SCHREIBER JOACHIM (DE)
| FR2260261A7 | 1975-08-29 | |||
| GB2028336A | 1980-03-05 |
| 1. | SteroidN (2halogenεthyl) Nnitrosocarbamoylaminosäurε bzw. Peptidester. der allgemeinen Formel: HalCH. |
| 2. | CH. N (NO) CONHC ,HCO (NHC ,HCO) n OR _i R. R, worin R. und R„ , die gleich oder verschieden sein können, den Rest einer Aminosäure ab dem beta ständigen CAtom (falls vorhanden) bedeuten, R_ der Rest eines Steroids ιϊ oder eines phar akologisch ähnlich wirksamen StilbεnDeri vates ist, n eine Zahl von 0 5 und Hai Chlor' oder Fluor bedeutet. Verfahren zur Herstellung von N (2Halethyl) N nitrosocarbamoylaminosäureSteroidestern nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man N (2Halethyl) N nitrosocarbamoylaminosäurεn odεr entsprechend substi¬ tuierte Di, Tri oder Oligopeptide (bis Hexapeptide) in einem geeigneten Lösungsmittel in an sich bekannter Weise unter Mitwirkung eines geeigneten Aktivierungsbzw. Kon densations ittels, insbesondere N, 'Carbonyldiimidazol , Dicyclohexylcarbodiimid oder pToluolsulfonylchlorid/ter tiäres A in, mit Steroidalkoho_kn oder den entsprechenden Stilbenderivaten zu den entsprechenden Steroidestern um¬ setzt. Verfahren zur Herstellung von N (2Hai ethyl) Nnitroso carbamoylaminosäureSteriodestern nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß. man Steroidaminosäureester oder Di, Tri odεr Oligopeptidester (bis Hexapeptide) von Steroiden oder den entsprechenden Stilebenderivaten mit N (2Hai ethyl) Nnitrosocarbamoylierungsmitteln der allgemeinen Formel EalCH2CH2N (NO)COX, woring X eine reaktive Gruppe be¬ deutet, in einem geeignetεn Lösungsmittel umsetzt. 4 Verfahren zur Herstellung von N(2Hal ethyl) Nnitroso carbamoylpeptidestern von Steroiden nach Anspruch 1 , da¬ durch gekennzeichnet, daß man Steroidaminosäureester oder die entsprechenden Stiibendεrivate mit N(2Hal ethyl) N nitrosocarbamoylaminosäurεn oder entsprechend substituierten Di, Tri und Oligopeptiden (bis Pεntapεptidε) in εinεm gεεignεtεn Lösungsmittel unter Einwirkung eines geεignεtεn Kondensationsmittels , insbesondere N,N'Carbonyldii idazols , Dicyclohexylcarbodiimid oder pToluosulfonylchlorid/tertiärεs A in, umsetzt. |
| 3. | 5 Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Komponenten unter zusätzlicher Ein¬ wirkung von Acylierungskatalysatore , insbesondere 4Di mεthylaminopyridi , 4Pyrrolidincpyridin oder 1 Hydroxy benzotriazol erfolgt. |
| 4. | 6 Verfahren nach Anspruch 19 bis '21, dadurch gekεnnzεichnεt, daß die Umsetzung in Tetrahydrofuran, CH CL, CHC1, , Benzol, Toluol oder Pyridin erfolgt. |
| 5. | 7 Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Komponenten in einem Temperaturbe¬ reich von 10°C bis zum Siedεpunkt dεs Lösungsmittels, höchstens aber bis zur Zerfallstεmperatur des gewünschtεn Rεaktionsproduktes bzw. der Reaktionspartnεr vorzugsweise bei Zimmertemperatur (RT) durchgeführt wird. |
| 6. | 8Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzεichnεt, daß als Stεroidkomponεnte ein natürlich vorkommendes oder ein synthetisches Steroid eingεsεtzt wird. |
Steroidester von N- (2-Halogenethyl) -N-nitroεo-carbairayl-axru-nosauren und deren Peptiden, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
P ----3 C •— l . — α i '.- π p -
N-(2-Chlcrethyl) -M-nitroso-harnstoffe ("C..U") , z.B. 1,3-bis- (2-Chlorethyl)-l-nitroΞθ-harnΞtoff (ECNü) , 1- (2-Chlorethyl) -3- cyclche:-:yI-l-r_itrcso-harr-Stoff (CC:TU) und 1- (2-Chlorethyl) -3- (4-meth I) cyclchexyl-i-r.itroso-harr.stoff (MeCCMü) sind wichtige antineoplastische Chemotherapeutika, auch in klinischer Hinsicht. (Nitrαscureas in Cancer Tr---. t-r.ent; Editors: 3. Serrou, P.S. Schein and J.- . I bach; Elsevier/ orth-Holland Ξicmedicals Press, 1931- Nitrosoureas: current Status and new develepments, Λcademic Press, New York, 19Si) .
Neben dar therapeutischen Wirksamkeit weisen diese Substanzen aber auch eine langdauernde kumulative Toxizität auf (Ξisεnbrand et al . in: Nitrosoureas in Cancer Treatment, Elsevier 1931) .
Uta Substanzen rr.it besserem therapeutischen Index zu erhalten, wurd in neuerer Zeit Nitrosoharnstoffe mit verschiedenen Substit enten (z.B. Zucker, Peptide, DNS-Basen) synthetisiert und experimentell .getestet.
Es hat sich gezeigt, daß eine Reihe von Tumoren Hormonrezeptoren e halten bzw. hormonabhängig sind. Schon mehrfach ist versucht v/orde die Chemotherapie von solchen Tumoren dadurch zu verbessern,, daß beispielsweise Alkylantien chemisch an Hormone gebunden wurden, um die Rezeptoraffinität der Hormone auszunutzen zum gezielten Transp des cytostatischen Alkylans in das Tumorgewebe. Substanzen solcher Art sind beispielsweise Prednimustin ^—, ein Ester aus Prednisolon und dem Alkylans Chlora bucil (einem Phenvl-buttersäure-N-Lost- Derivat) oder Estracyt , ein N,N-bis (2-chlorethyl) -3-Carbamat des östradiol-17-ß-Phosphats. (Cancer Chemotherapy; Edited by H.H. Pinedo, Excerpta edica, Amsterdam-Oxford, 1979 und 1980) .
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3- -
Im Gegensatz zu diesen direkt alkylierenden N- ost-3εrι- vaten handelt es sich in vorliegenden Fall um 2-Halogen- al ylnitrcsoharns of -Derivate, die durch iheren Zerfall in vivo erst ein quervernetzendes Alkylans freisetzen. Die C:-7U-Gr ppier nc ist somit chemisch und biologisch anders zu bewerten als die N- cs -Gruppiεrung. In der Regel haben die CNü-Derivate eine größere therapeutische Breite als die K-Lost-Derivace. Bei de hier beschriebenen Verbindungen ist ein Steroicmolekül oder ein phar akologisch ähnlich wirkendes Stiibenderivat über eine Ξ≤ter-Bindung mit einer - (2-Halcgenethyl) -N-nitroso-carbamoyi-amir-osäure bzw. mit einer ?eptidket"te verbunden, deren terminaie Aminosäuren * die N- (2-Halogenethyl) -N-nitroso-carbamoyl-Gruppe trägt. Der Ausdruck Steroid umfaßt hier auch pharmakologisch ähnlich wirkende Stilbenderivate mit mindestens einer sterisch
-cht gehinderten OH-Grutte. Die Steroice sind vorzuesweise solche der Östran-, Andrcstan- oder Pregnan-Reihe oder Corticosteroide. Die zur Veresterung herangezogene OH-Gruppen befinden sich vorzugsweise in Stellung 3, 6, 7, 15, 16, 17 und 21 Stellung des Pregnan-Gerüsts . Zusätzlich vorhandene OH-Gruppen können frei oder auch ver- ethert (z.B. mit Methyl oder Ethyl ) oder veresteret (z.B. mit Acetat oder Prcpenat) sein.
Die Stilbenderivate sind vorzugsweise solche der fol- enden Strukturen.
0 mit R'= Hal-CH 2 ~CH 2 - -N (NO) -CO-NK-CH-C- (NK-CH- -CO) n-
R. R.
R 1 ist also der Rest zur Ergänzung des Chlorethyl-nitros o- harnstoff s, wobei R' und R" die vorher angegebenen Be¬ deutungen besitzen, also Reste von Aminosäuren sind. R" = H oder R' oder niedriges Alkyl , insbesondere Methyl oder Ethyl oder Acyl, insbesondere Acetyl oder Benzoyl. Die OR' bzw. OR"-Substituenten sitzen an gleichen oder verschiedenen Stellungen der Benzol-Ringe, insbesondere in Stellung 3, 3'; 4, 4' und 3,4'. Die Ethylen-Doppel- bindung des Stilben-Körpers kann auch hydriert sein.
Zur Herstellung dieser Verbindungen wird eine CNU-Amino- säure, ein CNU-Di-, Tri- oder -Oligopeptid (bis Hexapeptid) (synthetisiert nach Tang, . , Eisenbrand, G. , Arch. Pharm. 314, 910-917, (1981) und Patentanmeldung P 31 34 923.4 in eine aktivierte Form gebracht, wie z.B. das Imidazolid oder ein gemischtes Säureanhydrid (z.B. das para-Toluol- sulfonsäure) und mit einem Steroidalkohol umgesetzt, der mindestens eine steri ' sch nicht gehinderte OH-Gruppe trägt (z.B. reagiert die gehinderte 11-OH-Gruppe nicht) . Die CNü- Säurekoraponente läßt sich auch direkt mit dem Steroidalkohol unter Zuhilfenahme von Kondensationsmitteln wie z.B. Dicyclo- hexylcarbodiimid verestern. Diese Reaktionen können mit und ohne Acylier ngskatalysator wie z.B. 4-Dimethylamino- pyridin durchgeführt werden. Sind mehrere OH-Gruppen im Steroid enthalten, so reagieren die reakivsten bevorzugt. Des weiteren läßt sich dieser Verbindungstyp herstellen, indem man von einem Steroid-Aminosäureester ausgeht und an diesen die CNU-Funktion anhängt, z.B. durch Umsetzung mit N- (2-Chlorethyl) N-nitroso-carbamoyl-azid. Schließlich kann
-
dieser Steroid-Amino-.-äureestαr auch mit CNU-Aminosäuren oder CNU-Di-, Tri oder Oligopeptiden (bis Pentapeptiden) unter Zuhilfenahme von milden Kondensationsreagenzien wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zum gewünschten Produkt umge¬ setzt werden.
Die Reaktionen lassen sich wie folgt darstellen:
A.Hai -CH 2 -CH 2 -N(NO)CO- NH-CHR -C0- CHR -CO) - Cn 2 n
Aktivierung - Λ -CH'z-CH Δ-N(NO) CO-NH-CKR ~ -CO- (NH-CHR- z-.-CO)n-X
eroid -OH
Hal-CH 2 -CH 2 -N(NO)CO-NH-CHR 1 -CO- (NH-CHR 2 -CO) -O-Steroid
R. , R 2 n und- -Hai haben hier und im Schema B und C die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen. X ist eine reaktive einwertige Gruppe.
- ^
S ir-~ ~ -r- -c ~ -O- (CO-CHR -NH) -CO-CHR, -NH n
-CO-N (NO) -CH^-CH - Hai
Kai
Stercid-C- (CO-CHR, • Λπ ).,- -CO-CHR, -NH.
HO (OC-CHR 2 -Hal
Steroid-O- (CO-CHR 2 -NH) n -CO-CHR 1 -NH-CO- (NO) -CH 2 -CH -Kai
mit k = 0 bis 3 1 = 0 bis 4 n = 0 bis 5
-
Die Reste R und R_ sind Reste von Aminosäuren ab den beta - ständigen Kohlenstoffatom. Im Falle von G lycin fehlt dieses , so da3 diese Reste Wasserstoff bedeuten. Als weitere Reste seien αenannt:
-CH-.>, -CH(CH3,)„., -CΞ2--SH,
-CH 1--OH, -CH λ--CH(CH-_3) _, -CH(CH-_> C λ„H o r , -CH λ-
-CH -CH 2 -S-CH 3 , -CH 2 -S-S-CH 2 -CH(NH 2 )-C0 2 H,
-CH 2 ~S-S-CH 2 -CH (C0 2 H) -NH-CO- (NO) -CH 2 CH 2 -Hal /
-CH 2 -S-S-CH -CH (C0 2 R 3 ) -NH-C ,
-CH 2 -CO H 2 , - (CH 2 ) 2 -CO- H 2
H
R und R können gleich oder verschieden sein, wobei bei n 1 die Reste R, auch untereinander gleich oder ver¬ schieden sein können.
R bedeutet den Rest eines Steroids, insbesondere solche, die den Klassen der Androgene, Ostrogene, Gestagene und Corticosteroide zuzuordnen sind, kann aber auch den Rest eines pharmakologisch ähnlich wirksames Stilben-Derivat bedeuten, wie dem Diethylstilboestrol.
Der Begriff Hai bedeutet hier Fluor oder Chlor.
Bei der Verfahrensvariante B kann die reaktive Gruppe X insbesondere N *--i, 0-Cb,F,r.>,
O
, ortho 0-CgH ( 0 2 ) , para O-CgH,, (N0 2 ) ,
1
Bei der Verfahr r.svariante wird Dicyclohexyica bodiimi als Konde satioπsrr.ittei bevorzugt. Hier besteht auch die Alte nativmögiichkeit, eine Umsetzung im wasserhaltigen System unter Einsatz wasserlöslicher Carbodiimiάe durch¬ zuführen, wie beispielsweise dem l-Cyclohexyl-3- (2-mor- pholino-ethyl) -carbodiimid-metho-4-toluclsuifonat oder dem 1-Ξthyl-3- (3-dimεthyiaminopropyl) -carbodiimid- hydrochlorid. Im Falle wasserlöslicher Carbodii ide können also auch wasserhaltige Lö≤ungsmittelsyste-r.e ver¬ wendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beisoiεi 1 :
n- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyi-L-aianin-Cortison-21 - ester
1,7 g N,N-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran (THF) mit 2,3 g CNÜ-L-Alanin versetzt, wobe unter starker Gasentwicklung das gewünschte Imidazolid en steht. Zur ' vollständigen Umsetzung läßt man 1 h bei Raum¬ temperatur (RT) rühren. Dann gibt man 3,6 g Cortison zu und rührt 6 h bei RT. Nun wird das THF am Rotationsver¬ dampfer abgezogen und der Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen. Es wird mit Eiswasser, eiskalter NaHC0-.-Lö- sung, eiskalter NaHSO^-Lösung, Eiswasser und gesättigter NaCl-Lösung ausgeschüttelt und der gelbe Essigester- - Extrakt über"Na SO. getrocknet.
Nach Chromatographie über Kieselgel erhält man 4,2 g (75%) n- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-Cortison- 21 r ester. Umkristallisieren durch Aufnehmen im Dichlor- ethan oder Essigester und langsame Zugabe von n-Pentan und dann Abkühlen im Tiefkühlschrank ergibt hellgelbe
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Fp. : \69 ~ C (Zersetzung!)
Ξl .-entaranalyse 3er. : C 57,29; H 6,41; CI 6,26; N 7,42
Gef. : C 57,43 ; H 6,62 ; CI 6,20 ; M 7,32.
v_ - • - ■ • .- :J — ^ n um stent m t ce: a e e'ce nen S'
ιerces tel i ;-
ϊ-, - ( 2 - Ch 1c r ε th v 1 ) - - n i t ro Ξ o- c a rb atr.oy 1 - L- a 1 an in -p r e gr.e o 1c n -
Ester. Ausbeute 50 % hellgelbe Kristalle, Fp. ; l53°c (Zεrs.) (aus Dichlo--methan/n-?e tan wie Bsp. 1;
Ξlerr.entaranalyse: Ber. : C 62,12; H 7,72; Ci 6,79; M 8,05;
Gef . : C 61,94; H 7,98; CI 7,00; 7,98.
c . - (2-Chiorethyi) -N.-nitroso-carbamcyl-L-alar-iπ-cε tron-ester ,
Ausbeute: 60 hellgelbe Kristalle, Fp.: 158 °C .(Zεrs.) ( U∑iKristal sierε.'iwiε Bsp- 1a )
Elementaranalyse: Ber. : C 60,56; H 6,35; N 8,83, Cl 7,45 Gef . : C 60, 76 ; H 6,58; N 8,63, Cl 7,59
α. N- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-öst adiol-3- estεr, Ausbeute: 60 % hellgelbe Kristalle, Fp. : 140 °C (Zers-, ) ( U mkristallisieren wie Bsp. 1a) Elε entaranalyse: Ber. : C 60,31; H 6,75; Cl. 7, 42; N 8,79. Gef.: C 60, - 2; H 7,05 ; cl 7,50 ; N, 9,03 .
13 Das C-NMR-Spektrum steht mit der angegebenen Struktur in Einklar.
e.
N- ( 2- C hlorethyl ) -N-nitr θΞθ -carbamoyl-L-alanin-prednisσlon-2l- ester, Ausbeute: 70 % hellgelbe Kristalle, Fp. : 163°C (Zers.) nach Aufnehmen in THF, Zugabe vcn Es _ - estef . und Kühle
--. l erne -.ar nalyse: Ber.: C 57,29; H 6,41; N 7,42.
Gef.: C 57,07; H 6,51 ; M 7,38, Cl 6,35
Das 1 "C-:sMR-Spektrum steht mit der angegebenen Struktur in Einklang.
N- ( 2-Chiorεthyl-M-nitroso-carbamoyl-L- lanin-eis-andresteron- ester ,Ausbeute 60 %, hellgelbe Nadeln, Fp.: 114 °C (Zers.)
Elementaranalyse: Ber. C 60,53; H 7,72; Cl 7,15; N 8,47
Gef. C 60,78; H 7,91; Cl 6,98; N 8,50
13 Das C-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.
g) N- (2-Chlorεthyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-desoxy- corticosteron-ester, Ausbeute 70 % hellgelbe Nadeln, Fp.: 107 °C (Zers) .
Elementaranalyse: Ber.: C 60,50; H 7,15; Cl 6,61; N 7,84
Gef.: C 60,52; H 7,05; Cl 6,81; N 8,05
h) N- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-dihydro- testosteron- 17ß-ester
Ausbeute: 70 %, Fp- : 130 °C (Zers) . , hellgelbe Nadeln, Elementaranalyse: Ber.: C 60,53; H 7,72; Cl 7,15; N 8,47
Gef.: C 60,67; H 7,82; Cl 7,32; N 8,39
i ) N- ( 2-Chlorethyl ) - -nitroso-carbamoyl-L-alanyl-L-alanin prednisolon-21-ester , hellgel b e Kristalle, Ausbeute; 50 % Fp. : 1 30 ° C Elementaranalyse: Ber.: C 56,56; H 6,49; N 8,79
G ef.: C 56,26; H 7,12; N 8,41
Analog den vorhergehenden Beispielen kann statt des Steroidalkohols ein Stilbenderivat mit phenolischer OH-Gruppe umgesεtzt werden.
Wird CNü-Alanin /Kupplungsreagεns im Überschuß einge¬ setzt, so entsteht mit Diethylstilböstrol der Diester; bei CNU-Aianin/Kupplungsrεagens im Unterschuß entsteht mit Diethylstilböstrol der Monoester bevorzugt.
k) - (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-diethyl- stilbcstrol-diεster
Ausbeute : 70 %, hellgelbe Kristalle Fp. -. 102 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: 3er.: C 53,02; K 5,34; Cl 10,43; N 12,37
Gef.: C 52,98; H 5,05; Cl 10,35; N 12,08
1) N- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin- diεthylstilböstrol-monoestεr
Ausbeute: 50 %, hellgelbe Kristalle, Fp: 122 °C Elementaranalyse: Ber.: C 60,82; H 5,98; C17,48; N 8,87
Gef.: C 60,60; H 6,10; C17,31; N 9,04
-_ ~E
- 1 -
Beispiel 2 :
N- (2-Chlorεthyl)-N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-cortison-21- ester
1,2 g c:. " U-Alanin v/erden in 50 ml Pyridin gelöst. Bei O ü C werden 1 g p-To-luosulfcr.ylchlorid zugesetzt. Es wird 15 mir. bei 0°C gerührt und dann 1,8 g Cortison zugegeben. Man läßt 2 h bei 0°C und weitere 5 h bei RT rühren. Dann v/ird die Reakticr-smischung -auf ca. 1 1 Eis-Wasser- gegossen. Der Nieder¬ schlag v/ird abgenutscht, in 200 ml E≤sigester aufgenommen und mit eiskalter NaHSC 4 -Lösung; Eis-H p O; eiskalter NaHCC -Lδsung; Ξis-H_Q..und schließlich mit gesättigter Kochsalz-Lösung aus¬ geschüttelt, über Na 2 0 4 getrocknet und über Kieselgel chro at graphiert. -Ausbeute: 50 %
Beispiel 3:
N- (2-Chlorethyl-)N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-Östron-ester
1,2 g C:-:u-Alanin und 1,3 g östron werden in 30 ml abs. Tetra- hydrofuran gelöst. Bei 0°C wird 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach etwa 5 min. setzt starke Trübung ein und es entsteht ein weißer Niederschlag. Nach 2 h bei 0°C wird no 5 h bei RT gerührt und der Niederschlag dann abfiltriert. Das Filtrat v;ird am Rotationsverdampfer eingeengt in 200 ml Essig ester aufgenommen und mit eiskalter NaHC0 3 -Lösung, Eis-H-0 un gesättigter Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt. Nach der Trocknun über Na-SO, v/ird über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 50 %
ü-
Daten zur Toxizität der Verbindungen:
N- 2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-cortison-
21-ester: LD : 220- 280 mg/kg bei 90 Tagen Beobachtungs- zεit.
LD_ 0 von CNU-Alanin: 40-50 mg/kg
An diesem Beispiel läßt sich zeigen, daß die Verknüpfung von CNü-Alanin mit Cortison eine starke Verminderung der
Toxizität (um etwa das dreifache) bewirkt.
Beim Therapie-Test am Modell der Ratten-Leukämie L 5222 (Ivankovic, Zeller, Leukämie L 5222 des Rattenstammes BD IX. Eine durch Äthylnitrosoharnstoff induziεrtε monozytär πyeloischε, transplantierbare Form für zytochεmischε und chemotherapeutische Studien. Blut, 28; 288 - 292, 1974 und Zellεr, Ivankovic, Schmähl, Cancer Research Vol. 35, 1168 - 1174, 1975) ist das Cortison-Konjugat gut aktiv. Bei 176 mg/kg liegt der Gesamtmεdian ( iεderholungsversuch !) bεi 65 Tagen mit 3 geheilten Tieren von 6, während bei CNU-Alanin in εquimolarer Dosis mit Cortison bei mεdianer Überlebenszeit von 20 Tagen keine Heilungen erreicht werden.
Beim N- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-Östron- ester betrug die optimale Dosis bisher 351 mg/kg. Dabei be¬ trägt der Gesamtmedian an der L 5222 43 Tage. Dies bedeutet, daß die Toxizität (gemessen an tumortragenden Tieren ! ) noch geringer ist als beim Cortison-Derivat.
Beim N- (2-Chlorethyl) -N-nitroso-carbamoyl-L-alanin-Östradiol 3-ester betrug die optimale Dosis bisher 279 mg/kg bei einer medianεn Überlebenszeit von 49 Tagen bei 2 Heilungen. Die Östrogen-verknüpften Verbindungen wurden einem Östrogen- rezeptortest (Kranzfeldεr, Schneider, von Angerer,
- ι -
Schönenberger, J. Cancer Research Chim. Oncol. 97,167-186 (1980) unterzogen (Lebercytosol) . Es ergaben sich für das Östron-Derivat eine Affinität von 4 % derjenigen des ostradiols (100 %) für den Parameter 50 % Bindungs¬ hemmung des zugesetzten H-markiertεn Ostradiols und von 16 beim Östradiol-Derivat (bei jeweils 190 bzw. 50 mmol)
Next Patent: QUATERNARY AMMONIUM BORATES AS POLYURETHANE CATALYSTS