Beschreibung

In EP-PS 64 158 (vgl. Beispiel 78 und 79) sind die Enantio eren von Anipamil beschrieben. Sie wurden erhalten, indem man geeig¬ nete Vorstufen mittels Alkaloiden in ihre Enantiomeren trennte und diese in einer mehrstufigen Synthesesequenz in die optisch aktiven Endprodukte überführte. Diese Verfahren sind äußerst auf¬ wendig und teuer und schließen eine wirtschaftliche Herstellung der Antipoden des Anipamils aus. Die Schwierigkeiten bei der Racematspaltung basisch substituierter Phenylacetonitrile ist am Beispiel des Verapamils und Gallopamils an mehreren Stellen be- schrieben: Helv. Chim. Acta 12., 2050 (1975); J. Org. Chem. 5.2, 1309 (1987); DE-OS 3 723 684; EP-PS 29 175.

Es wurde nun ein sehr günstiges Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe man Anipamil auch im technischen Maßstab in die Enantio- meren spalten kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen des Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoylweinsäure umsetzt, das so erhaltene Diastereomerengemisch durch Kristalli¬ sation trennt und die so erhaltenen Diastereomeren in die freien Basen und anschließend gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

Die Umsetzung des Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoylwein- säure bzw. Ditoluoylweinsäure wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Diisopropylether-Isopropanol 5:1 bis 20:1 durchgeführt.

Die racemischen Verbindungen und die chiralen Säuren werden im Molverhältnis 1:1 miteinander umgesetzt. Aus der Lösung in Diiso- propylether-Isop opanol kristallisiert beim Abkühlen das Salz ei¬ nes Antipoden auö, während der andere Antipode in der Mutterlauge vorliegt. Verwendet man als Säure (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure,

so kristallisiert das Dibenzoyl-L-hydrogentartrat des (+)-Anip¬ amils aus, verwendet man (+) -0, 0 '-Dibenzoyl-D-weinsaure, so kri¬ stallisiert das Dibenzoyl-D-hydrogentartrat des (-)-Anipamils aus. Durch mehrmalige Kristallisation der diastereomeren Salze wird die gewünschte optische Reinheit erhalten.

Besonders vorteilhaft und kostengünstig laßt sich die Racemat- spaltung von Anipamil durch Zusatz einer anorganischen Mineral- saure, vorzugsweise von 0,5 Äquivalenten, gestalten. Die erfor- derliche Menge an optisch aktiver Dibenzoyl- bzw. Ditoluoylwein¬ säure laßt sich dadurch bis auf die Hälfte reduzieren. Das aus¬ kristallisierende diastereomere Salz des einen Enantiomeren ist von hoher optischer Reinheit und bedarf keiner weiteren Umkπ- stallisation. Das andere Enantiomere bleibt als Mineralsauresalz quantitativ in Losung und kann daraus in üblicher Weise, bei¬ spielsweise durch Einengen der Losung, isoliert werden. Als Mine¬ ralsauren eignen sich vor allem Phosphorsaure und Schwefelsäure, bevorzugt wird mit Salzsaure gearbeitet.

Aus den diastereomeren Salzen wird das optisch aktive Anipamil in blicher Weise mit Hilfe einer Base in wäßrigem Medium freige¬ setzt und durch Extraktion isoliert. Die so erhaltenen Basen kön¬ nen nach bekannten Verfahren in ihre Salze mit physiologisch ver¬ traglichen Sauren übergeführt werden.

Beispiel 1

a) 54 g (0,1 Mol) racemisches Anipamil und 39,0 g (0,1 Mol)

(-)-0, 0'-Dibenzoyl-L-weinsaurehydrat wurden unter Erwarmen in 540 ml Diisopropylether/Isopropanol 15:1 gelost. Das über

Nacht ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und getrock¬ net. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 58 bis 60°C und einen Drehwert von [α] ²⁰ _D = -39,4° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Man kristallisierte dreimal aus Diisopropy- lether/Isopropanol 15:1 um und erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 60 bis 61°C sowie dem Drehwert von [α] 20 D =

38,5° (Ethanol, c = 15 mg/ml) . Der Wert veränderte sich bei nochmaliger ümkristallisation nicht. Das aus dem Salz freige¬ setzte rechtsdrehende Anipamil (18,4 g, 68,2 %) zeigt die Drehwerte [α] ²⁰ _D = + 7,5° und [α] ²⁰ ₄₈₉ nm = + 12,4° (Benzol, c = 30 mg/ml) . Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betragt 82 bis 83°C und seine Drehwerte [α] ²⁰ _D = + 2,0° und [α] ²⁰ 489 nm = + 3,5° (Ethanol, c = 10 mg/ml) sowie [α] ²⁰ _D = + 22,4° und [α] ²³ ₄ 8 ₉ nm = + 36,0° (Benzol, c = 30 mg/ml).

b) Die gemäß a) bei der Ausfällung anfallende Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und daraus durch Zugabe von verdünntem Ammoniak die Base freige¬ setzt. Nach Extraktion mit Toluol, Trocknen über Natriumsul- fat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde ein Öl mit dem Drehwert [α] ²⁰ _D = - 4,3° und [α] ²⁰ _] ₈₉ nm = - 6,9° (Benzol, c = 30 mg/ml) isoliert.

Dieses Öl und 19,5 g (0,05 Mol) (+) -0, O'-Dibenzoyl-D-weinsäu- rehydrat wurden unter Erwärmen in 270 ml Diisopropylether/ Isopropanol = 15:1 gelöst. Das über Nacht ausgefallene Kri¬ stallisat wurde abgesaugt und getrocknet.

Die Kristalle haben einen Drehwert von [α] ²⁰ _D = + 39,1° (Etha- nol, c = 15 mg/ml) . Das Salz wurde dreimal aus Diisopropyl- ether/Isopropanol 15:1 umkristallisiert. Man erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 56 bis 59°C und dem Dreh¬ wert [α] ²⁰ _D = + 40,2° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Der Wert änderte sich durch nochmalige Kristallisation nicht mehr. Das aus dem Salz freigesetzte linksdrehende Anipamil (16,4 g, 60,8 %) zeigt die Drehwerte [α] ²⁰ _D = - 7,4° und [α] ²⁰ ₄₈₉ nm = -12,3° (Benzol, c = 30 mg/ml) .

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde in a) (+)-0,0'-Di- benzoyl-D-weinsäure und in b) (-)-0, 0'-Dibenzoyl-L-weinsäure ver¬ wendet. Das Ergebnis war dasselbe wie in Beispiel 1, jedoch er¬ hielt man die Antipoden in umgekehrter Reihenfolge.

Beispiel 3

Man verfuhr wie in den Beispielen la, lb und 2, verwendete aber anstelle der optisch aktiven Formen der O,0'-Dibenzoylweinsäure die optisch aktiven Formen der 0, 0'-Di-4-toluoylweinsäure und er¬ hielt so ebenfalls die rechts- bzw. linksdrehende Form des 1, 7-Bis- (3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyanonadecans.

Beispiel 4

20,1 g (0,035 Mol) Anipamil-hydrochlorid-monohydrat, 18,0 g (0,035 Mol) Anipamil und 13,2 g (0,035 Mol) (+)-Di-0, O'-benzoyl- D-weinsäure-hydrat wurden in der Wärme (ca. 50°C) in einem Lö¬ sungsmittelgemisch aus 200 ml Diisopropylether und 15 ml Iso- propanol gelöst. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur und 10 h bei 10°C gerührt. Nach Absaugen und Trocknen des Kristalli- sats im Vakuum bei 30°C erhielt man 20,5 g (67 %) reines dia-

stereomeres Salz, dessen optische Reinheit mittels HPLC zu 99,9 % bestimmt wurde.

Die physikochemisehen Eigenschaften des diastereomeren Salzes und der daraus freigesetzten Base entsprachen denen des Beispiels Ib.

Dasselbe Ergebnis erhielt man, wenn man von 36,0 g (0,07 Mol) An- ipamil-Base und 0,035 Mol wäßrige Salzsäure als Ausgangsmaterial ausging.