[0001] l.Gegenstand der Erfindung

Die neuen Proteophospholiposome enthalten erstmals innere HDL-ähnliche Vesikel mit einem Verbund von ApoproteinenA und Polypeptiden aus der Albumingruppe, der Transthyretin-Präalbumingruppe und zumindest eienr Cysteingruppe. Der neue anionische Polypeptidverbund ist mit zumindeste einer Schicht umgeben, die Acyl-Phosphatidylcholine enthält und die mit Cysteingruppen, mit Thiol-Gruppen stabilisiert ist. Die Thiolgruppen binden ionische Mikromaterialien und zumindest einen Kofaktor, der spezielle Darreichungsformen anpasst zum Schutz von Zellen und/oder für diagnostische Anwendungen zur Gesundheitsförderung. Die ApoproteineA werden dabei ausgewählt aus der Gruppe der Apoproteine A1,A2,E2. Anionische Polypeptide werden ausgewählt aus der Albumingruppe, die Serumalbumin, Lactalbumin, VitaminD-Bindungsproteine umfasst, und/oder aus der Transthyretin-Präalbumingruppe. Die Schichten mit zwitterionischen Acyl- Phosphatidylcholinen werden stabilisiert mit Thio-Acyl-Phosphatidylcholinen und angereichert für diätetische, dermatische, transdermatische, kosmetische, orale, nasophyrngeale, laccrimale, pulmonale, epimeningeale Darreichungsformen und/oder für diagnostische Verwendungen. Die diätetischen Anwendungen, werden möglichst mit biozertifzierten Ausgangsmaterialien zubereitet, die Milchprodukte, Fischprodukte, Honigprodukte, Pflanzenprodukte, ölige Produkte umfassen. Ausgehend von einer Dispersionen werden die Proteophospholiposome zubereitet für spezielle Darreichungsformen. Ultraschallimpulse und modifizierte Ionenaustauschverfahren fördern die Bildung von Vesikeln (a), Micellen (b), Liposomen (c) und von multilamellären Proteophospholiposomen (d) für diätetische, orale, pharyngeale, nasale, laccrimale, dermatische, transdermatische, kosmetische, pulmonale, zerebrale, epimeningeale Anwendungen. Mit den modifizierten Ionenaustauschverfahren und/oder mit markierten Thiolgruppen, mit zumindest einer markierten Cysteingruppe vom Albumin werden diagnostische Mittel und Verfahren zubereitet zur Bewertung vom Endothelsystem. Vorzugsweise zertifizierte Acyl-Phosphatidylcholine werden verwendet mit veresterte Fettsäuren aus der Gruppe der Stearinsäuren, Ölsäuren, Linolsäuren, Linolensäure (VitaminF). Vorzugsweise werden biozertifizierte, semi-synthetische, synthetische Ausgangsmaterialien verwendet und mit biologischen Extraktionsverfahren zubereitet, wobei als Tierprodukte besonders Milchprodukte, Honigprodukte, und/oder als Fischprodukte besonders Fischöle, Planktonprodukte und/oder als Pflanzenprodukte besonders Keimlinge oder Algenprodukte gewählt werden. Für spezielle Darreichungsformen werden als Kofaktoren vorzugsweise ionische Mikromaterialien, AcetylcoenzymeA und Vitamine gewählt die, Retinole, Cholecalciferole, Tocopherole umfassen. Ginkgoloide, Xantine können zudem als cAMP -Agonisten die netzartige Mikrorzirkulation von Plexussystemen cholinerg fördern. Vorzugsweise enthalten die Proteophospholiposme zudem eine Zwischenschicht mit angereichertem Albumin, mit Kofaktoren als Reservoir. Für die Haut werden die Kofaktoren vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Glycoproteine, der Filaggrine und der natürlichen Feuchtigkeitsfaktoren. Für pulmonale Anwendungen werden vorzugsweise synthetische Dipalmitoyl-Phosphatidylcholine als Surfactant-Phospholipide angereichert und vorzugsweise synthetische, semisynthetische, gereinigte Proteophospholipide mit sterilen Humanalbumin-Lösungen verbunden für bronchiale Installationen. Für subcutane, intravenöse, plasmapheretische Darreichungsformen wird ein isotones Puffersystem als Vorlage offenbart. Für pharyngeale, nasale, laccrimale, inhalative, epimeningeale Darreichungsformen werden zertifzierte Dipalmitoyl-Phosphatidylcholine zubereitet, um Zelle zu schützen, um Endothelsysteme und Alveolen zu stabilisieren und um Plexussysteme, Makrophagen ausgleichend zu fördern. Zumindest eine Cysteingruppe aktiviert als Acetylcystein thioklastische, xenobiotische Systeme, die schädlichen Peroxiden, unnützen Materialien begegnen besonders bei entzündlichen Erkrankungen. Die epimeningealen, laccrimalen, nasolaccrimalen, nasopharyngealen, pharyngealen, buccalen, lingualen, dermatischen, parenteralen Darreichungsformen werden auch angewendet zur Förderung der lymphomeningealen Drainage der bidirektionalen Transportsystemen besonders vom Chorioid Plexus. Die inneren HDL-ähnlichen Vesikel schützen Zellen mit dem neuen Polypeptidverbund, der ApoproteineA , Transthyretin-Präalbuminen, Cysteingruppe enthält und mit zertifzierten, semi-synthetischen, synthetischen Dipalmitoyl-Phosphatidylcholinen umgeben ist, wobei Thio-Phosphatidylcholine, ionische Mikromaterialien, Kofaktoren stabilisieren. Die Kofaktoren sind z.B. ApoproteineE2 und Reelinsysteme, die das VLDL- bezogene Effluxsysteme aktivieren. Die cholinergen Proteophospholiposome fördern Zellen, Aufnahme von Nährstoffen und thioklastische Systeme. Transthyretine werden beigefugt, um Rückresorptionen zu hemmen von schädlichen Albumin-Komplexen. Für diagnostische Verwendungen werden elektromagnetische, vorzugsweise Spin-Label-Marker eingeführt vorzugsweise der Cystein-Thiolgruppen, um oxidierte, transformierte Trägerproteine zu erkennen zum Schutz von Zellen und zur Bestimmung vom interstitiellen Energiefluss ohne Irritationen. Die markierten Proteophospholiposomen eignen sich für bildgebende Verfahren. 2. Zusammenfassung:

[0002] Erstmals werden ApoproteineA mit zumindest einem Peptid der Albumingruppe und/oder der Transthyretin-Präalbumingruppe verbunden über Cysteingruppen. Der neue Verbund von anionischen Polypeptiden bindet zwitterionische Acyl-Phosphatidylcholine als innere HDL-ähnliche Vesikel, die mit einer oder mit mehreren Schichten umgeben sind, die ebenfalls Acyl-Phosphatidylcholine enthalten, die mittels Thiogruppen, mit Cysteingruppen stabilisiert und angereichert werden. Zudem enthält zumindest eine Schicht Albumin, das angereichert wird mit Cystein-Residuen, ionischen Mikromaterialien und Vitaminen, mit breiter antioxidativer Pufferkapazität und umgeben wird mit einer oder mit merhreren äußeren Doppellipidschichten. Besonders die inneren HDL-ähnlichen Vesikel schützen die Zellen vom Menschen als Ganzes. Als Ausgangsmaterialien dienen für die Methionin- Cysteingruppen besonders Milchprodukte und/oder Pflanzenprodukte wie Nüsse, Keimlinge, die auch Acyl-Phosphatidlycholine, AcetylcoenzymeA und cAMP-Agonisten enthalten. Als praktikable Vorlage dient ein bislang unveröffentlichtes Experiment, das den Schutz von intakten Zellen belegt durch HDL-Proteine in einer isotonen, angereicherten Pufferlösung, die sich eignet als Träger für pulmonale, parenterale, subcutane, epimengineale, direkte, topische Installationen (Figur 1). Diese Disperiosn enthält zumindest 0.5 mg/ml Apoproteine A mit 0.25% entfettetem Serum Albumin und mit zumindest 11.9 mM Na HC03; 137 mM NaCl, 2.68 mM KCl, 1 mM MgC12, 0.41 mM NaH2P04; 0.5 mM Dextrose. Die HEPES- Sulfatgruppen (5mM) werden durch Cystein ersetzt (30 mg/100 ml) und Acyl- Phosphatidylcholine werden zugefugt (um 500nM). Die Bildung von HDL-ähnlichen Vesikeln (a) wird gefördert mit Ultraschallimpulsen (4oC), wobei die Vesikel mit kationischen Oberflächen mittels externen kationischen Oberflächen reflektierend angereichert werden und sich sodann Micellen (b) bilden in einer erneuten Öl in Wasser- Situation und die mittels externen anionische Oberflächen reflektierend angereichert werden und sich sodann in einem neutralen, fettigen Medium Liposome (c), und Proteophospholiposomen (d) bilden, die mit den entsprechen geladenen Eluaten aufgenommenn werden. Die Vesikel (a), die Micellen (b), die Liposomen (c) die multilamellären Proteophospholiposome (d) werden einzeln und/oder zusammen zubereitet und angereichert, wobei entsprechend geladene Eluate die Partikel aufnehmen und alleine und/oder zusammen, .in nach außen einheitlicher Form zubereitet werden für kosmetische, dermatische, diätetische Mittel und/oder mit Kapseln, mit Mikoliposomen.

[0003] Erstmals werden hier synergistische Schutzsysteme offenbart, die VLDL-bezogenen zellulären Schäden begegnen können. (Tabellen 1+2). Das Schutzsystem besteht aus funktionellen HDL-Influxsystemen, normalen Werten vom Albumin und robusten renalen Endothelbarrieren gegen VLDL-abhängige Zellschäden und gestörte Influx-Efflux-Systeme vom Cholesterol (Tabellen 1+2). Überraschenderweise überlappten erhöhte Werte vom Plasmaalbumin mit einer Vasopermeabilität und mit einer diastolischen Hypertonie auch bei Karenzlern mit ansonsten normalen Werten. Es wurde also erstmals eine duale Wirkung vom Albumin offenbart, die als pH-abhängiges Probleme vom perivaskulären System bewertet werden . Hier werden erstmals gepufferte und titrierte Proteophospholiposomen angepasst an die physioligschen pH-Werte von perivaskulären Räumen. Zudem wird eine erhöhte Vasopermeabilität im Alter beobachtet, die abgegrenzt wird von der erhöhten Vasopermeabilität beim chronischem Alkoholkonum mittels den neuen objektiven FIDA®- Algorithmen (Tabellen 1+2). Die alkoholischen Probleme zeigen hier eine deutliche Progredienz, die mit einer Albuminurie beginnt und dann mit einer diastolischen Hypertonie eine gestörte cAMP-abhängige Vasodilatation der glatten Gefäßmuskulatur anzeigt. Die Proteophospholiposome begegnen hier erstmals den erhöhten Werten von urinärem Albumin mit einem Zellschutz durch den Verbund von ApoproteinenA (d.h. von ApoproteinenAl,A2) und zumindest einem Albumin aus der Gruppe der plasmatischen Albuminoid Transporter und/oder der Transthyretin-Prälbumingruppe, die mit Cysteingruppen angereichert werden. Die Cysteingruppen stabilisieren die Proteophospholiposome, interagieren mit Heparansulfaten der anionischen, luminalen Matrix und ziehen ionische MikiOmaterialien an durch die Proteophospholiposomen bei Zubereitungen, die von stationären Medien ausgehen, die abwechselnd Peptide und/oder fettige Komponenten enthalten. Die endogene Absorption der Proteophospholiposmes wird gefördert durch neutral-geladene äußere Schichten. Die interstitellen pH-Werte bleiben stabil, indem der Fett-Eiweißanteile der Proteophospholipide ausgeglichen wird (z.B. 1.4/1, Vol/Vol). Vorzugsweise werden auch die intercellulären Passagen gefordert ohne Irritationen der Endothelbarrieren als Ganzes (Figur 2). Die Anwendungen gleichen sodann cholinerge Systeme aus vorzugsweise der neurovaskulären Vernetzungen von Plexussystemen. Dabei liefern die Proteophopsholiposome Nährstoffe als Reservoir, als Albuminoid-Transporter von ionischen Mikromaterialien, um den Ernegiefluss auszugleichen. Die neuen multilamellären Proteophospholiposome werden also zubereitet, gepuffert, titriert für spezielle, unerwartete Anwendugen und Darreichungsformen, um Zellen zu schützen von sensiblen und/oder von älteren Personen, die oft zu oxidativem Stress neigen und /oder von Personen, die über verminderte Energiereserven verfügen.

[0004] Erstmals offenbaren hier eigene unveröffentlichte Daten, dass gereinigte HDL- Proteine die Membranen von gewaschenen intakten Zellen des Menschen schützen (Figur 1). Experimenell wird hier erstmals gezeigt, dass HDL-Proteine intakte menschliche Zellen schützen, wobei ein Schutz nur durch entfettete Proteine hier nicht ausreichte, um die Zellen zu schützen gegen Alkoholmetabolite aus der Gruppe der Alkyl-Phosphocholine (Alkyl- GPC,LA-PAF). Eine wesentliche Variante der Erfindung besteht daher in der Zubereitung von einem neuen unerwarteten Verbund aus Apoproteinen A1,A2,E2 (folgend ApoprotineA) mit zumindest einem Peptid aus der Albumin-Präalbumingruppe. Diese anionischen Polypeptide enthalten Cysteingruppen und werden lipidiert, geschützt, umhüllt, gepuffert, titriert mit einer oder mehreren Schichten, die Acyl-Phosphatidylcholine enthalten. Als Vorlage dient dabei das Hintergrundswisssen von menschlichen Membranen überhaupt. Membranen von intakten menschlichen Zellen werden hier geschützt, die ebenso vulnerabel sind wie die membranösen Phosphatidylcholin-Schichten der Proteophospholiposome, die daher mit mit Cysteingruppen stabilisiert werden.

[0005] Ein weiterer wichtiger Aspekt der Erfindung sind die neuen Zubereitungen von Proteophopsholiposomen für spezifische Darreichungsformen und zum cholinergen Ausgleich. Darreichungsformen werden entwickelt, die neurovaskuläre Netzwerke umfassen, die sich z.B. in Plexussystemen konzentrieren. Die Proteophopsholiposome vermitteln den Zellschutz durch die ApoproteineA im Verbund mit Albumin, Transthyretin-Präalbuminen und zudem bilden Cytidinphosphate AcetylCoenzymA in Anwesenheit von B-Vitaminen und fordern damit die cholinerge Wirkung von Cholinphosphaten. Die unerwarteten Proteophospholiposome binden zudem über Thiogruppen ionische Mikromaterielien für den Energiefluss. Die physiologischen pH-Werte werden hier z.B. mit einem experimentellen Puffersystem angepasst für die Kompartimenten von Interesse. Der unerwartete Schutz von menschlichen Zellen durch HDL-Proteine wird hier erstmtals belegt in Anwesenheit von fettfreiem Albumin in einen Sulfat-Phosphatpuffer. Thiogruppen reichem ionische Mikromaterialien an in den Proteophospholiposomen, fördern die ionischen Pulsationen vom Interstitium und regen xenobiotische Gluthadionsysteme an zum thioklastischen Abtransport von unnützen, schädlichen Materialien. Die Cysteinegmppen der Proteophospholiposome vermitteln Disulfidbindungen, neigen zum Sulfidaustausch auch mit den Heparansulfaten der Matrixmaterialien und erhöhen die endogene Absorption, indem deren anionische Reflektionen überwunden werden z.B. durch neutrale Lipidhüllen . Die neuen Proteophospholipide sind in einer äußeren Schicht von neutralen Lipiden umhüllt und enthalten inwärts gerichtete zwitterionischen Schichten, die Acyl-Phospahtidylcholine (80%) enthalten. Zwischenschichten enthalten Polypeptide und/oder Glycoproteine als Kofaktoren . Diese neuen multilamellären Proteophospholiposome werden zubereitet, gepuffert, titriert und mit einer oder mehreren Doppellipidschichten angepasst für spezifische Darreichungsformen, für spezifizierte therapeutische und/oder diagnostische Verwendungen und zum endogenen Schutz von Zellen. Die Zubereitung nützt elektrische Ladungen und Kapazitäten der o.g. konfigurierten Polypeptide die hier über Cysteingruppen zum neuen Polypeptid verbunden werden. Die Albumine können für die Zubereitung ausgewählt werden aus der Gruppe der Molkeproteine (Lactalbumin mit Lactglobulinen) und/oder aus der Transthyretin- Prälalbumingruppe als Hormontransporter. Die neuen Proteophospholiposome gehen hier aus von den unerwarteten, synergistischen Beziehungen vom humanen Serum Albumin mit der cAMP-abhängigen Influxkapazität von gereinigten HDL-Peptiden, die hier experimentell mit ionischen Mikromaterialien, Cofaktoren, Antioxidantien angereichert werden. Die stationären Medien der Zubereitung werden ebenfalls gepuffert und titriert und können als Träger der gewünschten Partikel verwendet werden. Die endogenen pH-Werte dienen als Vorlage für die Titration zur Förderung der Perfusion und der endogenen Influx-Efflux Systeme. Die anionischen Matrixmaterialien und pH-Werte der interstitiellen Systeme werden hier erstmals berücksichtigt bei der Zubereitung von Liposomen überhaupt. Ausgehend von den vernetzten Strukturen z.B. der Plexussysteme wird das Endothelsystem als Ganzes geschützt und eine regenerierende Wirkung ermöglicht. Die luminalen, intercellulären, subendothelialen Strukturen werden geschützt auch um erhöhte Werten vom Plasmaalbumin auszugleichen und erhöhterr Emigration von Albumin zu begegnen, die hier klinisch die cAMP-abhängige Vasodilatation störte der glatten Gefäßmuskulatur. Zudem wird die Größe der Proteophospholiposome eingestellt auf die Nanometer-Größe von endothelialen Poren und endogenen interzellulären Räumen. Redoxzyklen werden ausgeglichen durch Zugabe von Vitaminen A,B,C,D,E, nach dem Modell von biozertifizierten Milchprodukten.

[0006] In weitereren Varianten der Erfindung werden die Darreichungsformen und die Proteophospholiposome zubereitet mit Berücksichtigung der neuen FIDA®-Algorithmen. Kritische FiDA® Algorithmen zeigen hier erstmals relevante Einschränkungen der HDL- bezogenen Schutzfunktion und objektivieren Alkoholprobleme. Die Schutzfunktion besteht hier in der Interaktion von Albumin mit HDL-vermitteltem Zellschutz (Tabellen 1+2). Die neuen FiDA®- Algorithmen unterscheiden relevante alkoholische Risiken von sporadischen Problemen und erlauben die objektive Bewertung von Risikoprofilen.

[0007] Eine weitere Variante der vorliegenden Erfindung besteht in der Anreicherung von markierten oder unmarkierten Komponenten für diagnostische Tests und Testverfahren, für in vitro Tests und/oder für bildgebende Verfahren. Die Thiogruppen und/oder die C34 Cysteingruppen vom Albumin werden dafür vorzugsweise mit Spin-Label-Markern gekennzeichnet und endogenen Passagen wird gefolgt mittels der markierten Proteophospholiposome. Die markierten Proteophospholiposomen passieren Barrieren und werden dabei schichtweise abgebaut, da sie schichtweise zubereitet wurden. Schicht für Schicht werden multilamelläre Phospholiposome aufgebaut, angereichert, gepuffert, titriert gereinigt, wobei vorzugsweise die modifizierten Ionenaustauschmethoden vom Prioritätsdokument PA 10 2019 007 769.5 verwendet werden, dessen innere Priorität neue Testvorrichtung schützt zur quantitativen, qualitativen Testung von den Liganden und/oder von Proteophospholipiden. Der Energiefluss der intersitiellen Systeme wird nicht gestört bei der Diagnostik. Für die neuen diagnostische Tests und Verfahren sind besonders die markierten Proteophospholiposme geeignet für elektromagnetische Testung von endothelialen Systemen als Ganzes, denn die Endothelbarrieren werden nicht irritiert. Die Endothelbarrieren umfassen hier auch die endogene Matrix, die luminalen, intercellulären, subendothelialen Strukturen besonders von gefensterte Endothelbarrieren und/oder von konfluenten Endothelsystemen, die Poren aufweisen (Figur 2). Vor allem schützen die neuen Proteophospholiposome endogen die Membranen und Zellen auch von sensiblen und/oder von älteren Personen, die oft zu erhöhtem oxidiativen Stress und verminderter Energie neigen. Die neuen Proteophopsholipisome eignen sich besonders zu Spin-lable-Markierungen, um die Qualität und Dicke der Matrix Materialien und der Basalmembranen zu erfassen. Besonders wichtig ist eine zügige Diagnostik bei dem Verdacht auf erworbenen Fensterungen von Kapillaren, die eine erhöhte Angiogenes z.B.bei Tumoren oder beim Diabetes anzeigen können, und um dramatische Entwicklung zu vermeiden z.B bei Lungenenztündungn.

[0008] Vor allem werden die neuen Proteophospholiposome zubereitet für den Schutz von Membranen und Zellen, zum Ausgleich vom Energiefluss für die ATP-abhängigen Influx- Effluxsysteme, weil deren Effizienz und Regeneration im Alter nachlassen. Die neuen Proteophospholiposome werden auch zubereitet für sensible Personen, für Kinder, für Schwangere, gegen Ernährungsstörungen und für den psychovegetativen Ausgleich bei psychovegetativem Stress. Besonders geeignet sind die Proteophopsholiposome für abstinente Personen mit Alkoholproblemen, weil die Proteophospholiposome zubereitet werden ohne fettige Alkohole. Als Ausgangsmaterialien werden biozertifzierte Komponenten verwendet, die mit semi-synthetische Produkten ergänzt werden können vozrugsweise für nichtinvasive Darreichungsformen. Für invasive Drreichungsformen werden hier vorzugsweise synthetische Komponenten zubereitet z.B. werden synthetische Dipalmitoyl-Phosphatidylcholine verwendet für direkte Installationen von Surfactanl-Phopsholipiden. 3. Stand der Technik und Hintergrund der Erfindung:

[0009] Die vorpublizierten Schutzrechte der Anmelderin offenbaren Rezepturen mit öligen Ginkgoloiden, die mit Cholecalciferole (VitaminD) und/oder Acetylcy steinen angereichert werden, wobei vorab nur die handelsüblichen Liposome benützt wurden, die aber nicht titriert sind.. Im vopublizierten US10.517.383B2, Publ. Feb.27, 2011) werden Ginkgoloide offenbart, als Gruppe, die PAF -Antagonisten umfasst, die die Rezeptoren hemmen von Alkyl-Acetyl sn- Glycero-Phosphocholinen (PAF). US10.517.383B2 und der Verfettung von Zellen begegnen können. LDL ist ein Risikofaktor und/oder gereinigtes ApoB, das über Alkyl-Rezeptoren die schädigenden Alkyl-Phosphocholine anreichern in menschlichen Zellen. Die klassische Herstellung von Plasmafraktionen mittels Ultrazentrifugation und Dialyse ist ebenfalls vorpubliziet (z.B. R.Korth et al. Chem.Phys. Lipids, Vol. 70, 1994). Die Ginkgoloide sind vorab ausgewählt worden als kompetitive Hemmstoffe von affinen Rezeptoren, von chemisch definierten l-O-Alkyl-Acyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine (LA-PAF, Alyk-GPC). Diese Ginkgoloide wurden vorab ausgewählt aus der Gruppe der Triazolothienodiazepine (Boehringer, Deutschland), der Paf-Analoga (Takeda, Japan) der Ginkgolide (BEaufour, Frankreich). Im vorpublizierten US10.517,838B2 werden zudem neue Acetyl-Rezeptoren offenbart, die mit Acyetylgruppen interagieren ohne allosterische Aufregulierung durch Alkyl-GPC. Mit einer weiteren Patentschrift (EP2599391, Publ. 5.6.2013) offenbarte die Anmelderin neue biologische Extraktionsverfahren für reine Lecithine, chemisch Acyl-Acyl- Glycero-Phosphatidylcholine, wobei C16-Lecithine die C-18-Lecihtine extrahieren. Die Zubereitung von Lecithinen von und mit Lecithinen beginnt mit Membranen, die mit synthetischen C16-Phosphatidylcholinen extrahiert werden, wobei zunehmend fettige Lecithine angereichert werden und schließlich fettige Öle als Pflanzenbutter auch fettige Ginkgolide aufnehmen können. Vorpublizierten Rezepturen von und mit den biozertifzierten Lecihtinölen, waren vorab offenbart, die vorzugsweise Omega-3 -Fettsäuren enthalten und sich eignen für sensible Personen, die unter Übergewicht, Hyperlipidämien, Glukoseintoleranz leiden und/oder unter Akne und Darmproblemen. Mit den vorpublizierten Schutzrechten offenbarte die Anmelderin viele Rezepturen und viele eigene Screeningmethoden mit gewaschenen Zellen des Menschen.

[0010] Zudem ist bekannt, dass Albumin hepatisch gebildet wird (um 12 g Albumin pro Tag) als Präproprotein und sich plasmatisch anreichert als wesentliches Trägerprotein von Mineralien und Antioxidants. Albumin enthält Polypeptidketten mit 585 Aminosäuren und 17 Disulfidbindungen, die Konfigurationen stabilisieren und Taschen bilden für Liganden, die sodann geschützt sind gegen Oxidation. Albumin ist Reservoir, Lieferant Empfänger auch von freien Fetsäuren, von Hormonen. Sterile Albuminpodukte sind im Handel. Apoproteine A1,A2 aus humanem Plasma sind ebenfalls im Handel und auch Rekombinanteproteinen von Zellkulturen (vgl. www.sigma-aldrich.comk Dipalmitoyl-phosphatidylcholine, Cysteine, N- Actyl-Cysteine, AcetylCoenzymA, Vitamine, Mineralien, Spin-LableMarker von Thiol- Gruppen, vom Albumin sind auch kommerziell erhältlich. Thio-Phosphatidylcholine wurden von der Anmelderin vorab getestet als komplementäre Medizin bei Einnahme von Cytostika (W-Berdel, R.Korth et al. Anticancer Research, Vol. 7,1987 Boehriner).

[0011] Im Handel sind auch „Liposomen Kits“ , die Phosphatidylcholinen (PC), Cholesterol (C) und Stearyl Amine (7:2:0.2) enthalten. Die handelsüblichen Liposomen sidn definiert als „Doppellipidschichten“ (Bilayer) , als Definition von Feten, die zu lokalen Irritiatione fuhren können. Zudem sind die handelsüblichen Liposomen nicht gepuffert und/oder titriert und können zu Aggregaten, Präzipitaten führen und besonders zur Oxidation der Fete. Die handelsüblichen und/oder überfeteten Lipsomen können die vorliegende Erfindung nicht lehren oder nahelegen. Hier werden Liposome erstmals titriert unter Berücksichtigung der Fet-Ei weiß-Quotienten (FEQ), Bei erhöhtem FEQ bilden sich nämlich endogen Ketosen und bei zu niedigen Werten Azidosen, die hier vermieden werden zur Besserung der endogenen Perfusionen. Die neuen Proteophospholiposome enthalten vorzugsweise einen ausgewogenenen Quotienten von jeweils summierten Fet-Phospholipiden zum summierten Eiweißanteil, um endogene pH-Werte nicht nachteilig zu verändern. Ein ausgewogener Fet- Eiweiß-Quotient der Proteophospholiposome liegt hier um 1.3. Zum Beispiel liegen die Komponenten bei der Anreicherung von Milchprodukten bei 4% Fet und einem Eiweißanteile von 3% im Endprodukt. Der Fet-Eiweiß-Quotient wird hier erstmals ausgeglichen für die unerwarteten Proteophospholiposome der vorliegenden Erfindung.

4.Technischer Gewinn der vorliegenden Erfindung

[0012] Eine wichtiger technischer Gewinn der vorliegende Erfindungen besteht in dem neuen Verbund von Polypeptiden mit Cysteinruppen, wobei erstmals HDL-ähnliche Vesikel mit biozertifzierten Acyl-Phosphatidylcholinen (80%) umgeben sind und erstmals mit Thio- Phosaphatidylcholinen stabilisiert sind. Ein neue Verbund von ApoproteinenA und Albuminoiden wird schützend umhüllt mit Acyl-Phosphatidylcholinen. Diese unerwarteten Proteophospholiposome werden angereichert, gepuffert, titriert mit neuen Zubereitungsmethoden.. Ein wesentlicher technischer Gewinn der Erfindung besteht also im neuen Verbund von schützenden Polypeptiden. Erstmals werden hier Apoproteine A mit zumindest einem Polypeptid verbunden mittels Cysteinruppen, die in den Peptiden enthalten oder angereichert werden. Der neue anionische HDL-ähnliche Peptidverbund (pH um 6.5) bindet zumindest eine Schicht von zwitterionischen Acyl-Phospahtidylcholinen (pH um 7.4), wobei sich Polypeptide und Phospholipidschichten über Cysteingruppen verbinden, die einander nahe gebracht werden in entsprechend gepufferten, titrierten, stationären Medien. Die stationären Medien können als Träger genützt werden oder die Vesikel werden abgetrennt zubereitet und mit Trägern aufgenommen, die nicht begrenzt sind.Die inneren HDL-ähnlichen Vesikel (a) enthalten den anionischen Verbund von Polypeptiden und arrangieren sich mit den zwitterionischen Acyl-Phosphatidylcholinen. Die anionieschen Polypeptide werden ausgewählt aus der Gruppe der ApoproteinenA, der Albumingruppe und der Transthyretin- Prälbuminegruppen, die sich mittels Cysteingruppen verbinden lassen. Die Proteophospholiposome werden schichtweise gebildet, wobei nur zertifzierten Komponenten zubereitet werden.

[0013] Erstmals werden hier Thio-Gruppen und Thio-Bindungen genützt zur Stabilisierung der Acyl-Phosphatidylcholine (80%) mit Thioether-phophatidylcholine, vorzugsweise mit 1- Acyl-2-thioether-Phosphatidylcholinen. Besonders die Thioetherbindungen in der Position 2 sind kaum anfällig für Hydrolysen durch Lipasen, Phospholipasen, Acetylhydrolasen. Zudem aktivieren Thiogruppen Cytidinphosphate, thioklastische xenobiotische Systeme und ziehen ionische Mikromaterialien an, die den Energiefluss von endogenen, interstitiellen Räumen fordern. Die Proteophospholiposome werden schichtweise zubereitet und erstmals geschützt gegen Oxidierung, gegen Hydrolyse und/oder endogene Transformationen. Die pH-Werte der lokalen Mikrosysteme sind besonders empfindlich bei dermatischen, transdermatischen, diätetischen Verwendungen und bei Verwendungen, die z.B. über den Plexus pharyngeus die zerebralen Strombahnen erreichen können. Die Thiogruppen verlangen ausgeglichene Redoxzyklen. Schicht für Schicht wird hier gepuffert, wobei auch die stationären, öligen, wässrigen Medien mit den Vitaminen A,B,C,D,E,F angereichert werden und/oder mit Natriumhydrogencarbonaten. Die breite antioxidatve Pufferkapazität vom Albumin wird genützt wird (0.25% BSA oder 0.25% HSA). Auch die Pufferung der Trägersysteme wird entsprechend, vollständig durchgeführt. Die neuen Proteophospholiposome enthalten also mit den HDL-ähnlichen inneren Vesikeln, Cysteine, Antioxidantien und vorzugsweise biozertifizierte Diacyl-Phosphatidylcholine, wobei die umhüllenden Schichten ebenfalls mit Thiogruppen stabilisiert sind, deren Elektronenwolken die Bindung von ionische Mikromaterialien und Kofaktoren stabilisieren .

[0014] Ein wesentlicher technischer Gewinn besteht in den neuen cysteinhaltige Polypeptiden, die sich weitgehend selbst verbinden als „Multi-Unit-Peptides“. Hier wird die unerwartete HDL-ähnliche Peptidgruppe, entwickelt zu neuen “inneren HDL-ähnlichen Vesikeln“ , die zudem lipidiert, geschützt, umhüllt werden von einer oder von mehrerer Schichten, die Acyl-Phosphatidylcholine enthalten. Vorzugsweise zertifizierte Acyl- Phosphatidylcholine (80%) werden zubereitet als Schichten, die mit Thiogruppen stabilisiert werden. Die schichtweise Zubereiteunng erfolgt durch eine abwechselnde Exposition in öligen und wässrigen stationären Medien, die ebenfalls, angereichert, gepuffert und titriert werden. Dabei werden weder fettige Alkohole noch Emulgatoren, noch Detergentien in das Herstellungsverfahren eingeführt.

[0015] Ein wesentlicher erfinderischer Schritt besteht in der Nützung von elektrostatischen Kapazitäten, wobei anionische Peptide zwitterionische Acyl-Phosphatidylcholine anziehen, die hier ebenfalls mit Thiogruppen stabilisiert werden. Die Thio-Bindungen bilden reaktionsfähige Cytidinphosphate und AcetylCoenzymeA, die zusammen mit Cholingruppen, mit Cholinphosphaten die (Re-)Synthese von Acetylcholinen fördern zum Ausgleich von gestörten Influx-Efflux-Systemen, die hier erstmals realisiert und mit neuen FiDA®-Formen objektiviert werden (Tabellen 1+2). Dagegen werden die neuen Proteophospholiposome angereichert mit cAMP-Agonisten, z.B. mit Cholecalciferolen, um vorteilhafte cAMP- abhängigen Funktionen zu schützen und zu fördern besonders von sensiblen Personen von Kindern, Schwangeren, von älteren Personen und/oder bei Alkoholproblemen (Tabellen 1 +2). Die essentiellen Methionine mit den Cysteingruppen werden als Ausgangmaterialien genützt für Thiobindungen, die symmetrische, asymmetrische, neutrale Ladungen verbinden können und/oder Phospholipidschichten und Polypeptide. Die vulnerablen Acyl- Phosphatidylcholine werden hier erstmals stabilisiert mit Thioester-, Thioether- phosphatidylcholinen, deren Elektronenwolken sehr reaktiv sind und thioklastische Systeme aktivieren. Die Thio-Austauschbindungen ziehen ionische Mikromaterialien an und brauchen dem Ausgleich von Redoxzyclen..

[0016] Erstmals wird hier ein Zellschutz von HDL-Proteinen offenbart mit eigenen, unveröffentlichten Daten (Tabellen 1+2). Intakte menschliche Thrombozyten werden hier erstmals geschützt durch HDL-Proteine in einem gepufferten, titrierten Modellsystem und in Anwesenheit von gereinigtem Serum Albumin (Figur 1). Auch die zerebralen Zellen werden geschützt über meningealen Drainagesysteme besonders von fettigen Alkoholen. Die “remodeling pathways” vom Gehirn können bekanntlich physiologischen Plasmalogene umwandeln in destruktive Alkyl-Acyl-glycerophosphocholine, deren Abstransport mit Albumin hier erstmals offenbart wird mittels der bislang unveröffentlichen statistischen Auswertung vom Liquor, von meningealen Drainagesystemen (CSF). [0017] Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung besteht also darin, reine, gereinigte und/oder synthetischen Polypeptide und Acyl-Phospahtidylcholine miteindader zu verbinden. AproproteineA oder Albumin sind im Handel erhältlich und/oder werden hier vorzugsweise gereinigt und zubereitet mit den modifizierten Ionenaustauschmethdoen vom Prioritätsdokument PA102019007769.5. Als einfache, praktikable, diätetetische Zubereitung werden hier handelsübliche ApoproteineA mit fettfeiem Albumin gemischt (1/1/, Vol/Vol), und sodann lipidiert und angereichert mit biozertifzierten Milchprodukten, die Cysteine enthalten (30 mg/100ml). Ersmtals werden hier biozertifzierte Acyl-Phosphatidylcholine ausgewählt, die veresterten Linolsäuren. Linolensäuren enthalten (um 105mg/ 100g) und mit Omega-3 -Fettsäuren angereichert sind. Die neuen Proteophospholipide werden sodann stabilisiert mit weiterer Zugabe von Cysteinen die den neuen Polypeptidverbund und die zwitterionische AcylPhosphatidylcholine stabilisieren. Die Phospholipidschichten können zudem mit kationischen Phosphatidylethanolaminen verbunden werden zur Förderung von Doppelphospholipidschichten (Bilayem), die sich selbst arrangieren.

[0018] Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, die unerwartete positive Interaktion von Albumin und HDL umzusetzen, die hier erstmals klinisch realisiert wurde (Tabellen 1+2) Erstmals wird eine erhöhten Vasopermeabilität. Ein Schutz von Zellen wird nach der Vorlage von eigenen unveröffentichte Experimenen mit HDL-Proteinen erreicht d.h. mit ApoproteinenA und zwar in der Anwesenheit von entfettetem Albumin. Fettfeie Plasmaproteine alleine schützen intakte Thrombozyten nicht gegen fettige Alkohole und VLDL-Proteine (Apoprotein B+E) und bieten hier keinen Zellschutz gegenüber den Etherbindungen durch fettige Alkohole, die hier mit Alkyl-Acetyl-glycero-phosphocholinen gestestet werden (Figur 1). Zertifzierte Diacyl-Phosphatidylcholine der Proteophospholipide wurden vorab testend ausgewählt, damit kein Ether-Bindungen eingeführt werden bei der Zubereitung. Die gesunden menschlichen Membranen bestehen vorwiegend aus Diacylphosphatidylcholinen (80%). Hier werden die vulnerablen Esterbindungen mit Thiogruppen stabilisiert, um Zellschäden durch fettige Alkohole zu begegnen. Die Thio- Gruppen stabilisieren Acyl-Phosphatidylcholine auch gegen Oxidation und gegen degradierende Enzyme, wobei ein vollständiger Redoxcyclus nötig ist. Erfindungsgemäss wird der Abstransport von schädlichen Materialien gefördert durch angereicherte Albuminoid-Transporter, die vorzugsweise Acetylcy steine und/oder Cytidinphosphate enthalten.

[0020] Als eine weitere Variante der Erfindung werden hier erstmals Transthyretin- Prälbumingruppen mit ApoproteinenenA verbunden unter Zugabe von Cystein und sodann mit Acyl-Phosphatidylschichten lipidiert und mit Thiogruppen und Mineralien wie z.B. mit Silikaten stabilisiert. Zudem werden eine oder mehrere Zwischenschichten zubereitet vorzugsweise mit angereichrtem Albumin-Addukten, die auch ausgewählte Kofaktoren binden können. Die Kofaktoren werden ausgewählt aus der Gruppe der endogenen Helferfaktoren, die vorzugsweise die Glycoproteine, die ApoproteineE, das Reelinsysteme, die cAMP-Agonisten, die natürlichen Feuchtigkeitsfaktoren der Haut umfasssen. Die endogenen Influx-Effluxsysteme werden zum Beispiel gefördert mit ApoproteinenE2, mit cAMP-stimulierenden Xantinen, mit Filaggrinen zur Stärkung der endothelialen Barrieren und/oder mit AcetylcoenzymenA für den Energiefluß und/oder mit Heparansulfaten für interstitielle Funktionen. Die Reelin-Peptide stellen einen Verbund dar, der die cerebralen Effluxsysteme aktiviert, die hauptsächlich über subendothelialen VLDL-ApoproteinE- Rezeptoren mit ATP-abhängigen trasmembranöse Transportproteine funktionieren. Erfindungsgemäß werden für den interstitiellen Energiefluss ionischen Mikromaterialien wie z.B. Silikate angereichert besonders über Thiogruppen. Die symmetrisch und/oder asymmetrisch geladenen Phospholipide binden zudem die Vitaminen der A,B,C,D,E,F, die Redoxcyclen ausgleichen.

[0020] Als eine weiterer Aspekt der Erfindung werden Darreichungsformen angepasst, die Plexussysteme ausgleichend fördern. Die Cysteingruppen bilden Cytidinphosphate und Cholinphosphate, die mit B-Vitaminen die AcetylCoenzymeA bilden und sodann als cholinerge Mittel, die cholinergen Systeme von Plexussysteme beeinflussen und die (REe- )Synthese von Acetylcholinen fördern. Die cholinergen Mittel stärken das neurovegetative Gleichgewicht besonders über netzartige Gefäße der Subdermis, der Plexussysteme zum Beispiel vom Plexus abdominales, pulmonalis, pharyngeus und/oder über den Sinus cavernosus mit Verbindung zum Chorioid Plexus und/oder von den lymphatischen und/oder meningealen Drainagesystemen. Zudem schützen cholinerge Substanzen Zellen, gleichen Makrophagen aus und wirken als Gewebehormone gefäßerweiternd. Acetylcholine diffundieren mit ionische Mikromaterialen in die perivaskuläeren Räume. Die Makromaterialien passieren über ATP-abhängige, spezifische Transportsysteme der Zellmembranen. Die endogene Freisetzung von Mikromaterialien wie Acetylhcoline erweitert Gefäße, erhöht die Fluidität von interstitiellen Gelen und die ionischen Pulsationen, so dass die Durchblutung und die perivaskulären, perineuronalen Systeme gestärkt werden. Thiogruppen interagieren zudem mit Heparansulfaten der Matrix und fördern über AcetlylCoenzymA den Energiefluss für die cAMP -abhängigen Regularien vom Blutdruck, von den HDL-abhängigen Influx-systemen und von der hepatischen Glukoneogenese. Die Proteophospholiposome gleichen also die netzartigen Plexussystem aus, liefern nahrhafte Substanzen, Nährstoffe, Supplemente und aktivieren xenobiotische Entsorgungssysteme von unnützen Metaboliten, von Präzipitaten, von Aggregaten, von Zellrückständen, von Amyloiden, die sich z.B. vermehrt ansammeln können bei Entzündugnen und/oder Cytostatika-Therapien.

[0021] Eine weitere unerwartete Variante der Erfindung ist es, neue, markierte Proteophospholiposome bereitzustellen für diagnostischen Vorrichtungen. Die Verfahren vom Prioritätsdokument PA102019007769.5 werden dafür zitierend einbezogen. Erfindungsgemäß werden die Proteophospholiposomen markiert für diagnostische Verwendungen, wobei handelsübliche Spin-Label -Marker genützt werden wie z.B. von markierte Thiolgruppen und/oder markierte Cysteingruppe vom Albumin, sind aber nicht darauf begrenzt. Als besondere Ausführungsform der Erfindung werden die neuen Proteophospholiposome zur Diagnostik mit markierten Substanzen versehen, die vorzugsweise mit elektrischen, elektromagnetisch, Kernspin-Techniken gemessen werden können. Die diagnistischen Verwendungen können modifiziert werden für diagnostische Zubereitungen für Verfahren in vitro, in vivo und/oder für bildgebende Verfahren (z.B. EBR, NMR) Elektrische Ladungen werden auch Pim rioritätsdokument genützt für Vorrichtungen, Herstellungs- und Reinigungsverfahren. Die Zubereitung der Proteophospholiposomenn umfassen auch die unerwarteten Ionenaustauschverfahren vom Prioritätsdokument. Die neuen Proteophospholiposome können markiert werden mit elektischen, magnetischen Ladungen, die sich eignen für Kontrastmittel, für bildgebende Verfahren. Besonders die u.g. Bewertung der klinischen Tabellen zeigt an, dass die Tests und Testverfahren nötig sind zur Bewertung vom emigrierten Albumin vorzugsweise in ungesäuerten Urinproben und/oder zur weiteren Diagnostik von Albumin in den lymphomeningealen Drainagesystemen. Die spezifizierten Tests vom Prioritätsdokument werden zitierend einbezogen, die vorzugsweise pH-abhängige matrixähnlichen Oberflächen nützen zur qualitativen und quantitativen Testung vom emigrierten Albumin. Erfindungsgemäß wird hier eine relevante Vasopermeabilität nachgewiesen mit den kritischen FiDA®-Formeln und/oder bei hepatorenalen Syndromen, die hier mit einer diastolischerm Hypertonie überlappen und weiterfuhrende Tests verlangten (Tabellen 1+2).

[0022] Eine weitere Variante der Erfindung betrifft die Anreicherung der Phospholipidschichten, die sich als innere Membrane arrangieren mit zwitterionischen Phosphatidylcholinen (80%) und Phospahtidylethanolaminen (<10%), um Doppelschichten zu bilden. Diese kationischen Schichten binden zumindest eine anionische Peptidschicht. Darüber werden die Vesikel im Wasser zu Micellen umgewandelt, die anionische Außenschichten bieten (pH6.5), die sodann wieder neutrale Fette anziehen (um pH 7.4). Vorzugsweise neutral geladenen Lipide bilden die Außenschichten und binden fettige Cofaktoren wie zum Beispiel Retinol (VitaminA), Cholecalciferole (VitaminD), Xantine als Kakaobutter und/oder Ginkgolide als Ginkgolidebutter. Besonders das fettige Retinol fordert die Absorption durch spezifische Transporter, die mit den transmembranösen Bingungsstellen der Transthyretingruppe überlappen. Die Proteophospholiposome werden vorzugsweise mit fettigen Materialien umhüllt und/oder mit Kapseln zur nanomolären Freisetzung von Komponenten. Proteophospholiposome enthalten hier Albumin als Reservoir und muss auch geschützt werden z.B. mit Kapseln gegen einen intestinalen Abbau. Die Proteophospholiposome werden mit schützenden Hüllen umgeben, um neurovasculäre Netzwerke von Plexussystem zu erreichen für den neurovegetativen, energetischen Ausgleich von cholinerge Systemen.

[0023] In einer weiteren Variante der Erfindung werden die Proteophophospholiposome also vorzugsweise für die Plexussysteme zubereitet, stabilisiert, weil die Plexussysteme die kapillären, venösen Systeme verbinden mit den lymphatischen und neurovasculären Systemen. Die Endothelsysteme als Ganzes umfassen hier die luminalen Matrixmaterialien, die Endothelschichten und die subendothelialen Systeme. (Figur 2). Die endogenen pH- Werte dieser Systemen werden hier berücksichtigt zur Förderung von unidirektionalen lymphatischen Vektoren. Ionische interstitiellen Pulsationen können auch disgnostisch genützt werden, indem die Proteophosphospholiposome markiert werden oder die elektromagnetischen Kapazitäten verstärkt werden durch ionische Mikromatrialien. Die ionischen Mikromaterialien diffundieren und verbessern die interstitellen Fließeigenschaften. Barrieren, Zellen, Zellmembranen werden hier erstmals geschützt mit einem neuen Verbund von HDL-Proteinen, der umgeben ist mit Acyl-Phosphatidylcholinen und mit Thiogruppen, die reaktionsfreudige Cytidinphosphate un Cholinphosphate bilden und cholinerge neurovaskuläre Strukturen ausgleichen und zudem thioklastische, xenobiotische Drainagesystem fördern. Der direkte Zellschutz wird hier erstmals offenbart mit den u.g. eigenen unveröffentlichten Experimente. Tatsächlich schützen ApoproteineA intakte, gewaschene Thrombozyten des Menschen in Anwesenheit von entfettetem Albumin und in einem u.g. HEPES-Phosphatpuffer, der Sulfatgruppen enthält. Zudem wird eine weiterführende Diagnostik offenbart mit dem Prioritätsdokument PA10 2019 007 769.5, indem erstmals elektrostatischen Kapazitäten genützt werden als neue Testvorrichtungen mit elektromagetischen Fusionspartnern und/oder als unerwartete Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Proteophospholipiden, die hier zitierend einbezogen sind. Erfindungsgemäß werden die neuen Proteophospholiposome angepasst, um den unerwarteten Influx- Effluxproblemen zu begegnen, die mit fettigen Alkoholen überlappen und/oder einer erhöhten Vasopermeabilität von älteren Personen. Die neuen Proteophospholipide werden hier verwendet, zum Schutz von Zellen und begegnen HDL-bezognenen Influx-Effluxproblemen (Tabellen 1+2, Figur 1)..

5. Zubereitungen von und mit Proteophospholipiden.

[0024] Ein wichtiger Aspekt der Erfindung bezieht sich auf Zubereitungsverfahren, die mit Dispersionen beginnen (Figur 1). Albuminoidtransporter werden einander genähert, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Apoproteine A1,A2,E2, der Albumingruppe und/oder der Transthyretin-Präalbumingruppe, die zudem anionisch titriert werden können mit Acetylcysteinen. Das anionische Polypeptid-Addukt arrangiert sich selbt in wässrigen Medien (>20oC) und wird sodann lipidiert mittels öligen Medien, die zwitterionischen Acyl- Phosphatidylcholine enthalten, die vorzugsweise mit Palmitin-, Stearin-, Ölsäuren, Linolsäuren, Linolensäuren verestert sind und mit Cysteingruppen und Antioxidantien stabilisiert werden. Die wässrigen stationären Medien sind ebenfalls angereichert mit Peptiden, mit ionischen Mikromaterialien, mit Antioxidantien, mit Kofaktoren, so dass sich schichtweise Vesikel, Micellen, Liposomen bilden im Wechsel von wässrigen und öligen Medien. Die technischen Verfahren Anreicherungen und Reinigungen erfolgen bei kühlen Temperaturen (z.B. Ultraschallimpulse Ionenaustauschverfahren, Zentrifugationen). Die Inkubation mit wechselnden Medien kann mehrfach wiederholt werden bis die gewünschte Größe der multilamellären Proteophosphopholiposome erreicht ist. Die stationären Medien werden bei der Zubereitung nur mit sterilen, gepufferten, zertifizierten Komponenten versehen, um eine Bildung von fettigen Alkoholen zu vermeiden, von Etherlipide, Etherphospholipiden, die testend auszuschließen sind. Zum Beispiel wird in einem ersten Medium eine anionische Dispersion von Peptiden hergestellt, die mit dem öligen Medium verbunden wird. Kühle Ultraschallimpulse fördern die Bildung von Vesikeln (4oC). Die kationische Oberflächen der Vesikel (a) oder die neutralen Oberflächen der Proteophospholiposome (d) ermöglichen Anreicherungen, Reinigung mittels Reflektionen durch externe, z.B. kationische Oberflächen, wobei ölige Eluaten zum Beispiel mit anionischen Ölen die öligen Proteophopsholipide aufnehmen kann. Die modifizierten Ionenaustaustauschmethoden vom Prioritätsdokument sind hier zitierend einbezogen und folgend spezifiziert. Die Verfahren können mehrfach durchgeführt werden zur Bildung von multilamellären Lipsomen, die schichtweise angereichert titriert, gepuffert werden. Die Phospholipidschichten können kationischen titriert werden mit Phosphatidylethanolaminen, um Zwischenschichten zu binden, die anionische Peptiden enthalten, die auch mit der modifizierten Ionenaustauschmethoden vom Prioritätsdokument angereichert und/oder gereinigt werden können, wobei möglichst ein schonenender Fett-Eiweiß-Quotiente gewahrt bleibt von Phospholiposomen als Ganzes. Das experimentelle Puffersystem dient als Vorgabe weil hier erstmals HDL-Proteine intakte Zellen schützen gegen fettige Alkohole in eigenen unveröffentlichten Experimenten (Figur 1). Mit biozertifzierten Komponenten werden hier die neuen Proteophophospholiposome zubereitet für spezielle Dosisformen gepuffert und titriert, wobei auch die Träger gepuffert und titriert werden für regenerierende Mittel und/oder für diagnostische Verfahren von neurovaskuläen Systemen ohne Irritation der Endothelsysteme. [0025] Eine wichtige Aufgabe der Erfindung besteht in einer leicht nacharbeitbaren Zubereitung (A) als unerwartete Mischung von handelsüblichen Produkten für diäetischen, pflegende Mittel für Heilmittel, die im Handel erhältlch sind (vgl www.sigamalaldrich.com ). Weitere Zubereitungen (B+C) gehen auch von sterilen Medien aus und verlangen Fachwissen und Ausstattung vorzugsweise für transdermatische, pulmonale, zerebrale, epimeningeale Verwendungen. Neue, biologische Extraktionsverfahren wurden vorab von der Anmelderin offenbart, die hier zitierend einbezogen sind (EP2599393A1. Publ. vom 5.6.2013).

[0026] Im Verfahren (A) werden

(Al) ApoproteineA (um 0.5 mg/ml) werden mit Albuminlösungen gemischt (l/l,Vol/Vol) als Dispersion. Sodann werden biozertifizierte Acyl-Phosphatidylcholine als VitaminF (500nM) und Cysteine werden zugegeben (30 mg/ 100 ml) bei Raumtemperatur . Die Bildung von fettigen Partikeln wird sodann gefördert durch kühle Temperaturen und mittels Ultraschallimpulsen (4oC).

(A2) Diese Vesikel verbinden sich selbst mit den Fettkügelchen der Milch (>20oC) und werden sodann mit Ultraschallimpulsen zerkleinert (z.B. von 3.5 pm auf 70nm, 4oC) zur Nanometergröße für endogene, interzelluläre Passagen und/oder über endotheliale Poren.

(A3) Die ökozertifzierten Milchprodukte werden ausgewählt, die vorzugsweise 3.6g Proteine (Lactalbumin (60%) & Lactglobuline) und 3.9g/100g Fett enthalten als Beispiel für einen guten Fett-Ei weiß-Quootienten vom Endprodukt (>1-1.4, pH 6.5) und werden angereichert (A4) mit Albumin-gebundenen Diacyl-phosphatidylcholinen (um 500nM), wobei vorzugsweise Kuhmilch angereichert wird mit ungefähr 105 mg/100g Linolsäuren, Linolensäuren, weil Kuhmilch weniger Phospholipasen enthält als Ziegenmilch, aber auch weniger Linolsäuren (VitmainF). Zudem werden Mineralien und Vitamine angeeichert (in mg Natrium 42, Kalium 181, Magnesium 11, Calcium 127, Eisen 41, Zink 248, Phosphat 109, Jod 4.1, VitaminE 0,1, VitaminC 2.0 mg, VitaminF 105 mg (Linolsäure)) mit den B- Vitaminen (in pg thiamin 49, Riboflavin 150, Niacin 320, VirmainB12 70, Folsäure 0.8) und sodann werden die Vesikel mit

(A5) fettigen Lipid-Phospholipid-Doppelschichten umgeben und im Kalten vom Überstand getrennt wobei vorzugsweise veresterte, gesättigte und/oder ungsättigte C18-Fettsäuren vorzugsweise Linolsäure, Omega-3-Fettäsuren, Linolensäure, Pflanzenbutter, Xantinbutter, Kacaobutter, Ginkgolidbutter angereichert wird in den äußeren Hüllen. Die Pflanzenbutter, Kakaobutter wird besonders für Kinder mit Dextrose angereichert (um 0.5mM).

[0027] Die Neuheit vom Verfahren A besteht in der milchigen Zubereitung mit biozertifizierten Diacyl-Phospshatidylcholine für orale, diätetische Verwendungen, die gepuffert, titriert, geschützt werden mit Hüllen, Kapseln gegen die Verdauungsenzyme. Besonders Kinder, Schwangere ältere Personen brauchen einen neurovegetaiven Ausgleich zur Besserung von kognitiven Fähigkeiten und für einen ruhigen, ungestörten Schlaf. Die diätetischen Zubereitungen (A) fördern die Verdauung und können den Alkoholkonsum möglichst ersetzen, um Leberproblemen zu begegnen. Die milchigen Proteophopsholiposome werden auch angepasst für dermatische, transdermatische, interkomeale Passagen zum neurovaskulären Ausgleich der vernetzten Mikrozirkulation der Haut und Unterhaut (Dennis, Hypodermis) und/oder für intercelluläre Passagen von Epithelzellen vom Plexus pharyngeus, vom Plexus pulmonalis und/oder vom Chorioid Plexus. Für die oralen, diätetische, transdermatischen Zubereitungen mit den milchigen, cremigen Proteophospholiposomen werden die Fettkügelchen der Milch angereichert mit biozertifizierten Acyl- Phosphatidylcholinenn, mit zertifzierten Lecithinölen zubereitet für den neurovegetativen Ausgleich von Plexussystemen zur Beruhigung besonders von Kindern, gegen Nocturien, Konzentrationsstörungen und Unruhezuständen, die bekannt sind als milde ADHS- Syndrome.

[0028] Eine weiterer Aspekt der erfinderischen Zubereitung wird spezifiziert mit dem Verfahren B, das von sterilen Phosphatpuffern ausgeht, indem der erfolgreiche Zellschutz umgesetzt wird. Erstmals werden hier intakte menschliche Zellen geschützt gegen Alkoholmetabolite mittels Vorinkubation mit ultrazentrifiugierten, dialysierten HDL-Protein in Anwesenheit von fettfreiem Albumin (0.5 mg/ml, 0.25%, final). Der unerwarteten Zellschutz wird (nur) erreicht mit HDL-Peptiden in einem frischen HEPES-Phosphat Puffer (0.25%BSA, 11.9 mM NaHC03, 137 mM NaCl, 2.68 mM KCL, 1 mM MgC12, 0.41 mM NaH2P04, 0.5 mM Dextrose, 5mM HEPES (mit Sulfaten)). Die HEPES-Sulfatgruppen wird ersetzt durch Cystein (um 30 mg/100g) und Acyl-Phosphatidylcholine werden zugegeben (um 500nm) . Das Verfahren kann auch mit angereichertem Eigenblut durchgeführt werden.

[0029] Im Verfahren B werden zunächst

(Bl) HDL-Proteine mit 0.25% Albumin mit intakten, gewaschenen Thrombozyten vorinkubiert (3 Min., 37oC, pH7.4) in einem HEPES-Phosphatpuffer. Dabei werden 0.5 mg/ml HDL-Proteine mit 0.25% fettffeies Albumin verbunden im Puffer (pH7.4, 2% NaHC03, 1% Aminosäuren, 1% Folsäure, 1% RPMI-Vitamine mit den 11 Vitaminen der B- Gruppe, mit 0.1% VitaminE und 2% VitaminC). Es werden

(B2) biozertifizierten Lecithinölen zugefügt (1/1, Vol/Vol) mit angereichertem Albumin (<10%). Cystein wird auch zugegeben (um 30 mg/100m, 1% Aminosäure, 1% Vitamine der B-Gruppe, 1% Folsäure, 0.1-2% Vitamine der A,C,E,D-Gruppen). Das ölige Medium wird titriert im Hinblick auf die pH-Werte der Zielorgane. Die plasmatischen, lymphatischen, meningealen Kompartimente haben neutrale pH-Werte (pH 7.2-7.4) wogegen korneale, dermatische Gewebe anionische pH-Werte aufweisen, die funktionell wichtig sind für Hautbarrieren.

B3) Die o.g. Dispersion mit ApoproteinenA wird gemischt mit biozertifzierten Lecihthinölen und kann zurückgesetzt werden in die Wassser in Öl Situation, so dass sich HDL-ähnliche Vesikel (a) umformen in Micelen (b), die sodann mit einer oder mit weiteren Schichten umgeben werden, indem das Verfahren B mit den VErfahren A und/oder C verbunden werden. Die Verfahrensschritte können einzeln und/oder zusammen in der jeweils passenden Reihenfolgen durchgeführt werden und sind nicht darauf begrenzt sind.

[0030] Das Verfahren C beginnt

(C I) mit der Zubereitung der unerwarteten inneren HDL-ähnlichen Vesikel, indem sich ApolipoproteineA leicht mit Albumin verbinden, weil Albumin 17 Cysteingruppe aufweist (z.b. 3 Minuten, 37oC) und sodann wird

(C2) der neue Peptidverbund lipidiert mit zertifizierten Lecihtinölen, die 80% Diacyl- Phosphatidylcholine enthalten und mit Cysteingruppen stabilisiert werden (30mg/100ml), wobei das ölige Medium angereichert ist mit 0.5 mg/ml ApoproteinenA, 0.25% fettfreiem Albumin, 30 mg/100 ml Cystein z.B. mit Di-palmitoylphosphatidylcholinen (500nM) und sodann wird die

( C3) Bildung von Vesikeln gefördert mit Ultraschallimpulsen (um 10 Impulse/Minute, 4oC) unter sterilen Bedingungen für transdermatische, parenterale, pulmonale subcutane, epimeningeale Darreichungsformen von Vesikeln (a), die zudem (C4) kationisch titriert werden können z.b. mit Polyaminen und/oder Phosphatidylethanolaminen (pH9.5) vor einer weiteren Inkubation mit anionischen Peptiden, die ionischen Mikromaterialien anziehen in einem wässrigen Medium, wobei sich Micellen (b) bilden die zudem mit Acetlylcy steinen noch weiter anionisch titriert werden und sodann (C5 ) werden die Micellen in einem neutralen fettigen Medium umgeben, mit neutral geladenen Lipiden, Fetten umhüllt.

Die Neuheit besteht in der schichtweisen, stufenweisen Zubereitung von Vesikeln (a), Micellen (b), Liposomen (c) bis die Größe der multilamellären Proteophospholiposome erreicht ist (d: 70-100nm). Symmetrische und asymmetrische Ladungen werden genützt und/oder verstärkt und die modifizierten Ionenaustauschmethoden vom Prioritätsdokument werden zierend einbezogen.

[0031] Die Zubereitung mit sterilen Medien und synthetischen, semi-synthetischen Komponente ist besonders geeignet für transdermatische, subcutane, parenterale, invasive Installationen und oder für Dosisformen zur Förderungen der meningealen Drainagesystem, die Plexussysteme umfassen und die direkt und/oder indirekt die bidirektionalen, zerebralen Transportsysteme erreichen vorzugsweise vom Chorioid Plexus. Die Verfahrensschritte können einzeln, zusammen, in der vorgenannten und/oder angepasster Reihenfolge durchgeführt werden, da die Zubereitungsverfahren hier nicht begrenzen und nicht begrenzend sind. Auch die modifizierten Ionenaustauschmethoden können zutreffend ergänzt werden zur Separation, Anreicherung, Reinigung der Proteophospholiposom, wobei auch Filtrations- und/oder Zentrifugationmethoden verwendet werden können (>500xg, 4oC). Die sterile Zubereitung von inneren HDL- Vesikeln ist besonders wichtig für pulmonale, epimeningeale, parenterale und nasopharyngeale Darreichungsformen, die den Plexus pulmonalis und/oder der Chorioidplexus erreichen. Die neuro vaskulären, interstitiellen, zellulären, zerebralen Verwendungen schützen Redoxsyteme, ionische Pulsationen und Zellen als Ganzes (Endothelzellen, Epithelzellen, Perizyten, Gliazellen, Neurone, Makrophagen). Besonders die nasopharyngealen Darreichungssformen erreichen über direkte oder indirekte Strombahnen pulmonale Endothelien, die sodann geschützt werden gegen Fenestrierungen. Die zerebralen Bluthimschranken werden geschützt gegen Influx-Effluxproblem und/oder gegen einen Reflux von bereits emigrierten Kataboliten. Die neuen Zubereitungen mit Transthyretin-Präalbuminen werden mit Cysteinen angereichert und/oder z.B. mit Acetylcysteinen titriert zur Bildung vom neuen Peptiverbund, der ApoproteineA und Transthyretine enthält. 6. Zubereitung von diagnostischen Tests und Verfahren

[0032] Eine weitere wichtige Variante der neuen Proteophospholiposome besteht in der Zubereitung von diagnostischen Vorrichtungen und Verfahren (D). Vorzugsweise die Thiolgruppen werden mit einem elektromagnetischen Markern versehen. Besonders die Cysteingruppen werden als Spin-Label Marker in das Verfahren eingeführt. Zum Beispiel sind Methanonethiosulfonate (MTS) im Handel erhältlich. Dieser Marker eignet sich für bildgebende Verfahren (NMR) vorzugsweise zur Diagnostik der diastolischen Hypertonie und/oder zur Plexusdiagnostik. Die Sulfatgruppen vom Cystein verbinden sich covalent mit Nitroxide und klären zumindest zum Teil die diastolische Hypertonie, die hier mit zu hohen Werten vom anionischen Albumin überlappen und eine Störung vom perivaskulären Raum, von der NO-Vasodilation anzeigen auch bei Karenzlern (Tabelle 1). Erfindungsgemäß werden die Proteophospholiposome also vorzugsweise mit einem Thiol-spezifischen Spin-Label- Marker zubereitet im Verfahren C.

[0033] Im Verfahrensschritt CI wird zumindest eine Cystein-Sulfatgruppen z.B. vom Albumin mit dem Thiol-spezifischen Spin-Label-Marker (MTS, biomol, USA) versehen und sodann

(C2) verbunden mit Acyl-Phosphatidylcholine, die unmarkiert sind oder auch mit Thiol- Spin-Label-Markem versehen werden und

(C3) sodann werden die HDL-ähnlichen Vesikel zubereitet mit den Verfahren A und B und sodann umhüllend lipidiert mit

(C4) neutralen Lipidschichten, die mit Retinolen angereichert sind zur Transzytose über Bindugnsstellen von Transthyretinen ohne Irritiationen.

Die markierten Proteophospolipide werden gepuffert, titriert um den Transport mit bildgebenden Verfahren darzustellen und/oder die endogene, xenobiotische Entsorgung von Abbauprodukten, die mit den Methionin/Cy stein-abhängigen Gluthadionsysteme aktiviert werden. Die elektrostatischen Kapazitäten der Faktoren wird genützt für vitro Tests und/oder für die endogene Testung vom Endothelsystem als Ganzes, für neuro vaskuläre Interaktionen, für Plexussystemen und besonders vom meningealen Drainagesystem vom Chorioid Plexus. [0031] Eine weitere diagnostische Aufgabe besteht in der funktionellen Testung vom Albumin. Dafür wird im Verfahrensschritte CI markiertes Albumin eingeführt, indem eine freie C34-Cysteingruppe mit 4-Maleimido als Spin-Probe markiert und eingeführt wird, um Liganden und/oder Konfigurationsänderung vom Albumin zu bestimmen in vitro und in vivo z.B. mittels Elektronen-Paramagnetischer Resonanz Spektroskopie (EPR) zur Diagnostik besonders der Albuminurie und/oder vom Liquoralbumin, von alkoholbedingten hepatorenalen Syndromen. Bei altersbedingt erhöhter VAsopermeabilität steigt das Risiko einer dysfunktionellen Bluthirnschranke an, das folgend mit neurovaskulären, hypertensiven Problemen bewertet wird.

[0032] Zudem die elektromagnetischen Tests und Testverfahren vom Prioritätsdokument zitierend einbezogen, die mit den wesentlichen Verfahrensschritten spezifiziert sind und die neuen FiDA- Algorithmen ergänzen (Tabellen 1+2). Die prodiabetischen Risikoprofile werden hier erstmals objektiviert. Weiterführende diagnostische Tests sind aber nötig zur qualitativen und quantitativen Ligandenbstimmung von Trägerproteinen und besonders vom Albumin. Für die Diagnostik vom Sekreten von Urin, Saliva, Tränenflüssigkeit und/oder von cerebrospinalen Flüssigkeiten werden in vitro Tests offenbart mit den Prioritätsschritten (P). zunächst wird eine matrixähnliche, elektromagnetische Oberflächen (PI) als unspezifische Fusionspartner verbunden mit einem spezifischen Fusionspartner (PII) zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von Proteophospholipiden ((PIII). Sodann werden ein oder mehrere pH-abhängigen Fusionspartner (PI) und/oder der spezifische Fusionspartnern (PII) markiert oder unmarkiert verwendet, wobei die markierten spezifischen Fusionspartner (PII, PIII) gewählt werden aus der Gruppe der löslichen Rezeptoren gegen Etherlipide/Etherphopsholipide und/oder aus der Gruppe der markierten Antikörper gegen Albumin oder aus der Gruppe reaktiven Komponenten, die mit schäddlichen Liganden eine Verbindung eingehen (z.B. mit Peroxiden, Alkyl-Acyl-Glycero-Phosphocholine (Alkyl-GPC, PAF, LA-PAF, Lysopaf). In einem weiteren Schritt werden die Fusionspartner PI, PII, PIII alleine und/oder zusammen markiert zum Beispiel mit Spin-Lable-Markem, mit fluoresziemden Markern, farblichen, elektrischen, elektromagnetischen Markern, wobei auch markierte Enzymen verwendet werden können und nicht darauf begrenzt sind. Es wird sodann gemessen mit Verfahren, Vorrichtungen, Untereinheiten, Testungen, mit matrixähnlichen, mit geladenen Oberflächen, Materialien. Es werden z.B. kationische Oberflächen mit Phosphatidylethenolaminen und/oder Polyaminen titriert (pH 9.5), die anionische Materialien binden. Neutrale bis kationische Materialien reflektieren die zwitterionischen Acyl- Phosphatidylcholine und binden native Peptide und/oder den neuen anionischen Verbund von ApoproteinenA mit der Albumin-Präalbumingruppe.

[0034] Die Testvorrichtungen, nützen elektromagnetische Verfahren, Spin-label- Markierungen für bildgebende Verfahren, labortechnische Methoden einschließlich Radioimmuno-Assay, Enzym Assays z.b. mit Phospholipasen, Phosphodiesterasen und/oder radioaktive, farbliche, photometrischen Testverfahren, die geeignet sind für Testung Anreicherung und/oder für Reinigungsverfahren von den neuen Proteophosphliposomen. HDL-ähnliche Vesikel (a), Mizellen (b), Liposomen (c) können einzeln und/oder zusammen angereichert, gereinigt und/oder aufgenommen werden. Die in vitro und/oder in vivo Testung von Proteophospholiposomen wird mit geeigneten Detektoren vorgenommen, wobei alle Sonden, Detektoren angewendet werden können, die dem Fachmann bis dahin bekannt sind z.B. für diagnostische, bildgebende Verfahren, für spectrophotometrischen Testungen, Lazer- Scanning, für fluoreszenmikrokopische Verfahren, für Aufsichtsmikroskopien. Der technische Gewinn ist die Darstellung vom Endothelsystem als Ganzes, von luminalen, perivaskulären Marixmaterialien, von interstititiellen Pulsierungen .

[0035] Erfindugsgemäß werden die Proteophospholiposome als Mittel, für Anwendungen und/oder für die Dignostik gesundheitsfördernd verwendet und physiologischen Bedingungen angepasst, um Irritationen zu vermeiden vom Endothelsystem als Ganzes. Ein ausgeglichener Fett-E weiß-Quotient (um 1.3)) vermeidet dabei endogene Azidosen/Ketosen. Die Schichten der Proteophospholiposme werden titriert, gepuffert im Hinblick auf die endogenen pH- Werte (Plasma-Lymphe: pH 7.4; CNS: pH7.2; Cytosol: um pH7.0; Stratum corneum pH 6.5- 7.0). Die gefensterten renalen Endothelzellen werden hier als relevantes Modell genützt, das gilt zumindest für die gefensterten Endothelbarrieren von Drüsen und von einigen Abschnitten der Plexus-Kapillaren auch vom Chorioid Plexus. Therapeutische und/oder diagnostische Zubereitungen bleiben hier im Nanometer-Bereich, um den endogenen interzellulären Räumen und/oder den Poren von konfluenten Endothelbarrieren zu entsprechen (um 20-100 nm).

[0036] Die Phopsholipidmembranen mit markierten und/oder unmarkierten Thiolgruppen können in vitro und/oder in vivo verwendet werden für die Diagnostik der luminalen Matrixmaterialien, für interstitielle Räume denn die Proteophopsholiposome erhöhen den Wassergehalt, stabilisieren endogene pH-Werte, verbessern ionische Pulsationen der interstitiellen Systeme und schützen gefensterte Kapillaren, vorzugsweise die Drüsenkapillaren und Endothelschichten der Lebersinusoide. Die Proteophospholiposome lassen unphysiologische Fensterung erkennen bei erhöhter Angiogenese (Diabetes, Neoplasien), bei entzündlichen Lungenkrankheiten. Besonders bei hepatorenalen Syndromen ist eine Zunahme von gefensterten Anteilen der Kapillaren vom Chorioid Plexus zu erwarten . Besonders der Chorioid Plexus bestimmt die meningealen Drainagesysteme und bildet selbst Transthyretin-Präalbumine, um der Rückresorption von unnützen Faktoren zu begegnen. Die Transthyretin-Transporter werden hier erstmals it Apoproteinen A verbunden und lipidiert als inneren HDL-Vesikel für diagnostische und/oder zerebrale Verwendungen zum Ausgleich vom Chorioid Plexus. Die Plexussysteme modulieren die neurovegetativen cholinergen Systeme mit den Netzwerken von Kapillaren, Venolen, Lymphgefäßen und Nervenfasern besonders in den vernetzen Plexusystemen, die perivaskuläre, perineuronalen, interstitiellen Räume und Funktione umfassen. Die interstitielle Systeme umfassen die luminale Matrix mit Heparansulfate, die Endothelschichten, die subendothelialen Basalmembranen, die perivaskulären Zellen und Räume mit ihren extrazellulären Glykoproteinen. Vorzugsweise werden hier die Plexussysteme erreicht von den Proteophospholiposome. Die perivaskulären, peri-intraneuronalen Räume, die Zellen, die geligen Flüssigkeiten vom Interstitium werden moduliert durch die Diffusion von ionischen Mikromaterialien, die ionischen Pulsationen werden aktiviert auch über die pH-Werte. Der Abtransport wird verbessert von unnützen, Materialen.

[0037] Erfindungsgemäß überlappen hier die diagnostischen und therapeutischen Proteophospholiposome durch Anpassung an die physiologischen Bedingungen. Die inwärts gelegenen Schichten werden mit markierten oder unmarkierten Thiogruppen versehen, die Ionen und Cofaktoren anziehen. Der Kern und/oder eine Zwischenschicht mit markierten und/oder unmarkiertem Albumin nützt eine breite Pudfferkapazität und bindet symmetrisch und/oder asymmetrisch geladene Liganden. Die HDL-ähnlichen Vesikel werden mit neutralen Lipid-Phospholipidschichten umhüllt und die Schichten werden einzeln und/oder zusammen gepuffert, titriert und/oder markiert. Sobald die Dagnostik z.B. unphysiologisch gefensterte Endothelien, geschwächte Matrix und/oder überfrachtete Albuminoid-Transporter anzeigt besteht eine Indikation zum Ausgleich vorzugsweise mit den neuen Proteophospholiposomen, die Nährstoffe ergänzen und unnütze Metabolite abtransportieren. Pharmazeutische Interventionen werden vorbereitet und/oder ergänzt entsprechend der medizinischen Richtlinien. Der technische Gewinn der neuen Proteophospholiposomen zur Diagnostik besteht in den schonenden Passagen, die Influx-Effluxprobleme anzeigen ohne Irritation vom Endothelsystem.

7. Diätetische Verwendungen der neuen Proteophospholiposome

[0038] Nach umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen wird hier ein Ungleichgewicht vom HDL-abhängigen Influx von Cholesterolestern gefunden gegenüber den Effluxproblemen VLDL (Tabellen 1+2). Auf der anderen Seite wird eine positive Interaktion von zirkulierendem Albumin mit HDL-Influxkapazitäten reealisiert mit gesunden Morgenurinen (Tabelle 1). Die Albuminurie mit diastolischer Hypertonie (Tabelle 2, Phasenl+II) wird besonders bei Alkoholkonsumenten als prodiabetisches, hepatorenales Risikoprofil bewertet (Tabelle 2, Phase II+III). Eine Alubminurie mit normalem Blutdruck wird als Matrixschwäche interpretiert bei älteren Karenzlern (Tabelle 2, Col.6). Erfindungsgemäß werden hier Proteophospholiposome zubereitet für orale, diätetische Darreichungsformen zum Schutz und zum Ausgleich von HDL-Proteinen und von der Albumin-Präalbumingruppe. Es wird ein neuer Peptidverbund gebildet, der Albumin- Addukte und ApoprotineA umhüllt mit Acyl-phosphatidylcholinen (z.B. 500nM) und ein pH- neutrale Fett-Ei weiß-Quotienten werden angestrebt. Der neue Peptidverbund wird mit mehreren Schichten umgeben und bleibt auch als multilamelläre Proteophospholiposome im Nanometerbereich für diagnostische und therapeutische Verwendungen. Der neue Peptidverbund wird lipidiert und als HDL-ähnliche Vesikel angewendet, die mit Lecihtinen umhüllt sind, die auch mit langkettig Fettsäuren verestert sind zum Beispiel mit 105 mg Linolsäure per 100g Milchprodukte oder per 100 g Pflanzenbutter. Beim vorgenannten Verfahren (A) werden die Milchprodukte als wässriges Medium genützt. Geht man vom täglichen Bedarf vom essentiellen Methionin aus von 13mg/kg (d.h. 650 mg/50kg) und von einem Cysteingehalt der Milch von 30mg Cysteine pro 100g Milch wäre der Tagesbedarf von Cystein durch Milchprodukte kaum zu decken. Dagegen liefern die Milchprodukte der o.g Rezepturen ausreichend Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium, Zink, Phosphate und die Vitamine A,B,C,D,E,F. Cystein wird geg. ergänzt in Milchprodukten, um die ionische Mikroelemente und Cofaktoren besser zu binden und um AcetylCoenzymA zu bilden in Anwesenheit von B-Vitaminen. Sodann wirken die Proteophospholiposome mit den Cholingruppen auf cholinerge Systeme und fördern die Bildung von Acetylcholinen als Gewebehormon. Über die benannten Plexussysteme, über den Plexus abdominalis wird ein neurovegetativer Ausgleich erreicht, der wichtig ist besonders für Kinder, Schwangere, ältere Personen mit erhöhter Vasopermeabilität. Mangelzustände äußern sich bei Kindern oft in Aufmerksamkeitsstörungen, mentalen Schwächen, Unruhe, Verhaltensstörungen, psycho vegetativen Störung, Schlafstörungen, Nocturien, die zumindest teilweise gebessert werden durch die cholinerg wirksamen Proteophospholiposome der Erfindung. Dabei dienen vorzugsweise angereicherte Milchprodukte als Träger, die den gewünschten täglichen Bedarf deckt, der schon mit ungefähr 500 ml pro Tag zu decken ist ohne Nebenwirkungen. Überdosierungen sind zu vermeiden. Auch für Personen mit Leberpoblemen sind Milchprodukte empfehlenswert, um den täglichen Alkoholkonsum möglichst zu ersetzten. Die diätetischen Proteophopsholiposome werden mit einer äußeren neutral geladenen Lipidschicht umgeben, mit Xantinbutter, Kakaobutter und/oder Ginkgolidbutter und besonders für Kinder gesüßt mit Dextrose, um Unruhezuständen zu begegnen. 8.Dermatische, transdermatische, kosmetische Mittel, Verwendungen, Zubereitungen von und mit Proteophospholiposomen

[0039] Eine bevorzugte Variante der Erfindung besteht in den dermatischen, transdermatischen Proteophospholiposomen als Mittel für unerwartete Verwendungen zum Schutz der Epidermis, Dermis und Subdermis, der neurovaskulären Netzwerke und lymphovaskulären Strukturen, die auch das Unterhautfettgewebe umfassen. Die neuen Proteophospholipidosome für dermatische, transdermatische Verwendungen enthalten erstmals den neuen Polypeptidverbund, der sich mittels seiner Cysteinegruppen bildet und ApoproteinenA mit zumindest einem Polypeptid der Albumin-Präalbumingruppe enthält. Der anionische Polypeptidverbund wird mit zumindest einer Schicht lipidiert, umhüllt, geschützt, die Acyl-Phosphatidylcholine enthält. Zudem werden diese inneren HDL-ähnlichen Vesikel umhüllt vorzugsweise mit pH-neutralen fettigen Komponenten. Diese Membranen enthalten auch Triacylglycerole mit gesättgten Fettsäuren, mit veresterten Dipalmitoyl-2-oleoyl- glycerolen (>pH7.0). Eine oder mehrere innere Phospholipidschichten enthalten für kosmetische Verwendungen vorzugsweise langkettig veresterte Fettsäuren aus der Gruppe der Ölsäuren (C-18-Acyl-GPC). Diese zertifizierte Acyl-Phosphatidylcholine (Lecithine) sind vorzugsweise verestert mit gesättigten und ungesättigten Ölsäuren wie z.B. mit Linolsäure, Linolensäure, mit Omega-3 -Fettsäuren, die vorzugsweise aus Membranen extrahiert werden mit biologischen Extraktionsverfahren. Ausgangssubstanzen werden angereichert mit biozertifzierten Pflanzenprodukten z.B. Keimöle, Kemöle, Nußöle, die reich sind an Omega- 3 -Fettsäuren.

[0040] Die dermatischen, transdermatischen, kosmetischen Proteophospholiposome bilden sich wieder schichtweise vorzugsweise durch die elektrostatischen Kapazitäten von anionischen Peptiden, Cysteingruppen und zwitterionischen und/oder kationischen Phospholipiden. Kern und Schichten werden angereichert mit Cysteingruppen, mit Cytidinphosphaten,, die ionischen Mikromaterialien binden und Antioxidantien enthalten, wie Vitamine, Retinol, Tocopherole, Cholecalciferole (Vitamine A,B,C,D,E). Die Cytidinphosphate vermitteln Wachstum, bilden CoenzymA und binden Cofaktoren. Diese Proteophospholiposome passieren intercorneale Lipide, fördern Keratine und Haarwachstum. Der xenobiotische Abtransport von oxidierten, degradierten, alkylierten Lipiden wird stimuliert durch xenobiotische, thioklastische Spaltungen und so wird der Abbau z.B. von Lipopfuszinen gefördert. Der Eiweißgehalt der Proteophospholiposome stabilisiert saure, corneale pH-Werte, wobei die comeale Barriere durch Zugabe von Filaggrin verstärkt werden kann (vgl. Filaggrin-Rekombinant bei www.sigmaaldrich.com ^' ). Vorzugsweise werden peptidreiche Zwischenschichten zubereitet und/oder Untereinheiten von Vesikeln (a), Micellen (b), Liposoemen werden zusammen oder getrennt als Mikrosomen zusammengefasst in einer nach außer einheitlichen Form der Proteophospholiposome und/oder in Kapseln. Mehrere Mikroliposome können zudem miteinander verbunden werden mit äußeren Lipidhüllen zur intercornealen Passage in einer nach außen einheitlichen Form. Vor allem werden erstmals ApoproteineA mit Albumin als innere HDL-ähnliche Vesiklel verbunden für dermatische, transdermatische, kosmetische Verwendungen und/oder für direkte Installationen. Ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung sind dabei die Cysteingruppen und/oder die Cytidinphosphate. Die Cysteingruppen sine in den Peptiden enthalten und/oder werden angereichert für Sulfidbrücken und/oder zur Bildung von AcetylCoenzymenA als Wachstumfaktor z.B von Haarpflegeprodukten. Die Cytidinphosphate der Proteophospholiposome verbinden über Elektronenwolken, über Sulfidbrücken, über Esterkondensationen die Schichten und reichern die Phospholipidschichten zudem an mit ionischen Mikromaterialien. Die Cytidinphosphate aktivieren thioklastische, xenobiotische Reinigungssysteme der Haut und begegnen z.B. Altersflecken, Lipofuszinen. Die Haut wird gereiniget, verjüngt und wird versorgt mit Feuchtigkeitsfaktoren und ionischen Mikromaterialien. Die Proteophospholiposomen sind ein Reservoir und enthalten auch Albumioid-Transporter auch als Zwischenschicht, über die geliefert wird. Der innere Peptidverbund bleibt dabei umhüllt mit zertifizierten Acyl-Phosphatidylcholinen. Die Bildung von CoenzymenA, von Cholinphosphaten fördert Acetylcholine und/oder vasodilatorische, schützende Hormone. Die reaktionsfähigen Cytdidinphosphate binden ionische Mikromaterielien wie z.B. Silikate. Der neue Verbund aus ApoproteinenA und der Albumingruppen für dermatische Verwendungen wird also wieder mit mehrere Schichten geschützt und zudem mit Feuchtigkeitfaktoren angereichert, die auch als Untereinheiten, als Vesikel (a) mit Micellen (b) angereichert werden können für retrahierte Effekte. Reversibel abgetrennte Untereinheiten erreichen Dermis und Hypdermis mit den Drüsen, Zellen und ihren mikro vaskulären Vernetzungen auch mit dem Unterhautfettgewebe. Die Feuchtigkeitsfaktoren entsprechen dabei den natürlichen Faktoren der jungen Haut, die ungefähr ein Drittel vom natürlichen Volumen der Hautzellen ausmachen besonders der Comeozyten und Keratinozyten. Diese Feuchtigkeitsfaktoren (NMF) enthalten um 5% Sodium, um 6% Chloride, um 4% Potassium, um 1.5% Calcium, um 0.5% Phosphate, um 1.5% Magnesium, um 1.5% Kreatinin und 40% Peptide, Aminosäuren, Glycoproteine und werden hier mit ungefähr 7% Xantin-Derivaten ergänzt (Ureate usw). Als äußere Hülle der Proteophospholipidosome mit oder ohne Untereinheiten wird ein pH-neutrales Material verwendet und/oder Fette. Die neuen Proteophospholiposome liefern den Hautzellen die nötigen Feuchtigkeitfaktoren für die Regeneration z.B. von Keratinozyten, Melanozyten,. Zudem stabilisiert der hohe Eiweißgehalt die comealen pH-Werte (>pH6.5<7) zur Stärkung von Desmosomen, der Hautbarrieren. Das Wachstum der Haare wird gefordert über Stabilisierung vom Keratin, von Keratin-Microfilamenten. Die neuen Proteophospholiposome passieren die interkorneale Lipidschichten und erreichen interstitielle Räume (stratum corneum, lucidum, granulosum, spinosum, basale). So werden Nährstoffe geliefert auch für Dermis und Subdermis, wobei die Abbauprodukte entsorgt werden durch die thioklastischen, xenobiotischen Systeme der Cytidinphophosphate. Die kosmetische, topische, reinigende Pflege umfasst auch die Papillen mit ihren mikrovaskulären Netzwerken aus Kapillaren, Venolen, Arteriolen und Lymphkapillaren und mit den perivaskulären interstitiellen Systemen und den ionischen Pulsation der geligen Flüssigkeiten. Zudem werden die gefensterten Endothelien der ekkrinen Drüsen geschützt. Die Haarfollikel werden stabilisiert, indem die sezemierende Drüsen auch hormonell ausgeglichen werden über die cholinergen Proteophosphospholiposomen. Zudem werden degradierte Sekrete abtransportiert z.B. vom Talg und Schweiß ohne schädliche Änderungen von pH-Werten z.B. durch Detergentien. Die neuen Proteophospholiposome vermindern Schwellungen, fördern den Abstrom von Aggregaten über die (peri-)vaskulären, plexusähnlichen Netzwerke der Dermis und Hypodermis. Die endogene Reinigung der Haut wird angeregt ohne Detergentien. Haarfollikel werden mit den natürlichen Wachtumsfaktoren, mit Cytidinphosphaten gefördert. Die Pflege der Haut umfasst Gesichtshaut, Körperhaut, Haare und Nägel mit natürliche Feuchtigkeitefsktoren, die hauptsächlich aus Aminosäuren und Peptiden bestehen und hier als eine oder mehrere Schichten, die als Proteophospholipisome integriert sind. Fettige Thio- phosphatidylcholine stabilisieren aud die äußern, fettigen Membranen der neuen Proteophospholiposome. Cytidinphosphate bilden AcetylCoenzymA als Wachstumsfaktoren zur dermatischen, transdermatischen Pflege, zur verjüngenden Reinigung von Hautbarrieren, Hautzellen (Comeozyten, Keratinozyten, Melanozyten). Die interstitiellen Systeme werden gepflegt, die auch ekkrine Schweiß- und Talgdrüsen umfassen. Die Perfusion wird gefordert von den vernetzten Gefäße der Haut und Unterhaut. Die Reinigung der Poren, der epidermalen Taldrüsen, der dermatische Haarfollikel mit Cysteingruppen stärkt Keratin, Keratinfibrillen, Haare, Nägel und ermöglicht eine endogene Selbstreinigung der Haut ohne Detergentien. Die Cytidinphosphate, Thiaminphosphaten fördert Cholinphosphate als cholinerge Substrate von Acetylcholine, als hormonelle Mittel der Haut u.a. gegen hormonellen Pigmentstörungen und/oder gegen Vasokonstriktionen. Der neuen Zellschutz von ApoproteinenA begegnet altersbedingten Hautproblemen und Cytidinphosphate, Cholinphosphospate der Phospholipidschichten und verbessert die Membranen von Hautzellen durch bessere Phospholipidprofile. Die Cytidinphosphate sind natürliche Wachstumsfaktoren und begegnen der Faltenbildung, hormonellen Hautproblemen, Stimglatze und/oder altersbedingten Hautproblemen (Altersflecken, Lipofuszine, Amyloide, Alterswarzen) und fordern die Regeneration der Haut als Ganzes.

[0041] Erstmals werden HDL-Peptide als Verbund mit der Albumin-Präalbumingruppe als dermatische, transdermatische, kosmetische Proteophophospholiposomen bereitgestellt, die mit zertifizierten Acyl-Phosphatidylcholinen umhüllt sind und vorzugsweise mit Ölsäuren, Linolsäuren und Linolensäuren verestert sind (>4% C-18-Acylgrupppen). Die Wirkung der Proteophospholipide kann verstärkt werden z.B. durch subcutane Verabreichungen und/oder durch nichtinvasive Stimulation (z.B durch Vakuumbehandlung, Masken usw). In dieser Weise können plexusähnliche Gefäßnetzwerke noch besser erreicht werden, die aus Kapillaren, Venolen, Lymphe und perivaskulären interstitiellen Strukturen bestehen besonders in der Unterhaut, die auch das Unterhautfettgewebe versorgt. Besonders die luminalen Matrixbarrieren, die Kapillaren mit den subendothelialen Zellen werden geschützt durch die HDL-ähnlichen Vesikel, die auch verbrauchte Cholesterinester entsorgen mittels der ATP-abhängigen transmembranösen Efflux-systemen.

[0042] Der direkte Schutz von Zellen wird hier mit eigenen unveröffentlichten Daten gezeigt, denn HDL-Proteine (0.5 mg/ml) schützen hier erstmals zusammen mit delipidertem Albumin (0.25%) intakte gewaschene Thrombozyten, die mit einem HEPES-Modellpuffer titriert sind (pH7.4). Der Schutz der Phospholipidmembranen von menschlichen Zellen wird hier direkt übertragen auf den Schutz von Keratinozyten, von Melanozyten und auf monozytäre Zellen wie z.B. Endothelzellen, Makrophagen und Adipozyten. Der kosmetische, topische, reinigende Schutz umfasst die Hautzellen mit Endothelzellen, subendothelialen Zellen, Comeozyten und Macrophagen. Die Papillen mit den mikrovaskulären Netzwerken, den Lymphkapillaren, die interstitiellen Flüssigkeiten enthalten zumindest im Bereich der Hautdrüsen gefensterten Endothelien, die mit den Proteophospholiposomen auch luminal geschützt werden. Die Haarfollikel werden zudem mit Cystein stabilisiert und mit Nährstoffen versorgt, wobei die sezemierende Drüsen auch hormonell ausgeglichen werden. Talg und Schweiß der ekkrinen Drüsen werden abtransportiert. Die Proteophosphospholiposomen schützen Membranen von Zellen, intrazelluläre Membrane, Organellen und/oder der DNA. Die Proteophospholiposome fördern die anionischen, cornealen pH-Werte und vermindern unerwünschte Schwellungen. Der unidirektionale Lymphabstrom fördert die Regeneration der (peri-)vaskulären, plexusähnlichen Netzwerke der Dermis und Hypodermis. Zumindest eine Zwischenschicht enthält dabei Albumin mit Cysteinen und verfügt über eine breite Pufferkapazität, die schützt gegen Schwellungen der Haut. Kofaktoren werden angereichert z.B. Xantine, Filaggrine und Silikate, die das Haarwachstum auch fördern. Ein besonderer technischer Vorteil besteht im Zellschutz und in der endogene Reinigung der Haut ohne Detergentien, wobei die Haut hier die Gesichtshaut, Körperhaut, Haare und Nägel umfasst. [0043] Die Zubereitung der neuen, gepufferten, titrierten Proteophospholiposome beginnt hier mit den stationären Medien (vgl. Verfahren B). Die öligen Medien enthalten vorzugsweise zertifizierte Acyl-Phosphatidylcholine. Die eiweißreichen Medien enthalten die Elektrolyte vom experimentellen Puffersystem und vorzugswesie Albumin mit gebunden ApoproteinenA. Cysteinen aktivierten Acetylgruppen, ionischen Mikromaterialien und Antioxidantien. Die Medien werden gepuffert, titriert und können nach Anreicherung durch die Proteophopsholiposome als Träger verwendet werden. Die Proteophospholiposome reichern sich wieder schichtweise an, indem im Wechsel mit öligen und wässrigen Medien inkubiert werden. Die gewünschten Komponenten werden von den Proteophospholiposomen übernommen und angereichert mit den u.g. Extraktionsmethoden. In einer einfacheren Version werden handelsübliche synthetische, semisynthetische Produkte, Rekombinante verwendet (vgl. www.siemalaldrich.com ).

[0044] Das bevorzugte Extraktionsverfahren komponiert hier langkettig veresterte Acyl- Phosphatidylcholinen, wobei die biologischen Extraktion der Anmelderin vorab von sedimentierten Membranen ausgingen und von biozertifizierten Ausgangsmaterialien. Membranen aus dem Pflanzen-, Tier-, Algen-, Planktonbereich werden bei Kälte physikalisch zubereitet und mit den biologischen Extraktionsverfahren der Anmelderin hergestellt (vgl. Ruth-Maria Korth, EPA-Publ. EP2 599 393A1). Die sedimentierten Membranen werden mit synthetischem Dipalmitoyl-Phosphatidylcholinen (C-16) aufgenommen und über längere Zeit kühl extrahiert (>24 Stunden). Titrierte Palmitoyl-Phospahtidylcholine werden als Dispersion gelöst mit Ultraschallimpulsen (pH um 6.5). Nach Langzeitinkubationen wird das Verfahren wiederholt, damit die Palmitoyl-Phosphatidylcholine die Linolen-Phosphatidylcholine anreichern (> 4%). Die Bildung von Vesikeln wird mit kalten Ultraschallimpulsen gefördert und vorzugsweise mit den modifizierten Ionenaustauschmethoden vom Prioritätsdokument angereichert und gereinigt. Die fettigen Acyl-Phophatidylcholine, die zunehmend fettig verestert sind, werden hier als ölige stationäre Medien verwendet zur schichtweisen Anreicherung der Proteophosphospholiposomen. Es bilden sich Vesikel mit Phospholipidschichten, mit Doppelphospholipidschichte. Die zwitterionischen Diacyl- Phosphatidylcholine binden sich über die elektrostatischen Eigenschaften an die anionischen Peptide. Der anionische Peptidverbund wird lipidiert, umhüllt, geschützt. Eine oder mehrere äußere Lipidschichten der Proteophosphospholiposome können mit Xantinbutter, mit Kakaobutter und/oder mit Ginkgolidbutter angereichert werden. Es werden die cornealen Hautschichten passiert mit Mitteln ohne fettige Alkohole, ohne Flavonoide, ohne essentielle Öle, um Pigmentstörungen zu vermeiden. Die inneren Vesikel mit dem Verbund aus Apoproteinen A und Albumin werden umhüllt mit zertifizierten Acyl-Phosphatidylcholinen, die zudem mit Thiogruppen geschützt sind gegen Transformation, so dass die Haut als Ganzes geschützt und gefordert wird.

9. Heilmittel für invasive, nicht invasive Installationen

[0045] Die hier ausgewerteten Risikoprofile zeigen, dass der chronische Konsum von Alkohol mit Nikotin überlappt und oft auch mit einem geschwächten endothelialen Schutzsystem. Das geschwächte Schutzsystem wird hier mit den neuen FiDA®- Algorithmen objektiviert (Tabellen 1+2). Bei Virusinfektionen gehören daher Personen mit chronischem Alkoholkonsum zur Risikogruppe besonders bei Lungenerkrankungen. Die geschwächten Schutzfunktionen umfassen das enditheliale System als Ganzes, wobei die Lungenkapillaren gefährdet sind durch die Nähe zu den alveolären Epithelien der Alveolen, die beim Gesunden durch Antielektasefaktoren geschützt sind. Diese Surfactantfaktoren bestehen hauptsächlich aus Dipalmitoyl-Phosaphtidylcholinen (80% Surfactant-Lecithine), die die Selbstreinigungen der Lunge fördern, einen alveolären Kollaps verhindern, die Oberflächenspannung vermindern und einer Überaktivierung von alveolären Makrophagen begegnen.

[0046] Erfindungsgemäß werden hier die Proteophospholiposome zubereitet für pulmonale Verwendungen, um einem Verbrauch von Surfactantfakoren zu begegnen, indem diese ergänzt werden durch die Proteophospholiposome zum Schutz der pulmonalen Zellen überhaupt. Die Proteophospholiposome für die pulmonalen Verwendungen werden zubereitet mit ApoproteinenA und zumindest einem Peptid der Albumin-Präalbumingruppe, die mittels Acetylcysteinen verbunden werden und vorzugsweise mit synthetischen Dipalmitoyl- Phosphatidylcholinen (80%). Vesikel werden lipidiert und mit Neutrallipiden umhüllt z.B. mit Cholesterylstearaten (<10%). Der innere Peptidverbund enthält ApoproteineA mit Albumin undwrd als HDL-ähnliche Vesikel angereichert wird mit Acetlycysteinen. Die breite Pufferkapazität vom Albumin wird genützt für thioklastische Kapazitäten der Cysteingruppen. Vorzugsweise mukolytischen Acetylcy steine werden angereichert. Ionische Mikromaterialien werden angereichert besonders die Calcium-, Phosphatgruppe und Cholecalciferole.

[0047] Der neue Peptidverbund wird vorzugsweise mit synthetischen Dipalmitoyl- Phosphatidlycholinen umhüllt. Diese Proteophospholiposome für pulmonale Verwendungen eignen sich als komplementäre Therapie z.B. bei Therapien mit Antibiotika, mit Dexamethasonen bei schweren Lungenerkrankungen. Weniger geeignet sind dann die handelsüblichen, sterilen Lungenextrakte von Kühen oder Schweinen für direkte Installation (z.B 200mg/kg, alle 12 Stunden). Hier wird diese Therapie ersetzt mit synthetischen Dipalmitoyl-Phosphtidylcholinen. Die handelsüblichen, gereinigten Tierlungenxtrakte sind zu ersetzten mit den neuen Proteophospholiposomen. Besonders Kindern sollten vorzugsweise synthetische Dipalmitoyl-Phospahtidylcholine erhalten. Entsprechende Pharmazeutika werden ergänzt ensprechend der Richtlinien.

[0048] Eine weiteren Variante der neuen Proteophospholiposomen sind Zubereitungen für ophthalmo logische Verwendungen, wobei auch hier synthetische Dipalmitylphosphatidylcholine bevorzugt werden und/oder zertifzierte Phosphatidylcholine, die 13% Palmitoyl-Fettsäuren und mehr als 4% Stearinfettsäuren enthalten. Die inneren HDL-ähnlichen Vesikel werden dabei wieder über Cysteingruppen verbunden. ApoproteineA werden bei laccrimalen Drreichungsformen vorzugsweise mit Transthyretinen verbunden. Die reaktionsfähigen Cytidinphosphate verbinden sich leicht mit den Dipalmitoyl- Phosphatidylcholinen, die die HDL-ähnlichen inneren Vesikel umhüllen. Die laccrimalen Darreichungsformen können über den Sinus cavernosus den Chorioid plexus erreichen und werden für die Passagen entsprechend geschützt.

[0049] Die ApoproteineA können als handelsübliche Rekombinantenpeptide angewendet werden und mit zertizierten Humanalbumine (50g/l Humanes albumin, per Infusion). Ölige Proteophospholiposome, die nur für die occulären Verwendungen zubereitet werden, brauchen dafür kaum äußere Hüllen. Die bevorzugten occulären Darreichungsformen sind die Tränenflüssigkeit, Augenöle, Augentropfen. Diese occulären Proteophospholiposome können im Kern auch die hydrophoben Glycoproteine der Surfactantgruppe enthalten (SP-B und SPC). Die Dipalmitoyl-Phosphatidylcholinen (80%) sind Surfactfaktoren auch für okkuläre Verwendungen und werden mit den biologischen Extraktionsverfahren zubereitet, die oben mit den modifizierten Ionenaustauschverfahren vom Prioritätsdokument spezifiziert sind. Eine oder mehrere Schichten enthalten sodann, die zertifizierten Dipalmytoylphosphatidylcholine. Surfactproteine bestehen hälftig aus Plasmaproteinen, die hier mit den innerenHDL-ähnlichen Vesikeln verabreicht werden . Komplexe Glykoproteine können zugefugt werden sobald reine Peptide erhältlich sind (Surfactant-PeptidesA,B,C,D). [0050] Die bronchiale Installationen von steriliserten Tierextrakten ist problematisch besonders bei sehr kleinen Kindern. Die Surfactant-Faktoren sinken ab auch bei Erwachsenen, bei erworbenen pulmonalen Stresssyndromen von Erwachsenen zum Beispiel bei Viruspneumonien. Die Proteophospholiposome für die pulmonalen Verwendungen werden daher vorzugsweise als ergänzender Zellschutz verwendet zum Schutz vom Endothelsystem als Ganzes auch um Kapillaren zu schützen gegenüber infizierten Brochien und Alveolen vom Nachbargewebe. Die ionischen Mikrooelementen diffundieren in die interstiellen Räume auch der nahen Bronchien. Die Alveolen werden entlasten, der Abstand wird vergrößert zwischen Kapillaren und Epithelien und damit wird eine gefährliche Fensterung von Lungenkapillaren möglichst verhindert. Die alveolären

Antiatelektasefaktoren schützen Zellen, Endothelzellen, Epithelzellen und alveoläre Makrophagen. Der Verbrauch der Surfactantphospholipide wird ausgeglichen und einer Fensterung von Lungenkapillaren wird begegnet, die ein großes Risiko darstelt bei kollabierenden Alveolen. Dem Kollaps von Alveolen kann zudem mit einem positiven Beatmungsdruck begegnet werden. Die neuen pulmonalen Proteophospholiposome enthalten reaktionsfähige Cytidinphosphate, die mittels Bildung von Cholinphosphaten und Acetylconezymen A cholinerge Agonisten fördern besonders über die cholinergen Bindungsstellen von alveolären Makrophagen, um überschießenden Immunreaktionen zu begegnen. Die Cysteinegruppen aktivieren thioklastische, xenobiotische Entsorgunssysteme z.B. von Peroxiden und entlasten damit auch die benachbarten Alveolen. Die Cysteingruppen brauchen Antioxidantion, die ebenfalls angereichert werden besonders im Albumin-Addukt, das mit Vitaminen A,B,C,D,E angereichert wird Die inneren Vesikel können mit einer äußeren Doppellipidschichten umhüllt werden, die semi-synthetische oder synthetische Phosphatidylcholine enthalten. Vor allem werden die Dipalmitoyl-Phosphatidlycholine angereichert und stabilisiert mit Cysteingruppen, mit Cytidinphosphaten der Methionin- Cysteingruppe, die über CoenzymeA und über Cholinphosphate die Bildung von Acetylcholinen fördern. Die cholinerge Untereinheiten von monozytären Rezeptoren werden beruhigt auch über die pulmonalen Plexussysteme, Die Thio-gruppen sind Donatoren und Akzeptoren von ionischen Mikroelementen, die luminale Matrixmaterialen fördern und diffundieren, so dass die perivaskulären Räume Wasser binden, ionische Pulsationen erhöhen und den Abstand vergrößern zwischen Endothelium und Epithelien, um einer Fensterung von Lungenkapillaren rechtzeitig zu begegnen. Die Proteophospholiposome mit 1,2- Palmitoylphosphatidylcholinen und Cholesteryl.Stearaten können mit handelsüblichen synthetischen Materialien zubereitet z.b. mit dem Verfahren B (vgl. www.sigma-aldrich). [0051] Erfindungsgemäß werden synthetische Substanzen zubereitet für direkte Installationen, für invasive Verfahren mit Nadeln, Infusionen, Plasmapheresen, Bronchialpheresen, Dialysen. Als direkte Installation werden z.B. bronchoalveoläre Spülungen, intrabronchiale Installationen angewendet bei nahen Beatmungsmöglichkeiten. Die intratracheale, intrabronchiale Installation bei schweren Atemstörungen, bei invasiven Verfahren werden bei positiven Beatmungsdruck, bei schweren schwere Atemstörungen, Aspirationssyndrome angewendet auch bei Kindern. Die invasiven, subcutanen, parenteralen Installationen können dabei immunreaktive Substanzen, Steroide, Antibiotika ergänzen und/oder Therapien mit Antikörpern gegen Adhesionsmoleküle (z.B. CD200, CD47)

[0052] Die nichtinvasive Verfahren werden hier bevorzugt für Therapien von älteren Personen, Schwangeren und Kindern entwickelt. Tansdermatische, transmuköse, pulmonale, nasolymphatische, retropharyngeale Applikationen können alle bekannten pharmazeutischen Träger nützen. Auch die Träger werden dabei titriert und gepuffert z.B mit Natriumhydrogencarbonaten. Die Cytidinphosphate regen lymphatische, interstitielle xenobiotische Systeme an und entsorgen schädliche Liganden bei ausgeglichenen REdoxsy Sternen. Die Entsorgung z.B. von Peroxiden schützt dabei Zellen, Organe, Barrieren, Gewebe, wobei das Endothelsystem und die Alveolen hier als Nachbargewebe behandelt werden. Die nicht invasiven Dosisformen der Proteophospholiposome erreichen die entsprechenden Plexussysteme vorzugsweise den Plexus pulmonalis mit den mikrovaskulären Netzwerken, der auch über den Plexus pharyngeus zu erreichen ist bei oralen, pharyngealen, buccalen, nasalen Dosisformen. Auch die transdermatischen Instatallationen, die subkutanen, parenteralen Therapieformen können ergänzt und/oder ersetzt werden. Die neuen Proteophospholiposomen können als Tabletten, Brausemittel, Dispersionen, Inhalationen, Sprays, als ölige Mittel zubereitet und dosiert werden. Die dermatischen, diätetischen, pulmonalen, pharmazeutischen Anwendungen können kombiniert werden mit allen bekannten pharmazeutischen Trägersystemen. Alle bekannten Applikationsfomien können genützt werden, die eine Verfügbarkeit verbessern und/oder die Haltbarkeit verlängern von den neuen, unerwarteten Proteophopsholiposomen besonders für die die pulmonale Supplementieung von Surfactant-Phospholipiden, von Dipalmityol-Phosphtaidylcholinen für pulmonale Anwendungen.

[0053] Die Zubereitung von neuen pulmonalen und occulären Mitteln und Anwendungen ist auch nicht begrenzt auf die spezifizierten Verfahren Die Innovation besteht im Zellschutz mittels Aporproteinen und Albuminoiden, die mit synthetischen Dipalmytoyl- Phosphatidylcholinen umgeben sind.

10. Proteophospholiposome zum Schutz von neuronalen Zellen, zur Förderung von lympho-meningealen Drainagesystemen

[0054] Eine bevorzugte Ausführungsform der Proteophosphospholiposme dient dem Schutz von neuronalen Zellen und der Förderung von lympho-meningealen, epimeningealen Drainagesystemen. Die Entwicklung geht aus von der erhöhten Vasoperemabilität von älteren Personen und/oder von Alkoholkonsumenten (Tabellen 1+2). Eine Albuminurie mit diastolischer Hypertonie zeigt eine negative Interaktion an von endothelialen und subendothelialen Zellen , die besonders bei Alkoholkonsumenten kaum zu begrenzen ist auf periphere hepatorenale Schäden. Die trans-subendothelialen Probleme bei erhöhten Werten vom Plasmaalbumin bei Karenzlern kann meist behoben werden mit Ausgleich von pH- Verschiebungen, Flüssigkeitsdefizit und/oder Mangelernährung. Dagegen verifzieren kritische FiDA®- Algorithmen manifeste Zellschäden meist beim chronischem Alkoholkonsum. Die Proteophospholiposome werden daher auch als nichtalkoholische, trinkbare Flüssigkeiten zubereitet und sind komponiert zum Ausgleich von Mangelerscheinungen, von Flüssigkeitsdefiziten und von Elektrolyten. Aufhellende, energiereiche Kompositionen zum Beispiel mit Xantinen erleichtern die Alkoholkarenz und/oder Nikorinkarenz . Die neuen Proteophospholiposome werden schichtweise zubereitet und gepuffert. Die endogenen pH-Werte von interstitiellen, von zerebralen Systemen (um pH7.2) werden berücksichtigt, indem die isoelektrischen pH-Werte der Komponenten summiert und sodann eingestellt werden. Die Proteophospholiposome sind zubereitet mit den innere HDL-ähnlichen Vesikeln, die angepasst sind an die Bedingungen der

Bluthimschranke, an die geschlossenen Bereiche, wobei luminale Matrix die Endothelbarrieren bedeckt, die mit pH-insensitiven Fugen verschlossen sind (Desmosomen) und die über Zellausläufer (endfeet) direkt verbunden sind mit subendothelialen Zellen, die Astrozyten, Gliazellen, Perizyten, Neuronen und Makrophagen umfassen. Die HDL-ähnlichen Vesikel enthalten für die zerebralen Anwendungen eine neuen Peptidverbund, wobei ApoproteinenA mit zumindest einem Faktor der Transthyretin-Präalbumgruppe verbunden ist und wobei die inneren HDL-ähnlichen Vesikel umhüllt sind mit einer oder mit mehreren weiteren Schichten die zertifizierte Acyl-Phosphatidylcholine enthalten. Zur Entlastung der meningealen Albuminoid-Transporter wird eine Zwischenschicht zubereitet, die Albumin- Addukte enthält und die über anionische Kapazitäten die inneren HDL-ähnlichen VEsikeln mit einer äußeren Hülle verbindet, die vorzugsweise neutrale Lipde enthält. Mit bislang unveröffentlichten Statistiken wird Albumin unten erstmals als wesentlicher meningealer Akzeptor von exsudierten zerebralen Metaboliten erkannt. Bei endogenen Passagen verkleinern sich die Proteophospholiposome, so dass die äußeren Schichten im luminalen, kapillären, lymphatischen, extrazerebralen, meningealen Bereichen wirken. Die inneren HDL- ähnlichen Vesikel sind zubereitet, um die INflux-Effluxsystem der Bluthirnschranken luminal und subendothelial auszugleichen. Zumindest einige Abschnitte der Kapillaren vom zerebralen Chorioid Plexus sind gefenstert wie im Modell der Figur 2.

[0055] Der neue Proteinverbund in den inneren HDL-ähnlichen Vesikel wird also vorzugsweise zubereitet mit ApoproteinenA und Transthyretin-Präalbuminen, wobei Sulfidbindungen gefördert werden durch Zugabe von Cysteingruppen. Der Verbund von ApoproteinenA mit Transthyretinen wird titriert und die Redoxhomeostase wird mit Vitaminen ausgeglichen z.B. mit Tocopherolen. Die Proteophopsholiposome enthalten zudem eine anionische Zwischenschicht mit Albumin, das mit Cysteinen angereichert ist und sich über elektrostatische Kapazitäten verbindet mit einer oder mit mehreren äußeren Lipidschichten . Die Proteophospholiposome enthalten also ApoproteineA und Transthyretin- Präalbuminen als HDL-ähnliche Vesikel, die umgeben sind von zertifzierte Acyl- Phosphatidylcholinen und die stabilisiert werden mit Thio-Phosphatidylcholinen und ionischen Mikroelementen, auch um Cholingruppen zu aktivieren, die cholinerg wirken als Cholinphosphate. Die Acetylcholin(re)synthese wird gefördert mittels AcetylCoenzymenA als Cystein-Abkömmling. Der Verbund von ApoproteinenA und Transthyretin-Präalbuminen wird also umhüllt mit einer oder mit mehreren Schichten, die zwitterionische Acyl- Phospahtidylcholine enthalten und mit einer Zwischenschicht, die Peptide, Glycoproteine, Kofaktoren wie Reelin und Vitamine wie Retinol enthalten. Zudem schützen z.B. neutrale Doppellipidschichten die Darreichungsformen besonders epimeningealen Plexuspasssagen. Die inneren HDL-ähnlichen Vesikel können ohne äußere Lipidschichten direkt installiert werden z.B. über meningeale Injektionen, Katheter, Pheresen, mit nächtlichen Pumpen z.B. für Meningealpheresen, da sich die meningealen Drainagesystemn nächtlich umkehren können. Für nichtinvasive Verfahren werden die äußeren Lipidschichten ebenfalls gepuffert und titriert besonders mit B-Vitaminen, die zusammen mit Cytidinphosphaten und den Cholinphosphaten Acetylcholin bilden zum neuro vegetativen Ausgleich zur Förderung von cholinergen Neurotransmitter, die GABA-Rezeptoren beeinflussen. Die nichtinvasive Applikation von den cholinergen Proteophsopholiposomen begegnen Unruhezuständen, Schlafstörungen und/oder Konzentrationsproblemen besonders von Kindern, Schwangeren und/oder Gedächtnisstörungen von älteren Personen ohne Nebenwirkungen und ohne Suchtgefahrdung. Zudem erleichtern die Proteophospholiposome die Abstinenz von Personen mit Alkoholproblemen.

[0056] Erfindungsgemäß werden hier nichtinvasive Dosisformen bevorzugt für zerebralen Verwendungen, die zudem die cerebromeningealen Drainagesysteme fördern können. Dafür werden mikrozirkulatorische Netzwerke genützt ausgehend z.B. vom Plexus Pharyngeus, denn die Proteophospholiposome werden bei den Passagen schichtweise abgebaut von außen nach innen. Daher können endogenenPassagen z.B. mit bildgebenden Verfahren dargestellt werden. Die Proteophospholiposome werden dafür schichtweise markiert zum Beispiel über die Cysteingruppen vom Albumin und/oder über Thiolgruppen mit Spin-Label-Markierung.. Der neue Verbund von ApoproteinenA mit Transthyretin-Präalbuminen schränkt die Rückresorptionen ein von exsudierten zerebralen Metaboliten, die sodann über ein Albumin- Addukte mit Cysteinen thioklastisch entsorgt werden. Ungefähr 1% vom peripheren Albumin wird hier im Liquor gemessen (CSF). Der Chorioid Plexus bildet selbst Transthyretine zur Hemmung der Rückresorption von exsudierten Metaboliten im Unterschied zur renalen, tubulären Rückresorption, die bei Überlastung zu tubululären Fibrosen fuhren kann. Es wird also eine Albumin-Zwischenschicht zubereitet, die auch mit Nasenölen appliziert werden kann. Als Ausgangsmaterial kann Albumin gewählt werden aus der Gruppe der Serumalbumin, der verträglichen Molkeproteine, die Lactalbumin mit Lactoglobulinen enthalten. Sterile synthetische, semi-synthetische Peptide und zertifizierte Acyl- Phosphatidylschichten (PC) sind zu bevorzugen für direkte und/oder invasive Installatione Die inneren Vesikel sind weitgehend zu schützten gegen Umformungen und auch gegen einen Abbau bei endogenen Passagen. Semisynthetische und synthetische Peptide, Aminosäuren, Acyl-Phosphatidylcholine und Cysteine sind im Handel erhältlich. Die ApoproteineA (apoA) sind als Rekombinantenprodukte erhältlich. Erstmals werden hier also innere HDL-ähnliche Vesikel stabilisiert und zudem mit äußeren Schichten geschützt zur Aktivierung von Entsorgungssystemen. Die multilamellären Proteoliposome liefern ionische Mikromaterialien, die z.B. über nasopharyngeale Applikationen die Plexussysteme erreichen und diffundieren, so dass ionische Mikromaterialien die Perfusionen verbessern. Besonders Albumin der Zwischenschicht ist dabei Donator von ionischen Mikromaterialien und Akzeptor von exsudierten Metaboliten und/oder unnützen Materialien. AcetylCoenzymeA werden gebildet und erreichen die cholinergen Strukturen und Fasern vom Sinus Cavernosus . Die neurovaskulären Netzwerke der Plexussysteme vom Kopf sind miteinander verbunden, so dass Proteophopsholiposomen über nasopharyngealen, laccrimalen, epimengingealen Applikationen die cholinergen Strukturen und Fasern erreichen vom Sinus cavernosus und den neurovegetativen Ausgleich der Hirndurchblutung fördern. Zudem wird die thioklastische, xenobiotische Entsorgungen gefördert von unnützen Materialien in den zerebralen und extrazerebralen , neurovaskulären Netzwerken der Plexussysteme vom Kopf . Die inneren HDL-ähnlichen Vesikel passieren zudem über spezifische Transportsysteme die geschlossenen Endothelbarrieren der Bluthirnschranke. Die bidirektionale Transportsysteme vom zerebralen Chorioid Plexus bestehen zum kleinen Teil aus gefensterten Kapillarabschnitten und ansonsten aus konfluenten Endothelschicthen mit Poren, über die zumindest die ionischen Mikromaterialien frei diffundieren können (vgl. Figur 2) . Die inneren HDL-ähnlichen HDL-Vesikel erreichen auch subendothelialen Effluxsy Sterne der VLDL-ApoproteinE-Rezeptoren und fördern so zusammen mit dem Reelin System die Effluxsysteme. Für die Tranzytose werden HDL-ähnliche Vesikel mit Retinol angereichert, um die transmembranösen Transportsysteme von Transthyretinen zu nützen.

[0057] Die Dosierung der Proteophospholiposome geht von einer physiologisch limitierten Tranzytose aus, die um 1% liegt vom zirkulierenden HDL. Somit ist die Menge vom HDL (0.5 mg/ml) angemessen, mit denen im bislang unveröffentlichten Experiment die intakten Zellen vom Menschen geschützt werdent(Figur 1) . Erfindungsgemäß werden die klinischen Beobachtungen mit der Pathophysiologie von fettigen Alkoholen gestützt und umgesetzt zum therapeutischen Ausgleich vom cholinergen neurovegetativen Systems und zur Etnsorgung von schädlichen Alkoholmetaboliten. Geschützt werden Endothezellen, die perivaskuläre Zellen, Organ-Gewebzellen umfassen und auch Astrozyten, Perizyten und Neuronen. Auch die luminalen Matrixmaterialien der Bluthirnschranken werden geschützt. Ein kleiner Teil der Plexuskapillaren besteht aus gefensterten Endothelbarrieren. Auch die Kapillaren von Drüsen und/oder vom diabetisch-veränderten Augenhintergrund mit erhöhter Angiogenese sind gefenstert, so dass die Partikelgröße angepasst wird an die Weite intterzellulären Räume, die im Nanometerbereich liegt (vgl. Figut 2) . Die Risikobewertung wird mit den entsprechenden Begriffen im Bezug zu den Tabellen spezifiert. Da Cytidinphosphate direkt interagieren können mit Heparansulfaten, werden die luminalen Matrixmembranen geschützt, die auch die zerbralen Influx-Efflux-System beeinflussen. Die pH-Werte der Proteophospholiposome werden angepasst und die Fett-Eiweißquotienten ausgeglichen, um die zerebralen pH-Werte nicht zu verändern (pH 7.2). Die Lipide und Phospholipide werden der Peptidmenge angepasst, um endogene Azidosen zu vermeiden (z.B. 0.9% Fette zu 0.7% Eiweiß pro 100g ergibt einen FEQ von 1.4). Die zertifzierten Acyl-Pnosphatidylcholine der Proteophospholiposome werden Thioester-Thioeterphosphatidylcholinen stabilisiert, die gegen Oxidierung und Abbau schützen durch Proteinasen, Lipasen, Phospholipasen und die ionische Mikromaterialien, Antioxidantien und Kofaktoren binden. Die inneren HDL- Vesikel verstärken, ergänzen die HDL-Influx-Efflux-Systeme und fördern die ATP-abhängigen Transporter auch luminal. Die äußeren Lipidhüllen werden zudem angereichert mit Cholecalciferolen, Xanthinbutter und/oder mit Ginkgolidbutter zur Förderung der luminalen cAMP-Regularien. Die ApoproteineA werden zerebral aufgenommen durch die Lipoprotein- Rezeptorfamilie und/oder werden nach Aufnahme z.B. von Cholesterol-Estern über VLDL- ApoproteinE-Reelin-Sy steme rücktransportiert, die als zerebrale Effluxsysteme mit ATP- Transportem verbunden sind (vgl.Figur 2) . Vor allem schützen die ApoproteineA hier erstmals die Zellen luminal und subendothelial, indem die ionischen Mikromaterialien diffundieren, der Zusammensetzung hier mit dem bislang unveröffentlichten Experiment offenbart sind (vgl. Legende der Figur 1). Ionische Mikromaterialen der Proteophospholiposomen diffundieren und verbessern die zerebralen interstitiellen Systeme, die Fluidität der perivaskulären, perineuronalen Räume. Der Verbund von und mit ApoproteinenA schützt Zellen, die Endothelzellen, die Gliazellen mit Astrozyten, die Perizyten, die Neuronen, die zerebralen Macrophagen und/oder die Endothelien und Epithelien vom Chorioid Plexus. Die Regeneration wird gefordert vom Endothelsystem als Ganzes. Die Proteophospholiposome gleichen neurovegetativ aus und fördern bidirektionale Transportsysteme vom Chorioid Plexus. Die äußeren Schichten fördern die luminale Efflux Systeme, wobei hier die cAMP-abhängige Influxsysteme ergänzt werden durch Albumin als luminaler Akzeptor von exsudierten Metaboliten besonders im extrazerbralen, menginealen Drainagesystemen, wobei Albumin mit den Cysteingruppe den thioklastischen Abbau fördert.. Erfmdugnsgemäß werden also die Influx-Efflux-Systemen als Ganzes gefördert und besonders die bidirektionellen Transporter dem zerebralen Chorioid Plexus.

[0058] Die nicht invasiven Darreichungsformen sind hier bevorzugt und sind nicht darauf begrenzt. Die topischen, dermatischen, transdermatischen, lymphatischen, oralen, pharyngealen, nasopharyngealen, nasalen, laccrimalen, ophtalmologischen, buccalen, sublingualen, epimeningeal Dosisformen erreichen die zutreffende Plexussysteme vom Kopf. Als bevorzugte Ausführungsform und nicht darauf begrenzt werden als Träger der Proteophopsholiposomes zum Beispiel nasolymphatische Mittel gewählt aus der Gruppe der Öle, der Dispersionen, der Lösungen, der Cremes, der Fette, der Sprays, der Inhalationsmittel für nichttinvasive, für mittelbare Installationen. Auch dermatische, transdermatische, kosmetische Träger können besonders mittels öliger Träger neurovegetativ ausgleichen. Bevorzugt und nicht darauf begrenzt werden Dispersionen, Öle, Cremes, Fette für orale, buccale, linguale, sublinguale Dosisformen, die den Plexus pharyngeus erreichen mit Zugang zum den Sinus cavernosus und über interstielle Pulsationen zum Chorioidplexus. Intranasale Installationen und/oder orale, nasale, elaccrimale Darreichungsformen, Spülungen der Nasennebenhöhlen, retrophyryngelae Waschungen können ebenfalls die mikrovaskuläre, neurovaskulären Netzwerke der Plexus Systeme erreichen und/oder über cholinerge Fasern und Rezeptoren wirken zur Besserung vom neurovegetative Gleichgewicht. Die mikrovaskulären Netzwerke vom Sinus cavernosus erreichen über perivaskulären Räume und ionische Pulsationen den zerebralen Chorioid-Plexus. Besonders der cerebrale Plexus choroideus ist hier das bevorzugte Ziel mit seinem Netzwerk von Kapillaren, Epithelien, Nervenfasern. Die inneren HDL-Vesikel erreichen die zerebralen bidirektionalen Transporter und ungefähr 1% der ApoproteineA wird über spezifische luminale aufgenomen und ungefähr 1% vom plasmatischen Albumin erreicht die meningealen Abflusssysteme und bindet fettige Alkohole,. Die u.g .bislang unveröffentlichten Statistiken bestätigen im Kapitel 12 die Bewertung von klinsichen Daten vom Kapitel 11. Als bevorzugte Ausführungsformen und nicht darauf begrenzt werden als Träger für die Proteophopsholiposomes zum Beispiel Mittel gewählt aus der Gruppe der Öle, der Dispersionen, der Lösungen, der Cremes, der Fette, der Sprays, der Inhalationsmittel. Die dermatischen, transdermatische, kosmetische Applikationen der Oberlippe mit entsprechenden Trägern zum Beispiel mit buccalen Cremestiften, mit nasale Cremstifte, Lippenstiften werden hier erstmals gewählt und sind nicht darauf begrenzt. Dispersionen, Öle, Cremes, Fette werden verwendet für orale, buccale, linguale, sublinguale Dosisformen von Proteophospholiposomen, um den Plexus pharyngeus, den Sinus cavemosis zu erreichen, so dass die inneren HDL-ähnlichen Vesikel die interstitielle Netwerke vom auch vom Chorioidplexus erreichen. Intranasale Installationen und/oder orale Spülungen mit Proteophospholiposomen erreichen cholinerge Systeme, Fasern und Rezeptoren und können so zum neurovegetative Gleichgewicht beitragen und zur psychovegetativen Stabilisierung. Besonders die Plexussysteme verbinden die cholinergen Strukturen mit den bidirektional Influx-Efflux-Systemen der Bluthimschranke als Ganzes, wobei der Chorioidplexus endotheiliale und epitheliale Strukturen verbindet. Die perivasculären Astrozyten mit den Gliasystemen regulieren die zerebralen bildung von ApoproteineE, die Fluidtät der inerstitiellen Gele und über die cerebrale Glukoneogenese auch die Versorung von cholinergen Neuronen, von GABA-Rezeptoren, die hier gefördert werden mit den Proteophospholiposomen, die Näjrstoffen liefern und unnütze Metabolite entsorgen als HD1- ähnliche Systemeinheiten. [0059] Eine besondere Ausführungsform der Erfindung sind die neuen Tests und TEstverfahren der Prioritätsdokumente, die Liganden bestimmen von überlasteten Transportern. Hier wird die Überlastungen klinisch realisert mit den kritische Influx- Effluxsy stemen, die mit den neuen FIDA®-Algorithmen objektiviert werden (Tabellen 1+2). Relevante Influx-Effluxprobleme und/oder die verbesserten Tests vom Prioritätsdokument erleichtern Verlaufskontrollen beim Substratausgleich mit den erfinderischen Proteophospholiposomen..

[0060] Eigene unveröffentlichte Daten gehen hier von einer zweihundertfach höheren Konzentration vom Plasmaalbumin aus im Vergleich zum CSF-Albumin in cerebrospinal Flüssigkeiten (hier 19+12 mg per dl CSF). Die meningeale Aufnahme vom Albumin bleibt stabil bei 0.5% und steigt hier bei Entzündungen an auf ungefähr 1% Nur drei von dreißig Personen zeigten in einer Fachklinik neurologische und inflammatorische Symptome mit erhöhten Albuminwerten im Liquor (45 ± 14 mg/dl>30 mg/dl CSF-Albumin, 3 von 30). Die Albuminerhöhung im Liquor konnte nicht korreliert werden mit mentalen Symptomen (p=0.06), zeigt aber doch einen relevante, multifaktoriellen Zusammenhang. Mit den unten genannten, bislang unveröffentlichten Statistiken wird Albumin als meningealer Akzeptor vom exsudierten Alkoholmetaboliten Lysopaf belegt im Kapitel 12. Geht man aus vom urinären Albumin (0.30mg/dl) im Vergleich zum Plasmaalbumin (4000 mg/dl) so läge die Emigrationsrate bei 0.01 % . Die Emigrationsrate von Plasmaproteinen in den Liquor liegt bei 0.1%. Diese Differenz wird hier bewertet als renale, tubuläre Rückresorption, deren Größenordnung die bidirektionalen Transporter vom Chorioid Plexus völlig überfordern würde. Erfindugsgemäß wird hier eine mögliche meningeale Rückresorption möglichst vermindert durch die neuen Proteophospholiposome mit zumindest einer Zwischenschicht, die Albumin-Addukte mit Cysteine enthält zur thioklastischen, lymphomeningealen Entsorgung. Albumin wird verlagert in zumindest eine der Schichten, die bei den nichtinvasiven Darreichungsformen über die endogenen Passagen abgebaut werden. Die Daten in den Kapiteln 11 und 12 zeigen den Bedarf an für eine besser Testung von Albumin- Addukten, von den relevanten Proteophospholipiden, die mit neuen elekromagnetischen Tests und neuen Testverfahren im Prioritätdokument offenbart sind. Eine bessere Dianostik ist nötig vom Albumin in Sekreten, Tränenflüssigkeiten, im nasopharygelaen Raum und/oder im Liquor. Die Albuminoid Transporter entsorgen unnütze Metabolite und katabolisierte, fettige Alkohole hier erstmals über die Aktivierung von thioklastischen Systemen, die auch die toxischen Ether-phospholipiden entsorgen und/oder Amyloide, unnützen Proteinen mit den schädlichen Aggregaten (ß-Amyloide, Tau-Proteine usw). Signifikant erhöhte Liquorwerte vom Lysopaf per mg Albumin sind schon längst korreliert worden mit psychotischen Erkrankungen (vgl. USP 5.605.927, Ruth-Maria Korth 1997).

[0061] Erfindungsgemäß werden hier erstmals ApoproteinenA und Transthyretinen verbunden und als innere HDL-Vesikel umgeben mit einer neutralen Schicht von zertifizierten Acyl-Phosphatidycholine, um erstmals das neurovaskuläre System, die zerebralen Influx-Efflux-Systeme zu schützen. Die neuen Proteophospholiposome begegnen den Risiken bei einer erhöhten Vasopermeabilität besonders von älteren Personen, bei hohen Albuminwerten durch Emährungsfehler oder bei Alkoholproblemen. Die Risiken sind relevant im Hinblick auf die diastolischer Hypertonie und/oder die dyslipidämischen, prodiabetischen, alkoholischen, hepatorenalen Probleme, die überlappen (Tabelle 1+2). Die Proteophospholiposome ergänzen verbrauchte Transporter auch in den meningealen Drainagesystemen. Die Proteophospholiposome werden zudem mit Kofaktoren ergänzt, die ausgewählt werden aus der Gruppe der Glykoproteine, der Antagonisten gegen fettige Alkohole, gegen alkylierte Lecithine gegen Alkyl-GPC (PAF, Lysopaf). Aggregate werden hier erstmals thioklastisch gelöst, die auch dysfunktionelle Amyoloide, ß-Amyloide, hyperphosphorylierte TAU-Proteine, toxische Metabolite umfassen. Cytidinphosphate und B- Vitaminen fordern zudem über AcetylCoenzymeA und über Cholinphosphate die cholinerge (RE)-Synthese von Acetylcholinen, die mit den beruhigenden cAMP-abhängigen GABA- Systemen verbunden sind zur Förderung von Ruhe und Schlaf ohne Suchtgefährdung. Die Gesundheit wird gefördert durch den Ausgleich vonr zerebralen Influx-Efflux-Systemen.

11. Risikoprofile und objektive FIDA®-Algorithmen

[0062] Ein wichtiger Aspekt der Erfindung besteht in den neuen FiDA®-Algorithem, die ein Ungleichgewicht zeigen von HDL-verbundenen Apoproteinen A gegenüber VLDL- verbunden Systemen. Vorab wurde gefunden, dass speziell ApoproteineB mit VLDL, mit LDL die Zellen vom Menschen verfetten in Answesenheit von fettigen Alkoholen. Ausgehend von den vorherigen umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen wurden hier besonders die ungeklärten Risiken abgeklärt von Personen, die einen täglichen Alkoholkonsum glaubhaft verneinen und die folgend Karenzler genannt werden. Mit zwei statistischen Methoden war die Urinpathologie vorab schon korreliert worden mit dem chronischem Alkoholkonsum und alkoholbedingte Hypertriglyceridämien mit diastolischen Hypertonien (vg. www. fida-aha. com . Die kodierten Basisdaten von jeweils drei weiblichen und drei männlichen Gruppen waren vorab ausgewertet worden mit zwei statistischen Methoden. Die vorherigen Statistiken hatten erhöhtes LDL-Cholesterol (>150 mg/ld) mit erhöhten diastolischen Blutdruckwerten korreliert (>90 mmHg, p<0.05), aber keine direkte Korrelation gefunden zwischen Urinpathologie mit dem Altern und/oder mit der systolischen und/oder diastolischen Hypertonie (n.s.). Die anerkannten Publikationen sind im Prioritätsdokument PA102019007769.5 als Stand der Technik zusammengefasst.

[0052] Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht also in der Auswertung von Risikofaktoren zum Schutz vom Endothelsystem als Ganzes (vgl. Figur 2). Erstmals werden hier Interaktionen vom Albumin mit HDL-Funktionen gezeigt und zudem mit einem direkten Zellschutz verbunden. Daher wurden Proteophospholiposmen entwickelt für eine besseren Regeneration vom Endothelsystem auch im Alter (>50 Jahre). Die neuen FiDA®- Algorithmen objektivieren erstmals den neuen Quotienten vom HDL zum VLDL und/oder dessen Relevanz durch Testung vom Nüchternblutzucker. Die hohen Streuwerte vom zirkulierenden Albumin limitieren Statistiken und zeigen an, dass Standardmethoden im Bezug zum Albumin ungenügend sind. Hilfsweise objektivieren hier die neuen FiDA®- Algorithmen die klinische Bewertung der hepatorenale Risikoprofile (Tabellen 1+2).

[0063] Die Tabelle 1 zeigt die neuen FiDA®- Algorithmen. Die neuen Quotienten werden verbunden mit der Bestimmung vom Nüchtemblutzucker. Die Quotienten realisieren die Beziehungen zwischen HDL-bezogenen Schutzfaktoren gegenüber VLDL-bezogenen Effluxproblemen. Die Schutzfaktoren bestehen hier in den HDL-bezogenen Influxkapazitäten zum Beispiel vom Cholesterol, von Cholesterolestern, den normalen Albuminwerten und funktionellen, endothelialen Barrieren. Hier werden mit gruppentypischen Normalwerten, mit erweiterten Standardwerten von Karenzlern die niedrigen Normalwerte belegt vom Nüchternblutzucker (BZ<100mg/dl in Tabellen 1-Col.O & 2-Col.O, MW ±1.2xSD). Zudem wird hier erstmals ein Normalwert berechnet vom VLDL-Cholesterol( C) als totales Cholesterol minus LDL-C plus HDL-C. Die Relevanz der Störungen wird offenbart mit dem neuen Quotienten vom HDL-C/VLDL-C. Die normalen FIDA®-Algorithmen bestätigen gesunde Werte von Personen, die eine gesunde Lebensführung angeben (FIDA®: Alb/Trig>30, VLDL-C<32 mg/dl, BZ<100 mg/dl, HDL/VLDL>2, Gamma-GT <28 U/l, U- Albumin/U-Kreatinin <30 mg/g). Auf der anderen Seite objektivieren kritische FIDA®- Formeln die Schäden, die oft mit dem chronischem Alkoholkonsum überlappen (FiDA®: Alb/Trig<30, VLDL-C>32 mg/dl, BZ>100 mg/dl, HDL<VLDL<2, GAmmaG>28 U/l, U- Alb/U-Krea>30 mg/g). Zumindest zwei kritische Faktoren der neuen FiDA®-Formeln erlauben die u.g. kritischen Bewertungen. Die isolierte Mikroalbuminurie wird mit handelsüblichen Urinsticks und mit gängigen Labortestungen getestet und zeigt den Bedarf von weierfuhrenden qualitativen Tests an, um die emigrierten Plasmaproteine als Proteophospholipide zu bestimmen .

[0064] Die Tabelle 1 der vorliegende Erfindung zeigt zudem unerwartete Zusammenhänge im Bezug zum zirkulierenden Albumin (P-Albumin). Erniedrigte Werte vom P- Albumin überlappen hier mit niedrigem HDL-C, wogegen niedriges HDL-C nur bei Alkoholkonsumenten mit niedrigem P-Albumin überlappt (Tabelle 1, Col. 1-4). Diese Symptome werden vice-versa dahingehend interpretiert, dass natives P-Albumin von Karenzlem die HDL-Partikel schützt z.B. vor einem endothelialen HDL-Abbau. Erstmals wird hier eine direkte duale Wirkung vom Albumin belegt, weil zu hohe Werte vom P- Albumin überlappen mit erhöhtem Urin-Albumin und mit diastolischer Blutdruckerhöhung auch bei Karenzlem. Bei Alkoholkonsumenten überlappt die Albuminurie zudem sehr oft mit kritischen FiDA®-Algorithem (Tabelle 1, Col.6).

[0065] Die tabellierten Befunde erlauben Schlussfolgerungen und Bewertungen mit den folgenden Begriffen. Eine gestörte luminale Matix z.B. durch Dehydratation wird mit der isolierten Mikroalbuminurie erkannt. Albuminurie mit persistierender Albuminurie bei diastolischer Hypertonie wird als Emigration mit gestörter Vasodilation bewertet. Erhöhte Blutzuckerwerte und kritische FIDA®-Algorithmen zeigen die hepatisch dysregulierte Gluconeogenese an. Die tabellarischen Werte zeigen aber auch eine Schwäche der gängigen Urindiagnostik, die künftig mit den neuen Tests und Testverfahren vom Prioritätsdokument auszugleichen sind. Hilfsweise wird die Relevanz der Albuminurie hier mit dem Blutdruck und neuen FiDA®- Algorithmen bewertet. Der gängige Quotient vom urinären Albumin zum urinären Kreatinin wird übernommen, obwohl damit tubuläre Rückresorptionen vom urinären Albumin nicht berücksichtigt sind. Hohe Streuwerte fuhren weg von monofaktorielle Bewertungen überhaupt. Die Qualität vom urinären Albumin ist von entscheidender Bedeutung im Hinblick auf mögliche tubuläre Fibrosen und auch um die duale Rolle vom Albumin zu erfassen, die mit den neuen diagnostischen Tests objektiviert werden kann. Das Prioritätsdokument PA 10 2019 007 769.5 spezifiziert einen neuen Test zur besseren Bewertung vom urinären Albumin nach der Vorgabe vom unten genannten meningealen Albumin. Die Tabelle 1 bestätigt die vorab estimierte Überlappung vom chronischem Alkoholkonsum mit Albuminurie.

[0066] Die Tabelle 2 zeigt eine unselektionierte Gruppe von älteren Männern, die einen hohen Anteil an Alkoholkonsumenten aufweisen und zur systolischer Hypertonie mit Albuminurie neigen im Vergleich zu den gruppentypischen Normalwerten von normolipidämischen Karenzlem (vgl. Legende der Tabelle 2, Col. 1 & 2). In der Umkehrung werden hier Untergruppen charakterisiert mit erhöhtem Alter (50 Jahre) und pathologischen Urinbefunden. Es zeigt sich, dass diese Untergruppe zu normalen LDL-Werten neigt und normale Blutdruckwerte hat trotz Albuminurie und Hämaturie (Tabelle 2-Col.6). Diese Untergruppe neigt zur Hämaturie und wird daher bewertet als altersabhängige Schwächung der periendothelialen Matrixmaterialien, umfassend luminale Matrix und Basalmembranen. Zusammenfassend wird das Alter bewertet als additiver Risikofaktor mit vermindertem Schutzfunktionen vom ganzen Endothelsystem besonders gegenüber zu hohem LDL- Cholesterol und/oder gegenüber fettigen Alkoholen, chemisch Alkyl-Acyl-sn-glycero-3- Phopshocholin (LA-paf, Alkyl-GPC). Die Risikobewertung von alkoholischen Hyperlipidämien wird bestätigt mit dem (pro-)diabetischen Risikoprofil und mit kritischen neuen FiDA®- Algorithmen..

[0067] Die Tabelle 2 zeigt erstmals die Progredienz der hepatorenalen Probleme, die hier mit Albuminurie und diastolischer Hypertonie beginnen als Störung der cAMP -abhängigen Vasodilatation und übergeht in die manifeste hepatorenale Hypertonie und/oder den hepatischen Diabetes. Im Vergleich werden primär gesunde Männer charakterisiert, die normale Lipidwerten haben (Tabelle 2, Col.l vs. Col. 2-5). Die Progredienz von hepatorenalen Risikoprofilen überlappt mit einem hohem Anteil von Alkoholkonsumenten (Tabelle 2, Col. 3-5). Die Albuminurie mit diastolischer Hypertonie wird als erhöhte Vasopermeabilität bewertet (Phase I+P, Tabelle 2,Col.3). Die dyslipidemischen, prodiabetischen Risikoprofile zeigen die Progredienz (Phase III, Tabelle2, Col.4). Hepatorenale Schäden werden sodann belegt durch inkontinente Leberzellen (Gamma-GT>28 oder u.g. LDH). Vor allem zeigt ein niedrige Quotient vom HDL/VLDL eine relvante Störung der Influx-Efflux-Systeme, denn HDL-C ist zu niedrig und VLDL-C zu hoch (Tabelle 2, col. 5, Phase IV). Die Influx-Efflux-Probleme sind objektiviert und sind relevant, denn hepatorenale Störungen überlappen wie z.B. die manifeste systolische und diastolische Hypertonie und/oder der manifeste hepatische Diabetes (HbAlc:8.4±3.2%).

[0068] Die Befunde von den Tabellen 1 und 2 werden zusammen bewertet. Die Albuminurie bei normalen Blutdruckwerten wird als luminale Matrixschwäche bewertet. Die Albuminurie mit diastolischer Hypertonie wird wieder als erhöhte Emigration bewertet, die zu subendothelialen Irritationen führt. Eine Albuminurie wird besonders bei ansonsten abgeklärter Hämaturie bewertet als geschwächte Regeneration der endothelialen Schutzfunktionen, die auszugleichen ist mit den neuen Proteophospholiposomen. Die Innovation besteht darin die INflux-Efflux-Probleme objektiv zu erfasssen mit neuen FiDA®- Algorithmen. Die Influx-Efflux-Störungen werden mit den neuen Proteophospholiposomen ausgeglichen, die eine Abstinenz erleichtern mit nichtalkoholischen Getränken, die den Energiefluss erhöhen und den schädlichen Alkoholkonsum möglichst ersetzen. Die neuen Proteophospsholiposome dienen als Reservoir von Nährstoffen, wobei besonders Methioinin mit Cy stein-Derivaten ionische Mikromaterialien und Kofaktoren anziehen., die den intersittiellen Energfluss fordern können.

[0069] Die Tabellen 1 und 2 zusammen belegen also relevante Influx-Efflux-Probleme. Die HDL-abhängigen Influxsystemen sind geschwächt und VLDL-bedingte Effluxproblemen von Cholesterolen, Cholesterolestem verursachen die progredienten Symptome.. Erfindungsgemäß wird sodann auch die erhöhte Vasopermeabilät behandelt mit den neuen Proteophospholipiden. Pharmazeutika können ergänzt werden. FIDA®Algorithmen bewerten sporadische Albuminurien, die häufig sind z.B. bei Kindern und/oder Schwangeren, die aber auch Dehydration und/oder Mangelzustände anzeigen können. Als Krankheitswert werden hier relevante Kombinationen bewertet besonders die Kombination von Albuminurie, Hypertonie und Alkoholkonsum als Risikoprofil für hepatorenale Probleme. Ältere Personen mit Albuminurie neigen hier zur erhöhten Vasopermeabilität und sollten interstitielle pH- Verschiebungen vermeiden und Dehydratioenen, die besonders die netzartigen Gefäßsysteme von Plexus Systemen belastet. Die neuen Proteophospholiposomen schützen Zellen und werden größenmäßig angepasst an endotheliale Poren (ungefähr 70-100 nanometer), um die VLDL-Partikel (70-100 nm) zu verdrängen von den luminalen Oberflächen (Figur 2). Der Schutz vom Endothelsystem wird als Modell zusammengefasst (Figur 2).

12. Pathophysiologie und experimentelle Medizin

[0070] Die Figur 1 zeigt den Schutz von intakten Zellen des Menschen durch HDL-Proteine mit eigenen bislang unveröffentlichten Daten. Gewaschene intakte Thrombozyten des Menschen werden geschützt mit Plasmafraktionen von gesunden Freiwilligen (n=3, Mittelwerte ±1 S.D.). Die Plasmafraktionen sind vorab extern ultrazentrifugiert und dialysiert worden. Die HDL-Fraktion oder Antikörper gegen humanes Albumin schützten intakte Zellen gegen fettige Alkohole z.B. gegen fettig überladenes Albumin. Die Figur 1 dient als Vorlage für isotone Flüssigkeiten, die als Ausgangsmaterialien, als Eluate, als Träger verwendet werden können zum Schutz von Zellen. Die Figur 2 zeigt gefensterte Endothelbarrieren als Modell für markierte Proteöphospholiposome (XX), die bei endogenen Passagen schichtweise abgebaut werden zu inneren HDL-ähnlichen Vesikeln (X) zum subendothelialen Zellschutz. Die Nanometergröße der Proteophospholiposome wird angepasst auch für diagnostische Anwendungen mit markierten Proteophophospholiposomen und/oder markierten HDL-ähnlichen Vesikeln. Die markierten Proteoliposomen sind schichtweise aufgebaut für entsprechend spezifzierten Verfahren und sind nicht darauf begrenzt.

[0071] Die Figur 1 zeigt, dass die Bindung von [3H]Alkyl-Acetyl-sn-Glycero- Phoaphocholine ([3H]PAF) an intakte, gewaschen Thrombozyen vom Menschen gehemmt wird mit 0.5 mg/ml HDL-ApoproteinenA in Anwesenheit von 0.25% fettfreiem Serum Albumin (65 pM, 0.5x10 ⁷ Zellen, 20oC, 30 Min. pH7.4). Die Thrombozyten werden außerdem vorinkubiert mit dialysierten fettfreien Plasmaproteinen (0.36mg/ml), mit gereinigten VLDL-Fraktionen (0.9 mg/ml), mit IDL (0.02mg/ml), mit HDL (0.5 mg/ml) oder mit fettfreiem HSA (0.25%). Speziell die Vorbehandlung mit HDL-Peptiden (3 Minuten 37oC) hemmt die Bindung von [3H]Alkyl-PAF. Fettfreies humanes Serum hemmt kaum die [3H]PAF Bindung (0.5 mg/ml, n=3), aber eine Vorinkubation mit HSA-Antikörpern vor der letzten Waschung hemmt die Bindung von [3H]PAF und belegt, dass Albumin- Addukte tranmembranöse Transporter sind ( 0.25% HSA, -hAnti HSA, 2.5 mg/10 ⁹ Zellen, 30 Minuten bei 20oC). Eine additiv hemmende Wirkung der Thienodiazepine zeigt zudem, dass die HDL-Fraktionen und/oder die HSA-Antikörper nicht direkt hemmen über PAF-Rezeptoren. Thienodiazepine sind vorab als spezifische PAF -Rezeptorantagonisten etabliert worden (WEB: 40nM). Als Vorlage für mögliche Träger von Liposomen zum Zellschutz dient hier der frisch angereicherte Phosphatpuffer (11.9 mM Na HC03, 137 mM NaCl, 2.68 mM KCL, 1 mM MgC12, 0.41 mM NaH2P04, 0.5 mM Dextrose). HEPES (5 mM) ist chemisch 2-(4-(2- Hydroxyethyl-l-piperazinyl)-ethanol-sulfonic-acid und wird hier bei den Zubereitungen von Proteophospholiposomen ersetzt durch Cystein (30 mg/100ml). Für isotone Flüssigkeiten werden Antioxidantien zugefügt, die das Redoxsystem und die breite Pufferkapazität vom Albumin ergänzen mit den Vitaminen A,B,C,D,E, wobei als Vorlage Vitaminmischungen für Zellkulturen dienen. Intakte Zellen werden als speziell mit HDL-Faktionen oder mit HSA- Antikörpern gehemmt, die vor der der letzten Waschung zugefügt wurden. Die Radioligandenassays werden gestartet durch Zugabe der Kontrollzellen im Vergleich mit den vorbehandelten Zellen und mit Vakuumfiltration beendet. Nach pharmakologischen Regeln kann gefolgert werden, dass die HDL-Proteine und Albumin die Zellen schützen über getrennte Wirkweisen, so dass die klinischen Synergismen auch experimentell gestütz sind . [0072] Mit gleicher Methodik wir die Unschädlichkeit getestet von Thioether-Acyl-2-acyl- glycerophosphatidylcholine, da diese nicht mit PAF-Rezeptoren interagieren.. Thio-acyl- glycerophosphatidylcholin (500 nM Thio-GPC) verändert die totale [3H]PAF-bindung keinesweg. Gewaschene Thrombouyten werden mit Thioether-2-Acyl-Glycero- Phosphatidylcholinen (500nM) getestet im Vergleich mit Konttrollen. Nur unmarkiertes PAF hemmt kompetitiv die totale [3H]PAF Bindung von 22±3 fmol auf 6±2 fmol (10 ⁸ Zellen/ml, 500 nM PAF, n=3).

[0073] Weitere Experimente zeigen, dass die Pufferkapazität vom Serum Albumin die Integrität von intakten Thrombozyten des Menschen schützt, wobei LDH-Kits verwendet werden (Boehringer, Deutschland). Es wurde gefunden, dass der zelluläre Verlust von Lactatdehydrogenasen (LDH) ansteigt bei hohen pH-Werten (pH9.5). Der normale zelluläre LDH-Verlust bei physiolgischen pH-Werten liegt bei 7±3% (pH 7.4, 0.25% BSA, n=3) und steigt an auf 38±4% bei pH9.5 im albuminffeien Puffer. Dagegen schützte 0.25% BSA denn der zellulären Verlust vom LDH sank auf 14% (pH 9.5). Die breite Pufferkapazität vom Serum Albumin ist damit belegt und auch die additiven, synergistisichen Wirkweises von ApoproteinenA und serum Albumin.

[0074] Zusammenfassend bestätigen die experimentellen Daten den additiven Schutz von intakten Zellen durch HDL-ApoproteineA und/oder mit Serum Albumin . Die additiven Effekte zeigen verschiedene allosterische Wirkweisen wie z.B. antioxidative und/oder elektrostatische Kräfte denen hier mit HDL-Proteinen begegnet wird zum Schutz von Zellen besonders gegenüber Alkoholmetaboliten und den verursachten INflux-Efflux-Problemen (Figur 1 und Tabellen 1+2).

[0075] Eine weiterer Aspekt der Erfindung klärt die offenen Fragen um die signifikanten Erhöhungen vom Lysopaf im Liquor bei psychotischen Symptomen im Vergleich mit Personen ohne cerebrale Symptome (vgl,. Ruth-Maria Korth USP 5.605.927, Publ. Feb 25, 1997). In bislang unveröffentlichten Statistiken wird hier ein signifikanter Anstieg von Lysopaf per 500 mΐ CSF belegt bei entzündlichen Hirnerkrankungen im Vergleich mit paranoiden Symptomen (p<0.039) oder mit neurodegenerativen Erkrankungen (p<0.017) oder im Vergleich mit symptomlosen Liquorbefunden (p<0.02) ). Bei psychotischen Symptomen steigt Lysopaf per 500 mΐ CSF signifikant an im Vergleich mit paranoiden Wahnvorstellungen (p<0.03) oder im Vergleich mit neurodegenerativen Erkrankungen (p<0.005), aber nicht im Vergleich mit entzündlichen Hirnerkrankungen. In diesen bislang unveröffentlichten, eigenen Statistiken ist Albumin erstmals als Akzeptor z.B. vom zerebral gebildetm Lysopaf verifiziert. Eine signifkante Erhöhung vom Liquoralbumin wurde nicht gefunden z.b. bei psychotischen Symptomen, die mit erhöhten Liquorwerten vom Lysopaf korreliert sind. Die Innovation besteht darin, eine Zwischenschicht mit Albumin zu versehen, die über exrtrazerebrale lymphomeningeale Systeme (CSF) die zerbralen Transporter entlasten kann als ein ergänzender meningealer Akzeptor. Zwar wird nur 1% vom plasmatischen Albumin aufgenommen in die extrazerbralen, meningealen Drainagesysteme, aber eine Verbindung mit Cysteinen und/oder mit stimulierenden Maßnahmen könnte die Aufnahme erhöhen. Die neuen Tests vom Priorittätsdokument werden gebraucht, denn Lysopaf ist ein stzabiler Alkoholmetabolit, chemisch 1 -O-alkyl-lyso-glycerophosphocholine, der signifikant erhöht ist bei psychotischen Symptomen und korreliert mit entzündlichen Himerkrankungen (7±2 ng Lysopaf per 500m1 CSF) im Vergleich mit symptomlosen Werten (3±1 ng Lysopaf per 500 mΐ CSF). Lysopaf ist ein stabiler Metabolit der zentral gebildet wird auch bei entzündlichen zerebralen Erkrankungen z.B. über eine Umformung von zerebralen Plasmalogenen und/oder über eine Aktivierung von zerebralen Makrophagen. Weitere Tests und Testvderfahren verlangen praktikable Testungen, die längst überfällig sind, aucH weil Lysopaf im messbaren Bereichen liegt auch im Plasma (0.2±0.2 ng/mg Lysopaf per mg Plasmaproteine). Auch deshalb werden die Tests in den Prioritätsdokumenten offenbart. [0076] Die Figur 2 zeigt das Endothelsystem als Modell. Das Endothelsystem als Ganzes wird hier modellhaft gezeigt für diagnostische Verwendungen von den markierten Proteophopsholiposome der Erfindung. Das Endothelsystem als Ganzes umfasst hier die Endothelschicht (A), die subendothelialen Zellen (B: Perizyten, glatte Muskelzellen, Makrophagen), die Matrixmaterialien, die luminal Schichten und Basalmembranen (C) . Besonders die gefensterten Endothelbarrieren werden luminal geschützt durch die Proteophospholiposome (XX) (z.B. der Glomeruli, der Drüsen, von Plexuskapillaren zum Teil). Die Plasmaproteine sind Albumin (D: 20nm) und HDL, die den Größen entsprechen von endothelialen Poren (20-70nm) und kleiner sind als ein VLDL-Partikel (E: um 70- lOOnm), die APOB+E enthalten. Natives HDL enthält zunächst nur Apoproteine A1,A2 und Lecithine und nimmt später Cholesterol-Ester und/oder ApoproteinenE auf. Die neuen multilamellären Proteophospholiposme (XX: 70-100 nm) verkleinern sich bei Passagen zu den inneren HDL-Vesikeln (X) , die geschützt sind mit Thio-Acyl-Phosphatidylcholine und die so die perivaskulären, interstitiellen Räume erreichen,, abgelagerte Materialien übernehmen und/oder thioklastisch entsorgen (|YZ). Die plasmatischen VLDL-Partikel oder die HDL-Partikel sind die bekannten plasmamtischen Akzeptoren von Cholesterol-Estern. Bei Störungen der Efflux-Systeme z.b durch oxidativen Stress und/oder durch entzündliche Reaktionen lagern Präzipate, Aggregate ab. Die hyperphosphorylierten, fehlgefalteten Proteinen (z.b. ß-Amylide oder Tau-Proteine) werden hier ergänzt mit dem stabilen Alkoholmetaboliten Lysopaf. Die Innovation besteht in der breiten Pufferkapazität und in den ionischen Mikromaterialie, die den zerbralen, den interstitiellen Energiefluss fordern 0077] Legende der Figur 1: HDL-Fraktionen schützen intakte gewaschene Thrombouyten des Menschen im angereicherten Phosphatpuffer. Genaue Angaben sind im Kapitel 12 zu finden.

[0078] Legende der Figur 2: Das Endothelsystem (A) umfasst die subendothelialen Zellen (B), periendotheliale Matrixmaterialien (C), Reflektion von anionischem Albumin (D) und VLDL-bezogene Effluxsysteme (E). Die Proteosphospholiposomen (XX) verkleinern sich bei Passagen und werden zu den HDL-ähnlichen Vesikeln (X) die Zellen schützen und Metabolite von fettigen Alkoholen entsorgen (YZ). Genaue Angaben sind sind im Kapitel 12 zu finden.

Zusammenfassung:

Neue Proteophospholiposome enthalten inneren HDL-ähnliche Vesikel mit einem neuen Verbund von anionischen Polypeptiden, die ausgewählt sind aus der Gruppe der ApoproteineA und zumindest einem anionischen Polypeptid aus der Gruppe der Albumine, der Transthyretin-Präalbumine und mit zumindest einer Cysteingruppe. Der neue anionische Polypeptidverbund wird mit ausgewählten Acyl-Phosphatidylcholinen schichtweise umgeben, die mit Thio-Phosphosphatidylcholine geschützt sind gegen Umwandlungen. Die Thiogruppen ziehen zudem Antioxidantien, ionische Mikromaterialien und Kofaktoren an und werden mit äußeren Schichten geschützt, die Neutralfette enthalten und/oder mit Kapseln, die Mikrosomen enthalten in nach außen einheitlicher Form.

Tabelle l:Normalwerte (0:Mittel±1.2x SD) der Schutzfunktionen d.h. die Albumin-HDL-Endothelgruppe werden verglichen. Enthaltsamkeitsdaten (1,3,5) mit gesunden Werten versus Gruppen mit häufigen Alkoholproblemen (AHA: 2,4,6).

Characteristika 0: Gesunde Daten 1 : HDL-C<45 2:HDL-C<45 3:P-Albumin<4 4:P-Albumin<4 5:P-Albumin>5 6:P-Albumin>5

Mittel ±1 / ±1. 2 xSD Nonalcohol,n = 51 Nonalcohol 53%AHA Nonalcohol 60% AHA Nonalcohol 100 %AHA

HDL-Cholesterol 57±16>38 select.39+3 select.39+12, n 36+2 <38 42±8 57±21 53±5

LDL-Cholesterol 128±36<154 118+42 142±67 113±32 143±80 115±49 162+17

HDL-C/LDL-C 2.5±1.1<3.8 3.6+0.7 4±2 3.0±0.5 3.6±2 2.4+1.2 2.8+1.2

Plasma(P)Albumin g/dl 4.7+0.6 >4 4.9+1 4.0±0.7 select 3.3±0.8 elect.3.6±0.5 el. 5.93+0.6 el.7,0±2.1>5

Alb/Trig 54±19>30 46+16 24±11 37+4 20+5 61 + 11 37+13

Total Cholesterol 188±37 175+31 223±87 171±30 143+80 189±58 259+47

Alter, years 36±5, n = 51 32+1 39±12 34+ 10 44± 13 32±11 44+10 Alter>50 in % 51 of 131, 39% 8 of 131,6% 13 of 131,10% 6 of 131 10 of 131,8% 6 of 131,5% 5 of 131,45

BMI kg/m2 26±4<29 23+2 28±6 23±2 25±6 23+5 29+5 Triglyzeride mg/dl 92±35< 134 129+48 196+87 105±14 209+239 102±22 417+273 P-Albumin/U-Kreatinin 19±10 24+2.3 21±4 23+2.8 not found not found 44+10 Nüchternzucker(BZ)mg/dl " 85±10>73<97 85+4 103±38 83±4 86± 10 85±6 118±29>100 Hepatische GGT U/L 16±10<28 17+5 27± 17 19±4 66±117 13±4 162+147 VLDL-C mg/dl 17±12<32 19+6 30±21 18±10 31±15 14±9 57+48 HDL/VLDL-C 9±2>6.6 HDL/VLDL>2 0.96+0.6 5.4+6.5 1.8±1.3 6.3+4.7 5.3+4.6 CRP mg/dl 0.4±0.1< 0,5 0.4+0.2 0.4±0.2 0.3+0 0.3±0.1 0.5+0.2 0.6+0.3 P-Kreatinine mg/dl 0.9±0.2< 1 0.86+0.1 1±0.2 0.9±0.1 0.83+0.14 0.99+0.1 0.9+0.3 AIKohol use, AHA % elect. non elect. Non 71% of 19 elect. non 60% of 10 elect non el.87±42g

Rauchen % elect. non 7 of 8, 88% 65% of 19 elect. non 70% of 10 elect non 67% of 6

U-albumin mg/l 23±4<28 22+10 38±23 28±3 38± 16 30±16 32+17 Syst. RR mmHg 123±16< 140 125+12 125±12 126±13 126±16 131+19 139+12 Diast. RR " 82±9< 90 85+4 84±4 82±3 83±8 90+6 94+16 >90

% Urin Pathologie 14 % of 51 sporadisch 58% of 19 sporadisch 60% of 10 67% of 6 40% of 5

Kol 0:Gesunde Werte von kodierten, initialen Daten von gesunden Abstinenten (FIDA®:Alb/Trig>30,VLDL-C<32,BZ<100,GGT<28U/l) Kol.1 + 3: Niedrige Werte von P-Albumin und HDL-C überlappen ohne Albuminurie (U-albumin/U-Krea.:<30mg/g) bei Abstinenten. Kol2+4:Dysalbumie überlappt oft mit alkoholisch erhöhter Vasopermeabilität, die hier mit Albuminurie korreliert ist (p<0.05).

Kol 5+6: Hohe P-Albuminwerte überlappen mit Urinpathologie und diastolischer Hypertonie mit oder ohne Alkoholkonsum.

Kol 6: Die (pro-)diabetischen, hepatorenalen Risiken werden offenbart (FiDA®:VLDL-C>32,BZ>100 mg/dl, GGT>28 U/l, HDL/VLDL<2) HDL/VLDL<2, U-alb/U-crea>30 mg/g)

Schlussfolgerung: P-Albumin, HDL-C und Endothelbarrieren sind ein verbundenes Schutzsystem.

Innovation: Hohes Albumin als Risikofaktor für diast. Hypertonien wird hier verbunden mit ApoproteinA zum Zellschutz (Figur 1).

Tabelle 2: Klassifizierung von kodierten männlichen Biomarkern mit Normalwerten (Kol.l), Alter (>50 Jahre Kol.2), diast. Hypertonie (Kol.3), Dyslipidemia (Kol. 4), Leberschäden (Kol.5), Albuminurie Alter (Kol.6).

Charakteristika Norm.Triglyzeride 2)Alter 3)Diast. Hypertonie 4)Dyslipid.PhaseIII 5)LeberphaseIV 6)Alter+ Albuminuri n von 131 n=41 11 of 71 n = 38 17 of 58 n = 13 12 of 131>45 Alter, ahre 35±8 select. 58±7 39±11 46±13 45±12 select 53±5 VLDL-C mg/dl 14±8<32 40±22 24±19 select. 51±21>32 40±18>32 27±19<32 Cholesterol mg/dl 196±54 238±68 191±50 260±53 190±58 210±37 LDL-C 130±40 160±70 143±48 175±60 120±84 124±55 HDL-C 52±12>38 52±14 55±21 46±10 38±8 55±29 LDL/HDL 2.4±0.9<3.8 3.0±0.7 2.9±1.5 3.6±1.8 3.1±0.8 3±1.6 HDL/VLDL-C 11±21>2 4.8±2 8±11 1.1±0.4<2 0.95± <2 2.9±1.8>2 Non-HDL-C mg/dl 140±47< 197 164±56 157±51 215±55> 197 152±52 205±27 Triglyzerides mg/dl select 113±58<134 198±100 172± 133 239±179>134 200±79 216±23 P-Albumin g/dl 4.7±0.6 4.1±0.9 4.8±0.8 4.7±1.5 5.112.3 >5 4.9±0.2 Alb/Trig 53±22>30 37±13 40±17 35±23 31±15 37±13

Nüchternzucker mg /dl 86±10<100 98±30 96±21 108±31> 100 select 133±20 92±13 Leber GGT U/l 24±10 <28 25±18 48±53 107±127 85±106>28 24±10 Alkohol g/Tag 22% of 41 55% of 71 66% of 38 82%: 100±27g 69% von 13 25% von Rauchen Zig. /Tag 22% of 41 27% of 71 37% of 38 59%:24±10cig 38% von 13 25% von 12 Systol. RR mmHg 125± 15< 140 140±19* 130±16 134±13 144±15>140 128±13 Diast. RR mmHg 87±5<90 87±17 select:91±10* 85±9 92±10>90* 88±10<90 BMI kg/m2 27±2 28±5 28±5 30±6 30±6 28±5 P-creatine mg/dl 0.9±0.1<1.1 0.9±0.3 1.03±0.3 0.9±0.2 0.8±0.1 1±0.4 Uric acid mg/dl 6.2±1.2 5.3±2 5.4±2.1 5.2±2 5.8±2 4.4±1.3

Albuminuria mg/l 26% 28-30 mg/l 55%:37±27 elect.32±15>30 53%:37±10 mg/l 62%:29±10 11 of 12>30 mg/l Hämaturie non n=4 n=4 n = l n = 1 n = 5

Kol.l : Normale Triglyzeridwerte überlappen mit normalen FiDA®Formeln (Alb/Trig>30,VLDL-C<32,BZ<100mg/dl, GGT<28 U/l).

Kol.2: Alter überlappt oft mit Alkoholkonsum und mit Urinpathologie (p=0.04) , aber nicht direkt mit Hypertonie(p>0.2)

Kol.3: Albuminuria (Phasel) und diastolische Hypertonie (Phase II) überlappen oft mit erhöhtem Alkoholkonsum (>30±9 g/Tag).

Kol. 4: Dyslipidemisch hohes VLDL-C mit HDL/VLDL-C<2 objektiviert mit kritischen FiDA®-Formeln den schädlichen Alkoholkonsum Kol.5:Manifeste Leberschäden mit hohem VLDL-C, Diabetes(HBAlc>6.5%)und manifeste Hypertonie objektivieren Alkoholschäden Kol.6: Albuminurie und Alter sind nicht direkt korreliert, aber zeigen Barriere- und Matrixprobleme an besonders bei Hämaturie. Schlussfolgerung: Alkoholschäden sind progredient und werden mit FIDA®-Formeln objektiviert.

Innovation: Proteophospholiposome schützen Zellen gegen Alkoholmetabolite, gegen Alkyl-Acyl-GPC (vgl. Figur 1 ).