RADIOAKTIVE MIKROSPHÄREN AUS NANOPORÖSEM GLAS FÜR DIE STRAHLENTHERAPIE

Beschreibung

Stand der Technik:

Radioaktive Mikrosphären für die Tumortherapie besitzen eine kugelförmige Geometrie, enthalten ein therapeutisches Radionuklid, vorwiegend Yttrium-90 (Y-90), und kommen bei der Behandlung von nichtoperablen Lebertumoren zur Anwendung. Die Methode ist als Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) oder auch als Radioembolisation bekannt. Weltweit erkranken jährlich mehr als eine Millionen Patienten an Lebertumoren mit überwiegend schlechter Prognose. Die Strahlentherapie mit radioaktiven Mikrosphären verbessert die Lebensqualität und verlängert das Leben der betroffenen Patienten.

Es kommen bisher zwei Varianten von Mikrosphären zur Anwendung. Sie unterscheiden sich durch ihre physikalischen Parameter und durch die Art der Herstellung. [SALEM 2006] gibt einen Überblick über die Anwendung der Mikrosphären der Firmen NORDION (Kanada) und SIRTEX Medical (Australien). Häfeli hat in einem früheren Review die therapeutische Bedeutung der Mikrosphären zusammengefasst [HÄFELI 2001]. Bei beiden Varianten wird die Betastrahlung des Radionuklides Y-90 therapeutisch angewendet.

NORDION (Therasphere®) erzeugt das Y-90 durch Neutronenaktivierung im Kernreaktor aus nicht radioaktivem Y-89, das im Glasherstellungsprozess zugesetzt wurde. NORDION nutzt eine Technologie, die in den Patenten US 4,789,501 und US 5,011,677 (Universtity of Missouri, USA) offengelegt wurde. Die Neutronenaktivierung erzeugt jedoch nicht ausschließlich das Radionuklid Y-90 im Glas der Mikrosphären sondern auch weitere Radionuklide, die bei der Therapie unerwünscht und teilweise auch schädlich sind. Dieser Umstand kann durch eine längere Wartezeit zwischen der Neutronenaktivierung und der Therapie zwar abgeschwächt werden, ist aber nicht völlig vermeidbar. Der aktuelle Kenntnisstand zur Therapie mit Therasphere® ist in einer Bibliografie [NORDION 2013] zusammengefasst.

Die Mikrosphären der Firma SIRTEX nutzen die Fähigkeit von Epoxidharzkugeln, eine gewisse Menge von Y-90 an der Oberfläche durch ionisch zu binden. SIRTEX hat die Technologie der Herstellung und Anwendung von radioaktiven Epoxidharzkugeln offengelegt (WO 02/34300 AI ; US 2007/0253898 AI, US 2010/0215571 AI). [SIRTEX 2013] enthält eine Bibliographie der Veröffentlichungen zur Anwendung von SirSpheres®.

SIRTEX ein Patent offengelegt, das sich auf die Erzeugung von radioaktiven Mikrosphären aus Glas bezieht (US 6,998,105). Es wird beschrieben, wie durch eine veränderte Mischung der Glasschmelze das Gewicht der Vollkugeln verringert werden soll, wodurch der Nachteil der hohen Glasdichte beseitigt wird. Eine erreichbare Dichte von weniger als 2,5 g/cm ³ wird angegeben, wogegen die NORDION-Mikrosphären eine Dichte von größer 3 g/cm ³ besitzen. Das nach SIRTEX erreichbare Minimum der Dichte ist demnach kleiner als 2,2 g/cm ³ , minimal 2,13 g/cm ³ . Das Radionuklid Y-90 für die Beladung, das ebenso wie bei NORDION durch Neutronenaktivierung von Y-89 erzeugt wird, ist an der Oberfläche von nichtporösem Glas fixiert. Die Erfindung verringert jedoch die Bildung der unerwünschten Radionuklide bei der Neutronenaktivierung nicht prinzipiell.

Es sind außer den NORDION-Vollglas-Mikrosphären (Therasphere®) und den SIRTEX - Epoxidharz-Mikrosphären (SIR-Spheres®) keine radioaktiven Mikrosphären weiterer Hersteller bekannt.

EP 0210875 (Theragenics Corporation, USA) hat ein Applikationssystem offengelegt, mit dem die Mikrosphären in den vaskulären Tumor eingeschwemmt werden können. Dieses System wird derzeit von der Firma NORDION weltweit genutzt.

Ein weiteres Applikationssystem wird in US 4,745,907 (Nuclear Medicine Inc., USA) offenbart, mit dem kleine radioaktive Partikel, wie z.B. Mikrosphären, in Lebertumore befördert werden sollen.

Zielstellung der Erfindung:

Eine Zielstellung der Erfindung ist es, radioaktive Mikrosphären für die Behandlung und Diagnostik von vaskulär versorgten Tumoren, insbesondere Lebertumoren zu erzeugen. Dabei ist das Radionuklid mit der Mikrosphäre so verbunden, dass kein Ausschwemmen in den Tumor erfolgt und nur die ionisierende Strahlung zur Behandlung des tumorösen Gewebes austritt.

Eine weitere Zielstellung ist, Mikrosphären aus Glas zu erzeugen ohne radiochemische Verunreinigungen und mit einem Gewicht, das ähnlich oder kleiner als das von Epoxidharz- Mikrosphären gleicher Größe ist.

Eine weitere Zielstellung ist die Beladung der Mikrosphären mit Radionukliden mit üblichen physikalisch-chemischen Verfahren und Geräten in Radionuklidlaboratorien und Einsatz von Kernreaktoren zur Neutronenaktivierung. Eine Option dieser Zielstellung ist es, die einfache Beladungstechnologie sehr einfach zu halten für eine Ausführbarkeit in radiopharmazeutischen oder chemischen Speziallabors von Kliniken. Dies wird Kliniken in die Lage versetzen, kurzfristig Patienten zu versorgen.

Eine weitere Zielstellung ist die Beladungsoption von Mikrosphären für die nuklearmedizinische Diagnostik mit solchen Radionukliden, die vorwiegend als Photonenstrahlern wirken und eine exakte diagnostische Therapievorbereitung und Verlaufskontrolle gewährleisten.

Eine Mehrfachbeladung der Mikrosphären mit therapeutischen und diagnostischen Radionukliden ist eine weitere Zielstellung der Erfindung.

Beschreibung der Erfindung:

Die Zielstellungen der Erfindung werden durch die Verwendung von mikroskopisch kleinem, nanoporösem Glas in Kugelgeometrie erreicht, welches mit einem Radionuklid höchster radiochemischer Reinheit beladen wird.

Die Größe der Mikrosphären liegt physiologisch bedingt zwischen 25 und 60 μηι. Die Porengrößen der Mikrosphären liegen im Bereich von 5 bis 400 nm. Die Porenstruktur kann zwischen 30 und 90 Volumenprozent einer Mikrosphäre einnehmen. Die dadurch für die Beladung bereitgestellte, innere Oberfläche des nanoporösen Glases beträgt ein Vielfaches der äußeren Oberfläche und liegt zwischen 30 und 500 m ² /g.

Das nanoporöse Glas hat eine effektive (scheinbare) Dichte, die vom Porengehalt des Glases abhängt. Ein hoher Porengehalt bewirkt in wässrigen Systemen, dass sich die effektive Dichte der Mikrosphären der Dichte des wässrigen Systems annähert aber etwas darüber bleibt. Durch diese Eigenschaft des nanoporösen Glases kann eine effektive Dichte der Mikrosphären von kleiner 2,2 g/m ³ , was der minimalen Dichte von reinem, nichtporösen Siliziumdioxid entspricht, erzielt werden. Vorzugsweise wird eine effektive Dichte der Mikrosphären während der Strahlentherapie von weniger als 1 ,5 g/m ³ erreicht.

Die nanoporösen Mikrosphären nehmen das Radionuklid bei der Beladung auf und behalten es nach einer Fixierungsbehandlung während der Therapie in den Poren. Die Beladung und Fixierung von einem oder mehreren Radionukliden kann mit gewöhnlichen, labortechnisch verfügbaren, chemischen und physikalischen Verfahren und Geräten nach Stand der Technik vorgenommen werden. Durch die kommerzielle Verfügbarkeit von hochreinen Radionukliden für die Beladung, wie bei Y-90 und In-111 der Fall, wird zur Herstellung der Mikrosphären keine Neutronenaktivierung gebraucht.

Vorzugsweise wird Y-90 als therapeutisches Radionuklid eingesetzt. Diagnostische Radionuklide werden ausgewählt aus der Gruppe Indium- 1 1 1 (In-1 1 1), Gallium-68 (Ga-68). Hoch- reines Y-90 und In- 11 1 kann kommerziell beispielsweise von der Firma Perkin-Elmer (Kanada) bezogen werden. Ga-68 wird aus Radionuklidgeneratoren gewonnen.

Nanoporöses Glas und die Art seiner Herstellung ist bekannt und Stand der Technik. Das Produkt und die Herstellung wird beispielsweise beschrieben in: DD 250 471 AI ; DD 143 898 AI; DE 196 33 257 Cl und DE 410 26 35 AI (VitraBio GmbH, Steinach, Deutschland). Die Beladung der Mikrosphären mit dem Radionuklid, das sich in einer chemischen Lösung befindet, wird mittels Inkubation in das oberflächenoffene Porensystem erreicht. In einem anschließenden Schritt wird die Lösung im Porensystem eingetrocknet und die chemische Verbindung calciniert. Dafür kommen vorzugweise thermische Behandlungen der inkubierten Mikrosphären mit der erforderlichen Zersetzungstemperatur der chemischen Verbindung des Radionuklides zur Anwendung. Andere Verfahren wie die Anwendung von Mikrowellen oder Licht sind optional einsetzbar bei geeigneten chemischen Verbindungen. Das Radionuklid wird in diesem Prozess im Porenvolumen vorzugsweise in sein Oxid überfuhrt, was sich im Porenvolumen an den inneren Oberflächen ablagert, wogegen die gasförmigen Zersetzungsprodukte entweichen oder nichtgasförmige mit geeigneten Lösungsmitteln ausgewaschen werden. Einige Oxide von Radionukliden werden durch Bestandteile des Blutes gelöst und bedingen damit eventuell ein unerwünschtes Ausschwemmen des Radionuklides. Solche Oxide, beispielsweise Yttriumoxid, werden in einem weiteren Schritt in eine andere, im Blut weitaus geringer lösliche bis unlösliche Verbindung umgewandelt. Die Umwandlung wird dabei beispielsweise mit dem Zusatz von Säuren wie Flusssäure, Oxalsäure, schweflige Säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in sehr geringer Konzentration vorgenommen. In einem weiteren Schritt werden das isolierte Radionuklid, das Oxid bzw. die optional erhaltenen, schwerlöslichen Verbindungen des Radionuklids thermisch auf dem Glas eingebrannt, was dann das Ausschwemmen quantitativ verhindert. Das geschieht bei Temperaturen unterhalb der Zersetzungstemperatur der Verbindungen. In einer Option wird das beispielsweise Yttriumoxid durch eine Hochtemperaturbehandlung der Mikrosphären bei Erhalt der Porenstruktur in die Glasoberfläche chemisch eingebunden.

Zusätzliche Schritte zur Oberflächenveredelung der Mikrosphären sind optional. Beispielsweise werden durch eine Hydrophobierung die Suspendierbarkeit der Mikrosphären und das mechanische Fließverhalten bei der vaskulären Applikation verbessert.

Eine weitere Option ist die gleichzeitige Beladung mit zwei verschieden Radionukliden, eines therapeutischen und eines diagnostischen. Dazu werden Radionuklide verwendet, die ähnliches chemische und physikalische Eigenschaften bezüglich der Herstellungsschritte aufweisen wie beispielsweise Y-90 mit In- 1 11 oder Y-90 mit Ga-67 und Ga-68. Für den Beladungsprozess sind auch Verbindungen des Radionuklides geeignet, die sich nur in organischen Lösungsmitteln lösen lassen. Die Fixierung erfolgt dabei durch Verdampfen des Lösungsmittels und Einbrennen der Verbindung innerhalb der nanoporösen Struktur. Eine weitere Option des Beladungsprozesses ist dessen Durchführung durch den klinischen Anwender (z.B. im klinischen Radiopharmaziezentrum) selbst. Dieser bekommt die Ausgangsmaterialien übergeben und verfährt nach den vorgegebenen Beladungsschritten in seinem eigenen Labor (Kitlösung).

Die Tumorbehandlung mit der SIRT wird durch die Injektion einer sehr hohen Anzahl von beladenen Mikrosphären in die vaskuläre Versorgung des Tumors bewirkt. Die Mikrosphären werden in den Arterien des Tumors wegen ihres zu großen Durchmessers gestoppt. Durch die eintretende Radioembolisation wird der Tumor therapiert. Die radioaktive Beladung der Gesamtzahl der Mikrosphären für einen Tumorherd wird so hoch gewählt, dass eine Strahlendosis von 80 bis 150 Gray im Tumor deponiert wird. Die Zahl der Mikrosphären in einer Tumordosis kann durch die sehr hohe Beladungsvariabilität von nanoporösen Mikrosphären von weniger als 1 Million bis hin zu mehreren Millionen variiert werden, was mit den bisherigen Mikrosphären nicht erreicht werden kann. Dadurch werden neue therapeutische Ansätze möglich. Für Tumore mit einem Durchmesser von einigen Zentimetern wird die Anzahl von Mikrosphären pro Tumor zwischen ein und vier Millionen gewählt.

Durch das unkomplizierte Beladungs- und Fixierungsverfahren wird die obengenannte Kitlösung für die Herstellung im klinischen Umfeld möglich.

Die Möglichkeit der Doppelbeladung mit therapeutischen und diagnostischen Radionukliden erfüllt die Anforderungen der Strahlenmedizin nach einer Verlaufskontrolle während und nach der Therapie, was die bisherigen Mikrosphären nicht leisten können.

Ausfiihrungsbeispiel 1 :

Die therapeutische Planung basierend auf der radiologischen Bewertung der Größe des Lebertumors sieht für die Katheterapplikation Y-90-Aktivitäten von 20 GBq und eine Anzahl von vier Millionen Mikrosphären vor.

Zur Kompensation des radioaktiven Zerfalls während der Herstellung und der Logistik wird eine Beladungsaktivität von 20 GBq gewählt. Y-90 wird als Nitrat in salpetersaurer Lösung eingesetzt. Die Porosität der Mikrosphären beträgt 75%. Die effektive Dichte in wässrigen Lösungen beträgt dadurch 1,4 g/mra ³ . Der Durchmesser der Mikrosphären beträgt im Mittel 30 μηι. Die Fertigung erfolgt patientenspezifisch auf Anforderung des Onkologen, d.h., die Patientendosis wird in diesem Beispiel nur für einen einzelnen Patienten gefertigt.

Folgende Schritte werden nacheinander ausgeführt:

• Auswiegen von 38 mg (ca. 76 μΐ) Mikrosphären, entspricht der benötigten Anzahl von 4 Millionen

• Dreifaches Waschen in destilliertem Wasser und anschließendes Trocknen der Mikrosphären bei 105°C,

• Herstellung der radioaktiven Beladelösung aus 20 GBq Y-90-Nitrat in 60 μΐ in 0,05 molarer HN0 ₃ (entspricht etwa dem Porenvolumen der Mikrosphären),

• Einfüllen der Mikrosphären in ein Eppendorf-Röhrchen und Auftropfen der 60μ1 Y- 90-Beladelösung,

• Einstellen des nichtverschlossenen Eppendorf-Röhrchens in einen Exsikkator und evakuieren bis 10 mbar für etwa 1 Stunde,

• Trocknen des unverschlossenen Eppendorf-Röhrchens im Trockenschrank bei 60 bis 105°Celcius langsam ansteigend,

• Umfüllen der Mikrosphären in ein Porzellanschiffchen und langsames Erhitzen im Brennofen auf 600°Celsius und für eine Stunde halten,

• nach Abkühlen Umfüllen der Mikrosphären in ein neues Eppendorf-Röhrchen und dreifaches Waschen in je 1 ml dest. Wasser mit Zentrifugation, mit anschließendem Trocknen im Wärmeschrank bei 80 °C für 1 Stunde,

• Auftropfen von 60 μΐ 0,005 molarer HF, Inkubation im Exsikkator bei 10 mbar für 10 Minuten und anschließender Reaktionszeit von 30 Minuten im Wärmeschrank bei 30°C im Eppendorf-Röhrchen,

• Trocknen im Wärmeschrank bei 105 °C zum vollständigen Austreiben der nicht umgesetzten HF,

• Umsetzen der Mikrosphären in Porzellanschälchen und Einbrennen des Yttriumfluorid bei 750°C,

• Umsetzen der Mikrosphären in Eppendorf-Röhrchen,

• Dreifaches Waschen in je 1 ml dest. Wasser mit anschließender Abtrennung des

Waschwasser durch Zentrifugation,

• Vermessen der Beladungsaktivität in einer Ionisationskammer, • Umfüllen der Mikrosphären durch Aufnahme mit 1,5 ml physiologischer Kochsalzlösung in ein sterilisierbares V-Vial (3 ml) und Verschließen mit sterilisierbarem Krimpverschluss,

• Autoklavieren.

Nach dem Autoklavierprozess sind die Mikrosphären nach etwa 6 Tagen einsetzbar, nachdem sie durch radioaktiven Zerfall die verordnete Aktivität erreicht haben. Vor der Applikation in den Tumor des Patienten wird eine weitere messtechnische Aktivitätskontrolle eines Medizinphysikers vorgenommen.

Ausführungsbeispiel 2:

Zur Vorbereitung der Tumorbehandlung ist die Bestimmung des Shunts notwendig, der klärt, ob der Patient für die Therapie des Lebertumors mit Mikrosphären geeignet ist. Der Shunt stellt das Maß für den Verlust von Mikrosphären dar, die nicht im Lebertumor verbleiben und sich unerwünscht in anderen Körperbereichen ablagern würden.

Die diagnostische Darstellung mittels nuklearmedizinischer Methoden kann mit dem Radionuklid In-1 1 1 ausgeführt werden. Es wird eine Beladungsaktivität von 200 MBq gewählt. Die Anzahl der Mikrosphären wird auf 400.000 eingewogen.

Die weiteren Schritte sind wie in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben auszuführen. Die eingesetzte Menge an Mikrosphären ist entsprechend auf 3,8 mg reduziert und die Mengen an HN0 ₃ und HF auf 6 μΐ angepasst. Als unlösliche Verbindung wird Indiumflourid gebildet und eingebrannt.