TLC. Se evaporó ácido fórmico a presión reducida y a la temperatura de baño 70-71 °C. Se añadieron al residuo agua (10 mi) y NaCI (3 g) y cloruro de metileno (25 mi). El pH de la fase acuosa fue de 2-3. El pH de la disolución se ajustó a 7 con una disolución al 33 % de NaOH y se decantó. La fase orgánica se lavó con cloruro de metileno (10 mi), las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se filtró, se lavó con cloruro de metileno y se evaporó cloruro de metileno a la temperatura de 40 °C y a presión reducida. Se aisló un producto ligeramente coloreado (1 ,48 g; 96,7 %).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 'H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 9
Síntesis de fluconazol
Se procedió como en el Ejemplo 8. El tiempo de reacción fue de 70 minutos a temperatura de reflujo (100-101 °C). Se obtuvo un producto ligeramente coloreado (1 ,44 g; 94,1 %). TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, *H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 10 Síntesis de fluconazol
Se procedió como en el Ejemplo 8. El tiempo de reacción fue de 50 minutos a 80-85 °C. Se obtuvo un producto ligeramente coloreado (1,50 g; 98 %). TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 11
Síntesis de fluconazol
Al compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron triazina (1 ,42 g; 0,017 mol; 97 %) y ácido fórmico (10 mi; 98 %). La mezcla de reacción de color amarillento se calentó a la temperatura de 30 °C y entonces se calentó durante 75 minutos a 30-35 °C. La mezcla de reacción de color amarillo se hizo de color anaranjado y el acabado de la reacción se detectó por TLC (cloroformo/metanol 15/2). Se añadieron a la mezcla de reacción agua (10 mi) y NaCI (3 g) y cloruro de metileno (25 mi). El pH de ia fase acuosa era de 1 ,15. El pH de la disolución se ajustó a 7 con una disolu¬ ción al 33 % de NaOH y se decantó una fase acuosa no coloreada y una fase orgánica de color amarillento. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con cloruro de metile¬ no (10 mi), las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Se filtró, el agente de secado se lavó con cloruro de metileno y el disolvente se evaporó a la temperatura de 40 °C y a presión reducida. Se aisló un producto de color blanco (1 ,49 g; 97,4 %).
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51. Los datos espectroscόpicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del titulo.
Ejemplo 12 Síntesis de fluconazol Se procedió como en el Ejemplo 11. El tiempo de reacción fue de 2 horas 35 minutos a la temperatura de 20-25 °C. Se obtuvo un producto ligeramente coloreado (1 ,51 g; 98,7 %).
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 'H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 13
Síntesis de fluconazol
Se procedió como en el Ejemplo 11. El tiempo de reacción fue de 1 hora a la temperatura de 0-5 °C. Se obtuvo un producto ligeramente coloreado (1 ,50 g; 98 %).
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 14
Síntesis de fluconazol
Se procedió como en el Ejemplo 11. El tiempo de reacción fue de 90 minutos a la temperatura de 0-5 °C. Se obtuvo un producto de color blanco (1 ,46 g; 95 %). TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51. Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Ejemplo 15
Síntesis de fluconazol
Se procedió como en el Ejemplo 11. El tiempo de reacción fue de 1 hora a la temperatura de 0-5 °C. Se utilizó triazina al 97 % (0,7 g; 0,009 mol). Se obtuvo un producto ligeramente coloreado (1 ,46 g; 95,4 %).
TLC: cloroformo/metanol 15/2, Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 16
Síntesis de fluconazol
A un compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron cloruro de metileno (20 mi), ácido trifluoacético (2 mi; 0,026 mol) y s- triazina (0,8 g; 0,00987 mol). Se calentó un sistema bifásico a 37 °C y se añadió ácido fórmico (4 mi; 98 %) para obtener una disolución de color amarillo. La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora a 35 °C. La TLC demostró que la reacción había acabado. Entonces se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 0,28. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 7,56 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era de color ligeramente rosa. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi), las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacío (temperatura del baño 40 °C). Se obtuvo un producto de color blanco (1,39 g; rendimiento 91 %).
La TLC (cloroformo/metanol 15/2) demostró que el producto era muy puro (una mancha) Rf 0,51.
Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 17 Síntesis de fluconazol
A un compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron cloruro de metileno (10 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %), ácido trifluoacéti¬ co (1 ,7 mi; 0,022 mol) y s-triazina (0,6 g; 0,0074 mol). Se obtuvo una disolución rojo de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
color anaranjado. La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora a 25 °C. La TLC demostró que la reacción había acabado. Entonces se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g) y cloruro de metileno (10 mi). El pH fue de 0,05. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8,14 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era de color amarillo. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metileno (2 x 5 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacío (temperatura del baño 40 °C). Se obtuvo un producto de color beige (1 ,48 g; rendimiento 96,7 %). Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 18
Síntesis de fluconazol A un compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo
1 se le añadieron cloruro de metileno (40 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %), ácido trifluoacéti¬ co (1 ,7 mi; 0,022 mol) y s-triazina (0,6 g; 0,0074 mol). Se obtuvo una emulsión de color anaranjado (dos fases), lo que significa que la reacción tuvo lugar en fase heterogénea. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (41 °C) y siguieron existiendo dos fases. Tal mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La TLC demostró que la reacción había acabado. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 0,17. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8,45 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era casi incolora. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metileno (2 x 5 mi). Las fases orgánicas se combi¬ naron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, s 'Itraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacío (t oeratura del baño 40 °C). Se obtuvo un sólido blanco (1 ,48 g; 96,7 %).
La TLC (cloroformo/metanol 15/2) demostró que el producto era muy puro (una mancha).
Los datos espectroscópicos (IR, 'H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Ejemplo 19
Síntesis de fluconazol
A un compuesto de hidrazina (IV) (1,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron cloruro de metileno (20 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %), ácido trifluoacéti- co (1,7 mi; 0,022 mol) y s-triazina (0,6 g; 0,0074 mol). Se obtuvo una disolución de color anaranjado (30 °C). La mezcla de reacción se mantuvo a 30 °C durante 1 hora. La TLC demostró que la reacción había acabado. Se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 0,27. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era de color amarillo. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metile¬ no (2 x 5 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacío (temperatura del baño de unos 40 °C). Se obtuvo un sólido de color beige (1 ,51 g; rendi¬ miento 98,7 %). Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 20
Síntesis de fluconazol A un compuesto de hidrazina (IV) (1,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo
1 se le añadieron cloruro de metileno (40 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %) y ácido trifluoacé¬ tico (1 ,7 mi; 0,022 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C. Entonces se añadió s- triazina (0,6 g, 0,0074 mol) y la mezcla de reacción se mantuvo a -5 °C/-10 °C durante 1 hora. Se hallaban presentes dos fases, lo que significa que la reacción tuvo lugar en fase heterogénea. La TLC demostró que la reacción había acabado. Entonces la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 15-20 °C y se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 0,01. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8,15 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era de color amarillo pálido. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metileno (2 x 5 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacio (temperatura del baño 40 °C). Se obtuvo un sólido (1 ,49 g; rendimiento 97,4 %).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
La TLC (cloroformo/metanol 15/2) demostró que el producto era muy puro (una mancha).
Los datos espectroscópicos (IR, 'H RMN, espectro de masas) correspondieron al compuesto del título.
Ejemplo 21
Síntesis de fluconazol
A un compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron acetonitrilo (20 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %) y ácido trifluoacético (1 ,7 mi; 0,022 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C. Entonces se añadió s-triazina (0,6 g; 0,0074 mol) y se obtuvo una disolución de color amarillo.E! sistema se mantuvo a -5 "C/-10 °C durante 1 hora y entonces se dejó que la temperatura aumentara a 15-20 °C y se añadieron cloruro de metileno (20 mi) y una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 1 ,22. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8,35 y entonces se decantó. La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era de color amarillo. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metile¬ no (2 x 5 mi). Entonces las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacio (temperatura del baño 40 °C). Se obtuvo un producto de color beige (1 ,53 g; rendimiento 100 %).
La TLC (cloroformo/metanol 15/2) demostró que el producto era puro (una mancha).
Ejemplo 22 Síntesis de fluconazol
A un compuesto de hidrazina (IV) (1 ,35 g; 0,005 mol) procedente del Ejemplo 1 se le añadieron cloruro de metileno (40 mi), ácido fórmico (4 mi; 98 %) y ácido trifluoacé¬ tico (1 ,7 mi; 0,022 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a -5 °C. Se obtuvieron dos fases. Entonces se añadió s-triazina (0,8 g; 0,00987 mol). Se obtuvo una emulsión de color amarillo (dos fases), lo que significa que la reacción tuvo lugar en fase heterogénea. La mezcla de reacción se mantuvo a -5 °C/-10 °C durante 1 hora y entonces se dejó aumentar la temperatura a 15-20 °C y se añadió una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g). El pH fue de 0,57. Se añadió una disolución al 33 % de NaOH a pH 8,29 y entonces se decantó.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
La fase acuosa era incolora y la fase orgánica era casi incolora. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (10 mi) y entonces de nuevo con cloruro de metileno (2 x 5 mi). Entonces las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se lavaron con cloruro de metileno y se evaporaron en un rotavapor al vacío (temperatura del baño 40 °C). Se obtuvo un producto de color beige (1 ,48 g; rendimiento
96,7 %).
La TLC (cloroformo/metanol 15/2) demostró que el producto era muy puro (una mancha).
Ejemplo 23
Síntesis de fluconazol
Se añadió hidrato de hidrazina (0,61 mi, 0,0125 mol; 99 %) a acetonitrilo (12,5 mi) y epόxido (1 ,67 g, 0,005 mol) de la fórmula (II) en forma de metansulfonato. La mezcla de reacción se hallaba en tres fases: dos fases no coloreadas y una fase de suspensión con un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se calentó hasta el punto de ebulli¬ ción, en el cual sólo se observó un sistema bifásico de dos fases no coloreadas. La mezcla de reacción se calentó hasta el punto de ebullición durante 3 horas, cuando se estableció por medio de TLC (ctoroformo/metanol 15/2) el acabado de la reacción.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió ácido metansulfónico (0,2 mi), se filtró el metansulfonato de hidrazina formado y entonces se lavó con acetonitrilo (30 mi). El acetonitrilo se evaporó en rotavapor y al producto bruto se le añadieron HCOOH al 98 % (5 mi) y cloruro de metileno (5 mi). El sistema se enfrió a 0/-5 °C y se añadió s-triazina (0,6 g, preparada según el proceso revelado en W. Kantleh- ner et al., Synthesis, 1979, 690) para obtener una disolución de color amarillo anaranjado. El sistema se mantuvo durante 1 hora a 0/-5 °C y después se añadieron una disolución de agua (10 mi) y NaCI (3 g) y también cloruro de metileno (15 mi). Se añadió una disolu¬ ción de NaOH al 33 % para lograr un pH del 8,12 (aproximadamente 12 mi de NaOH al 33 %) y se decantó. La fase acuosa se lavó una vez con 10 mi de cloruro de metileno y entonces con 5 mi de cloruro de metileno y de nuevo con 5 mi de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se lavó y se evaporó en un rotavapor durante 2 horas con una temperatura de baño de 80 °C. Rendimiento 1 ,41 g (92 %).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Ejemplo 24
Cristalización de fluconazol
Variante I:
Se mezcló fluconazol bruto (2,50 g) con isopropanol (20 mi) y se obtuvo una suspensión. El medio de reacción se calentó a la temperatura de 55 °C cuando las partícu¬ las indisueltas se disolvieron y se obtuvo una disolución de color rosa. Se añadió carbón activo (0,5 g) y la mezcla de reacción se calentó durante 20 minutos a 55-65 °C. Se separaron por filtración y se lavaron con isopropanol las partículas de sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida a un volumen de 5 mi y se enfrió en 12 horas a 0-5 °C. El producto obtenido se filtró y se lavó con isopropanol enfriado a -11 °C. Se obtuvo un precipitado de color blanco nieve (1 ,89 g). Rendimiento 80 %. P.f. del producto recristalizado: 135-137 °C.
Los datos espectroscópicos (IR, 19 RF RMN, UV, espectro de masas) correspon¬ dieron al compuesto del título. Las aguas madres y el isopropanol utilizados para el lavado se utilizaron para otras recristalizaciones:
Se añadió a fluconazol (2,22 g) un disolvente (20 mi: 7 mi de las aguas madres procedentes de la recristalizaciόn anterior y 13 mi de isopropanol) y la mezcla se calentó a 55 °C. Se añadió carbón activo (0,5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 55-60 °C, se filtró a 55 °C, se lavó con isopropanol y se concentró a 5 mi de isopropanol. Se enfrió a -5 °C en 12 horas y se separó fluconazol por filtración. Se lavó con isopropanol enfriado (3 x 2,5 mi). Se aisló un producto de color blanco nieve (1 ,90 g). Rendimiento 90 %.
P.f. del producto recristalizado: 135-138 °C. Los datos espectroscópicos (IR, 19 F RMN, UV, espectro de masas) correspon¬ dieron al compuesto del titulo.
A las aguas madres se le añadieron agua (30 mi) y cloruro de metileno (15 mi). La fase acuosa se decantó y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se aisló un producto de color anaranjado
(0,64 g). Se añadió isopropanol (0,5 mi) y se enfrió a -5 °C. El producto obtenido se filtró por aspiración. Variante II:
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Se mezcló fluconazol bruto (2,5 g) con acetato de etilo (20 mi) y se calentó hasta el punto de ebullición, se añadió carbón activo (0,3 g) y el calentamiento se prosiguió bajo reflujo durante otros 10 minutos. Se filtró y el filtrado se concentró a un volumen de 5 mi. Se enfrió a 0 °C y el producto obtenido se filtró por aspiración. Se obtuvo un producto de color blanco (2,25 g; 90 %) con un p.f. de 136-138 °C. Las aguas madres podrían utilizarse para otras recristalizaciones.
Ejemplo 25
Síntesis de metansulfonato de fluconazol Se mezcló fluconazol (1 g; 0,00327 mol) con terc-butiléter de metilo (10 mi) y se obtuvo una suspensión de color blanco. Se añadió gota a gota, a la mezcla de reacción, ácido metansulfónico (0,21 mi; 0,00327 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y el precipitado sólido se lavó con terc-butiléter de metilo (2 x 5 mi). Se aisló un precipitado de color blanco (1 ,30 g). P.f.: 77-80 °C.
Los datos espectroscópicos (IR, 1 H RMN, UV, espectro de masas) correspon¬ dieron al compuesto del título.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)