Stand der Technik Stents sind Stand der Technik (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 257. Auflage, Verlag W. de Gruyter). Stents sind Endoprothesen, die die Offenhaltung gangartiger Strukturen in Körpern von Menschen oder Tieren ermöglichen (z.B. Gefä -, Ösophagus-, Trachea-, Gallengangstent). Sie werden als palliative Ma nahme bei Verengungen durch Verschlu (z.B. Atherosklerose) oder Druck von au en (z.B. bei Tumoren) verwendet. Radioaktive Stents werden beispielsweise nach gefä chirurgischen oder interventionell radiologischen Eingriffen (z.B. Ballonangioplastie) zur Restenoseprophylaxe eingesetzt.

Es besteht nun das Problem, da der Stent für den Körper einen Fremdkörper darstellt und es zu Unverträglichkeitsreaktionen kommt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Stents zur Verfügung zu stellen, die besser verträglich sind als herkömmliche Stents. Diese Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen Stents gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.

Beschreibung der Erfindung Die oben geschilderte Aufgabe wird erfindungsgemä dadurch gelöst, da die Oberfläche der Stents mit einem Trägerpolymer beschichtet wird, von dem Fluoralkylgruppen bürstenförmig ab stehen.

Die erfindungsgemä e Vorrichtung besteht somit aus dem Stentgrundkörper, der mit einem Trägerpolymer beschichtet ist, an das Perfluoralkylketten gebunden sind, die bürstenformig von der Stentobertläche ab stehen.

Als Grundkörper können die handelsüblichen Gefä implantante verwendet werden, z.B.

ein Wiktor-Stent, ein Strecker-Stent, ein Nitinol-Stent oder ein Palmaz-Schatz Stent. Der Stentgrundkörper kann metallisch oder aus einem Polymer hergestellt sein.

Als Trägerpolymere kommen beispielsweise modifizierte Polyurethane in Betracht, die derivatisierbare Gruppen tragen, z.B. Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Carbony-, Thiol-, Thiocarboxyl- oder andere Funktionen, die umgesetzt werden können. Die derivatisierbaren Gruppen können auch über Polyethylenglycole, Polysaccharide, Cyclodextrine, Polyaminopolycarbonsäuren oder Proteine im Trägerpolymer enthalten sein.

Es sind aber auch Polymere auf der Basis von Polyamino-p-xylylen (Formel I) vorteilhaft als Trägerpolymere einsetzbar.

Weiter können folgende Polymere als Trägerpolymere verwendet werden: Polyorganosilane, Polyvinylpyrrolidone, Polymethylmethacrylate, Polyhydroxymethylmethacrylate, Mischpolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Hydroxymethylmethacrylat, Polyamide, Polyacrylamide, Polyethylene, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole, Polyester, Polypropylenoxide, Polysiloxane, PVC-Derivate, Polyvinyllactame, Polyethylenterephthalate, Polysilicone, Polysaccharide, Proteine, Polysulfone oder Polysulfonate, mit der Ma gabe, da sie eine oder mehrere der oben genannten derivatisierbaren Gruppen enthalten.

An das Trägerpolymer sind fluoralkylkettenhaltige Moleküle der allgemeinen Formel II gebunden: (X-Y-(CF2)n-Z), (11) Dabei bedeuten X eine direkte Bindung zum Trägerpolymer, eine Amino-, Ether-, Thioether-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, Sulfüryl- oder Phosphorylgruppe oder eine längere Brücke, z.B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker, Y eine direkte Bindung, eine Amino-, Ether-, Thioether-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Sulfonyl-, Sulfuryl- oder Phosphorylgruppe oder eine längere Brücke, z.B. eine Alkylkette, die durch Heteratome unterbrochen sein kann und/oder durch Heteroatome substituiert sein kann, eine Aminosäure, Dicarbonsäure, ein Peptid, Nucleotid oder einen Zucker, Z ein Fluor- oder ein Wasserstoffatom, n eine natürliche Zahl grö er oder gleich 1, m eine natürliche Zahl zwischen 1 und der Anzahl der derivatisierbaren Gruppen im Trägerpolymer.

Bevorzugt ist n grö er als 5, besonders bevorzugt ist n grö er als 10.

Die erfindungsgemä en Stents können beispielhaft folgenderma en hergestellt werden: 1. Ein unbeschichteter Stent kann zunächst mit einem Trägerpolymer (z.B. ein Polyurethan, erhältlich aus der Reaktion von 3,3' -Diacetylamino-diphenylmethan- 4-4'-diisocyanat und Butandiol und nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen) beschichtet werden. Dieses Polymer ist derartig modifiziert, da es derivatisierbare Gruppen trägt (in diesem Beispiel Aminogruppen). Das Polymer wird in einem Lösemittel (z.B. Chloroform) gelöst und der Stent in die Polymerlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Polymerlösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet.

2.. Alternativ zu 1. kann das Trägerpolymer mit Hilfe der Gasphasenabscheidung oder der Plasmapolymerisation auf den Stent aufgebracht werden. Dieses Verfahren beruht z.B. auf dem in der deutschen Offenlegungsschrift DE 196 04 173 Al offenbarten Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf medizinischen Gegenständen. Bei diesem Verfahren wird ein funktionalisiertes Polymer durch Gasphasenbeschichtung bei erhöhten Temperaturen und reduzierten Drücken auf den metallischen Stentgrundkörper aufgebracht.

3. Der nach 1. oder 2.. beschichtete Stent wird mit einer Lösung des Derivatisierungsmittels - wie nachfolgend beschrieben - versetzt.

E Die Derivatisierung erfolgt durch Reaktion der Gruppen MI (X bedeutet dabei eine derivatisierbare Funktion, z.B. eine Amino-, Hydroxyl- oder Thiolgruppe) der mit dem Trägerpolymer beschichteteten Stents (Polymer-XH) mit Verbindungen der allgemeinen Formel III Nu-CO-L-RF (III) worin RF eine Fluoralkylkette darstellt,

L eine direkte Bindung, eine Alkylgruppe, die durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, eine Aminosäure, ein Peptid, Nucleotid oder ein Zucker sein kann, Nu in der Bedeutung eines Nucleofugs steht.

Falls die Reste L Hydroxylgruppen enthalten, können sie ggf. durch Acetyl- oder Isopropylidengruppen geschützt werden. Die Schutzgruppentechnik ist dem Fachmann vertraut.

Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste: I,Br, CI,F, -OTs , -OMs Die Umsetzung wird im Gemisch von Wasser und organischen Lösungsmitteln wie: Isopropanol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid oder Dichlormethan durchgeführt. Bevorzugt sind ternäre Gemische aus Wasser, Isopropanol und Dichlormethan.

Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen -10°C - 100"C, vorzugsweise zwischen 0°C - 30"C durchgeführt.

Als Säurefänger dienen anorganische und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, N- Methylmorpholin, Diisopropylethylamin, Dimethylaminopyridin, Alkali- und Erdalkalihydroxyde, ihre Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten: HO2C-L-RF (in), in der RF, L die oben genannte Bedeutung haben, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Säureaktivierung wie: durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccini- mid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2- dihydrochinolin, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen: Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.

Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Hell. 46:1550 (1963).

E. E.Wünschetal.,B. 100:173 (1967).

Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86:1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53:3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90:1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26:493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73:3547 (1951).

+ Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91:2691 (1969).

Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).

Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind Kaufware (Fluorochem, ABCR) oder werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel V H-Q-L-RF (V) mit Q in der Bedeutung von -0-- oder -S- oder -N-R3 oder -N-S02 , mit einer Bindung vom Stickstoffatom zum 13 R3 I I II Wasserstoffatom, oder c- durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI Hal-CH2-CO-ORl (VI) mit Hal in der Bedeutung, Cl, Br, I und R1 in der Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl, Isopropyl, dargestellt beispielsweise nach C.F. Ward, Soc. 121, 1161 (1922), nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten S. 33] oder N-Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoftverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96:2268, 1974, 96:2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54:2990] erhalten.

Für den Fall da Q die Gruppe bedeutet, wird die Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz der Struktur + - (Ar)3 P-CH-(CH2)7CO C°2R, wobei, r die Zahlen 0 - 16 bedeutet, vorgenommen. Die dabei entstandene - CH=CH-Doppelbindung kann als Bestandteil der Struktur erhalten bleiben oder durch katalytische Hydrierung (Pd 5 %/C) in eine -CH2-CH2-Gruppierung überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind Kaufware (Fluorochem, ABCR).

Die oben beschriebenen Verfahren werden im allgemeinen bei Temperaturen von 0-80"C durchgeführt. Bei der Beschichtung des Stents mit dem Polymer können in Abhängigkeit von dem jeweiligen Polymer Lösemittel eingesetzt werden. Bei Einsatz eines nichtwä rigen Lösemittels soll dieses vor der Implantation entfernt werden.

Analog erfolgt die Derivatisierung der Gruppen XH (X bedeutet dabei eine Carboxylgruppe) der polymerbeschichteteten Stents (Polymer-COOH) mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII H2N-L-RF (VII) durch Aktivierung der COOH-Gruppen des Polymers wie oben beschrieben. L und RF haben dabei die oben beschriebene Bedeutung.

Die nötigen Arbeitsgänge zur Durchführung der oben prinzipiell beschriebenen Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschrieben.

Die erfindungsgemä en Stents lösen die eingangs beschriebene Aufgabe. Die erfindungs- gemä en Stents sind physiologisch gut verträglich.

Die Oberflächenbeschichtung der erfindungsgemä en Stents, wie sie oben beschrieben wurde, lä t sich auch allgemein bei der Beschichtung von Oberflächen anwenden, um diese inert zu machen. Dies gilt besonders für medizinische Anwendungen, z.B. für Katheter, Sonden, Dialysegeräte, künstliche Herzklappen, Prothesen usw.

Fig. 1 zeigt schematisch den Aufbau der erfindungsgemä en Stents. Darin bedeuten 1: Stentgrundkörper 2: Trägerpolymer 3: die fluoralkylkettentragende Schicht.

Fig. 2 ist eine Darstellung, bei der die bürstenartige Struktur der fluoralkylkettentragenden Schicht schematisch aufgezeigt wird.

Ausfîihrungsbeispiele: Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Beispiel 1 Als Trägerpolymer wird Polyurethan verwendet, das durch Reaktion von 3,3'- Diacetylamino-diphenylmethan-4,4'-diisocyanat und Butandiol erhältlich ist. Nach der Polymerisation werden die Acetylschutzgruppen entfernt. Die Stents werden dadurch beschichtet, da sie in eine 5%ige Chloroform-Lösung des Polymers eingetaucht werden.

Danach lä t man sie einer Reinraum-Trockenkammer bei Zimmertemperatur trocknen.

Die durchschnittliche Schichtdicke beträgt 20 ,um. Die Derivatisierung mit Fluoralkylgruppen erfolgt durch Umsetzung freier Aminogruppen mit dem Säurechlorid der Formel VIII CI-CO-(CF2) 14-CF3 (VIII), wie es in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig ist. Nach der Trockung ist der Stent gebrauchsfertig.

Beispiel 2 Die Beschichtung des Stents mit einem Polymer, das freie Carboxylgruppen an der Oberfläche trägt, erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Danach erfolgt die Umsetzung mit Thionylchlorid zu einem Säurechlorid, wie es dem Fachmann bekannt ist.

Anschlie end werden die Chloratome des Säurechlorids mit einem Amin der Formel IX umgesetzt.

H2N-(CF2) 16-CF3 (IX) Nach der Trockung ist der Stent gebrauchsfertig.

Beispiel 3 Die Beschichtung eines Metallstents durch CVD-Polymerisation (CVD: Chemical Vapour Deposition) von 4-Amino-[2.2]-paracyclophan erfolgt in einer geeignet konzipierten Anlage. Die Anlage ist mit einer Argonbombe verbunden, da Argon als Trägergas fungiert. Die Argonzuleitung ist mit einem 380 mm langen Quarzglasrohr mit einem Au endurchmesser von 30 mm verbunden. Das Quarzglasrohr ist an seinem anderen Ende mit einem Edelstahlrezipienten verbunden. Das Quarzglasrohr ist frei schwebend in einem Dreizonenröhrenofen gelagert, der eine beheizte Länge von 320 mm und einen Innendurchmesser von 32 mm besitzt. Alle drei Heizzonen lassen sich bis 800"C erhitzen.

Der zu beschichtende Stent wird über das abnehmbare Schauglas auf dem Probenhalter fixiert. Anschlie end wird der Reaktor wieder verschlossen und die Anlage wird durch Betätigung des Hauptschalters in Betrieb genommen. Gleichzeitig werden die beiden Kühlkreisläufe aktiviert, und die Rezipientenwand wird auf 100"C geheizt. Dann wird ein Porzellanschiffchen mit einer eingewogenen Menge an Monomer in die Sublimationszone gestellt und diese wieder verschlossen. Der Reaktor wird dann auf einen Basisdruck von 0.03 mbar abgepumpt. Nun wird ein Trägergasstrom von 20 sccm eingestellt und anschlie end ein Arbeitsdruck von 0.2 mbar vorgegeben. Man wartet nun so lange, bis sowohl der Trägergasflu als auch der Arbeitsdruck konstant sind. Nun gibt man die gewünschte Pyrolysetemperatur von 680"C vor und wartet, bis diese Temperatur in der Pyrolysezone erreicht wird. Dann lä t man den Probenhalter mit einer Drehgeschwindigkeit von 20 U/min rotieren und erhitzt die Sublimationszone auf 290"C.

Der Beschichtungsproze wird mit Hilfe des Schichtdickenmonitors verifiziert. Wenn die gewünschte Schichtdicke von 280 nm erreicht ist, kann der Beschichtungsproze beendet werden. Dazu werden die Ofenregler, der Drehmotor des Probenhalters und der Trägergasstrom ausgeschaltet, das Drosselventil geöffnet und noch einmal auf Basisdruck abgepumpt. Anschlie end wird die Pumpe abgeschaltet, die Anlage über das Belüftungsventil belüftet und die Probe entnommen.

Die Derivatisierung mit Fluoralkylgruppen erfolgt wie in Beispiel 1 durch Umsetzung der freien Aminogruppen auf dem Trägerpolymer mit dem Säurechlorid der Formel VIII Cl-CO-(CF2)14-CF3 (VIII),

wie es in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig ist. Nach der Trockung ist der Stent gebrauchsfertig.