Substituierte Aryl-und Heteroarylderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl-und Heteroarylderivate der allgemeinen Formel Ar-A- (HCR,)-X-Y, (I) deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert- volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wir- kung, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Amino-Cl3-alkyl-, Amidino-, Guanidino-oder Guanidino-Cl3-alkylgruppe darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her- stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent- haltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al- kyl-oder Carboxy-Cl3-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen-oder Ethylengruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-oder Carboxy-Cl3-al- kylgruppe, Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 eine $C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,oder die jeweils im C1-6- und C1-3-Alkylteil durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Carboxy-C,-,-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-,N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamin o-, N-(C1-3-Alkyl)-pyhenyl-C3-7-Cycloalkylamino-,Phenylamino-, <BR> <BR> <BR> amino-, N- (C1-4-Alkanoyl)-phenylamino-, Heteroarylamino-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (C1-3-Alkyl)-heteroarylamino-, N- (Carboxy-Cl3-alkyl)-phe-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nylamino-oder N- (Carboxy-Cl3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein können, eine Carboxy-C1_5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylamino-, N, N-Di- (C1_3-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine Carboxy-C1_5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2_5-Alkylenbrücke ersetzt sind, eine Phenyl-, Phenyloxy-oder Phenylsulfonylgruppe, die je- weils im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Cl3-Alkyl-, Carboxy-Cl3-alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Di-(C1-5-al-Carboxy-C1-3-alkylamino-, kyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-,N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C3-7-cyclo- alkylamino-, Phenylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-phenylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-phenylamino-,Heteroarylamino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylamino-oder heteroarylaminogruppe, eine CI-5-Alkylcarbonylamino-, C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, C1-5-Alkylsul- fonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcarbonylamino-,N-(C1-3-Alkyl)- C3-7-cycloalkylcarbonylamino-,N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonyl- amino-, N-(C1-3-Al- kyl)-C1-5-alkylsulfonylamino-,N-(C1-3-Alkyl)-arylsulfonyl- amino-oder N- (Cl_3-Alkyl)-heteroarylsulfonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, C3-alkylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-carboxy-Cl3-alkylaminocarbonylgruppe(Cl3-Alkyl )-carboxy-Cl3-alkylaminocarbonylgruppe oder mit Ausnahme des a-Kohlenstofatoms bezogen auf das Stickstoff- atom auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Ami- no-, Carboxy-Cl3-alkylamino-oder N-(C13-Alkyl)-carboxy- C13-alkylaminogruppe substituiert sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C1_5-Alkylamino-, C3_7-Cycloalkylamino-, Aryl- amino-, Aryl-C1_3-alkylamino-, Heteroarylamino-oder Hetero- aryl-C1_3-alkyl-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoff- atom durch eine C1 3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1_3-alkylcar- bonyl-, Carboxy-Cl_3-alkylaminocarbonyl-, 2-Oxo-pyrrolidi- nylcarbonyl-oder Piperazinocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich (i) die vorstehend erwähnte Aminogruppe, die durch eine C1_3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1_3-alkylcarbonyl-oder Carboxy-Cl_3-alkylaminocarbonylgruppe monosubstituiert ist, durch eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe oder durch eine N, N-Di-(C1-5-Alkyl)-aminogruppe substitu- iert ist, und (ii) der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1_3-Alkylcar- bonylgruppe durch eine Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Carb- oxy-C1_3-alkoxy-, Carboxy-C1_3-alkylaminocarbonyl-, Carb- oxy-C1_3-alkylamino-, N- 3-Alkyl)-carboxy-Cl 3-alkyl- amino-oder Amino-Cl-3-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine Carboxy-oder Hydroxygruppe und durch eine Amino- oder Trifluoracetylaminogruppe substituiert ist, eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carb- C1-3-Alkylamino-,Carboxy-C1-3-alkyl-oxy-C1-3-alkoxy-,Amino-, amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-oder Cl3-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine CI-3-Al- kyl-oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substi- tuierte Heteroarylgruppe substituiert ist, eine Heteroaryl-oder Heteroaryl-C13-alkylgruppe, die je- weils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl-oder Hetero- arylgruppe und durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk- oxycarbonyl-C13-alkylgruppe substituiert sein können, eine gegebenfalls durch 1 bis 3 C1_3-Alkylgruppen substitu- ierte 5-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolyl- oder 6-Oxo-4,5-dihydro- pyridazinylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe substitu- iert sein kann, oder eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C1-5-Alk- oxy-oder C3-7-Cycloalkoxygruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi- tuierte oder C3-7-Cycloalkylgruppe, durch eine durch eine Piperazinogruppe substituierte Cl 3-Alkylgruppe, durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-Brom-oder Jodatom, durch eine Carboxy-C1-3-al- kyl-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann, durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1_3-alkylami- no-, C37-Cycloalkylamino-, Phenylamino-oder Heteroaryl- aminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Phenyl-C1-3-alkyl-,C3-7-Cycloalkyl-, <BR> <BR> <BR> Carboxy-C13-alkyl-, 2-[Di-(C13-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di- (C1-3-alkyl)-amino]-propyl-,Di-(C1-3-alkyl)-amino-, <BR> <BR> <BR> 2-(N-Carboxy-C13-alkyl-Cl3-alkylamino)-ethyl-, 3-(N-Carb- oxy-C13-alkyl-Cl3-alkylamino)-propyl-oder N-Carboxy- C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe substituiert sein können, durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C13-Alkyl- gruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyra- zinyl-oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-oder Carb- C3-6-Cycloalkylenimino-oxy-C1-3-alkylgruppesubstituierte CsB-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihy- dropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl-oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy- Cl-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-Cl-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl-,Carboxy-C1-3-alkylamino- <BR> <BR> <BR> C13-alkyl-oder Carboxy-C13-alkylaminocarbonyl-Cl3-alkyl- gruppe substituierte C36-Cycloalkyleniminogruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-oder Carb- oxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihydropyrazolo-, Tetrahydropy- razolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl-oder Tetrahydropyridazinylgruppe substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Formyl-oder Trifluormethylgruppe, eine C1-3-Alkylamino-,Di-(C1-3-Alkyl)-Amino-, amino-, N-(C1-4-Alkanoylo)-C1-3-alkyl-oder aminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carb- oxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Carboxy-C1-3-al-N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-oder kylaminocarbonylgruppe substituierte C13-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy-oder Carboxy-C13-alkylaminocarbo- nylgruppe substituierte C23-Alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C13-Alkyl- gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick- stoffatom durch eine Carboxy-C13-alkoxy-oder Aminocarbo- nylaminogruppe substituiert ist, oder R2 und R3 zusammen eine -CO-O-CH2- oder -CO-O-CH2CH2- Gruppe und R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine Trifluormethyl-oderC1-3-Alkoxy-C1-3-Alkyl-,C3-7-Cycloalkyl-, gruppe darstellen, oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R2 bis R4 substituiert sein kann, welche wie vorstehend erwähnt definiert sind, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C13-Alkyl)- imino-oder N- (Carboxy-C13-alkyl)-iminogruppe, wobei der Al- kylteil der N- (C13-Alkyl)-iminogruppe in 2-oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-Alkyl)- amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkyl-oder aminogruppe substituiert sein kann, und Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest Rs substituierte Phenyl-oder Hetero- arylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch eip Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder durch eine C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sein können und R5 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebe- nenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C13-alkyl-, Amidino-, Guanidino-oder Guani- dino-C13-alkylgruppe darstellt.

Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine ge- gebenenfalls durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substi- tuierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine ge- gebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenen- falls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und eine oder zwei Stick- stoffatome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbeson- dere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaro- matische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome ent- hält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5-und 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.

Ferner können die bei der Definition der Reste vorstehend er- wähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxymethyl-oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C16-Alkanol, ein Phenyl- C13-alkanol, ein C39-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-C1-3-alkyl-, C2-6-alkoxycarbonyl-oderPhenyl-C1-3-alkoxycarbonyl-oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Al- kylgruppen substituiert sein kann, ein C47-Cycloalkenol, ein C35-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C35-Alkinol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daS keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-al- kanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoff- atomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1,3-Dihydro-oxo- 1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel RaCO-O-(RbCRc)-OH,(RbCRc)-OH, in dem Ra eine Phenyl-oderPhenyl-C5-7-Cycloalkyl-, C1-3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine oderC5-7-Cycloalkyl- Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe darstellen, und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino-oder Aminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substitu- iert sein, z. B. durch eine Hydroxygruppe, durch eine Acylgrup- pe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkan- oylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxycarbonyl- gruppe, durch eine Cll6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxy- carbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyl- oxcarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert. Butyloxycarbonyl-, Pen- tyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyl- oxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyl- oxycarbonyl-oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phe- nyl-C1l6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phe- nylethyloxycarbonyl-oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, durch eine C1-3-Alkoxy-C2-4-alk- oxy-C24-alkoxycarbonyl-oder RaCO-O- (RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl-und ungesät- tigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopro- pyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorlie- genden Erfindung sind diejenigen, in denen A eine Ethinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Al- kyl-oder Carboxy-C13-alkylgruppe oder durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Vinylen-oder Ethylengruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-oder Carboxy-C13-al- kylgruppe, Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 eine C13-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Phenyl-, Amino-, C13-Alkylamino-, Carboxy-C13-alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl)-amino-,N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Alkanoyl)- phenylamino-, Heteroarylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-heteroaryl- amino-, N-(Carboxy-oder Cl3-alkyl)-heteroarylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-oder Phenylsulfonylgruppe, die jeweils im Phe- nylteil durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C13-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Cl-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Di-(C1-3-al-Carboxy-C1-3-alkylamino-, kyl)-amino-, Phenyl- amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)- phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-heteroarylami- no-oder N-(Carboxy-Cl3-alkyl)-heteroarylaminogruppe, eine Ci-,-Alkylcarbonylaminc-, Arylcarbonylamino-, Hetero- arylcarbonylamino-, Arylsulfonyl- amino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylcar- bonyolamino-, N-(C1-3-Alkyl)- heteroarylcarbonylamino-,N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylam i- no-, N-(C1-3-Alkyl)-hetero- <BR> <BR> <BR> arylsulfonylamino-, N- 3-alkyl)-C15-alkylcarbonyl- amino-, N-(Carb- oxy-C1-3-alkyl)-heteroarylcarbonylamino-,N-(Carboxy-C1-3-al- <BR> <BR> <BR> kyl)-C15-alkylsulfonylamino-, N-(Carboxy-C13-alkyl)-arylsul- fonylamino-oder N-(Carboxy-C13-alkyl)-heteroarylsulfonyl- aminogruppe, eine Carbiminogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carb- C1-3-Alkylamino-,Carboxy-C1-3-Alkyl-oxy-C1-3-alkoxy-,Amino-, amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-oder C13-alkylaminogruppe und am Kohlenstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Al- kyl-oder C13-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substi- tuierte Heteroarylgruppe substituiert ist, eine Heteroaryl-oder Heteroaryl-C13-alkylgruppe, die je- weils im Heteroarylteil zusätzlich auch durch eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe oder durch eine Phenyl-oder Hetero- arylgruppe und durch eine Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alk- oxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können, oder eine Carbonylgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxy-, C,-,-Alk- oxy-oder C37-Cycloalkoxygruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi- tuierte C15-Alkyl-oder C37-Cycloalkylgruppe, durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-Brom-oder Jodatom, durch eine Carboxy-C1-3-al- kyl-, C1-3-Alkoxy- oder Carboxygruppe substituiert sein kann, durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Phenylamino-oder Heteroarylaminogruppe, die jeweils zu- sätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-,Carboxy-C1-3-alkyl-, 3-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, propyl-, 2-(N-Carboxy-C1-3-alkyl- C1-3-alkylamino)-ethyl-,3-(N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkyl- amino)-propyl-oder N-Carboxy-C1-3-alkyl-C1-3-alkylamino-, Pyrrolidinyl-oder Piperidinylgruppe substituiert sein können, durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe sub- stituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Py- ridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Koh- lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-oder Carb- oxy-C13-alkylgruppe substituierte C36-Cycloalkylenimino-, C5-8-Bicycloalkylenimino-, Morpholino-, Piperazino-, Dihy- dropyrazolo-, Tetrahydropyrazolo-, Tetrahydroisoxazolo-, Tetrahydropyrazinyl-oder Tetrahydropyridazinylgruppe oder durch eine Pyrrolidinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnte Pyrrolidinogruppe durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, <BR> <BR> <BR> Carboxy-C13-alkoxy-Cl3-alkyl-, Carboxy-C13-alkylamino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C13-alkyl-oder Carboxy-C13-alkylaminocarbonyl-Cl3-alkyl- gruppe substituiert ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe, eine Amino-, C1-4-Al-Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, kanoylamino-oder N- 4-Alkanoyl)-C 3-alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carb- oxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Carboxy-C1-3-al-N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-oder kylaminocarbonylgruppe substituierte C13-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy-oder Carboxy-C13-alkylaminocarbo- nylgruppe substituierte C23-Alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine C13-Alkyl- gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick- stoffatom durch eine Carboxy-C13-alkoxy-oder Aminocarbo- nylaminogruppe substituiert ist, oder R2 und R3 zusammen eine-CO-O-CH2-oder-CO-O-CH2CH2- Gruppe und R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, eine oderC1-3-Alkoxygruppedarstellen,C1-3-Alkyl-,C3-7-Cycloalkyl- oder Ar auch eine Heteroarylgruppe, die durch die vorstehend erwähnten Reste R2 bis R4 substituiert sein kann, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-, N-(C13-Alkyl)- imino-oder N- (Carboxy-Cl3-alkyl)-iminogruppe, wobei der A1- kylteil der N- (C13-Alkyl)-iminogruppe in 2-oder 3-Stellung zusätzlich durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(Cl-3-Alkyl) amino-, N-(C1-4-Alkanoyl)-C1-3-alkyl-oder aminogruppe substituiert sein kann, und Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe oder eine durch den Rest Rs substituierte Phenyl-oder Hetero- arylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder durch eine C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppe sowie die vorstehend erwähnte Heteroarylgruppe durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sein können und R. ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe oder eine gegebe- nenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amino-, Amino-C13-alkyl-, Amidino-, Guanidino-oder Guani- dino-C13-alkylgruppe darstellt. bedeuten, deren Pro-Drugs, deren Tautomere, deren Stereoiso- mere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere jedoch diejenigen, in denen A eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom-oder Jodatom substituierte Vinylengruppe, eine Ethylen-oder Ethinylen- gruppe, Ri ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, Ar eine durch eine Benzoylgruppe substituierte Pyridyl-oder Thienylgruppe, eine durch eine Pyrrolidinocarbonylgruppe substituierte Brom- furanylgruppe oder eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 eine Phenyl-oder Phenoxygruppe, eine C13-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Phenylamino-, N-(C1-3-Alkanoyl)-phenyl-N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-oder aminogruppe substituiert sein kann, eine Carboxy-oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe, eine Benzoyl-oder Phenylsulfonylgruppe, in denen jeweils der Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend erwähnten Benzoylgruppen zusätzlich das Sauerstoffatom durch Carboxy-C13-alkoxyimino-oder Cl-3-Alk- oxycarbonyl-C13-alkoxyiminogruppe ersetzt sein kann, eine C15-Alkylaminogruppe, die im Alkylteil durch eine Phenyl-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-al- kylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbo- nyl-, oder <BR> <BR> <BR> N-(C13-Alkyl)-Cl3-alkoxycarbonyl-Cl3-alkylaminocarbonylgrupp e substituiert sein kann, oder eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils am Aminstick- stoffatom zusätzlich durch eine C3-7-Cycloalkanoyl-, Benzol- oder Phenylsulfonylgruppe, durch eine Carboxy-C13-alkylcar- bonyl-oder C13-Alkoxycarbonyl-Cl3-alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylteil der Alkylcarbonylgruppe jeweils durch eine Amino-oder Trifluoracetylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine C2-4-Alkanoylgruppe, die im Alkanoylteil durch eine Amino-, Carboxy-, Cl3-Alkoxycarbonyl-, Carboxy- Carboxy-C1-3-al-C1-3-alkoxy-,C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy -, kylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbo- nyl-, oder <BR> <BR> <BR> N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkoxycarbonyl-Cl3-alkylaminocarbonylgrupp e substituiert sein kann, durch eine Carboxy-C12-alkylamino- carbonyl-, Carb- oxy-C1_3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylamino- carbonylgruppe substituiert ist, eine Formyl-, Pyridylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Imida- zolylcarbonyl-, 1-Methyl-imidazolylcarbonyl-, Thiazolylcar- bonyl-oder Indolylcarbonylgruppe, eine gegebenfalls durch eine 1 oder 2 Methylgruppen substi- tuierte Benzimidazol-1-yl-, Benzimidazol-1-yl-methyl-oder 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazol-3-ylgruppe, eine durch eine Phenylgruppe, durch eine Phenylgruppe und eine C1_4-Alkylgruppe oder durch eine oder zwei Cl_4-Al- kylgruppen substituierte Pyrazol-1-ylgruppe, in der ein Alkylsubstituent gleichzeitig durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine Carbonylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C15-Alkylgruppe, durch eine C37-Cycloalkylgruppe, durch eine Amino-oder C1s-Alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe, die durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyrrolidinyl-oder Pyridinylgruppe oder in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)-aminogruppe(Cl3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, oder durch eine Di- (Cl3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, durch eine C1-3-Alkoxycarbonyl-oder C13-alkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffaton durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe sub- stituierte Pyrazolylgruppe substituiert ist, durch eine 3-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Pyrrolidinogruppen zu- sätzlich durch eine Hydroxymethyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy- carbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-al- kyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl-,Carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl -, C1-3-Alk-N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, <BR> <BR> <BR> oxycarbonyl-Cl3-alkylamino-Cl3-alkyl-, N-(Cl3-Alkyl)-carb-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxy-Cl3-alkylamino-Cl3-alkyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alk- oxycarbonyl-C13-alkylamino-Cl3-alkylgruppe substituiert sein können, durch eine Morpholino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, Tetrahydropyra-Piperazino-C1-3-alkyl-,Dihydropyrazolo-, zolo-, Tetrahydroisooxazolo-oder 7-Azabicycloheptylgruppe oder durch eine gegebenenfalls im Alkylteil durch eine Carboxy- oder C13-Alkoxycarbonylgruppe substituierte N-(C13-Alkyl)- phenyl-oder N- (CI-3-Alkyl)-pyridylaminogruppe substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Amino-oder C23-Alkanoylaminogruppe, eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-Alkoxycarbonyl-,Carboxy-C1-3-alkoxy -, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkoxy-,Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, carbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-,N-(C1-3-Alkyl)-carboxy- <BR> <BR> <BR> Cl3-alkylaminocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkoxycarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> nyl-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine durcheineCarboxy-C1-3-alkylamino-,die <BR> <BR> <BR> C13-Alkoxycarbonyl-Cl3-alkylamino-, N-(C13-Alkyl)-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C13-alkylamino-oder C13-Alkoxycarbonyl-Cl3-alkylaminocarbo- nylgruppe substituiert ist, eine durch eine Carboxy-oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe sub- stituierte C23-Alkenylgruppe oder eine gegebenenfalls am Kohlenstoffatom durch eine Cl3-Alkyl- gruppe substituierte Carbiminogruppe, die am Iminostick- stoffatom durch eine Carboxy-Cl3-alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- C13-alkoxy-oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert ist, oder R2 und R3 zusammen eine-CO-O-CH2-Gruppe und R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C13-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe darstellen, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte-NH-Gruppe und Y eine durch eine Aminogruppe substituierte Cyclohexylgruppe, eine durch eine Amidinogruppe, welche durch eine Benzoyl-oder C18-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, substituierte Phenylen-oder Pyridinylengruppe, wobei die vorstehend erwähn- te Phenylengruppe durch eine Methyl-oder Methoxygruppe und die vorstehend erwähnte Pyridinylengruppe durch eine Methyl- gruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel in der A eine Ethylen-oder Ethinylengruppe, X ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitierte Iminogruppe, R2 eine C14-Alkylcarbonylamino-oder C3s-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C12-alkyl-, C13-Alkoxycarbonyl-Cl2-alkyl-, Carboxy- C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkyl-oder Cl2-alkylaminocarbonyl-Cl2-alkylgruppe substituiert ist, eine Cl-4-Alkylamino-oder C,-,-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine gegebenen- falls im Alkylteil durch eine Aminogruppe substituierte Carb- oxy-C1-3-Alkylcarbonyl-,C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbon yl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylcarbonyl-,C1-3-Alk oxy- carbonyl-Cl-2-alkylaminocarbonyl-Cl-2-alkylcarbonyl-, Carboxy- C1-2-alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylamino- carbonyl-, Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-alkylaminocar- bonyl-oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonyl-C1-2-al- kylaminocarbonylgruppe, durch eine Carboxymethyloxymethylcar- bonyl-, Carboxy- methylaminomethylcarbonyl-, C1 3-Alkoxycarbonyl-methylamino- methylcarbonyl-, N-Methyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl-, <BR> <BR> <BR> N-Methyl-Cl3-alkoxycarbonyl-carboxymethylaminomethylcarbonyl -, Aminomethylcarbonyl-, 2-Amino-ethylcarbonyl-, Carboxy-Cl2-al- kylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, C,-,-Alkoxycarbonyl- C1-2-alkylaminocarbonylmethyloxymethylcarbonyl-, Carboxy-C1-2-al- kylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbo- nyl-C1-2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl-,N-Me- <BR> <BR> <BR> thyl-carboxy-Cl2-alkylaminocarbonylmethylaminomethylcarbonyl - oder N-Methyl-C-alkoxycarbonyl-C.-alkylaminocarbonylmethyl- aminomethylcarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Carbonylgruppe, die durch eine Cyclopentylgruppe, durch eine C35-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carb- oxy-oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine am Aminstickstoffatom durch eine C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppeCarboxy-C1-3-alkyl-oder substituierte C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-oder Pyridyl- aminogruppe, durch eine durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C1-2-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkyl-,Carboxymethyloxymethyl-, Cl-3-Alkoxycarbonylmethyloxymethyl-, Carboxymethylamino- methyl-, Carboxy- methylaminocarbonylmethyloxymethyl-oder Cl3-Alkoxycarbo- nylmethylaminocarbonylmethyloxymethylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonyl-, Carboxymethyloxy-, Cl3-Alkoxycarbonyl-methyl- oxy-, Carboxymethylamino-, N-Methyl-carboxymethylamino-, Cl3-Alkoxycarbonylmethylamino-, N-Methyl-Cl3-alkoxycarbonyl- methylamino-, Carboxymethylaminocarbonyl-oder Cl3-Alkoxycar- bonylmethylaminocarbonylgruppe substituierte Cl2-Alkylgruppe, eine durch eine Carboxy-oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe substi- tuierte Vinylgruppe, R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Me- thyl-, Ethyl-oder Trifluormethylgruppe und Y eine gegebenenfalls durch eine C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Ben- zoyigruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfin- dung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der A eine Ethylen-oder Ethinylengruppe, X eine Iminogruppe, R2 eine Cl4-Alkylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-Cl2-alkyl-oder C13-Alkoxycarbonyl-Cl2-alkylgruppe substituiert ist, eine C14-Alkylaminogruppe, die am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl- oderC1-3-alkylcarbonyl-,Carboxy-C1-2-alkylaminocarbonyl- C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-2-alkylaminocarbonylgruppegrouppe substituiert ist, oder eine Carbonylgruppe, die durch eine C35-Alkylgruppe, die zusätzlich durch eine Carb- oxy-oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine am Aminstickstoffatom durch eine Carboxy- C1-3-alkyl- C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Cl4-Alkylamino-oder Pyridylaminogruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substitu- ierte Pyrrolidinogruppe substituiert ist, R3 eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycar- bonylgruppe substituierte Cl2-Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Y eine gegebenenfalls durch eine Cl8-Alkoxycarbonyl-oder Ben- zoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : (a) rac-4- {3- [5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (2-methyl- pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin, (b) rac-4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino} benzamidin, (c) 4- [3- (2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl) propargyl- aminolbenzamidin, (d) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo- nyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin, (e) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo- nyl)-phenyl] prop-1-ylamino} benzamidin, (f) 4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- amino]-benzamidin, (g) 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethyl- carbonylamino)-phenyl]-propargylamino} benzamidin, (h) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und (i) (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgen- den Verfahren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-Z1, (II) in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyl- oxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-A'-HCR,-X-Y', (III) in der Ri und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Y'die für Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino-oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und A'eine Ethinylgruppe darstellt, gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylform- amid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis (tri- phenylphosphin)-palladium (II) chorid oder Tetrakis- (triphenyl- phosphin)-palladium (0) in Gegenwart einer tertiären oder an- organischen Base wie Triethylamin, N-Isopropyl-diethylamin, Kalium-tert. butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Kupferha- logenid wie Kupfer (I) iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).

Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspal- tung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981). b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R, wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und Rs eine Amino-, Amino-C13-alkyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R. eine Amino-, Amino-Cl3-al- kyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe darstellt : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar'-A-HCR1-X-Y", (IV) in der A, R1, und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar'und Y"die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Ar'eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe enthält und Y"die für Y eingangs erwähnt Bedeu- tungen aufweist oder Ar'die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Y" eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-Cl3-al- kyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe oder Ar'eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe enthält und Y"eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C13-alkyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe über- führbare Gruppe enthalten, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther- molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der der Ar-A-Rest eine Carboxy- gruppe enthält und Kg wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R. eine Amino-, Amino-Cl3-alkyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe dar- stellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R. eine Amino-, Amino-Cl3-alkyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei- spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butyl- ester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei- ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge- mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs- mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/- Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe- ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispiels- weise die tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Tri- fluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel- säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gege- benenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dio- xan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphor- säure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetempe- ratur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel IV beispiels- weise die Benzyloxy-oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungs- mittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essig- säureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rs eine Amidinogruppe darstellt : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Ar-A-HCRl-X-Y", (V) in der A, Ar, Ri und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Y"einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R. eine Z,- (HN=) C-Gruppe darstellt, in der Zl eine Alkoxy-oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth- oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methyl- thio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammonium- acetat.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispiels- weise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propa- nol., Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluor- borat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro- furan oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vor- zugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungs- mittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl-oder Ar- alkylhalogenid.

Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung kann gleichzeitig an eine elektronenreiche oder elektronenarme Dreifachbindung eine Halogenwasserstoffaddition erfolgen. d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. eine Amidinogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy- gruppe substituiert ist : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Ar-A-HCR1-X-Y", (V) in der A, Ar, R. und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Y"einen der für Y eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R. eine Zl- (HN=) C-Gruppe darstellt, in der Z1 eine Alkoxy-oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Eth- oxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methyl- thio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise n einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/- Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Tempera- turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino-oder N- (Cl3-Alkyl)-iminogruppe darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I Ar-A-HCRl-Z2, (VI) in der A, Ar und Rl wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sul- fonyloxygruppe, z. B. ein Brom-oder Iodatom, eine Methan- sulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel U-Y, (VII) in der Y wie eingangs erwähnt definiert ist und U eine Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Imino-oder N-(Cl3-Alkyl)-iminogruppe(Cl3-Alkyl)-iminogruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie- detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in-vivo abspaltbaren Rest enthal- ten : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel A-HCR1-X-Y'",Ar"- (VIII) in der A, R,, und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar"und Y"'die für Ar und Y eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Ar"eine Carboxygruppe enthält und Y'"die für Y eingangs er- wähnt Bedeutungen aufweist oder Ar"die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Y"'eine Amino-, Amino-Cl3-alkyl-, Amidino-oder Guanidino- gruppe oder Ar"eine Carboxygruppe und Y'"eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-, Amidino-oder Guanidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3-R7, (IX) in der R., eine C,-,-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCR)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo ab- spaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie eingangs erwähnt defi- niert sind, und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar"eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxy- gruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siede- temperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor- zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto- nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime- thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na- triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert. butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge- führt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z3 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen- chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra- hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetrameth- oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Dicyc- <BR> <BR> <BR> <BR> lohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-H y- droxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor- pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IX Z3 eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner re- aktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylen- chlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiä- ren organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchge- führt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R. eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Ami- dinoverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, eine Hy- droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalyti- scher Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung über- geführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalyti- scher Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwe- felatom darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl-oder Sulfonylverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, eine Tetra- hydropyrazolocarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende 4,5-Dihydropyrazolocarbonyl- Verbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carbonyl- gruppe enthält, so kann diese mittels einem entsprechenden Oxim in eine entsprechende Oximverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na- triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter- tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me- thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkar- bonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor- säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydro- xid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, durchgeführt.

Die anschließende Decarboxylierung wird in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5G°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von I bis 5 bar durchgeführt.

Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Was- ser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/- Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressig- säure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßiger- weise bei Temperaturen zwischen-80 und 100°C durchgeführt.

Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge- führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig- säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperben- zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei-20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei-15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.- Butylhypochlorit in Methanol bei-80 bis-30°C, mit Jodbenzo- dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter- säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me- thylenchlorid bei-70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen For- mel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui- valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan- hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri- fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempe- raturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman- ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.

Zur Herstellung einer 4,5-Dihydropyrazolocarbonylverbindung der allgemeinen Formel I kann die Oxidation auch mittels Luft- sauerstoff in einem der oben erwähnten Lösungsmittel bei Raum- temperatur durchgeführt werden.

Die nachträgliche Oximbildung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Toluol in Gegenwart eines wasser- entziehenden Mittels wie Molekularsieb vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die nachträgliche Amidbildung wird vorzugsweise in einem Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro- furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei- <BR> <BR> <BR> sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho- essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy- silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlo- rid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotria- zol-1-yl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hy- droxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor- pholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami- no-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset- zung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protec- tive Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzol-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyra- nylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß- rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi- schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace- ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be- handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl- phosphin)-palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über- schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe- ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer ka- talytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium (I) chlo- rid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebe- nenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]- octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis IX, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden substituierten Halogenbenzols mit einer entsprechenden Verbindung, eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines entsprechenden Anilins mit einem Propargylhalogenid und anschließende Überführung des so erhaltenen substituierten Anilins in eine Verbindung der allgemeinen Formel III nach be- kannten Methoden, z. B. durch Pinner-Reaktion, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI und VIII zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vor- liegenden Erfindung beschrieben werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren sowie die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Fotmel I, die eine Doppelbindung enthalten in ihre cis/trans-Isomere aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer- den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipode durch Einwirkung geeigneter Mittel'~reigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Wein- säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern- steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein- säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen- dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen.

Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka- liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf- ten auf.

So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y keine Cyanogruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigen- schaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beein- flussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombin- hemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, und die Verbindun- gen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine Cyanogruppe ent- hält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R, eine gege- benenfalls substituierte Aminomethyl-, Amidino-oder Guanidi- nomethylgruppe darstellt.

Beispielsweise wurden die Verbindungen A = [5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl- pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin, B = rac-4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino} benzamidin, C =4- [3- (2, 5-Dimethyl-4-isouropylcarbonyl-phenyl) propargyl- amino] benzamidin, D = 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo- nyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin, E = 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbo- nyl)-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin, F [3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl-4- amino]-benzamidin, G {3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethyl-4- carbonylamino)-phenyl]-propargylamino} benzamidin, H = 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und I = 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht : Material :-Plasma, aus humanem Citratblut, -PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298), -Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar- burg (ORWH 60/61), -Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung : Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wird in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wird für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wird die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin- nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wird.

Gemäß der Definition wird über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wird.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : Substanz aPTT-Zeit µM)(ED200in A 0.23 B 0.45 C 0.97 D 0.23 E 0.69 F 0. 54 G 0.29 H 0.20 1 0.45 1 Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie- fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan- falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz- lich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde- rung der Langzeitrestenose nach PT (C) A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeig- net.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß her- gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom- bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro- kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett- haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge- mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar- beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er- läutern : Beispiel rac-N-tert. Butoxycarbonyl-4- {3- [5-ethoxycarbonylmethyl-2-me- <BR> <BR> <BR> thyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl] propargylami-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> no} benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bei-78°C wird zu einer Lösung aus 43.63 g (0. 162 Mol) 2,5-Di- brom-p-xylol, 100 ml (0.16 Mol) einer 1.6 molaren n-Butyl-li- thium-Lösung in Hexan zugetropft und 1 Stunde nachgerührt. An- schließend leitet man 4 Stunden lang trockenes Kohlendioxid in die Lösung ein. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden nachgerührt. Nach langsamer Zugabe von 210 ml 2N Salzsäure, trennt man die Phasen, extrahiert die Wasserphase 2 x mit je 200 ml Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit konz. NaCl-Lösung und trocknet mit Na2SO4. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt mit 200 ml 2N NaOH versetzt und die erhaltene braune Lösung 3 x mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konz. HCl angesäuert und der daraufhin ausfallende Nieder- schlag abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 34.99 g (94 a der Theorie), Rf-Wert : 0. 55 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 2 : 1) b. 4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoesaure Zu einer auf-78°C gekühlten Lösung, welche aus 4.2 ml (30 mMol) Diiisopropylamin und 19 ml einer 1.6 molaren n-Bu- tyl-lithium-Lösung in Hexan hergestellt wird, in 35 ml Tetra- hydrofuran wird innerhalb von 2.5 Stunden eine Lösung von 1.7 ml (14 mMol) Diethylcarbonat und 2.3 g (10 mMol) 4-Brom- 2,5-dimethyl-benzoesäure in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft.

Anschließend wird auf 0°C erwärmt, in 200 ml 3Wige NH4Cl-Lösung gegossen, mit Essigsäure auf pH 6 gebracht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit 14Wiger NaCl-Lö- sung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der verbleibende Rückstand mehrmals in wenig Diisopropylether/Petrolether digeriert und anschließend getrocknet.

Ausbeute : 1.95 g (65 W der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7 + 1 Tropfen Eisessig) c. rac-N- (4-Brom-2-ethoxycarbonylmethyl-5-methyl-benzoyl)- 2-methyl-pyrrolidin Zu einer Lösung aus 1.9 g (6.31 mMol) 4-Brom-2-ethoxycarbo- nylmethyl-5-methyl-benzoesäure in 660 ml Tetrahydrofuran/H2O (9 : 1) wird nacheinander 2.2 g (6.85 mMol) 0- (Benzotriazol- 1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 2.41 ml (13.9 mMol) N, N-Diisopropyl-ethylamin und 0.27 g (2.0 mMol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren gibt man 0.59 g (6.94 mMol) rac-2-Methyl-pyrrolidin zu, rührt 19 Stunden nach und verdünnt anschließend mit 200 ml Essig- ester. Die erhaltene Lösung wird mit 14 iger NaCl-Lösung ge- waschen und 2 x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 14%iger NaCl-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmit- tels und Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/- Ethanol = 98 : 2) erhält man die gewünschte Verbindung.

Ausbeute : 2.00 g (86 k der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7 + 1 Tropfen Eisessig) CHBrNO (368. 27) Massenspektrum : M+ = 367/369 (Bromisotope) 368/370(Bromisotope)(M+H)+= (M-H)-= 366/368 (Bromisotope) d.4-Propargylamino-benzonitril Eine Lösung aus 23.6 g (0.20 Mol) 4-Amino-benzonitril, 16.6 ml (0.22 Mol) Propargylbromid und 38.3 ml (0.22 Mol) Diisopropyl- ethylamin werden in 500 ml Toluol 27 Stunden auf 90°C erwärmt.

Anschließend wird mit Essigester verdünnt, 3 x mit H20 gewa- schen und über MgSO4 getrochnet. Nach Abdestillieren des Lö- sungsmittels wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 20 : 80 bis 75 : 25) gerei- nigt.

Ausbeute : 22.9 g (73 W der Theorie), Rf-wert : 0.38 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) e.4-Propargylamino-benzamidin Eine Lösung aus 5.0 g (32 mMol) 4-Propargylamino-benzonitril wird in 150 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst 3 Stunden bei 0°C, dann 21 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 250 ml absolutem Ethanol ersetzt.

Anschließend setzt man 10.7 g (0.11 Mol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 36 Stunden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid/Ethanol (94 : 6) aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, kon- zentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methy- lenchlorid/Ethanol = 90 : 10 bis 75 : 25) gereinigt.

Ausbeute : 5.52 g (97 W der Theorie), Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol-80 : 20) f.N-(4-tert.Butoxycarbonylamidino-phenyl)-propargylamin Eine Lösung aus 1.9 g (9.06 mMol) 4-Propargylamino-benzamidin und 2.35 g (10.8 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert. butylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C langsam mit 45 ml 0.2N NaOH versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der feste Rückstand wird mit H2O gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 2.2 g (88 W der Theorie), Rf-Wert : 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) g. rac-N-tert. Butoxycarbonyl-4-3- [5-ethoxycarbonylmethyl- 2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propar- gylaminolhPnami di n Eine Lösung aus 1.00 g (2.72 mMol) N- (4-Brom-2-ethoxycar- bonylmethyl-5-methyl-benzoyl)-2-methyl-pyrrolidin, 1.11 g (4.07 mMol) N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin und 10.4 ml (13.5 mMol) Triethylamin in 3.0 ml Acetonitril wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann nacheinander mit 0.32 g (0.277 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palla- dium (o) und 0.11 g (0.578 mMol) Kupfer (I) iodid versetzt und 1 Stunden bei 90°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmit- tel abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatogra- phie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 95 : 5) gereinigt.

Ausbeute : 0.18 g (12 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid : Ethanol = 19 : 1) C32H40N4O5(560.69) Massenspektrum: 561= <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 559<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rye2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4-3- [5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (2-methyl-pyrro- lidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin Eine Lösung aus 0.36 g (0.642 mMol) rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (2-methyl-pyrrolidino- carbonyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin in 20 ml Methylen- chlorid und 3 ml Trifluoressigsäure wird 4 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das Roh- produkt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlo- rid/Ethanol = 95 : 5 bis 80 : 20) gereinigt.

Ausbeute : 0.20 g (54 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C27H32N403 x CF3COOH (460.58/574. 61) Massenspektrum : (M+H) + = 461 Beispiel3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (2-methyl-pyrro- lidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benzamidin Ein Gemisch aus 146 mg (0.254 mMol) rac-4- {3- [5-Ethoxycarbo- nylmethyl-2-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino} benzamidin, 3.5 ml Tetrahydrofuran, 2.5 ml H2O und 1.3 ml 1N LiOH-Lösung wird 5 Stunden gerührt. Dann gibt man 78 mg (1.45 mMol) Ammoniumchlorid zu, rührt 16 Stunden nach und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit H2O verrieben, abgesaugt und mit wenig H2O gewaschen.

Ausbeute : 35 mg (29 *1 der Theorie), Rf-Wert : 0. 35 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C25H28N4O3 x HC1 (432.53/468.99) Massenspektrum: 433= (M-H)-= 431 Beispiel4 4-{3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl) carbonyl]-phenyl]-propargyl- amino}benzamidin a.2-(4-Brom-2-methyl-benzoyl)-thiazol 2.0 g (13 mMol) 2-Trimethylsilylthiazcl und 6.1 g (26 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung vereinigt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H2O, gesättigter NaHCO3- Lösung und H2O gewaschen, getrocknet und durch Flash-Chromato- graphie (Kieselgel ; Methylenchlorid) gereinigt.

Ausbeute : 1.4 g (40 1 der Theorie), Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 20 : 80) b. [3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propar- gylamino}benzonitril Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Brom-2-methyl-benzo- yl)-thiazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (o), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 72% der Theorie, Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 20 : 80) c. 4- {3- [3-Methyl-4- [ (thiazol-2-yl) carbonyl]-phenyl]-propar- zam i 0.7 g (2 mMol) 4-{3-[3-Methyl-4-[(thiazol-2-yl) carbonyl]- phenyl]-propargylamino} benzonitril wird in 50 ml mit Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol zuerst 2 Stunden bei 0°C, dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 50 ml absolutem Ethanol ersetzt. Man setzt 1.4 g Ammo- niumcarbonat zu und rührt 16 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2 bis 80 : 20) gereinigt.

Ausbeute : 0.7 g (88 k der Theorie), Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1) C2lHlgNqOS x HC1 (374.47/410.93) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel5 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylaminolbenzamidin a. 4-[3-(4-Biphenyl)-propargylaminolbenzonitr] Hergestellt analog Beispiel lg aus 4-Brombiphenyl, 4-Propar- gylaminobenzonitril, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 29% der Theorie, Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 25 : 75) b.4-[3-(4-Biphenyl)-propargylaminolbenzamidin In eine Lösung aus 0.50 g (1.6 mMol) 4- [3- (4-Biphenyl)-propar- gylamino] benzonitril und 0.78 ml (5.6 mMol) Triethylamin in 25 ml absolutem Pyridin wird solange Schwefelwasserstoff ein- geleitet, bis kein Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromato- graphie mehr nachweisbar ist. Anschließend wird das Lösungs- mittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand in Methylen- chlorid aufgenommen und mit 2N HC1 und H, O gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abde- stilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Aceton aufgenommen und mit 2.0 ml (32 mMol) Methyliodid versetzt. Nach 20 Stunden werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das Rohpro- dukt in 35 ml Ethanol und 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2.8 g (36 mMol) Ammcniumacetat versetzt. Das Reak- tionsgemisch wird 8 Stunden bei 40°C und 60 Stunden bei Raum- temperatur gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2 bis 80 : 20) gereinigt.

Ausbeute : 0.57 g (78 W der Theorie), Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20) C22HlgN3 x HI (325.41/453.32) Massenspektrum : (M+H) 326 Beispiel6 4-3- [3- (2-Methyl-benzimidazol-i-yl-methyl)-phenyll-propar- gylamino}benzamidin a.

Zu einer Lösung aus 1.32 g (10 mMol) 2-Methyl-benzimidazol in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid gibt man zuerst 1.23 g (11 mMol) Kalium-tert. butylat und nach 45 Minuten 2.62 g (10.5 mMol) 3-Brom-benzylbromid zu und rührt 4 Stunden. An- schlie$end wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt, 3 x mit 14 iger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, konzen- triert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Petrol- ether/Essigester = 9 : 1 bis Essigester) gereinigt.

Ausbeute : 2.4 g (80 01 der Theorie), C15H13BrN2(301.19) Massenspektrum : M+ = 300/302 (Bromisotope) b. 4- 3- [3- (2-Methylbenzimidazol-1-yl-methyl)-phenyl]-pro- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 1- (3-Brombenzyl)-2-methyl- benzimidazol, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benz- amidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I)- iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Ab- spaltung des tert. Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressig- säure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 55% der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20) C25H23N5 x CF3COOH (393.49/507.51) Massenspektrum : (M+H) + = 394 197.6(M+2H)++= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beinml 7<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [3-Methyl-4- (2-methyl-benzimidazol-i-yl)-phenyl]-propar- gylamino}benzamidin a.N-f2-Nit-rophF-nyl)-4-h-rnm--met-hy1-anilin Ein Gemisch aus 2.9 ml (27.5 mMol) 2-Fluor-nitrobenzol, 10.55 g (55 mMol) 4-Brom-2-methyl-anilin und 1.60 g (27.5 mMol) sprühgetrocknetes Kaliumfluorid wird auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Methy- lenchlorid aufgenommen, mit H2O, mit 10figer Salzsäure und wiederum H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 75 : 25) gereinigt.

Ausbeute : 5.95 g (70 W der Theorie), Rf-Wert : 0.69 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 75 : 25) b. N- (.-Aminonhenyl)-4-brom-2-methvl-anilin Eine Suspension aus 5.34 g (17.4 mMol) N- (2-Nitrophenyl)- 4-brom-2-methyl-anilin und 1.7 g Platin auf Kohle wird in 100 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol bei einem Wasser- stoffdruck von 3 bar 1 Stunde gerührt. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft.

Ausbeute : 4.8 g (100 W der Theorie), Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 75 : 25) c.1-(4-Brom-2-methyl-phenyl)-2-methyl-benzimidazo Ein Gemisch aus 5.22 g (18.8 mMol) N- (2-Aminophenyl)-4-brom- 2-methyl-anilin und 7.1 ml (75.2 mMol) Essigsäureanhydrid wird 30 Stunden zum Sieden erhitzt, mit 15 ml Eisessig versetzt und weitere 30 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid) gereinigt.

Rf-Wer : 0.20 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 75 : 25) d. 4- 3- [3-Methyl-4- (2-methyl-benzimidazol-l-yl)-phenyl]-pro- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 1- (4-Brom-2-methyl-phenyl)- 2-methyl-benzimidazol, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino- benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer- (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert. Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressig- säure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 41 W der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 80 : 20) C25H23N5 x CF3COOH (393. 49/507.51) Massenspektrum : (M+H) + = 394 (M+2H)"= 197.6 Beispiel8 4-{3-[4-(3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin a. 1- (4-Iod-2-methyl-phenyl)-3- (2-hydroxycarbonyl-ethyl)- 5-phenyl-pyrazo@ Eine Mischung aus 2.5 g (8.78 mMol) 4-Iod-2-methyl-phenylhy- drazin (hergestellt analog J. Am. Chem. Soc. 2$, 5854-5857 (1956)), 1.93 g (8.78 mMol) 4,6-Dioxo-5-phenyl-hexansäure (hergestellt analog Synthesis 1991,18-20) und 1.22 ml (8.78 mMol) Triethylamin in 70 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt in 100 ml Ether aufgenommen, mit 1N HC1 gewaschen und die wäßrige Phase mit 50 ml Ether und 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden getrocknet, konzentriert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 2.26 g (60 W der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5) C19H17IN2O2(432.26) Massenspektrum: 433= <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na)'-455<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M-H)-=431 b. 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-(4-iod-2-methyl-phenyl)-5-phe- nyl-pyrazol Ein Gemisch aus 2.26 g (5.23 mMol) 1- (4-Iod-2-methyl-phenyl)- 3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol und 0.93 g (5.75 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol in 50 ml Ethanol wird 1 Stunde gerührt, dann mit 5.0 ml absolutem Ethanol versetzt, 1 Stunden zum Sieden erhitzt, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid bis Methylenchlo- rid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 1.4 g (58 W der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1) C2lH2lIN202 (460. 32) Massenspektrum: 461= (2M+Na) + = 943 d. 4-3- [4- (3- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-i-yl)- 3-methyl-phenyl@-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl)- 1- (4-iod-2-methyl-phenyl)-S-phenyl-pyrazol, N-tert. Butoxycar- bonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenylphos- phin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Aceto- nitril und anschließende Abspaltung des tert. Butoxycarbonyl- restes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 71% der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 6 : 4) CF3COOH(505.63/619.65)C31H31N5O2x Massenspektrum: 506= Beispiel 9<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl) propargylthio]- benzamidin a.N-[4-(3-Hydroxy-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin Hergestellt analog Beispiel 1g aus N- (4-Brom-2-methyl-benzo- yl)-morpholin, Propargylalkohol, Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 46% der Theorie, Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 6 : 4) b. N- [4- (3-Methylsulfonyl-propin-1-yl)-2-methyl-benzoyl]-mor- pholin Ein Gemisch aus 0.90 g (3.5 mMol) N- [4- (3-Hydroxy-propin- 1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 0.45 g (3.9 mMol) Me- thansulfonsäurechlorid und 1.0 ml (7 mMol) Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur ge- rührt. Dann wird Eiswasser zugegeben, mit Essigester extra- hiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und konzen- triert.

Ausbeute : 2.0 g braunes Öl (83 % der Theorie), Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1) c. 4- [3- (3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl) propargyl- thiolbenzonit--ri Eine Lösung aus 1.0 g (3mMol) N- [4- (3-Methylsulfonyl-propin- 1-yl)-2-methyl-benzoyl]-morpholin, 4-Cyano-thiophenol und 5 ml N, N-Diisopropyl-ethylamin in 10 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wird mit 50 ml Essigester verdünnt, 2 x mit 14Wiger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Gradientenelution : Methylenchlorid bis Methylen- chlorid/Ethanol = 98 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 0.8 g (73 a der Theorie), Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5) d. 4- [3- (3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl] propargyl- thio} benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (3-Methyl-4-morpho- linocarbonyl-phenyl) propargylthio] benzonitril, mit Chlorwas- serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 87k der Theorie, Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H23N302S x HC1 (393.53/429.99) Massenspektrum: 394= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Benzolin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> E-4- {3- [3- (2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> henyl@propargylamino}benzamidin 5-Brom-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-on Eine Lösung aus 0.43 g (2.0 mMol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure, 0.34 g (1.9 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Azaisobutter- säurenitril in 7 ml Propionsäuremethylester wird unter Stick- stoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt und mit einer Quecksilber-Dampflampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit H, O gewa- schen, mit Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 5 : 95 bis 15 : 85) gerei- nigt.

Ausbeute : 0.23 g (54 % der Theorie), Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 20 : 80) C. H. Br02 (213.03) Massenspektrum : M+ = 212/214 (Bromisotope) b.N-(4-Brom-2-hydroxymethyl-benzoyl)-pyrrolidin Ein Gemisch aus 2.55 g (11.9 mMol) 5-Brom-1, 3-dihydro-iso- benzofuran-l-on und 1.3 ml (15.5 mMol) Pyrrolidin in 15 ml Ethanol wird 8 Stunden zum Sieden erhitzt : Dann wird erneut 1.3 ml Pyrrolidin zugegeben und weitere 22 Stunden erhitzt.

Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, in Essigester aufgenommen, mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 99 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 3.01 g (89 1 der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5) c.N-(4-Brom-2-formyl-benzoyl)-pyrrolidin Zu einer Lösung aus 4.0 g (14 mMol) N- (4-Brom-2-hydroxymethyl- benzoyl)-pyrrolidin in 80 ml Methylenchlorid gibt man por- tionsweise-verteilt über mehrere Stunden-insgesamt 25 g Mangandioxid zu und rührt insgesamt 30 Stunden. Anschließend wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestil- liert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute 3.3 g (84 k der Theorie), Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 95 : 5) dE-N-r4-Brom-2-f2-ethoxycarbonyl-vinyl-henznyl1-pyr-rol-)d-) r) Eine Lösung aus 1.27 g (4.5 mMol) N- (4-Brom-2-formyl-benzoyl)- pyrrolidin und 1.65 g (4.5 mMol) Carboethoxymethylentriphenyl- phosphoran in 45 ml Toluol wird 4 Stunden auf 80°C erwärmt Nach Entfernen des Lösungsmittel wird durch Flash-Chromato- graphie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 99 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 1.07 g (67 % der Theorie), Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1). e. E-4- {3- [3- (2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl- pro= aro, yl ami nolbPrn7am di n Hergestellt analog Beispiel 1g aus E-N- [4-Brom-2- (2-ethoxycar- bonyl-vinyl)-benzoyl]-pyrrolidin, N-tert. Butoxycarbonyl-4-pro- pargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladi- um (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und an- schließende Abspaltung des tert. Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 56% der Theorie, Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H28N4O3 x CF3COOH(444.54/558.56) Massenspektrum: 445= Beispiel11 N-tert. Butoxycarbonyl-4- [3- (2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl- <BR> <BR> <BR> phenyl)propargylamino@benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a.4-B-rom-2,5-ditT)°thyl-l-iBOp-rnpy'!c-arbonyl-benzol Zu einer auf-78°C gekühlten Lösung aus 13.5 g (50 mMol) 2,5-Dibrom-p-xylol in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man 31.2 ml (50 mMol) einer 1.6 molaren n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan zu, rührt 30 Minuten und versetzt dann mit 4.5 ml (50 mMol) Isobutyronitril. Man läßt das Reaktionsgemisch lang- sam auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 1 Stunde, versetzt dann mit 50 ml 2N HCl und 70 ml Diethylether und rührt weitere 16 Stunden. Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert diese 2 x mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Petrolether bis Petrol- ether/Essigester = 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 6.08 g (48 % der Theorie), Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1).

CzHisBrO (255.16) Massenspektrum : M+ = 254/256 (Bromisotope) b. N-tert. Butoxycarbonyl-4- [3- (2,5-dimethyl-4-isopropylcar- bonyl-pheny'npropargylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-Brom-2,5-dimethyl-1-iso- propylcarbonyl-benzol, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino- benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer- (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 57 k der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 98 : 2) C27H33N303 (447. 58) Massenspektrum : (M+H) + = 448 12 4- [3- (2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl) propargyl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (2,5-dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl) propar- gylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 34 % der Theorie, Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C22H25N3O x CF3COOH (347.46/461.88) Massenspektrum : (M+H) 348 Beispiel13 4-{3-[4-[(1-Methyl-imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargyl - amino]benzamidin a. 2-(4-Iod-benzoyl)-1-methyl-imidazol 0.82 g (10 mMol) 1-Methyl-imidazol und 2.7 g (10 mMol) 4-Iod- benzoesäurechlorid werden unter Eisbadkühlung in 10 ml Aceto- nitril vereinigt, mit 1.4 ml (10 mMol) Triethylamin versetzt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird in 30 ml Essigester aufgenommen, mit H, O ge- waschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid) gereinigt.

Ausbeute : 1.9 g (51 W der Theorie), Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 60 : 40) b. 4- (3- [4- [ (l-Methyl-imidazol-2-yl) carbonyll-phenyll-propar- gylamino}benzonitril Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Iod-benzoyl)-1-methyl- imidazol, 4-Propargylamino-benzonitril, Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (o), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Ace- tonitril.

Ausbeute : 39 % der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 60 : 40) c. 4- 3- [4- [ (l-Methyl-imidazol-2-yl) carbonyl]-phenyl]-propar- gylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- [ (1-Methyl-imida- zol-2-yl) carbonyl]-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 77 k der Theorie, Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C21H19N5O x HC1 (357.42/393.89) Massenspektrum : (M+H) 358 179.6(M+2H)++= (M+HC1)'= 394/396 (Chlorisotope) Reicpiel 14 4- {3- [3-Methyl-4- [ (l-methyl-imidazol-2-yl) carbonyl]-phenyl]- propargylamino+benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[3-Methyl-4-[(1-me- thyl-imidazol-2-yl) benzo- nitril (hergestellt analog Beispiel 13b) mit Chlorwasserstoff- gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 62 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H2lNSO x HC1 (371.45/407.91) Massenspektrum : (M+H) + = 372 Beispiel15 4-{3-[4-[(Imidazol-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(Imidazol-2-yl)- carbonyl]-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 60 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H21N5O x HC1 (343.41/379.87) Massenspektrum: 344= 172.7(M+2H)++= Beispiel16 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)carbonyl]-phenyl]-propargylamino}ben z- amjdin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-{3-[4-[(Thiophen-2-yl)- carbonyl]-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 85 W der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C21H17N3OS x HC1 (359.45/395.91) Massenspektrum: 360= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [4- (2-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}-<BR> <BR> <BR> <BR> benzamjdm Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- (2-Methylphenyl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 80 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91) Massenspektrum: 368= Beispiel18 4- {3- [4- (4-Methylphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- (4-Methylphenyl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 65 W der Theorie, Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H21N3O x HC1 (367.45/403.91) Massenspektrum: 368= 735(2M+H)++= Beispiel19 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- 3- [4- (2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 52 W der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C2lH18ClN3O x CF3COOH (387.87/501.90) Massenspektrum : (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope) Beispiel20 4- {3- [4- (3-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- (3-Chlorphenylcar- bonyl)-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 61 W der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) HCl(387.87/424.33)C23H18ClN3Ox Massenspektrum : (M+H) 388/390 (Chlorisotope) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ré piu<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [4- (4-Chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- 3- [4- (2-chlorphenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 42 a der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C23H18ClN3O x CF3COOH (387.87/501. 90) Massenspektrum : (M+H)+ = 388/390 (Chlorisotope) Beispiel22 4-{3-[4-(Pyrid-2-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [4- (Pyrid-2-yl-carbo- nyl)-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasserstoff- gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 47 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22HIeN4O x HCl (354.42/390.88) Massenspektrum : (M+H) + = 355 Beispiel23 4-{3-[4-(Pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (pyrid-3-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 89 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H18N4O x CF3COOH(354.42/468.44) Massenspektrum : (M+H) * = 355 Beispiel24 4- {3- [4- (Pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino) benz- amidon.

Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-f3- [4- (pyrid-4-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino} benz- amidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 84 % der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H1BN4O x CF3COOH (354.42/468.44) Massenspektrum : (M+H) + = 355 Beispiel25 4-[3-(2-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino}benz- amidin _ Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (2-Methyl-4-phenylcar- bonyl-phenyl]-propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H21N3O x HCl (367.45/403.91) Massenspektrum: 368= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 26<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino] benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (3-Methyl-4-phenylcar- bonyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 50 W der Theorie, Rf-Wert : 0.16 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H2lN3O x HCl (367.45/403.91) Massenspektrum : (M+H) + = 368 Beispiel27 4-[3-(4-Phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino@benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Phenylcarbonyl- phenyl)-propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 78 k der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23HlgN3O x HCl (353.42/389.88) Massenspektrum : (M+H) 354 Beispiel28 4- [3- (2-Amino-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino] benz- amidin a.

Unter Eisbadkühlung werden nacheinander 5.3 g (17 mMol) 4-Iod- 3-nitrobenzoesäure und 8.0 g (60 mMol) Aluminiumtrichlorid in 70 ml Benzol eingetragen. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit Methy- lenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrochnet und im Vakuum konzentriert.

Ausbeute : 5.4 g (90 % der Theorie), Rf-Wert : 0.83 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) b. 3-Amino-4-iod-benzophenon Ein Gemisch aus 5.0 g (14 mMol) 4-Iod-3-nitro-benzophenon, 7.5 g (42 mMol) Natiumdithionit, 40 ml Pyridin und 15 ml Was- ser wird 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum konzentriert, mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natiumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute : 3.4 g (76 % der Theorie), Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) c. 4- [3- (2-Amino-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 3-Amino-4-iod-benzophenon, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis- (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethyl- amin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert. But- oxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C23H2ON40 x CF3COOH (368.46/482.48) Massenspektrum: 369= Beispiel29 4- [3- (2-Acetamido-4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Acetamido-4-iod-benzo- phenon, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert. Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Bei- spiel 2. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 61 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C2sH22N4°2 x CF3COOH (410.49/524. 51) Massenspektrum : (M+H) + = 411 Beispiel30 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-Methoxycarbonyl-phenylcarbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [4- (2-Methoxycarbonyl- phenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzonitril, Chlorwas- serstoffgas gesättigtem Methanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 18 W der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C25H21N3O3 x HCl(411.46/447.92) Massenspektrum : (M+H) + = 412 Beispiel31 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-Hydroxycarbonyl-phenylcarbonyl)-phenyl]-propargyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> amino henzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [4- (2-Methoxycarbonyl- phenylcarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Lithium- hydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 41 % der Theorie, C24Hl9N303 x HC1 (397.43/433.89) Massenspektrum: 398= <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na) + = 420<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+2Na) ++ = 221. 6 Beispiel32 4- [1-Methyl-3- (4-phenylcarbonyl-phenyl)-propargylamino] benz- ami di n Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [l-Methyl-3- (4-phenylcar- bonyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 80 % der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C24H2lN3O x HCl (367.47/403.93) Massenspektrum: 368= Beispiel33 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Methoxy-4- [3- (4-phenylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargyl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 3-Methoxy-4- [3- (4-phenyl- carbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 29 % der Theorie, Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C25H23N302 x HCl (397.48/433.94) Massenspektrum : (M+H) + = 398 Beispiel34 4-[3-(5-Phenylcarbonyl-pyrid-2-yl)-propargylamino]benzamidin Hergestellt 1gaus2-Chlor-5-phenylcarbonyl-Beispiel pyridin, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert. Butoxycarbonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Bei- spiel 2. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 47 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H18N4O x CF3COOH (354.42/468.44) Massenspektrum : (M+H) + = 355 Beispiel 4- [3- (5-Phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylamino] benz- amidin Eine Lösung aus 1.2 g (2.6 mMol) N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (5-phenylcarbonyl-thiophen-2-yl)-propargylaminobenz- amidin und 4 ml Trimethylsilyliodid in 50 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Methylenchlorid und 25 ml Ethanol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organi- sche Phase wird getrocknet, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1 bis 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 20 % der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C2lHl7N3OS x HI (359.46/487.37) Massenspektrum: 360= Beispiel36 4-r3-(4-l30pr<-)pylcarbony1-phenyl)prop3-rgyTaminn1ben7:3 midiTi Hergestellt 4caus4-[3-(4-Isopropylcarbonyl-Beispiel phenyl) propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 24 W der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C20H21N3O x HC1 (319.41/355.87) Massenspektrum : (M+H) + = 320 (M+H+HCl)+(M+H+HCl)+= 356/358 (Chlorisotope) Beispiel 37 4-[3-(4-Cyclopentylcarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Cyclopentylcarbo- nyl-phenyl) propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 53 W der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C22H23N30 x HCl (345.44/381.90) Massenspektrum: 346= Beispiel 3R 4- [3- (4-tert. Butylcarbonyl-2,5-dimethyl-phenyl) propargyl- aminnibßnzamidin Hergestellt aus N-tert. Butoxycarbonyl-4- [3- (4-tert. butylcarbo- nyl-2,5-dimethyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und Tri- fluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 18 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C23H2, N30 X CF3COOH (361. 49/475.51) Massenspektrum : (M+H) + = 362 Beispiel39 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (l, l-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2, 5-di- methyl-phenyllpropargylamino}benzamidin a. 4- (4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butan- säure Zu einer Suspension aus 1.44 g (ca. 30 mMol) 50%iges Natrium- hydrid in Öl in 300 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus 2.85 g (10 mMol) 4- (4-Brom-2,5-di- methyl-phenyl)-4-oxo-butansäure zugetropft und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abge- kühlt, 2.8 ml Methyliodid zugetropft und erneut 2.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Es wird in 150 ml Wasser gegossen und das organische Lösungsmittel wird abdestilliert. Die wäßrige Phase wird 2x mit Petrolether gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.

Ausbeute : 2.45 g (78 W der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether 30 : 70 + 1 Tropfen Essigsäure) C14H1., BrO3 (313.19) Massenspektrum : (M-H)-= 311/313 (Bromisotope) b. 4- (4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butan- säureethylester Eine Lösung aus 3.2 g (10 mMol) 4- (4-Brom-2,5-dimethyl-phe- nyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-butansäure in Tetrahydrofuran wird mit 3.60 g (11 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch 20 ml Ethanol ersetzt und es wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Na- triumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromato- graphie (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 97) gereinigt.

Ausbeute : 2.95 g (87 æ der Theorie), Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 1 : 9) C16H21BrO3(341.25) Massenspektrum : (M+H) + = 341/343 (Bromisotope) 363/365(Bromisotope)(M+Na)+= c. 4-3- [4- (1, 1-Dimethyl-2-ethoxycarbonyl-ethylcarbonyl)- 2,5-dimethyl-phenyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 4- (4-Brom-2,5-dimethyl- phenyl)-3, 3-dimethyl-4-oxo-butansäureethylester, N-tert. But- oxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschließende Abspaltung des tert. Butoxycar- bonylrestes durch Trifluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 9 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H3lN303 x CF3COOH (433.46/547.58) Massenspektrum: 434= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 40<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (l, l-Dimethyl-2-hydroxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2, 5-di- methyl-phenyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [4- (1, 1-Dimethyl-2-eth- oxycarbonyl-ethylcarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl] propargyl- amino} benzamidin und Lithiumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 50 W der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C24H27N303 x HCl (405.50/441.96) Massenspektrum: 406= Beispiel 41 4-[3-(4-Pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylaminolbenzamidi n Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 37 W der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C21H22N4O x CF3COOH(346.44/460.46) Massenspektrum: 347= Beispiel42 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 52 % der Theorie, Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C22H24N4O x CF3COOH (360.46/474.48) Massenspektrum: 361= 181(M+2H)++= Beispiel43 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (2,5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- [3- (2,5-dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 20 W der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x CF3COOH (374. 49/488.51) Massenspektrum: 375= Beispiel44 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [N-Methyl-3- (3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar- gylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [N-Methyl-3- (3-methyl- 4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 67 % der Theorie, Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x HCl(374.49/410.95) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel45 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [4- (2-Methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargyl- amino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 32 k der Theorie, Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C22H24N4O x CF3COOH (360. 48/474. 48) Massenspektrum : (M+H) + = 361 (M+2H)++181 Beispiel 46 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [3-Methyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [3-methyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 90 ci der Theorie, Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C23H26N4O x CF3COOH (374. 43/488.51) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel47 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4-{3-[2-Methyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-methyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pro- pargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 63 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x CF3COOH (374.49/488.51) Massenspektrum: 375= Beispiel48 4- [3- (2-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylami- nolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (2-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 86 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C22H24N40 x CF3COOH (360.46/474.48) Massenspektrum : (M+H) + = 361 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Pispiel 49<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-2-Methoxy-4- {3- [3-methyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus rac-2-Methoxy-4-3- [3-me- <BR> <BR> <BR> thyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino }- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 23 W der Theorie, Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C24H28N4O2 x HC1 (404.52/440.98) Massenspektrum: 405= 809(2M+H)+= Beispiel50 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [l-Methyl-3- (3-methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar- gylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [l-Methyl-3- (3-methyl- 4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 79 æ der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C23H26N402 x HC1 (374. 49/410. 96) Massenspektrum: 375= Beispiel51 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phe- nyll-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 4 W der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H28N4O x CF3COOH (388.51/502.54) Massenspektrum : (M+H) + = 389 Beispiel52 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]-propargylamino]- 5-amidino-pyridin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 2- [3- (3-Methyl-4-pyrro- lidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-5-cyano-pyridin, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 43 k der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) HCl(361.45/397.91)C21H23N5Ox Massenspektrum: 362= Beispiel53 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-tetrahydropyrazolocarbonyl-phenyl)-propargyl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-methyl-4-(2-butoxycarbonyl-tetrahydropyrazolo- carbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 28 %-der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C21H23N5O x 2 CF3COOH (361. 46/589. 50) Massenspektrum: 362= Beispiel54 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-Methyl-4- (4, 5-dihydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> gylamino} beramidin Hergestellt analog Beispiel 2 durch mit Luftsauerstoff oxi- diertem altem N-tert. Butoxycarbonyl-4-{3-[3-methyl-4-(tetra- hydropyrazolocarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 5 k der Theorie, Rf-Wert : 0.49 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5kige NaCl-Lösung = 60 : 40) C21H21H5O x CF3COOH (359.44/473.46) Massenspektrum : (M+H) 360 Beispiel55 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (7-azabicyclo [2,2, 1]hept-7-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-3- [2, 5-dimethyl-4- (7-azabicyclo [2,2, 1]hept-7-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 58 % der Theorie, Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) CF3COOH(400.53/514.55)C25H28N4Ox Massenspektrum: 401= Beispiel56 rac-4-{3-[4-(3-Amino-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (3- (tert. butoxycarbonyl) amino-pyrrolidinocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluores- sigsaure.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Eige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H25H5O x 2CF3COOH (375.48/603.52) Massenspektrum : (M+H) + = 376 188.5(M+2H)++= Beispiel 57 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (Indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino} benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(indolin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) CSH22N40 x CF3COOH (394. 48/508. 50) Massenspektrum : (M+H) 395 Beispiel58 rac-4-{3-[4-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pr o- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-hydroxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propar- gylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 51 k der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C22H24N4O2 x (276.46/490.48) Massenspektrum : (M+H) 377 189(M+2H)++= <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na+H)"= 200<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9 rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-ethoxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl- phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 66 W der Theorie, Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C26H30N4O3 x CF, COOH (446.55/560.57) Massenspektrum: 447= (M+2H)++ = 224 <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na+H) ++ = 235<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 60 rac-4-{3-[4-(2-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl) - 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2- (2-ethoxycarbonyl-ethyl)-3-methyl-pyrrolidinocarbo- nyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 56 W der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C27H32N4O3 x CF3COOH(460.58/574.61) Massenspektrum: 461= (M+Na+H)'-= 242 Belspiel61 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- 3- [4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-methoxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-pro- pargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 69% der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C23H24N403 x CF3COOH (404.47/518.49) Massenspektrum : (M+H) 405 (M+Na+H)" 214 (M+2H)++ = 203 Beispiel62 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [4- (2-Ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocar- bonyl)-phenyl]-3-methyl-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(2-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl )- 3-methyl-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressig- <BR> <BR> <BR> säure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 76 W der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und 1 Tropfen Essigsäure) C2, H32N404 x CF3COOH (476.58/590.61) Massenspektrum : (M+H) 477 250(M+Na+H)++= Beispiel63 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4-{3-[4-(2-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrro -<BR> lidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (2-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrroli- dinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 60 W der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) CF3COOH(503.61/617.63)C28H33N5O4x Massenspektrum: 504= (M+Na+H)--= 263.7 (M+2H)"= 252.7 Bei 64 4-{3-[3-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe- nyllp-ropaT-gylaminnbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [3- (2-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 30 W der Theorie, Rf-Wert : 0.16 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H30N403 x CF3COOH (446. 55/560. 57) Massenspektrum : (M+H) 447 <BR> <BR> <BR> (M+2H) ++ = 224<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na+H)"-= 235 Beispiel65 rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[3-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl] propargylamino)- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 49 k der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5kige NaCl-Lösung = 60 : 40) C28H35N5O3 x CF3COOH (489.62/603.64) Massenspektrum: 490= (M+2H)"= 245.5 256.5(M+Na+H)++= Beispiel66 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Ethcxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl)propargylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-ethoxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 96 W der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C26H30N404 x CF3COOH (462.55/576.57) Massenspektrum : (M+H) + = 463 232(M+2H)++= (M+Na+H)"= 243 Beispiel67 4- [3- (3-Ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) pro- pargylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-ethoxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)- propargylamino]benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 85 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C25H28N4O3 x CF3COOH (432.53/546.55) Massenspektrum : (M+H) + = 433 Beispiel68 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrroli-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> dinc')carbonyl-'Dheny1')pro'DargylsminQ'!ben'-=mid'n Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-NT-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbor. ylmethyl-4-pyrroli- dinocarbonyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 91 W der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) CHNO, x CF3COOH (489. 58/603. 60) Massenspektrum : (M+H) 490 Beispiel69 4-{3-[4-[Phenyl-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]-phe - nyl]propargylamino}benzamidin a) 4-3- [4- [Phenyl- (hydroxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]- phenyl]propargylamino}benzonitril Ein Gemisch aus 0.50 g (1.5 mMol) 4- [3- (4-Phenylcarbonyl-phe- nyl)-propargylamino] benzonitril, 0.50 g (2.3 mMol) Carboxy- methoxylamin-hydrochlorid, 0.32 ml (2.3 mMol) Triethylamin, 3 g 3-Angstöm-Molekularsieb und 3 g 4-Angström-Molekularsieb in 45 ml Methanol/Toluol (2 : 1) wird eine Woche zum Sieden er- hitzt. Anschließend wird filtriert, konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 1 bis Essigester/Essigsäure = 200 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 75 W der Theorie, Rf-Wert : <0.1 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 1 : 1) b) 4- {3- [4- [Phenyl- (ethoxycarbonylmethyloxyimino)-methylen]- enyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- [Phenyl- (hydroxy- carbonylmethyloxyimino)-methylen]-phenyl] propargylamino}- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 27 % der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C27H26N4O3 x HCl (454.53/490.99) Massenspektrum : (M+H)"= 455 Beispiel70 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- [N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl1-3-methyl-phenyl1propargy1amino}bßnamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- [N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo- nyl]-3-methyl-phenyl] proparcylamino} benzamidin und Trifluor- essigsäure.

Ausbeute : 44 % der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H32N403 x CF, CCOH (448.56/562.59) Massenspektrum: 449= Beispiel71 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [4- [N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]- 3-methyl-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- 3- [4- [N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-isopropyl-aminocarbo- nyl]-3-methyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 16 a der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H28N4O3 x CF. COOH (420.52/534.54) Massenspektrum: 421= Beispiel 72 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-E4-[N-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocar -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert.Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-[N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-amino- carbonyl]-2, 5-dimethyl-phenyl]propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 48 a der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) 2CF3COOH(483.58/711.62)C28H29N5O3x Massenspektrum: 484= Beispiel73 rac-4- {3- [4- (2-Hydroxycarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-3- [4- (2-Ethoxycarbo- nylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargyl- amino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschlie. Sender Behand- lung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 53 W der Theorie, Rf-Wert : 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung g = 60 : 40) C24H26N403 x HC1 (418.50/454.96) Massenspektrum: 419= 441(M+Na)+= (M+Na+H)"-232 Beispiel74 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [4- (2- (2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)- 3-methyl-phenyll-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4- {3- [4- (2- (2-Ethoxycar- <BR> <BR> <BR> bonyl-ethyl)-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargyl - amino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behand- lung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 67 k der Theorie, Rf-Wert : 0.39 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C25H28N403 x HC1 (432.52/468.98) Massenspektrum: 433= 455(M+Na)+= (M+2Na)"-239 75<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [4- (2-Hydroxycarbonyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4- {3- [4- (2-Methoxycarbo- nyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium- chlorid.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Rf-Wert : 0.32 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H22N403 x HCl (390.45/426.91) Massenspektrum: 391= <BR> <BR> <BR> (M+Na) + = 413<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+2Na)"= 218<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beisml7ß<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [4- (2-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bony'))-3-met-hy'L-phenyn-pT-npargylamino}bn7.midin Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4- {3- [4- (2-Ethoxycar- bonylmethyloxymethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 30 W der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-18 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) HCl(448.53/484.99)C25H28N4O4x Massenspektrum: 449= 447(M-H)+= Beispiel 77 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- 3- [4- (2-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-pyrro- idinocarbonyl)-3-methyl-phenyll-propargylamino}benzamidi Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-4- {3- [4- (2-Ethoxycarbo- nylmethylaminocarbonylmethyl-pyrrolidinocarbonyl)-3-methyl- undan-phenyl]-propargylamino}benzamidin,Lithiumhydroxid schließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 80 1 der Theorie, Rf-Wert : 0.38 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C26H29N5O4 x HC1 (475.55/512.01) Massenspektrum : (M+H) + = 476 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 474<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beinpiel 78<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3- (2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe- nyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [3- (2-Ethoxycarbonyl- ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino}benzamidi n, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium- chlorid.

Ausbeute : 84 % der Theorie, Rf-Wert : >0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H26N403 x HC1 (418.50/454.96) Massenspektrum: 419= <BR> <BR> <BR> (M+2H) ++ = 210<BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na+H)' = 221<BR> <BR> <BR> <BR> (M+2Na) ++ = 232 Beispiel79 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [3- (2-Hydroxycarbonyl-vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe- nyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [3- (2-Ethoxycarbonyl- vinyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl]propargylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium- chlorid.

Ausbeute : 45 W der Theorie, Rf-Wert : >0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H24N403 x HCl (416.48/452.94) Massenspektrum: 417= (M+Na)+ 439 (M+Na+H)"-220 231(M+2Na)++= Belspiel80 rac-4- {3- [3- (N-Hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl] propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus rac-4-{3-[3-(N-Ethoxycarbo- <BR> <BR> <BR> nylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbo - nyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 30 % der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C26H31N5O3 x HC1 (461. 57/498. 03) Massenspektrum : (M+H) 462 460(M-H)+= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> BeispielHl<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Hydroxycarbonylmethyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- [3- (3-Ethoxycarbonylme- <BR> <BR> <BR> thyloxymethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 21 W der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/S% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C24H26N4O4 x HC1 (434.50/470.96) Massenspektrum : (M+H) + = 435 (M-H)-= 433 Belspiel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Hydroxycarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)- propargylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- [3- (3-Ethoxycarbonylme- thyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)propargylamino] benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Ammonium- chlorid.

Ausbeute : 62 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C23H24N403 x HCl (404.47/440.93) Massenspektrum : (M+H) 405 (M-H)-= 403 Beispiel8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-4-pyrroli- dinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- [3- (3-Ethoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propar- gylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C25H27N5O4 x HCl(461.53/497.99) Massenspektrum: 462= (M+Na)"-484 Belspiel84 4- {3- [3- (Hydroxycarbonylmethyloxyimino) methylen-4-pyrroli- dJnocarbonyl-phenyl1prop3rgyTamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [3- (hydroxycarbonylmethyloxyimino) methylen-4-pyrroli- dinocarbonyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluor- essigsäure.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C24H25N5O4 x CF3COOH(447.50/561.52) Massenspektrum: 448= <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na)470<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+2H) + = 224. 5 235.7(M+Na+H)++= 246.6(M+2Na)++= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beiojl85<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [2-Methoxy-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methoxy-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]pro- pargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 90 % der Theorie, Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) CF3COOH(390.49/504.51)C23H26N4O2x Massenspektrum : (M+H) + = 391 (M+2H) ++ = 196 Belspiel86 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-methoxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 58 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) C22H24N402 x CF3COOH (376. 46/490. 48) Massenspektrum : (M+H) + = 377 Beispiel87 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-hydroxy-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 54 k der Theorie, Rf-Wert : 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 50 : 40) C21H22N4O2 x CF3COOH(362.44/476.46) Massenspektrum: 363= Beispiel88 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4-3- [3-Hydroxymethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)- phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> 4- {3- [3-hydroxymethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phe- nyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 57 % der Theorie, Rf-Wert : 0.54 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C23H26N40, x CF3COOH (390.49/504.51) Massenspektrum : (M+H) 391 Beispiel89 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-formyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargyl- amino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 71 % der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H22N402 x CF3COOH (374. 45/488. 47) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispliel90 4-[3-(3-Aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbony l- phenyl)propargylmaino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-aminocarbonylaminoiminomethylen-4-pyrrolidinocarbonyl- phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 83 W der Theorie, Rf-Wert : 0.4 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C23H25N7O2 x CF3COOH(431.50/545.53) Massenspektrum: 432= <BR> <BR> <BR> (M+Na+H)"= 227.8<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R i<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [l-Methyl-3- (4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [1-Methyl-3- (4-pyrroli- dinocarbonyl-phenyl) propargylamino] benzonitril, mit Chlorwas- serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 78 % der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.57 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H24N4O x HC1 (360.47/396.93) Massenspektrum : (M+H) 361 (M+Cl)-= 395/397 431/433/435N(M+Cl+HCl)-= Beispiel 92 4-[3-(4-Piperidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Piperidinocarbonyl- phenyl) propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas ge- sättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 65 W der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H24N4O x HC1 (360.47/396.93) Massenspektrum: 360= Belspiel93 rac-4- {3- [4- (4-Methylpiperidinocarbonyl)-phenyl] propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus rac-N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (4-methylpiperidinocarbonyl)-phenyl] propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 70 W der Theorie, Rf-Wert : 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C23H26N4O x CF3COOH (374. 49/488.51) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel94 4-[3-(4-Azetidinocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (4-azetidinocarbonyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 72 k der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) C20H20N4O x CF3COOH (332.41/446.43) Massenspektrum : (M+H) + = 333 Beispiel95 4- [3- (3-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (3-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 90% der Theorie, Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H24N4O2 x CF3COOH(376.47/490.49) Massenspektrum: 377= Beispiel96 4-[3-(2-Methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (2-methyl-4-morpholinocarbonyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 80 % der Theorie, Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H24N402 x CF3COOH (376.47/490.49) Massenspektrum : (M+H) + = 377 Belspiel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [4- (4-Methylpiperazinocarbonyl)-phenyl] propargylamino}-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (4-methylpiperazinocarbonyl)-phenyl] propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 87 % der Theorie, Rf-Wert : 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H25N5O x 2CF3COOH (375.48/603.52) Massenspektrum : (M+H) + = 376 Beispiel98 4-[3-(4-Dimethylaminocarbonyl-phenyl)propargylamino]benzamid in Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-dimethylaminocarbonyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 66 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) C19H20N4O x CF3COOH (320.40/434.42) Massenspektrum : (M+H)'-321 Beispiel99 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (2, 5-Dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl) propargyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminolbenzanndin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-[3-(2,5-dimethyl-4-dimethylaminocarbonyl-phenyl)propar- gylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C21H24N4O x CF3COOH (348.46/462.49) Massenspektrum : (M+H) 349 iel100 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-Diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl) propargylamino]- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 80 % der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) C22H26N4O x CF3COOH (362.46/476.50) Massenspektrum : (M+H) 363 Belspiel101 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (N-Isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl]propargylaminn}benzamidin--------------------------- Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (N-isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl- phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 92% der Theorie, Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H28N4O x CF3COOH (376. 51/490.53) Massenspektrum: 377= Belspiel102 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [4- (N-tert.Butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl- phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-(N-tert.butyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2,5-dimethyl- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 41 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H30N4O x CF3COOH (390.54/504.56) Massenspektrum: 391= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 103<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-Trimethylhydrazinocarbonyl-3-methyl-phenyl) propargyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ami nol benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (4-trimethylhydrazinocarbonyl-3-methyl-phenyl) propar- gylamino] benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 7 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C21H25N5O x 2CF3COOH (363. 47/591.51) =364Massenspektrum:(M+H)+ Beispiel 104 4-{3-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (N- (2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 23 k der Theorie, Rf-Wert : U. 51 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H27N5O x 2CF3COOH(377.50/605.54) Massenspektrum: 378= 189.7(M+2H)++= Beispiel105 4-{3-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (N- (3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressig- saure.

Ausbeute : 5 1 der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5hige NaCl-Lösung = 60 : 40) C24H31N5O x 2CF3COOH (405.55/633.60) Massenspektrum : (M+2H) 203. 8 Beispiel106 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [4- (N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methylphe- nyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (N-cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 84 W der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H28N4O x CF3COOH (388.52/502.54) Massenspektrum : (M+H) + = 389 ReiCpiel107<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (Pyrrolidin-3-ylamino-carbonyl)-3-methylphenyl] pro- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (l-tert. butoxycarbonylpyrrolidin-3-yl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressig- säure, anschließendes Aufnehmen in Ethanol und Ausfällen mit etherischer Salzsäure.

Ausbeute : 33 W der Theorie, Rf-Wert : 0.41 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 60 : 40) C22H25N5O x 2HC1 (375.49/448.41) Massenspektrum : (M+H)'= 376 185.5(M+2H)+= 108 4-{3-[5-(N-Cyclopentyl-N-methyl-aminocarbonyl)-2-methylphe- nyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [5- (N-cyclopentyl-N-methyl-amino-carbonyl)-2-methyl- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 70 W der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H28N4O x CF3COOH(388.52/502.54) Massenspektrum: 389= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ring<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (N-Methyl-N- (2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl1prnpargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-3- [5- (N-methyl-N- (2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 54 W der Theorie, Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C27H28N4O x CF, COOH (424.56/538.58) Massenspektrum: =425 Beispiel110 4- {3- [5- (N-Methyl-N-benzyl-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]- propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [5- (N-methyl-N-benzyl-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 55 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H26N4O x CF3COOH(410.53/524. 55) Massenspektrum : (M+H) * = 411 Beispiel111 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl] propar- gylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [5- (2-phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl] pro- pargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C26H26N4O x CF3COOH (410.53/524.55) Massenspektrum: 411= Beispiel112 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (N-Methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl] propargyl-<BR> <BR> <BR> <BR> amino} henzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [4- (N-Methyl-N-phenyl- aminocarbonyl)-phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 97 W der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C24H22N4O x HCl (382.47/418.93) Massenspektrum: 383= Beispiel113 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2, 5-dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 30 % der Theorie, Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) CF3COOH(410.53/524.55)C26H26N4Ox Massenspektrum: 411= Beispiel114 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyll-N-methyl-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-me- <BR> <BR> <BR> thyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-propargylamino }- benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C27H28N4O x HCl (424.55/461.01) Massenspektrum : (M+H) + = 425 Beispiel115 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2-Methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]{3 -[2-Methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl] pro- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 71 % der Theorie, Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) CF3COOH(396.50/510.52)C25H24N4Ox Massenspektrum : (M+H) * = 397 Beinpißl116 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl) - phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl]propargylamino}benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 50 % der Theorie, Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) 2CF3COOH(411.51/639.55)C25H25N5Ox Massenspektrum: 412= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 117<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl] pro- pargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2-methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)- Trifluoressigsäure.phenyl]propargylamino}benzamidinund Ausbeute : 75 % der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C2sH24N4O x CF3COOH (396.50/510.52) Massenspektrum : (M+H) + = 397 Beispiel118 4-{3-[4-(N-Methyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl]propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [4- (N-Methyl-N-phenyl- aminomethyl)-phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlorwas- serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 70 % der Theorie, Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C24H24N4 x HC1 (368.49/404.95) Massenspektrum: 369= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> eisml119<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (N-Acetyl-N-phenyl-aminomethyl)-phenyl] propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- {3- [4- (N-Acetyl-N-phenyl- aminomethyl)-phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlorwas- serstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 48 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C25H24N4O x HCl(396.50/432.96) Massenspektrum : (M+H) + = 397 Beispiel120 4- 3- [3- (N-Methyl-N-phenyl-amino)-phenyl] propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [3- (N-Methyl-N-phenyl- amino)-phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 61 % der Theorie, Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C23H22N4 x HC1 (354.46/390.92) Massenspektrum: 354= Beispiel121 4-[3-(4-Benzyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- [3- (4-benzyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und Trifluor- essigsaure.

Ausbeute : 38 % der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure) C23H,, N x CF COOH (339.44/453.46) Massenspektrum : (M+H) = 340 Beispiel122 4-r3-(4-Pheny1=!uTfonyl-pheny')pT-opargylam.ino')ben7'3nndin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Phenylsulfonyl- phenyl) propargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 64 % der Theorie, Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C22H19N3SO2 x HCl (389.47/425.93) Massenspektrum: 390= Beispiel123 4- {3- [4- (4-Methylphenylsulfonyl)-phenyl] propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4-3- [4- (4-Methylphenyl- sulfonyl) phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 88 % der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H21N3SO2 x HC1 (403.50/439.96) Massenspektrum: 404= Beispiel124 4- [3- (4-Methyl-phenyl) propargylamino] benzamidin und 4- [2-Chlor-3- (4-methyl-phenyl) propenylamino] benzamidin als 4:6-Gemisch Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Methyl-phenyl) pro- pargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C17Hl7N3 x HC1 (263.34/299.80) Massenspektrum : (M+H) I = 264 C17H18ClN3 x HC1 (299.80/336.26) Massenspektrum : (M+H)'-300/302 (Chlorisotope) Beispiel15 4-[3-(3-Methyl-phenyl)propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (3-Methyl-phenyl) pro- pargylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 38 % der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) C17Hl7N3 x HCl (263.34/299.80) Massenspektrum: 263= Beismel16 4-[3-(3-Biphenyl)-propargylamino]benzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (3-Biphenyl)-propar- gylamino] benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 74 % der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 und ein Tropfen Essigsäure) HCl(325.42/361.88)C22H19N3x Massenspektrum : M"= 326 Beispiel127 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (4-Ethoxycarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> benzam-idm Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Imidazol-1-yl- carbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino] benzonitril, Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 46 % der Theorie, Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C20H21N3O2 x HCl(335.41/371.87) Massenspektrum: 336= (2M+H)671 Beispiel128 d. 4- {3- [4- (3- (2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol- l-yl)-3-methy1-phonyl1-prnpagy1amino}h°namidi Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [4- (3- (2-Ethoxycarbo- nyl-ethyl)-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargyl - amino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behand- lung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute: derTheorie,% R.-Wert : 0.24 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Losung = 6 : 4) CF3COOH(477.58/591.60)C29H27N5O2x Massenspektrum: 478= <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 476<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ReT3pie1129 4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]-propargy l- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-f3- [4- (3, 5-diethyl-pyrazol-l-yl)-3-methyl-phenyl]-pro- pargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 40 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H27N5 x CF3COOH(385.52/499.54) Massenspektrum : (M+H) 386 <BR> <BR> <BR> M+ = 385<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 384 Beispiel130 4- {3- [2-Methyl-5- (N-methyl-N-pyrid-2-yl-aminocarbonyl)- phenyllpropargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2-methyl-5- (N-methyl-N-pyrid-2-yl-aminocarbonyl)- phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H23NsO x CF3COOH (397.49/511. 51) Massenspektrum: 398= (M-H)--396 510(M+CF3COOH-H)-= Beispiel131 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocar - bonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-3- [4- [N- (2-Methoxycar- bonyl-ethyl)-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phe- nyl] propargylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschlie- ßender Behandlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 13 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C27H27N5O3 x 2 HC1 (469.55/542.47) Massenspektrum : (M+H)'= 470 (M-H)-= 468 Beispiel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [5-Ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (N-methyl-N-phenyl- aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-ethoxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (N-methyl-N-phenyl- aminocarbonyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluor- essigsäure.

Ausbeute : 34 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C29H30N403 x CF3COOH (482.59/595.61) Massenspektrum : (M+H) = 483 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> QiHp-jßi133<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (l, 3-Dihydro-isobenzofuran-l-on-5-yl) propargylamino] benz-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amid-in Hergestellt als Nebenprodukt bei der Trifluoressigsäurebe- handlung von rac-N-tert. Butoxycarbonyl-4- {3- [3-hydroxymethyl- <BR> <BR> <BR> 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl] propargylamino} benz- amidin gemäß Beispiel 88.

Ausbeute : 7 % der Theorie, Rf-Wert : 0.59 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 6 : 4) ClBH1sN302 x CF3COOH (305.34/419.36) Massenspektrum : (M+H) + = 306 Beispiel134 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino]-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyridin a.4-Propargylaminopyridin Eine Lösung aus 1.9 g (20 mMol) 4-Aminopyridin in 40 ml Tetra- hydrofuran wird tropfenweise mit 10 ml (30 mMol) einer 3 mo- laren etherischen Methylmagnesiumbromid-Lösung versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird 3.7 g (28 mMol) Propargylmethan- sulfonat in 40 ml Toluol zugetropft und es wird langsam auf 110°C erhitzt, hierbei werden flüchtige Bestandteile abde- stilliert. Nach 48 Stunden bei 110°C wird mit 100 ml Essig- ester versetzt, mit 100 ml einer 14% igen Kochsalzlösung ge- waschen, filtriert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt chroma- tographisch gereinigt (Aluminiumoxid ; Methylenchlorid/Ethanol 97 : 3).

Ausbeute : 0.60 g (22'-. der Theorie), Rf-Wert : 0.48 (Aluminiumoxid ; Methylenchlorid/Ethanol 19 : 1) b. 4-[3-(3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl- aminolpyT-idin Hergestellt analog Beispiel ~ g aus N- (4-Brom-2-methyl-ben- zoyl) pyrrolidin, 4-Propargylaminopyridin, Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0), Kupferiodid und Triethylamin in Aceto- nitril.

Ausbeute : 31 % der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak 80 : 40 : 2) C20H21N3O (319.41) Massenspektrum : N'-319 Beispiel135 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Trans-4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propargyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ami nol ami n<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a.3-(3-Methyl-4-pyrro')idTnncarbony1-pheny1-propargylbromid Zu einer Lösung aus 3.1 g (13 mMol) 3- (3-Methyl-4-pyrrolidino- carbonyl-phenyl)-propargylalkohol (hergestellt analog Beispiel 9a) und 2.27 g (14 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 90 ml Ace- tonitril werden 7.71 g (64 mmol) Allylbromid zugetropft und erst 30 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 4 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird mit 350 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash- Chromatographie (Kieselgel ; Methylenchlorid bis Methylenchlo- rid/Ethanol 49 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1.75 g (45 W der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Essigester) C15H16BrNO(306) Massenspektrum : M+ = 305/307 (Bromisotope) b. Trans-4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-propar- gylaminol-cyclohexylamin Zu einer Lösung aus mMol) 3- (3-Methyl-4-pyrroli- dinocarbonyl-phenyl)-propargylbromid und 0.88 g (4.10 mMol) Trans-4-tert. Butoxycarbonylaminocyclohexylamin in 50 ml THF wird bei 0°C 0,53 g (4.09 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin zu- gegeben und dann 2 Stunde~ bei 0°C, 2 Stunden bei 50°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 2 mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, die wäßrigen Phasen mit 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzen- triert. Das Rohprodukt wird direkt analog Beispiel 2 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid zur Titelverbindung umgesetzt.

Ausbeute : 0.38 g (41 W der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Aluminiumoxid ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C21H29N3O x 2 CF3COOH (339. 49/567. 53) Massenspektrum: 339= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rez<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl] prop- 1-ylamino}benzamidin Eine Suspension aus 100 mg (0.19 mMol) 4-{3-[5-(2-Phenyl- ethylaminocarbonyl)-2-metnyl-phenyl]propargylamino} benzamidin und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Ethanol wurde 15 Minuten bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Ausbeute : 100 k der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Reversed Phase Kieselgel PR-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58) Massenspektrum : (M+H) + = 415 Beimel137<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (2, 5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl) prop-1-ylamino]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> henzamidi n Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- [3- (2, 5-Dimethyl-4-iso- propylcarbonyl-phenyl) propargylamino] benzamidin, mit 10%-Pal- ladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 100 W der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C22H, 9N30 x CF3COOH (351.50/465.52) Massenspektrum: 352= Beispiel138 4- [3- (2, 5-Dimethyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl)-prop-1-yl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- [3- (2,5-Dimethyl-4-pyr- rolidinocarbonyl-phenyl)-propargylamino] benzamidin, mit 10k Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 69 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% tige NaCl-Lösung = 6 : 4) CF3COOH(378.53/492.55)C23H30N4Ox Massenspektrum: 379= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-4- {3- [3-Methyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]- prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus rac-4-3- [3-Methyl- 4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl]-propargylamino}benz - amidin, mit 10k Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Etha- nol.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H30N4O x CF3COOH (378.52/492.55) Massenspektrum: =379 BJ3pil140<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3- (2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phe-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> 'nv11'D'!*o'D-l-v1ami'nr)}be'!*Lzamini'n Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-3- [3- (2-Hydroxycarbo- nyl-ethyl)-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl] propargylamino} benz- amidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Etha- nol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H30N O3 x CF, COOH (422.54/536.56) Massenspektrum: 423= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beismel141<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Methyl-4-phenylcarbonyl-phenyl)-prop-1-ylamino] benz- amidi n Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- [3- (3-Methyl-4-phenyl- carbonyl-phenyl)-propargylamino] benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C24H25N3O x HCl (371.43/407.95) Massenspektrum: 372= 406/408(Chlorisotope)(M+HCl-H)-= Beispiel142 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [4- (N- (3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- 3-methyl-phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-3- [4- (N- (3-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> amino-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-3-methyl-phenyl] propar- gylamino} benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasser- stoff in Ethanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.52 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige NaCl-Lösung = 60 : 40) 2CF3COOH(409.59/637.63)C24H35N5Ox Massenspektrum : (M+H) 410 Beispiel143 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyl]prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[2, 5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}- benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.34 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 60 : 40) C26H3oN40 x CF3COOH (414.56/528.58) Massenspektrum: 415= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyll-N-methyl-prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl-pro- pargylamino} benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Was- serstoff in Ethanol.

Ausbeute : 59 % der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C27H32N4O x HC1 (428.53/465.03) Massenspektrum : (M+H) + = 429 Beispiel145 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (N-Methyl-N- (2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl- phenyl]prop-l-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3-[5-(N-Methyl- N-(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]propargyl- amino} benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 97 W der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; ethylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C27H32N4O x CF3COOH (428.59/542. 61) Massenspektrum: 429= Beispiel146 4- 3- [5- (2-Phenyl-ethylaminocarbonyl)-2-methyl-phenyl] prop- 1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-3- [5- (2-Phenyl-ethyl- <BR> <BR> aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl] propargylamino} benzamidin, mit 10t Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 100 k der Theorie, Rf-Wert : 0.26 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C26H30N4O x CF3COOH (414.56/528.58) Massenspektrum : (M+H) 415 Beispiel147 4-{3-[2-Methyl-5-(N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phenyl]- prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- {3- [2-Methyl-5- (N-me- thyl-N--phenyl-aminocarbonyl)-phenyl] propargylamino} benzamidin, mit 10% Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 79 W der Theorie, Rf-Wert : 0.27 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 6 : 4) C25Hz8N40 x CF3COOH (400.52/514.54) Massenspektrum: 401= BeispieliR 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl) - phenyl]prop-1-ylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-{3- [2,5-Dimethyl- 4-(N-methyl-N-pyridin-2-yl-aminocarbonyl)-phenyl] propargyl amino} benzamidin, mit 10 Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 60 % der Theorie, R ;-Wert : 0.12 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5 ige NaCl-Lösung = 6 : 4) C25H29N5O x 2 CF3COOH (415.53/643.59) Massenspektrum: 416= Beispiel149 <BR> <BR> 4- [2-Iod-l- (5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl) prop-l-en-3-yl-amino]- benzamidin Hergestellt aus N-tert. Butoxycarbonyl-4- [3- (5-phenylcarbonyl- pyrid-2-yl)-propargylamino] benzamidin durch sukzessive Be- handlung mit Trimethylsilyliodid analog Beispiel 35 und Tri- fluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 66 % der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H19IN4O x CF3COOH (482.35/596.37) Massenspektrum : (M+H) 483 Beispiel150 4- [2-Chlor-l- (5-phenylcarbonyl-pyrid-2-yl) prop-l-en-3-yl- aminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (5-Phenylcarbonyl- pyrid-2-yl)-propargylamino] benzonitril, Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 76 % der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C22H19ClN4O x HC1 (390.88/427.34) Massenspektrum : (M+H) + = 391/393 (Chlorisotope) I rl<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> E-4- [l-Chlor-l- (4-phenylcxy-phenyl) prop-l-en-3-yl-amino]- benzamidin und <BR> <BR> <BR> <BR> Z-4- [l-Chlor-l- (4-phenyloxy-phenyl) prop-l-en-3-yl-amino]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ben7ami din Hergestellt analog Beispiel 4c aus 4- [3- (4-Phenyloxy-phenyl)- <BR> <BR> <BR> propargylamino] benzonitril, Chlorwasserstof=gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 26 W eines E/Z-Tsomerengemisches, welches durch präparative HPLC aufgetrennt wird (Lichrospher RP ; 250x8mm ; Laufmittel : Komponente A : Methanol/Acetonitril = 5 : 1, Komponente B : 1k Ammonium-ormiatpuffer pH 4.6, Komponente A : B 65 : 35) <BR> <BR> <BR> <BR> 1. Isomer (Re = 19.05 Minuten, cis-HCl-Additionsprodukt) :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> E-4- [l-Chlor-l- (4-phenyloxy-phenyl) prop-l-en-3-yl-amino] benz- amidin) 2. Isomer (Rt = 23.53 Minuten, trans-HCl-Additionsprodukt) : Z-4-[1-Chlor-1-(4-phenyloxy-phenyl)prop-1-en-3-yl-amino]benz - amidin) C22H20ClN3O x HC1 (377.87/414.33) Massenspektrum des Gemischs : (M+H) + = 378/380 (Chlorisotope) Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindun- gen erhalten : (1) 4- {3- [4- (Isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-2, 5-dimethyl-phenyl]- propargylamino} benzamidin (2) 4-13- [4- [N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-amino- carbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl] propargylamino} benzamidin (3) 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-pyrrolidino-amino- carbonyl]--2,5-dimethyl-phenyl] propargylamino} benzamidin (4) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-methyl-N-phenyl-amino-carbonyl)- phenyl] propargyloxy} benzamidin (5) 4- [3- (3-Methyl-4-pyrrolidinocarbonyl-phenyl) propargyl- amino] benzamidin (6) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-benzoyl-N- (2-hydroxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin (7) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-benzoyl-N- (2-ethoxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin (8) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropylcarbonyl-N- (2-hydroxy- carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin (9) 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-isopropylcarbonyl-N-(2-ethoxy- carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin (10) 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-phenylsulfonyl-N-(2-hydroxy- carbonyl-ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin (11) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-ethoxycar- <BR> <BR> <BR> bonyl-ethyl)-amino)-phenyl] propargyloxy} benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispjl1<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-Hydroxycarbonylmethyl-2-methyl-4- (N-methyl-N-phenyl- aminocarbonyl)-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [5-Ethoxycarbonyl- methyl-2-methyl-4- (N-methyl-N-phenyl-aminocarbonyl)-phe- nyl] propargylamin} benzamidin, Lithiumhydroxid und an- schließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 5 W der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5Wige NaCl-Lösung = 6 : 4) C27H26N403 x CF3COOH (454.53/568.45) Massenspektrum: 455= (M-H)-= 453 Beispiel 153<BR> 4-{3-[4-[N-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ;rr1--;r--'arlrl1r Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[4-[N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl)- aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 24 % der Theorie, Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C29H34N6O3 x CF, COOH (514.63/628. 65) Massenspektrum: 515= Beispiel154 4-{3-[4-[N-(2-Hydroxycarbonyl-ethyl)-N-(1-ethylpyrazol-5-yl) - aminocarbonyl]-2,5-dimethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [4- [N- (2-Ethoxycarbo- <BR> <BR> <BR> nyl-ethyl)-N- (l-ethylpyrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-2, 5-dime- thyl-phenyl] propargylamino} benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 6 % der Theorie, C27H30N603 x CF, COOH (486. 58/600. 60) Massenspektrum : (M+H) 487 Beispiel155 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [4- (Isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-3-methyl-phenyl] propar- gylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (isoxazolidin-2-ylcarbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Rf-Wert : 0.09 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C21H22N4O2 x CF3COOH (362.44/476.46) Massenspektrum: 363= Beispiel156 4- {3- [4- (Diethylaminocarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl] propar- gylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (diethylaminocarbonyl)-2,5-dimethyl-phenyl] propar- gylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 36 % der Theorie, Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1) C23H28N4O x CF, COOH (376.51/490.53) Massenspektrum: (M+H)+ = 377 Beispiel 157 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethyl- c-'arbnnyl-3mi'nn)-p'he'ny')1-propaT-gylamino}bTizamidin a.2,5-Dimethyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethtyl-amino)-1-iod-benz ol 15.0 g (0.061 Mol) 2,5-Dimethyl-4-iod-anilin, 55 ml (0.611 Mol) Acrylsäuremethylester, 6 ml Benzyltrimethylammon- iumhydroxid und 0.3 g (3 mMol) Hydrochinon werden 11 Tage zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der überschüssige Acryl- ester abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.

Ausbeute : 11.7 g (58 a der Theorie), Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 4 : 6) b. 2,5-Dimethyl-4-2,5-Dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcarbo- nyl-amino)-1-iod-benzol 0.5 ml (6 mMol) Propionsäurechlorid wird in 30 ml Tetrahydro- furan vorgelegt, unter Eiskühlung 2.0 g (6 mMol) 2,5-Dimethyl- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl-amino)-1-iod-benzol(2-methoxycarb onyl-ethyl-amino)-1-iod-benzol in 30 ml Tetra- hydrofuran zugetropft und 30 Minuten unter Eiskühlung nachge- rührt. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, anschlie- ßend mit 14Wiger NaCl-Lösung verdünnt und mit Essigester ex- trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien, wobei mit Petrolether/Essig- ester (3 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 2.08 g (89 W der Theorie), Rf-Wert : 0. 38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 98 : 2) c. N-tert. Butoxycarbonyl-4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (2-methoxy- carbonyl-ethyl)-N-ethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargyl- amino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl)-N-ethylcGrbonyl-amino)-iod-benzol, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetra- kis (triphenyl-phosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 0.4 g (20 % der Theorie), C30H38N4O5(534.66) Massenspektrum : (M+H)-= 535 (M+Na)'-557 d. 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- 3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-ethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Tri- <BR> <BR> <BR> fluoressigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 77 k der Theorie, C25H30N4O3 x CF3COOH (434.57/548.57) Massenspektrum : (M+H) = 435 (M-H)-= 433 Beispiel158 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-iso- r 2.-Dimethv'i-4-iod-a'nilin a.2,5-Dimethyl-4-iod-anilin Zu einer Lösung aus 8.8 ml (70.8 mMol) 2,5-Dimethylanilin in 250 ml Methanol und 600 ml Dichlormethan werden 25.0 g (71.8 mMol) Benzyltrimethylammoniumdichloriodat und 12.8 g (92.5 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 1 Stunde bei Raumtempe- ratur gerührt. Anschließend werden die anorganischen Salze abgesaugt und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 13.5 g (70.8 mMol) Natriumpyrosulfit in 640 ml Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinig- ten organischen Extrakte werden aber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Petrolether verrie- ben, abgesaugt und getrocknet. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 13.3 g (76 %-der Theorie),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) b.2,5-Dimethyl-4-iod-N-isopropyl-anilin 4.1 g (0.017 Mol) 2,5-Dimethyl-4-iod-anilin, 1.4 ml (0.019 Mol) Aceton, 1.4 ml (0,024 Mol) Eisessig und 0.1 g (0.001 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 30 ml Tetrahydro- furan gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend werden 4.7 g (0.022 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird soviel Natriumcarbonat zuge- setzt, bis keine CO2-Entwicklung mehr feststellbar ist. Danach wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether (2 : 98) eluiert wird.

Ausbeute : 4.4 g (91.3 k der Theorie), Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) c. 2, 5-Dimethyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl- C-anilin 2.0 g (6.9 mMol) 2,5-Dime~-yl-4-iod-N-isopropyl-anilin und 2.4 ml (13.8 mMol) N-Ethy-diisopropylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1.5 ml (10.5 mMol) Bernsteinsäureethylesterchlorid 2 Stunden zum Rückfluß er- hitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Essig- ester verdünnt und sukzessiv mit 1 molarer Salzsäure und 1-molarer Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 2.9 g (100 W der Theorie), Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 3 : 7) d. N-tert. Butoxycarbonyl-4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (3-ethoxycar- <BR> <BR> <BR> bonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 2,5-Dimethyl-N- (3-ethoxy- carbonyl-propionyl)-N-isopropyl-4-iod-anilin, N-tert. Butoxy- carbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 39 W der Theorie, Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C32H42N4O5(562.72) Massenspektrum: 563= (M+Na) + = 585 e. 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)- N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)- N-isopropyl-amino)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 47 % der Theorie, CF3COOH(462.62/576.62)C27H34N4O3x Massenspektrum: 463= <BR> <BR> <BR> (M-H)'=461<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> P.<='iHoil159<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-N- (2-pyridyl)-aminocarbo- nyl)-2-ethyl-phenyl]propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [5- (N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (2-pyridyl)-aminocar- bonyl)-2-ethyl-phenyl] propargylamino} benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäu-e.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 47 k der Theorie, Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C29H31NsO3 x CF3COOH (497. 60/611. 62) Massenspektrum : (M+H) 498 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R 160<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5- (N- (2-Hydroxycarbonylethyl)-N- (2-pyridyl)-amino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> r-arhony-2-thyl-phenyl]propa-rgylamir)r-<}benzamid-'Ti Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [5- (N- (2-Ethoxycarbo- <BR> <BR> <BR> nylethyl)-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-2-ethyl-phenylgpropar - gylamino} benzamidin, Natriumhydroxid und anschlie$ender Be- handlung mit Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 55 W der Theorie, Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C27H27N5O3 x CF3COOH (469.54/583.57) Massenspektrum : (M+H) 470 468(M-H)-= Beispiel161 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-benzoyl-<BR> <BR> <BR> <BR> amino')-pheny'!'!-propargylamino}ben7:amidi'n Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-benzoyl- amino)-phenyl]-propargylamino} benzamidin und Trifluoressig- <BR> <BR> <BR> säure.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 29 % der Theorie, C29H30N403 x CF. COOH (482.59/596.61) Massenspektrum: 483= Beispiel162 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-(2-pyridyl)-N-methyl-aminocarbonyl)- phenyl]-N-methyl-propargylamino}benzamidin Hergestellt analog Beispiel le aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- 4-(N-(2-pyridyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-N-methyl- propargylamino} benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 6 % der Theorie, C26H27N5O x HCl (425.54/462.00) Massenspektrum: 426= Beispiel163 4-{3-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-2,5-dimethyl-phenyl]-pro- pa-rgylamino} benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [4- (3, 5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-2, 5-dimethyl-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 96 k der Theorie, C25H29N. x CF3COOH (399.55/513.57) Massenspektrum: 400= Beispiel 164 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N- (2-hydroxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> HergestelltanalogBeispiel3aus4-{3-[2,5-Dimethyl- Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2, 5-3imethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-ethylcarbonyl-N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]- propargylamino} benzamidin und Natriumhydroxid.

Ausbeute : 59 % der Theorie, C24H28N4O3(420.52) Massenspektrum: 421= 443(M+Na)+= Beispiel165 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-methoxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-dimethyl-4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-methoxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 63 W der Theorie, C28H30N4O4S x CF3COOH (518.64/632.66) Massenspektrum: 519= Beispiel166 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-hydroxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-phe- nylsulfonyl-N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]-propa r- gylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Eisessig.

Ausbeute : 37 W der Theorie, C27H28N404S (504.61) Massenspektrum : (M+H) 505 <BR> <BR> <BR> (M+Na)'= 527<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 167<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-methoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> et-hy1)-3mino)-pheny11-prop-l-ylamino}-henzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- 4- (N-phenylsulfonyl-N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, 10 % Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 65 k der Theorie, C2, H, 4N404S x CF3COOH (522.68/636.70) Massenspektrum : (M+H) + = 523 Beispiel168 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Tri- <BR> <BR> <BR> fluoressigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 82 k der Theorie, C26H32N403 x CF3COOH (448.57/562.59) Massenspektrum : (M+H) + = 449 Beispiel169 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-cyclopro- pylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-cyclo- propylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 37 % der Theorie, CF3COOH(446.56/560.58)C26H30N4O3x Massenspektrum: 447= (M-H)-= 445 Beispiel170 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butcxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluor- essigsäure.

Ausbeute : 90 % der Theorie, C24H28N4O3 x CF, COOH (420.52/534.54) Massenspektrum: 421= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beinpil 171<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (2-hydroxycarbonyl-ethyl)-N-methylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl- 4-(N-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 57 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C23H26N403 (406. 49) Massenspektrum: 405= Beispiel172 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-N-propylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- 4- (N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-propylcarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 65 % der Theorie, C25H30N4O3(434.54) Massenspektrum: 433= (M+H)+ 435 Pinnißl173 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-2-hydroxycarbonyl-ethyl-N-cyclopro- pyT(-'arhnnyl-aminn-phenyn-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N- (2-methcxycarbonyl-ethyl)-N-cyclopropylcarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 75 W der Theorie, C25H28N4O3(432.53) Massenspektrum: 455= (M+H) + 433 Beispiel174 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-iso- propyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2, 5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 73 k der Theorie, C25H30N4O3(434.54) Massenspektrum : (M+H) 435 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 433<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rye;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N- (2-methoxycarbonyl- ethyl)-amino)-phenyl]-prop-1-ylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4-13- [2,5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-ethylcarbonyl-N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino)-phenyl]- propargylamino} benzamidin, 10 % Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 99 % der Theorie, C25H34N4O3 x CF3COOH Massenspektrum: 439= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 176<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-iso- propyl-amino)-phenyl]-prop-1-ylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 136 aus 4- {3- [2, 5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N- (3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-isopropyl-amino)-phenyl]-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propargylamino}-benzamidin, 10 W Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 99 % der Theorie, C25H34N4O3(438.58/552.60) Massenspektrum : (M+H) + = 439 (M-H)-= 437 Beispiel177 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzy l- amino)-phenyl]-propargylamino)-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressig- <BR> <BR> <BR> säure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 64 k der Theorie, CF3COOH(510.65/624.67)C31H34N4O3x Massenspektrum : (M+H) + = 511 Beispiel178 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N- (3-hydroxycarbonyl-propionyl)-N-ben- zyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl- 4- (N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-N-benzyl-amino)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 73 % der Theorie, C29H30N4O3 x CF, COOH (482.59/596.61) Massenspektrum: 483= <BR> <BR> <BR> (M-H)'=481<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> BeisDiet179<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressig- <BR> <BR> <BR> säure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 67 W der Theorie, C24H28N4O3 x CF, COOH (420.52/534.54) Massenspektrum : (M+CF3COOH-H)-= 533 Belspiel180 4- {3- [4- (4, 4-Dimethyl-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl)- 2,5-dimethyl-phenyl]-propargylamino}-benzamidin a@4-Brom-2,5-dimethylbenzoesäurechlorid 10.3 g (45 mMol) 4-Brom-2, 5-dimethylbenzoesäure werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 9.9 ml (135 mMol) Thionylchlorid zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 3.2 g (100 k der Theorie). b. 3- (4-Brom-2,5-dimethyl-phenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-propion- säuremethylester 5.4 g (0.022 Mol) 4-Brom-2,5-dimethylbenzoesäurechlorid, 4.5 ml (0.022 Mol) 1-Methoxy-2-methyl-l- (trimethylsilyloxy)- 1-propen und 8.2 ml (0.066 Mol) Bortrifluoridetherat werden in 50 ml Diethylether unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. AnschlieSend wird 2x mit je 50 ml 1N Natron- lauge und lx mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert.

Ausbeute : 3.6 g (53 a der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) c. 3- (4-Brom-2, 5-dimethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-lH- pyrazol-5-on 3.5 g (11.7 mMol) 3- (4-Brom-2, 5-dimethyl-phenyl)-2,2-dimethyl- 3-oxo-propionsäure-methyl ester und 28 ml (28 mMol) 1-molare Hydrazinlösung in Tetrahydrofuran werden in 50 ml Ethanol 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird ab- destilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute : 2.1 g (64 a der Theorie), Rf-Wert : 0.9 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) d. N-tert. Butoxycarbonyl-4- {3- [4- (4, 4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihy- dro-lH-pyrazol-3-yl)-2, 5-dimethyl-phenyl]-propargylamino ?- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3- (4-Brom-2,5-dimethyl- phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-on, N-tert. But- <BR> <BR> <BR> oxycarbonyl-4-propargylamino-benzamidin, Tetrakis- (triphenyl- phosphin)-palladium (0), Kupfer-I-iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 19 W der Theorie, Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) e. 4- {3- [4- (4,4-Dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl)- 2.5-dimethy1-pheny11-prnpargyTamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxy-4-3- [4- (4,4-dimethyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-3-yl)-2,5-dimethy l- phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 93 k der Theorie, C23H25N5O x CF3COOH (387. 49/501.51) Massenspektrum: 388= Beispiel181 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-hydroxycarbonylmethyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- 4- (N-ethylcarbonyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 74 % der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C23H26N4o3 (406. 49) Massenspektrum: 407= 429(M+Na)+= (M-H)-= 405 Beispiel182 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> am-i'nn<-;arbnnylmethy1-amin')-phenyn-p-rnpargylamino}-be namidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 61 k der Theorie, CF3COOH(491.60/605.62)C27H33N5O4x Massenspektrum: 492= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 1R3<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethylcarbonyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl-amino)-phenyl]=propargylamino}-benzamidi n Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-ethylcarbonyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 48 % der Theorie, C25H29N5O4(463.54) Massenspektrum: 464= (M-H)-= 462 Beispiel184 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amjnncarbonyl-aminn'i-pheny11-propargylamino}-benzamjd-i'n Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2, 5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 67 % der Theorie, C26H33N5O3 x CF3COOH (463.59/577.61) Massenspektrum: 464= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beinniel185<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 68 % der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C24H29N503 (435. 53) Massenspektrum : (M+H)'= 436 (M-H)-= 434 Beispiel186 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-trifluoracetylamino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-trifluoracetylamino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 65 W der Theorie, C28H32F3N504 x CF3COOH (559.59/673.61) Massenspektrum : (M+H) 560 (M-H)-= 558 Beispiel187 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethoxy- methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methoxymethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 65 % der Theorie, C26H32N4O4 x CF, COOH (464.47/578.59) Massenspektrum: M+ = 464 Beispiel 188 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethoxy- methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-3- [2,5-Dimethyl-4- (N-iso- <BR> <BR> <BR> propyl-N-methoxycarbonylmethoxymethylcarbonyl-amino)-phenyl] - propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 12 k der Theorie, C25H30N4O4(450.54) Massenspektrum : (M+H) 451 (M-H)-= 449 Beispiel 1894- {3- [2,5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 74 W der Theorie, C25H30N403 x CF3COOH (434.54/548.56) Massenspektrum: 435= (M-H)-= 433 Beispiel 190 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylmaino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-iso- <BR> <BR> <BR> propyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propar - gylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Eisessig.

Ausbeute : 80 W der Theorie, C24H28N4O3(420.51) Massenspektrum: 421= (M-H)-= 419 443(M+Na)+= Beispiel191 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin 0.3 g (0.71 Mol) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxy- carbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin und 0.1 g (0.71 Mol) Glycinmethylester werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (0.78 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abge- saugt und die Mutterlauge zur Trockene eingedampft. Der Rück- stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor- methan/5 bis 14 % Ethanol eluiert wird.

Ausbeute : 88 % der Theorie, C2,x HC1 (491. 60/528. 06) Massenspektrum : (M+H) + = 492 (M-H)-= 490 Beispiel192 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-propyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-propyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trirluoressig- säure.

Ausbeute : 58 % der Theorie, CF3COOH(462.59/576.62)C27H34N4O3x Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H) 463 Beispiel193 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-cyclobutyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propio- nyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-cyclobutyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propio- nyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluor- <BR> <BR> <BR> essigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 49 S der Theorie, C28H34N4O3 x CF3COOH (474.61/588.63) Massenspektrum : (M+H) 475 Beispiel194 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-propyl-N-(3-hydroxycarbonyl-propio- nyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-pro- <BR> <BR> <BR> pyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Ammoniumchlorid.

Ausbeute : 63 S der Theorie, HCl(434.54/471.00)C25H30N4O3x Massenspektrum: 435= (M-H)-= 433 Beinpil 195 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-ethyl-N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl) - amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-ethyl-N(3-ethoxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressig- saure.

Ausbeute : 49 % der Theorie, C26H32N4O3 x CF3COOH (448.57/562.59) Massenspektrum : (M+H) + = 449 Beispiel196 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethyl-N- (3-hydroxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 0.2 g (0.267 Mol) 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-ethyl-N- (3-ethoxy- <BR> <BR> <BR> carbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n werden in 30 mi 6 molarer Salzsäure 19 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 98 W der Theorie, C24H2gN4O3 x HCl (420.52/456.98) Massenspektrum: 421= (M-H)-= 419 Beispiel197 4- {3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl- <BR> <BR> <BR> N'-methyl-aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino }- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (ethoxycarbonylmethyl- (N-methylamino) methylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 66 %-der Theorie, 2CF3COOH(491.64/719.68)C28H37N5O3x Massenspektrum : (M+H)'= 492 (M-H)-= 490 Beispiel198 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propio- nyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel le aus 4- {3- [2,5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-isopropyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]- propargyloxy}-benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 9 k der Theorie, C27H33N304 x HCl (463.59/500.047) R,-Wert : 0.62 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum: 464= B iqq 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-hydroxycarbonyl-propi o- nyl)-amino)-phenyl]-propargyloxy}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel le aus 4-{3-[2, 5-Dimethyl- <BR> <BR> <BR> 4- (N-isopropyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]- propargyloxy}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 65 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C25H29N30, (435. 53) Rf-Wert : 0.62 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 436 (M-H)-= 434 Rye spiel 200<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-iso- propyl-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylcarbonyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Lithiumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 3 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CzsHmNs04 (477.568) Rf-Wert : 0.74 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum: 478= (M+Na)500 (M-H)-= 476 Beispiel201 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-ethoxycarbony l- propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-tert. butoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin und Trifluoressigsäure und anschließender Behandlung mit ethanolischer Salzsäure.

Ausbeute : 86 W der Theorie, C27H35N503 x 2HC1 (477.62/550.54) Rf-Wert : 0.77 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 478 Beispiel202 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-amino-3-hydroxycarbo- nyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-iso- <BR> <BR> <BR> propyl-N- (3-amino-3-ethoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin und Kaliumhydroxid und anschließen- der Behandlung mit ethanolischer Salzsäure.

Ausbeute : 12 % der Theorie, C25H31N5O3 x 2HC1 (449.56/522.49) Rf-Wert : 0.69 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H)'= 450 (M-H)-= 448 Beispiel203 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-Fluor-2-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> aminocarhnnyl-aminn)-pher!y1]-propargylam-inn}-benzamidm Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-fluor-2-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure und anschließender Behandlung mit ethano- lischer Salzsäure.

Ausbeute : 43 W der Theorie, CzsH3oFNsO, x HC1 (467.55/504.01) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 3 : 1) Massenspektrum: 468= <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 466<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bop,spi s1 PO4<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [5-Fluor-2-methyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [5-Fluor-2-methyl- 4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und an- schließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 92 % der Theorie, C23H26FN5O3(439.49) Massenspektrum : (M+H)'= 440 462(M+Na)+= (M-H)-= 438 BeiRptßl;?n 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocar - bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-3- [2-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylamino- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Tri- <BR> <BR> <BR> <BR> fluoressigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 56 W der Theorie, C25H31N5O3 x CF3COOH (449.55/563.58) Massenspektrum: 450= (M+CF3COOH-H)-= 562 Beispiel206 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-cyclobutyl-N-methoxycarbonylmethylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- 3- [2, 5-dimethyl-4- (N-cyclobutyl-N-methoxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Tri- <BR> <BR> <BR> <BR> fluoressigsäure.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 65 W der Theorie, C26H30N4O3 x CF3COOH(446.55/560.56) Massenspektrum: 447= Beispiel207 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-aminomethylcarbonyl-ami- no)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-3- [2, 5-dimethyl-4- (N-isopropyl-N-tert. butoxycarbonylamino- methylcarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 61 W der Theorie, C23H29N5O x 2 CF3COOH (391. 53/619. 57) Ru-vert : 0.70 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6%ige Kochsalzlösung = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H)'= 392 Beispiel208 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopro- <BR> <BR> <BR> pyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propa r- gylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Be- handlung mit Eisessig. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 42 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C23H27NsO3(421. 50) Massenspektrum : (M+H) 422 444(M+Na)+= (M-H)-= 420 Beispiel20 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Chlor-5-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminnnarhnryl-aminn-phenyl1-pnpargylaminn}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-chlor-5-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 38 % der Theorie, C25H30ClN5O3 x CF3COOH (484.00/598.02) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H)+ = 484/486 (Chlorisotope) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R pia n<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Chlor-5-methyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4- {3- [2-Chlor-5-methyl- 4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, Natriumhydroxid und anschließender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 7 % der Theorie, C23H26ClNsO3 (455.94) Massenspektrum: 456/458(Chlorisotope)= 478/480(Chlorisotope)(M+Na)+= (M-H)-= 454/456 (Chlorisotope) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 211<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (3-amino-propionyl)-ami- no)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(3-tert.butoxycarbonyl- amino-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 71 %-der Theorie, Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Rf-Wert : 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/6Wige Kochsalzlösung = 4 : 1) C24H31N5O x 2 CF3COOH <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RßiHpiel 212<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-Methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl-aminn-phenyl1-propargyTamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluor- essigsäure.

Ausbeute : 46 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C25H3lN503 x CF3COOH (449.56/563.58) Massenspektrum: 450= (M-H)-= 448 Beispiel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-Methyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt aus 4-3- [3-Methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycarbo- nylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin durch 18-stündiges Einwirken von 20 ml 6N HCl und an- schließendes Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile.

Ausbeute : 82 % der Theorie, Rf-Wert : 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige Kochsalzlösung = 6 : 4) C24H27N5O3 x HCl(421.50/457.96) Massenspektrum: 422= 444(M+Na)+= 420(M-H)-= (M+HC1-H)-= 456/458 (Chlorisotope) Beispiel214 <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (2-trifluoracetylamino-3-meth-<BR> oxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [2-methyl-4- (N-isopropyl-N- (2-trifluoracetylamino-<BR> 3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C27H30F3N5O4 x CF3COOH(545.57/659.59) Massenspektrum: 546= (M-H)-= 544<BR> (M+CF3COOH-H)-= 658 Beispiel215 <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (2-trifluoracetylamino-3-hy- droxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino)-benz - amidin Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4-3- [2-Methyl-4- (N-iso- propyl-N- (2-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 6N HC1.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5% ige Kochsalzlösung = 6 : 4) C26H28F3N5O4 x HC1 (531.540/568.00) Massenspektrum: 532= (M-H)-= 530 Beispiel216 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (2-amino-3-hydroxycarbonyl- propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt aus 0.160 g (0.282 mmol) 4- {3- [2-Methyl-4- (N-iso- propyl-N-(2-trifluoracetylamino-3-hydroxycarbonyl-propionyl) - amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und 120 mg Natrium- carbonat in 20 ml Methanol durch 5-tägiges Rühren bei Raum- temperatur. Nach anschließendem 1-tägigen Erhitzen auf 60°C werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert.

Ausbeute : 98 % der Theorie, Rf-Wert : 0.46 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4) C24H29N5O3 x HCl (435. 53/471. 99) ispiel217 <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (N'-hydroxycarbonylmethyl-<BR> N'-methyl-aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino }- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(N-iso- propyl-N-(N'-ethoxycarbonylmethyl-N'-methyl-aminomethylcar- bonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin,Natrium- hydroxid, anschließender Fällung mit Eisessig und mehrmaliger chromatographischer Reinigung mittels HPLC-Säule.

Ausbeute : 2 W der Theorie, C2, H33N503 x HC1 (463.58/500.04) Massenspektrum: 464= Beispiel218 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (3-trifluoracetylamino-3-meth-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz-& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amis-in Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4- 3- [2-methyl-4- (N-isopropyl-N- (3-trifluoracetylamino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-methoxycarbonyl-propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 89 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C27H30F3N5O4 x CF3COOH(545.57/659.59) Massenspektrum : (M+H)'= 546 (M-H)-= 544 Beispiel <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [3- (3-Brom-S- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-furan-2-yl)-pro- pargylaminolbenzamidin Hergestellt analog Beispiel lg aus 2,3-Dibrom-5- (2-methyl- pyrrolidinocarbonyl)-furan, N-tert. Butoxycarbonyl-4-propar- gylamino-benzamidin, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), Kupfer (I) iodid und Triethylamin in Acetonitril und anschlie- ßende Abspaltung des tert. Butyloxycarbonylrestes durch Tri- fluoressigsäure analog Beispiel 2.

Ausbeute : 17 k der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C20H21BrN402 x CF3COOH (429.32/543.34) Massenspektrum : (M+H)+ = 429/431 (Bromisotope) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 230<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (3-amino-3-methoxycarbonyl- propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 216 aus 4- {3- [2-Methyl-4- (N-iso- <BR> <BR> <BR> propyl-N- (3-trifluoracetylamino-3-methoxycarbonyl-propionyl)- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Natriumcarbonat in Methanol.

Ausbeute : 93 % der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase Kieselgel RP-8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 6 : 4) CzsHsiN x CFCOOH (449.56/563.58) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Reispiel?.1<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-Methyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> 4-3- [3-methyl-4- (N-isopropyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Trifluoressigsäure.

Ausbeute : 55 W der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C24H28N403 x CF3COOH (420.52/534.54) Massenspektrum : (M+H) 421 (M+CF3COOH-H)-= 533 Beispiel222 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [3-Methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <-'a-rbn'nyl-3m-inn)-phenyl1-p-rnpaT-gylamino}-benzamidir ! Hergestellt analog Beispiel 2 aus N-tert. Butoxycarbonyl- 4- {3- [3-methyl-4- (N-cyclopentyl-N-methoxycarbonylmethyl- carbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin und Tri- fluoressigsäure.

Ausbeute : 85 % der Theorie, Rf-Wert : xxxx (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C26H30N4O3 x CF3COOH (446.55/560.57) Massenspektrum : (M+H) + = 447 (M+CF3COOH-H)- = 559 Beispiel223 4-{3-[3-Methyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethylcarbony l- amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4- {3- [3-Methyl-4- (N-iso- propyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyi-amino)-phenyl]-propar - gylamino}-benzamidin und 6N HC1.

Ausbeute : 100 %-der Theorie, Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N403 x HCl (406.48/442.94) Massenspektrum : (M+H) 407 (M-H)-= 405 Beispiel224 4-{3-[3-Methyl-4-(N-cyclopentyl-N-hydroxycarbonylmethylcar- bonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 213 aus 4- {3- [3-Methyl-4- (N-cyclo- <BR> <BR> <BR> pentyl-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-amino)-phenyl]-propar - gylamino}-benzamidin und 6N HCl.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C25H28N4O3 x HCl (432.52/468.99) Massenspektrum: 433= (M-H)-= 431 Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbin- dungen hergestellt werden : 4-{3-[2-Brom-5-methyl-4-(N-isopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethy l- <BR> <BR> <BR> carbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-ethoxycarbonyl-2-amino-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> acetylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 4-{3-[2,5-Dimethyl-4-(n-isopropyl-N-(2-hydroxycarbonyl-2-ami - no-acetylamino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 4- {3- [2,5-Bis(trifluormethyl)-4- (N-isopropyl-N-ethoxycar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2,5-Bis(trifluormethyl)-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbo- nylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Trifluormethyl-5-methyl-4- (N-isopropyl-N-ethoxycar-<BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz - amidin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Trifluormethyl-5-methyl-4- (N-isopropyl-N-hydroxycarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> nylmethylaminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benz- amidin 4-{3-[2-Trifluormethyl-4-(N-isopropyl-N-ethoxycarbonylmethyl - aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 4-{3-[2-Trifluormethyl-4-(N-isopropyl-N-hydroxycarbonylmethy l- <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (ethoxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamid in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (hydroxycarbonylmethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminomethylcarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamid in<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (4-amino-4-ethoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (4-amino-4-hydroxycarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> nyl-butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-amino-4-ethoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-amino-4-hydroxycarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> nyl-butanoyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl)-amino)-pher. yl]-propargylamino}-benzamidin 4-{3-[2-Methyl-4-(N-isopropyl-N-(3-amino-3-hydroxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- {3- [2-Methyl-4- (N-isopropyl-N- (2-amino-3-methoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propionyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin 4-{3-[2,5-dimethyl-4-(N-isopropyl-N-aminocarbonyl-amino)-phe - nyl]-propargylamino}-benzamidin 4- {3- [2, 5-Dimethyl-4- (N-isopropyl-N- (piperazin-l-yl-carbonyl)- <BR> <BR> amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(piperazin-l-yl-methylcar-<BR > <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{3-[2, 5-Dimethyl-4-(N-isopropyl-N-(2-pyrrolidinon-5-yl-car-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl)-amino)-phenyl]-propargylamino}-benzamidin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- 3- [3-Brom-5-pyrrolidinocarbonyl-furan-2-yl]-propargylami-<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> no}-benzamidin Beispiel225 75mgWirkstoffpro10mlTrockenampullemit Zusammensetzung : Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel22h Trockenampulle mgWirkstoffpro2ml35 Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser fürInjektionszwecke.

Beisyel 227<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> THhIttrmtDmgW-irknt-ff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreBt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel228 350mgWirkstoffTablettemit Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4, n mg 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

50mgWirkstoffKapselnmit Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat mg 150,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 23D 350mgWirkstoffKapselnmit Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

BAi s , 1 100mgWirkstoffSuppositorienmit 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 8,0 mg 2 000,0 mg Herstellung- Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitan- monostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub- stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus- gegossen.