SUBSTITUIERTE ARYLIMIDAZOLONE UND -TRIAZOLONE ALS INHIBITOREN DER

VASOPRESSIN-REZEPTOREN

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 4-Arylimidazol-2-one und 5-Aryl-l,2,4-tri- azolone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Der Flüssigkeitsgehalt des menschlichen Körpers unterliegt verschiedenen physiologischen Kontrollmechanismen, die auf seine Konstanterhaltung abzielen (Volumenhomöostase). Dabei werden sowohl die Volumenfüllung des Blutgefäßsystems als auch die Osmolarität des Blutplasmas konti- nuierlich von entsprechenden Sensoren (Barorezeptoren und Osmorezeptoren) registriert. Die Informationen, die diese Sensoren an die zuständigen Zentren des Hirns liefern, regulieren das Trinkverhalten und steuern vermittels humoraler und nervaler Signale die Flüssigkeitsausscheidung über die Nieren. Eine zentrale Bedeutung kommt hierbei dem Peptidhormon Vasopressin zu [Schrier R. W., Abraham, W. T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].

Vasopressin wird in spezialisierten, endokrinen Neuronen im Nucleus supraopticus und N. para- ventricularis in der Wand des dritten Ventrikels (Hypothalamus) produziert und von dort entlang ihrer νervenfortsätze in den Hypophysenhinterlappen (νeurohypophyse) verbracht. Dort wird das Hormon je nach Stimulus in die Blutbahn abgegeben. Ein Volumenverlust, z.B. infolge akuter Blutung, starkem Schwitzen, langem Dursten oder Diarrhöe, ist ein Stimulus für die verstärkte Ausschüttung des Hormons. Umgekehrt wird die Sekretion von Vasopressin durch eine Erhöhung des Intravasalvolumens, z.B. infolge gesteigerter Flüssigkeitszufuhr, gehemmt.

Vasopressin entfaltet seine Wirkung hauptsächlich über Bindung an drei Rezeptoren, die als VIa-, VIb- und V2-Rezeptoren klassifiziert werden und zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Vla-Rezeptoren sind vorwiegend auf den Zellen der glatten Gefäßmuskulatur loka- lisiert. Ihre Aktivierung ruft eine Vasokonstriktion hervor, wodurch der periphere Widerstand und Blutdruck ansteigen. Daneben sind Vla-Rezeptoren auch in der Leber nachweisbar. Vlb-Rezep- toren (auch V3-Rezeptoren genannt) sind im zentralen Nervensystem nachweisbar. Zusammen mit dem Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) reguliert Vasopressin über den Vlb-Rezeptor die basale und stressinduzierte Sekretion des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH). V2-Rezeptoren finden sich im distalen Tubulusepithel und dem Epithel der Sammelrohre der Niere. Ihre Aktivierung macht diese Epithelien für Wasser durchlässig. Diesem Phänomen liegt der Einbau von Aqua- porinen (speziellen Wasserkanälen) in die luminale Membran der Epithelzellen zugrunde.

Welche Bedeutung Vasopressin für die Rückresorption von Wasser aus dem Harn in der Niere hat, wird durch das Krankheitsbild des Diabetes insipidus deutlich, das durch einen Mangel des Hormons - z.B. infolge einer Hypophysenschädigung - hervorgerufen wird. Patienten, die an diesem Krankheitsbild leiden, scheiden bis zu 20 Liter Harn pro 24 Stunden aus, sofern ihnen das Hormon nicht substituiert wird. Dieses Volumen entspricht in etwa 10% des Primärharns. Wegen seiner großen Bedeutung für die Rückresorption von Wasser aus dem Harn wird Vasopressin auch synonym als Antidiuretisches Hormon (ADH) bezeichnet. Folgerichtig führt eine pharmakologische Hemmung der Vasopressin/ADH-Wirkung am V2-Rezeptor zu einer vermehrten Urinausscheidung. Im Gegensatz zu der Wirkung anderer Diuretika (Thiazide und Schleifendiuretika) jedoch bewirken V2 -Rezeptor- Antagonisten eine vermehrte Wasserausscheidung, ohne die Ausscheidung von Elektrolyten maßgeblich zu steigern. Das bedeutet, dass durch V2-antagonistische Pharmaka die Volumenhomöostase wiederhergestellt werden kann, ohne dabei in die Elektrolyt-Homöostase einzugreifen. Daher erscheinen V2-antagonistisch wirksame Pharmaka besonders geeignet für die Behandlung aller krankhaften Zustände, die mit einer überfrachtung des Organismus mit Wasser einhergehen, ohne dass parallel die Elektrolyte adäquat erhöht sind. Eine bedeutende Elektrolyt- Abnormalität ist klinisch-chemisch als Hyponatriämie (Natriumkonzentration < 135 mmol/L) messbar; sie stellt die wichtigste Elektrolyt-Abnormalität bei Krankenhauspatienten dar mit einer Häufigkeit von ca. 5% bzw. 250.000 Fällen pro Jahr allein in den USA. Bei einem Absinken der Plasma-Natriumkonzentration unter 115 mmol/L drohen komatöse Zustände und Tod.

Entsprechend der zugrunde liegenden Ursache unterscheidet man die hypovolämische, euvolämi- sche und hypervolämische Hyponatriämie. Klinisch bedeutsam sind die Formen der Hypervolämie mit ödembildung. Typische Beispiele hierfür sind das Syndrom der inadäquaten ADH/Vaso- pressin-Sekretion (SIAD) (z.B. nach Schädel-Hirn-Trauma oder als Paraneoplasie bei Carcinomen) und die hypervolämische Hyponatriämie bei Leberzirrhose, verschiedenen Nierenerkrankungen und Herzinsuffizienz [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Gerade Patienten mit Herzinsuffizienz weisen trotz ihrer relativen Hyponatriämie und Hypervolämie häufig erhöhte Vasopressin-Spiegel auf, was als die Folge einer generell gestörten neurohumoralen Regulation bei der Herzinsuffizienz angesehen wird [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].

Die gestörte neurohumorale Regulation manifestiert sich im Wesentlichen in einer Erhöhung des Sympathicotonus und einer inadäquaten Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Während die Hemmung dieser Komponenten durch Beta-Rezeptoren-Blocker einerseits und durch ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blocker andererseits heute fester Bestandteil der pharmakologischen Behandlung der Herzinsuffizienz ist, ist die inadäquate Steigerung der Vaso- pressin-Sekretion in der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz derzeit noch nicht ausreichend thera-

pierbar. Neben der durch V2-Rezeptoren vermittelten Retention von Wasser und den damit verbundenen ungünstigen hämodynamischen Folgen im Sinne einer Nachlasterhöhung werden auch durch V Ia- vermittelte Vasokonstriktion die Entleerung des linken Ventrikels, der Druck in den Pulmonalgefäßen und die Herzleistung negativ beeinflusst. Darüber hinaus wird aufgrund tier- experimenteller Daten dem Vasopressin auch eine direkte Hypertrophie-fördernde Wirkung am Herzmuskel beigemessen. Im Unterschied zur renalen Wirkung der Volumenexpansion, die über Aktivierung von V2-Rezeptoren vermittelt ist, wird die direkte Wirkung am Herzmuskel durch Aktivierung von Vla-Rezeptoren ausgelöst.

Aus diesen Gründen erscheinen Substanzen, die die Wirkung des Vasopressins am V2- und/oder am Vla-Rezeptor hemmen, zur Behandlung der Herzinsuffizienz geeignet. Vor allem Verbindungen mit kombinierter Aktivität an beiden Vasopressin-Rezeptoren (VIa und V2) sollten sowohl wünschenswerte renale als auch hämodynamische Effekte bewirken und somit ein besonders ideales Profil für die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz bieten. Die Bereitstellung derartig kombinierter Vasopressin- Antagonisten erscheint auch insofern sinnvoll, als ein allein über V2- Rezeptor-Blockade vermittelter Volumenentzug die Erregung von Osmorezeptoren und in der Folge eine weitere kompensatorische Steigerung der Vasopressin-Ausschüttung nach sich ziehen kann. Hierdurch könnten - bei Fehlen einer gleichzeitig den Vla-Rezeptor blockierenden Komponente - die schädlichen Wirkungen des Vasopressins, wie z.B. Vasokonstriktion und Herzmuskel- hypertrophie, noch verstärkt werden [Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)].

über die Synthese bestimmter Imidazolinonacetamid-Derivate und ihre antibakterielle Wirkung wird in JJ. Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003) berichtet. Imidazolinon- alkansäuren mit pharmakologischer Aktivität werden in EP 051 829-A1 beschrieben. In WO 99/54315 werden substituierte Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung offenbart, und in WO 2006/117657 werden Triazolon-Derivate als anti-inflammatorische Agentien beschrieben. Ferner werden in EP 503 548-A1 und EP 587 134-A2 cyclische Harnstoff-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Thrombosen beansprucht. Substituierte Imidazol- und Triazolthione als Ionenkanal-Modulatoren werden in WO 2005/086836, WO 2005/06892 und WO 2005/097112 offenbart. Triazolthion-Derivate werden außerdem in WO 02/066447 als Sphingomyelinase-Inhibitoren beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

- -

in welcher

A für N oder C-R ⁴ steht, worin

R ⁴ Wasserstoff oder (d-C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ¹ für (C _r C ₆ )-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl oder (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, Phenyl, -OR ¹⁰ , -NR ¹¹ R ¹² , -C(=O)-OR ¹³ und -C(=O)- NR ¹⁴ R ¹⁵ substituiert sein können, worin

(/) (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Oxo, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

(ii) Phenyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe

Halogen, Cyano, Nitro, (CpC ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (Q-

C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxymethyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₄ )-Alk- oxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C ₄ )- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann,

(iii) R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ und R ¹⁵ unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl bedeuten, wobei

(Ci-C ₆ )-Alkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Amino, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl substi- tuiert sein kann

und

(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )- Alkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

und/oder

(zv) R ¹¹ und R ¹² sowie R ¹⁴ und R ¹⁵ jeweils paarweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-ghedÏ€gen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

oder

R ¹ für (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht, welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci- C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxy, Amino und/oder Oxo substituiert sein kann,

R ² für Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Furyl oder Benzofuryl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen,

Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, TÏ€fluormethyl, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, TÏ€fluormethoxy und Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, TÏ€fluor- methyl, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, TÏ€fluormethoxy, Hydroxy-(Ci-C ₄ )-alkyl und (Ci-C ₄ )-

Alkylthio substituiert sein kann,

L ¹ für eine Gruppe der Formel -(CR ^5A R ^5B ) _m - steht, woÏ€n

m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet

und

R ^5A und R ^5B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeuten

oder

zwei an demselben Kohlenstoffatom gebundene Reste R ^5A und R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _n -Brucke bilden, woÏ€n

n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,

oder im Falle, dass m für die Zahl 2 oder 3 steht,

zwei an benachbarten (1,2- oder 2,3-) oder nicht benachbarten (1,3-) Kohlenstoffatomen gebundene Reste R ^5λ und/oder R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _P -Brucke bilden, woÏ€n

- - p die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei im Falle, dass die Gruppe -CR ^5λ R ^5B - mehrfach auftritt, die einzelnen Bedeutungen von R ^5A und R ^5B jeweils gleich oder verschieden sein können,

oder

L ¹ für eine Gruppe der Formel

steht,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CR ^7A R ^7B ) _q - oder *-CR ^6A R ^6B -CR ^7A R ^7B -O- steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder (d -C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, (d-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder Phenyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, (Ci-C ₄ )-Alkyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -CX=O)-OR ¹⁶ oder -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ bedeutet, worin

R ¹⁶ , R ¹⁷ und R ¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C _r C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl darstellen

oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C _r C ₄ )-Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O-, -S- oder >N-R ¹⁹ , worin

R ¹⁹ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl darstellt,

ausgetauscht sein kann,

R ^7A Wasserstoff, Fluor, (C _r C ₄ )-Alkyl oder (C _r C ₄ )-Alkoxy bedeutet,

R ^7B Wasserstoff, Fluor, (C]-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy-(C _r C ₄ )-alkyl oder einen Rest der Formel -OR ²⁰ , -NR ²¹ R ²² , -C(=O)-OR ²³ oder -C(=O)-NR ²⁴ R ²⁵ bedeutet, worin

R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl darstellen

oder

R ²¹ und R ²² sowie R ²⁴ und R ²⁵ jeweils paarweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

oder

R ^7λ und R ^7B zusammen eine Oxo-Gruppe bilden

oder

R ^7λ und R ^7B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _S -Brücke bilden, worin

s die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O-, -S- oder >N-R ²⁶ , worin

R ²⁶ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl darstellt,

ausgetauscht sein kann,

wobei im Falle, dass die Gruppe -CR ^7λ R ^7B — mehrfach auftritt, die einzelnen Bedeutungen von R ^7A und R ^7B jeweils gleich oder verschieden sein können,

- o - oder

L ² für eine Gruppe der Formel

steht, woπn

* die Verknüpfαngsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

x die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei eine CH ₂ -Gruppe des Rings gegen -O-, -S- oder >N-R ²⁷ , worin

R ²⁷ Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl darstellt,

ausgetauscht sein kann,

und

R ^6B und R ^7B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R ³ für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsul- finyl, (Ci-C ₄ )-Alkylsulfonyl, Di-(C i-C ₄ )-alkylamino und Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

oder die Gruppierung

LAR ³ zusammen eine Gruppe der Formel

- -

bildet, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N- Atom der Amid-Gruppiemng bedeutet,

D CH ₂ oder O bedeutet,

E NH, N-CH ₃ , 0 oder S bedeutet,

t die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ⁸ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )- Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy bedeutet,

u die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

wobei im Falle, dass der Substituent R ⁸ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,

und

R ⁹ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheit- liehen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

_ _

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

fCi-CtVAHcyl und (C ₁ -Q)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, wo-Butyl, sec.-Butyl, tert. -Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Hydroxy-CCi-CVϊ-alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der Kette oder endständig eine Hydroxy-Gruppe als Substituenten trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxy- ethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-l-methylethyl, l,l-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, l-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-l-methylpropyl, 2- Hydroxy-2-methylpropyl, 1 -Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3- Hydroxybutyl und 4-Hydroxybutyl.

Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppel- bindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.

(C ₂ -CV)-AlkenvI und (C7-(LV)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propen-l-yl, n-But-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.

(C?-CV)-Alkinyl und (Q-C^-Alkinyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in- 1 -yl und n-But-3-in- 1 -yl.

(C ₁ -Cn)-AIkOXV und (C ₁ -CaVAIkQXv stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispiel-

haft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, «-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.

Mono-iCVCaValkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino und terf.-Butylamino.

Di-fCVCVl-alkylammo steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylarnino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl- amino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.

steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- carbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, π-Butylamino- carbonyl, ter^-Butylarninocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N- Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-π-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylamino- carbonyl und N-tert.-Butyl-N-rnethylaminocarbonyl.

(CVCaVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und tert.- Butylthio.

(CVdVϊ-Alkylsulfinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfinyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfmyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfϊnyl und tert.-Butyl- sulfinyl.

(CκCa)-Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.- Butylsulfonyl.

(dVCVl-Cvcloalkyl und (C^-C^-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Ein 4- bis 7-gliedriger bzw. ein 4- bis 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 bzw. 4 bis 6 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt ist ein A- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der neben dem Ring- Stickstoffatom ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten kann. Besonders bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.

5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ring- atomen, der bis zu drei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxa- zolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyra- zinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chin- oxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- oder gegebenenfalls bi- cyclische 5- bis 10-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Besonders bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

- -

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder C-R ⁴ steht, worin

R ⁴ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ¹ für (Ci-C ₆ )-Alkyl, das mit Hydroxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder Phenyl sub- stituiert sein kann, oder für (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht,

wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxy, Amino und/oder Oxo

und

der Phenyl-Rest bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci- C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy

substituiert sein können,

R ² für Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Benzothienyl, Furyl oder Benzofuryl steht, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci- C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

L ¹ für eine Gruppe der Formel -(CR ^5A R ^5B ) _m - steht, worin

m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet

und

R ^5A und R ^5B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C]-C ₄ )-Alkyl bedeuten

oder

zwei an demselben Kohlenstoffatom gebundene Reste R ^5A und R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ )„-Brücke bilden, worin

n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,

oder im Falle, dass m für die Zahl 2 oder 3 steht,

zwei an benachbarten (1,2- oder 2,3-) oder nicht benachbarten (1,3-) Kohlenstoffatomen gebundene Reste R ^5A und/oder R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _P -Brücke bilden, worin

p die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei im Falle, dass die Gruppe -CR ^5A R ^5B - mehrfach auftritt, die einzelnen Bedeutungen von R ^5A und R ^5B jeweils gleich oder verschieden sein können,

oder

L ¹ für eine Gruppe der Formel

steht,

V für eine Gruppe der Formel od ier j *,- ,C-, _D RO ^O A ^A rR)O ⁰ B ^ö - _/ C-, _γ R _I 7 ^/ A ^A DR7 ^/ B ^D -O- steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, (C _r C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder Phenyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, (Ci-C ₄ )-Alkyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,

und

R ^7A und R ^7B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl bedeuten,

wobei im Falle, dass die Gruppe -CR ^7A R ^7B - mehrfach auftritt, die einzelnen Bedeutungen von R ^7A und R ^7B jeweils gleich oder verschieden sein können,

- -

R ³ für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (C _r C ₄ )-Alkyl, (d-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Di-(C i-C ₄ )-alkylamino und/oder Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Tri- fluormethoxy substituiert sein kann,

oder die Gruppierung

L ² -R ³ zusammen eine Gruppe der Formel

bildet, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

D CH ₂ oder O bedeutet,

E NH, N-CH ₃ , O oder S bedeutet,

t die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ⁸ einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C i -C ₄ )- Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy bedeutet,

u die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

wobei im Falle, dass der Substituent R ⁸ mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,

und

- -

R ⁹ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Gleichfalls bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder C-R ⁴ steht, worin

R ⁴ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ¹ für (Ci-C ₆ )-Alkyl steht, welches ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, Phenyl, -OR ¹⁰ , -NR ¹¹ R ¹² , -C(O)-OR ¹³ und -CC=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ substituiert sein kann, worin

(0 (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (C _r C ₄ )-Alkyl, Oxo,

Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

(H) Phenyl bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe

Fluor, Chlor, Cyano, (C _r C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (C _r

C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxymethyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₄ )-Alk- oxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C ₄ )- alkylaminocarbonyl substituiert sein kann,

(Ui) R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ und R ¹⁵ unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl bedeuten, wobei

(Ci-C ₄ )-Alkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Amino, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und/oder (C _r C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann

und

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )- Alkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

und/oder

(iv) R ¹¹ und R ¹² sowie R ¹⁴ und R ¹⁵ jeweils paarweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen A- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und bis zu zweifach, gleich

- o - oder verschieden, mit (C _r C ₄ )-Alkyl, Oxo, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy und/oder Amino substituiert sein kann,

oder

R ¹ für (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, welches mit Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl oder (C _r C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,

oder

für (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )- Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxy, Amino und/oder Oxo substituiert sein kann,

steht,

R ² für Phenyl oder Thienyl steht, welche ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,

L ¹ für eine Gruppe der Formel -CR ^5λ R ^5B - steht, worin

R ^5A und R ^5B unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Q)-Alkyl bedeuten,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CR ^7A R ^7B ) _q - steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, (C _r C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder Phenyl, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (C _r C ₄ )-Alkyl und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder einen Rest der Formel -C(=O)-OR ¹⁶ oder -Ct=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ bedeutet, worin

R ¹⁶ , R ¹⁷ und R ¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl darstellen

- - oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CE^-Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

R ^7A Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ^7B Wasserstoff, Fluor, (C _r C ₄ )-Alkyl, Hydroxy-(C _r C ₄ )-alkyl oder einen Rest der Formel -OR ²⁰ , -NR ²¹ R ²² , -C(=O)-OR ²³ oder -C(^O)-NR ²⁴ R ²⁵ bedeutet, worin

R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl darstellen

oder

R ²¹ und R ²² sowie R ²⁴ und R ²⁵ jeweils paarweise zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy und/oder (CpC ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

oder

R ^7A und R ^7B zusammen eine Oxo-Gruppe bilden

oder

R ^7A und R ^7B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _S -Brücke bilden, worin

s die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

oder

L ² für eine Gruppe der Formel

steht, woπn

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

x die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei eine CH ₂ -Gruppe des Rings gegen -O- ausgetauscht sein kann,

und

R ^6B und R ^7B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und

R ³ für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Tri- fluormethyl, Hydroxy, (d-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkyl- sulfonyl, Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino und Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-GO-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder C-R ⁴ steht, worin

R ⁴ Wasserstoff oder (C _r C ₄ )-Alkyl bedeutet,

R ¹ für (Ci-C ₆ )-Alkyl, das mit Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C ₃ -C6)-Cycloalkyl steht,

- - wobei die genannten Cycloalkyl-Reste ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxy und/oder Amino

und

der Phenyl-Rest bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci- C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy

substituiert sein können,

R ² für Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Benzothienyl steht, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und/oder Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

L ¹ für eine Gruppe der Formel -(CR ^5A R ^5B ) _m - steht, worin

m die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet

und

R ^5A und R ^5B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten

oder

zwei an demselben Kohlenstoffatom gebundene Reste R ^5A und R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _n -Brücke bilden, worin

n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,

oder im Falle, dass m für die Zahl 2 oder 3 steht,

zwei an benachbarten (1,2- oder 2,3-) oder nicht benachbarten (1,3-) Kohlenstoffatomen gebundene Reste R ^5A und/oder R ^5B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _P -Brücke bilden, worin

p die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei im Falle, dass die Gruppe -CR ^5A R ^5B - mehrfach auftritt, die einzelnen Bedeutungen von R ^5A und R ^5B jeweils gleich oder verschieden sein können,

oder

L ¹ für eine Gruppe der Formel

steht,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CH ₂ ) _q - steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N- Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, (C _r C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl bedeutet

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet,

und

R ³ für Phenyl, Naphthyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, welche jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy und/oder Phenyl substituiert sein können,

wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (C ₁ -Q)-AIkVl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Tri- fluormethoxy substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Gleichfalls besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

- -

A für N oder C-R ⁴ steht, worin

R ⁴ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R ¹ für (Ci-Ce)-AIlCyI steht, welches ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten aauussggeewwäähhlltt aauuss ddeerr RReeiihhee FFlluuoorr,, OOxxoo,, TTririfflluuoorrmmeetthhyyll,, ((CC ₃₃ --CC ₆₆ ))--Cycloalkyl, Phenyl, -OR ¹⁰ , -C(=O)-OR ¹³ und -C(O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ substituiert sein kann, worin

(i) (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy und/oder (C _r C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

(U) Phenyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C ₄ )-alkyl- aminocarbonyl und Di-(Ci-C ₄ )-alkylaminocarbonyl substituiert sein kann,

und

(Ui) R ¹⁰ , R ¹³ , R ¹⁴ und R ¹⁵ unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl bedeuten, wobei

(Ci-C ₄ )-Alkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (C _r

C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann

und

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )- Alkyl, Hydroxy und/oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

oder

R ¹ für (C ₂ -Ce)-Alkenyl, welches mit Hydroxycarbonyl oder (C]-C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,

oder

für (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, welches bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C ₄ )-

Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und/oder Hydroxy substituiert sein kann,

steht,

R ² für Phenyl oder Thienyl steht, welche ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )- Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,

L ¹ für eine Gruppe der Formel -CR ^5A R ^5B - steht, worin

R ^5λ und R ^5B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CR ^7A R ^7B ) _q - steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-OR ¹⁶ oder

-C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ bedeutet, worin

R ¹⁶ , R ¹⁷ und R ¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C _r C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl darstellen

oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein O-Atom als weiteres Heteroatom enthalten kann,

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

R ^7A Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet,

R ^7B Wasserstoff, Fluor, Methyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-OR ²³ oder -C(=O)- NR ²⁴ R ²⁵ bedeutet, worin

R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-

Cycloalkyl darstellen

- 2, j - oder

R ²⁴ und R ²⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein O-Atom als weiteres Heteroatom enthalten kann,

oder

R ^7λ und R ^7B zusammen eine Oxo-Gruppe bilden

oder

R ^7A und R ^7B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _S -Brücke bilden, worin

s die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

oder

L ² für eine Gruppe der Formel

steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

x die Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet,

wobei eine CH ₂ -Gruppe des Rings gegen -O- ausgetauscht sein kann,

und

R ^6B und R ^7B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und

R ³ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl steht, welche jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ )-Alkylthio und Phenyl substituiert sein können,

- ZO - wobei der letztgenannte Phenyl-Rest seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, (C _r C ₄ )-Alkyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluor- methoxy substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder CH steht,

R ¹ für (CrC ₆ )-Alkyl steht, welches ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Oxo, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethyl, (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein kann,

wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, (Ci- C ₄ )-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy carbonyl, Aminocarbonyl und Di-(C _r C ₄ )-alkyl- aminocarbonyl substituiert sein kann,

oder

R ¹ für (C ₂ -C ₄ )-Alkenyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl steht,

R ² für Phenyl oder Thienyl steht, welche ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C ₄ )-Alkyl und (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein können,

L ¹ für -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )- oder -CH ₂ CH ₂ - steht,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CR ^7A R ^7B ) _q - steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -C(O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ bedeutet, worin

R ¹⁷ und R ¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl darstellen

oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein O-Atom als weiteres

Heteroatom enthalten kann,

oder

R ^6A und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _r -Brücke bilden, worin

r die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

R ^7A Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet,

R ^7B Wasserstoff, Fluor, Methyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-OR ²³ oder -C(=O)- NR ²⁴ R ²⁵ bedeutet, worin

R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl dar- stellen

oder

R ²⁴ und R ²⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ein O-Atom als weiteres Heteroatom enthalten kann,

oder

R ^7A und R ^7B zusammen eine Oxo-Gruppe bilden

oder

R ^7A und R ^7B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _S -Brücke bilden, worin

s die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

- o - oder

L ² für eine Gruppe der Formel

steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

x die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet

und

R ^6B und R ^7B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und

R ³ für Phenyl oder Pyridyl, welche ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten aus- gewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy und

Trifluormethoxy substituiert sein können, oder für Naphthyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder CH steht,

R ¹ für (Ci-C^-Alkyl steht, welches ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Oxo, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Cyclo- propyl und Phenyl substituiert sein kann,

wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Hydroxycarbonyl,

Aminocarbonyl und Dimethylaminocarbonyl substituiert sein kann,

oder

R ¹ für Vinyl, Allyl oder Cyclopropyl steht,

R ² für Phenyl oder Thienyl steht, welche ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy substituiert sein können,

L ¹ für -CH ₂ - steht,

L ² für eine Gruppe der Formel *-CR ^6A R ^6B -(CR ^7A R ^7B ) _q - steht, worin

* die Verknüpfungsstelle mit dem N- Atom der Amid-Gruppierung bedeutet,

q die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R ^6A Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R ^6B Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ bedeutet, worin

R ¹⁷ und R ¹⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl darstellen

oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden,

oder

R ^6λ und R ^6B miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel

R ^7A Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet,

R ^7B Wasserstoff, Fluor, Methyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-OR ²³ oder -C(=O)- NR ²⁴ R ²⁵ bedeutet, worin

R ²³ , R ²⁴ und R ²⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen

oder

R ²⁴ und R ²⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden,

oder

R ^7A und R ^7B zusammen eine Oxo-Gruppe bilden

oder

R ^7A und R ^7B miteinander verknüpft sind und zusammen eine -(CH ₂ ) _S -Brücke bilden, worin

s die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet

und eine CH ₂ -Gruppe der Brücke gegen -O- ausgetauscht sein kann,

oder

L ² für eine Gruppe der Formel

steht,

und

R ³ für Phenyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Trifluor- methyl und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder für 1-Naphthyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für N oder CH steht,

R ¹ für (Ci-C ₄ )-Alkyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder 1-Phen- ethyl steht,

wobei der Phenylring in den genannten Benzyl- und 1-Phenethyl-Resten mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

R ² für Phenyl oder Thienyl, welche jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl und/oder Methoxy substituiert sind, steht,

L ' für -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ - oder -CH(CH ₃ )- steht,

L ² für -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )- oder -C(CH ₃ ) ₂ - steht

und

R ³ für Phenyl, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Trifluor- methyl und/oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für 1-Naphthyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man

[A] eine Verbindung der Formel (II)

in welcher A, L ¹ , R ¹ und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in einem inerten Lösungsmittel unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Ver- bindung der Formel (Hl)

R— L— NH ₂ (m),

in welcher L ² und R ³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

kuppelt

oder

[B] eine Verbindung der Formel (IV)

in welcher A, R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel

(V)

in welcher L ¹ , L ² und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben

und

X für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,

umsetzt

und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (E) + (HI) — >• (I) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (νMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

- -

AIs Kondensationsmittel für die Amidbildung im Verfahrensschritt (U) + (DI) — > (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlori d (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-terf.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acyl- aminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorfor- miat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat, Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), O- (Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoro borat (TBTU), O-(Benzotriazol-l-yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (ηATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren ηilfsstoffen wie 1- ηydroxybenzotriazol (ηOBt) oder N-ηydroxysuccinimid (ηOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Tri- alkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder NN-Diisopropylethyl- amin. Bevorzugt wird EDC in Kombination mit ηOBt oder TBTU in Verbindung mit NN-Diiso- propylethylamin verwendet.

Die Kondensation (II) + (DI) — > (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 ⁰ C bis +60 ⁰ C, bevorzugt bei 0 ⁰ C bis +40 ⁰ C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V) — > (I) sind beispielsweise ηalogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (νMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril, Aceton oder Dimethylformamid verwendet.

Als Basen für den Verfahrensschritt (IV) + (V) — > (I) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-,

Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBν), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird Kalium- oder Cäsiumcarbonat verwendet.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis +100°C, bevorzugt bei +20 ⁰ C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden:

Schema 1

(IV) (V)

Die Verbindungen der Formel (II), in welcher A für N steht, können durch baseninduzierte Alkylierung von 5-Aryl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onen der Formel (IVa) zu den N ² -substitu- ierten Verbindungen (VIIa) und nachfolgende Ester-ηydrolyse erhalten werden (siehe Schema 2):

Schema 2

(VI) (IVa) (VHa)

Hydrolyse

[Alk = Alkyl, HaI = Halogen].

Die Verbindungen der Formel (VIIa) können alternativ auch aus literaturbekannten N-(Alkoxy- carbonyl)arylthioamiden der Formel (IX) [siehe z.B. M. Arnswald, W.P. νeumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] durch Reaktion mit Hydrazino-Estern der Formel (V]H) und nachfolgende Alkylierung an ν-4 des Triazolons (Xa) hergestellt werden (Schema 3):

Schema 3

x HCl

(vm) (ix)

(Xa) (VIIa)

Die Verbindungen der Formel (H), in welcher A für C-R ⁴ steht, sind durch Umsetzung von α- Aminoketonen der Formel (XI) mit Isocyanaten der Formel (XIT) und nachfolgende Ester-Hydro-

- - lyse zugänglich (Schema 4). Die Verbindungen der Formel (XI) ihrerseits lassen sich in literaturbekannter Weise aus α-Bromketonen der Formel (XIV) und Amino-Estern der Formel (XV) synthetisieren (Schema 5):

Schema 4

(XI) (XII) (VIIb)

Hydrolyse

(IIb)

Schema 5

(MD) (XIV)

(XI)

Die Verbindungen der Formel (IV), in welcher A für N steht, können ausgehend von Carbonsäure- hydraziden der Formel (XVI) durch Umsetzung mit Isocyanaten der Formel (Xu) oder Nitro- phenylcarbamaten der Formel (XVII) und nachfolgende baseninduzierte Cyclisierung der intermediären Hydrazincarboxamide (XVIQ) hergestellt werden (Schema 6):

Schema 6

O=C=N-R ¹ (Xu)

Die Verbindungen der Formel (V) sind beispielsweise durch Acylierung von Aminen der Formel (IH) mit Carbonsäurechloriden der Formel (XIX) zugänglich (Schema 7):

Schema 7

(m) (XK) (V)

In einer besonderen Verfahrensvariante können Verbindungen der Formel (VIIa) oder (VIIb) gegebenenfalls auch dadurch hergestellt werden, dass in den in Schema 2, 3, 4 bzw. 6 beschriebenen Verfahren anstelle von R ¹ zunächst eine temporäre Schutzgruppe (PG), wie beispielsweise Allyl oder 4-Methoxybenzyl, eingesetzt wird; nach deren Abspaltung zu Verbindungen der Formel (X) lassen sich Verbindungen der Formel (VII) durch entsprechende N-Alkylierung erhalten (Schema 8):

Schema 8

(XX) (X)

(vπ)

[PG = Schutzgruppe, z.B. Allyl oder 4-Methoxybenzyl].

Analoge Umwandlungen PG — > R ¹ können gegebenenfalls auch später auf der Stufe der Verbin- düngen der Formel (Ha), (üb) oder (I) erfolgen (Schema 9):

Schema 9

^PG - ^Abspa " ^ung ,

(XXI) (xxπ)

(I)

Die Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe PG erfolgt hierbei nach literaturüblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. So wird die Allyl-Gruppe vorzugsweise mit Hilfe von Ameisensäure in Gegenwart des Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)-Katalysators und einer Amin-Base wie Triethylamin entfernt. Die Abspaltung der /7-Methoxybenzyl-Schutzgruppe erfolgt bevorzugt mit

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Hilfe starker Säuren, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, oder auf oxidativem Wege, z.B. durch Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) oder Ammoniumcer(rV)nitrat.

Die nachfolgende N-Alkylierung (X) → (VIT) bzw. (XXII) -> (I) wird analog zum zuvor beschriebenen Verfahrensschritt (IV) + (V) — > (I) durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen vorzugs- weise Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol, Tetrahydrofuran, GIy- koldimethylether oder Gemische hiervon in Betracht. Als Base wird bevorzugt Natriumhydrid oder Kalium- oder Cäsiumcarbonat verwendet. Gegebenenfalls können diese Alkylierungen vorteilhaft unter Zusatz von Katalysatoren wie beispielsweise Lithiumbromid, Natriumiodid, Tetra-w-butyl- ammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid durchgeführt werden. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis +150 ⁰ C, bevorzugt bei +20 ⁰ C bis +80 ⁰ C.

Die Verbindungen der Formeln (HT), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) und (XDC) sind vielfältig kommerziell verfügbar, literaturbekannt oder nach allgemein bekannten Verfahren zugänglich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Bei den erfϊndungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um potente selektive VIa-, selektive V2- und insbesondere um duale V 1 a/V2-Rezeptor- Antagonisten, die die Vasopressin- Aktivität in vitro und in vivo inhibieren. Darüber hinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Antagonisten am verwandten Oxytozin-Rezeptor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet. In diesem Zusammenhang seien als Zielindikationen beispielhaft und vorzugsweise genannt: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hyper- tonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkran- kungen, ödembildung wie zum Beispiel pulmonales ödem, Hirnödem, renales ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-trans- luminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.

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Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum für die Behandlung von ödemen und bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei der hypervolämischen und euvolämischen Hyponaträmie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekre- tion (SIADH).

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Leberzirrhose, des Aszites, von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen, wie z.B. Neuropathie und Nephropathie, von akutem und chronischem Nierenversagen sowie von chronischer Niereninsuffizienz verwendet werden.

Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung zentralnervöser Störungen wie Angstzuständen und Depressionen, von Glaukom sowie von Krebs, insbesondere von Lungentumoren.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktiver Blase, Erkrankungen der Nebenniere wie zum Beispiel Phäochromozytom und Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn und Diarrhoe, oder von Menstruationsstörungen wie zum Beispiel Dysmenorrhöen eingesetzt werden.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

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Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere wei- tere Wirkstoffe enthalten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;

• Diuretika, insbesondere Schlei fendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;

• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der

Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;

• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;

• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

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• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;

• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten und

Rho-Kinase-Inhibitoren; und/oder

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten,

Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsoφtionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichloφhenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPüb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha- Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho- Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.

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Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopeptidase-Inhibitor bzw. Inhibitor der neutralen Endopepti- dase (NEP), wie beispielhaft und vorzugsweise Omapatrilat oder AVE-7688, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie

HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions-

- - hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

- -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

- -

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitun- gen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden

- - muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

- -

A. Beispiele

Abkürzungen:

Alk Alkyl

Boc tert. -Butoxycarbonyl

CI chemische Ionisation (bei MS)

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DME 1 ,2-Dimethoxyethan

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

EDC N'-(3 -Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (-Hydrochlorid)

EE Essigsäureethylester eq. äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

FMOC 9-Fluorenylmethoxycarbonyl

GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. gesättigt h Stunde(n)

HaI Halogen

HOBt 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol-Hydrat

HPLC Hochdruck-, Hochleisrungsflüssigchromatographie konz. konzentriert

LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

LDA Lithiumdiisopropylamid

LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazan min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kernresonanzspektrometrie

PG Schutzgruppe rac racemisch / Racemat

Rf Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel)

RT Raumtemperatur

R, Retentionszeit (bei HPLC)

TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-

Tetrafluoroborat

THF Tetrahydrofuran

TMOF Trimethylorthoformiat

UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS-. HPLC- und GC/MS-Methoden:

Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ₄ (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ₄ (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC/MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A — > 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50 ⁰ C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC/MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 6 (LC/MS): Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2- Säulen-Schaltung; Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient:

0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40 ⁰ C; Fluss: 3.0 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

Methode 7 (LC/MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 8 (LC/MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9 (präparative HPLC): Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B, 3 min 30% B, 31 min 95% B, 44 min 95% B, 44.01 min 30% B, 45 min 30% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 10 (präparative HPLC): Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B, 5 min 10% B, 30 min 95% B, 34 min 95% B, 34.01 min 10% B, 38 min 10% B; Fluss: 25 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 11 (präparative HPLC): Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B, 3 min 10% B, 30 min 95% B, 42 min 95% B, 42.01 min 10% B, 45 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 12 (präparative HPLC): Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B, 3 min 10% B, 27 min 98% B, 34 min 98% B, 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.

Methode 13 (präparative HPLC): Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 Cl 8 Nautilus 5 μm; Eluent: A = Acetonitril, B = Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A, 2.00 min 10% A, 6.00

min 90% A, 7.00 min 90% A, 7.10 min 10% A, 8 min 10% A; Laufzeit: ca. 10 min pro Trennung; Fluss: 25 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 220 um.

Methode 14 (chirale präparative HPLC): Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tevt.-butylamid); Säule: 680 mm x 40 mm; Elutionsmittel: iso- Hexan/Essigsäureethylester 1 :1 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Analytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; gleiches Elutionsmittel; Fluss: 2 ml/min.

Methode 15 (chirale präparative HPLC): Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Säule: 250 mm x 30 mm; Elutionsmittel: wo-Hexan/Essigsäureethylester 3:7 (v/v); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Analytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; gleiches Elutionsmittel; Fluss: 2 ml/min.

Methode 16 (chirale präparative HPLC): Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-valin-3-pentylamid); Säule: 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: iso-Rexan/ Essigsäureethylester 1:3 (v/v); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Analytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; gleiches Elutionsmittel; Fluss: 2 ml/min.

Methode 17 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 18 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 19 (LC/MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV- Detektion: 210 nm.

Methode 20 (präparative HPLC): Säule: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm;

Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0-3 min 10% B, 3-27 min Gradient bis 95% B; 27-34 min 95% B; 34.01-38 min 10% B.

Methode 21 (GC/MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70 ⁰ C; Inlet: 250 ⁰ C; Gradient: 7O ⁰ C, 30°C/min → 310 ⁰ C (3 min halten).

Methode 22 (LC/MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 10OA Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 23 (LC/MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 24 (LC/MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690; Autosampier: Waters 2700; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A — > 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40 ⁰ C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel IA

2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propan-2-amin

14.0 g (56.8 mmol) wasserfreies Cer(iπ)chlorid werden unter Argonatmosphäre in 60 ml Tetra- hydrofuran 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -50°C tropft man bei dieser Temperatur 35.5 ml einer 1.6 M Lösung von Methyllithium in Diethylether langsam zu und

- - lässt 30 min bei -50 ⁰ C nachrühren. Sodann tropft man bei -50 ⁰ C 3.24 g (18.9 mmol) 3-Trifluor- methylbenzonitril, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, zu, lässt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und über Nacht nachrühren. Zur Aufarbeitung werden 20 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung zugegeben, das Gemisch über Kieselgur filtriert und das Eluat im Vakuum ein- geengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 1 N Natronlauge auf pH 12 eingestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 3.41 g (98% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.44 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 1.39 (s, 6H), 2.01 (br. s, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.78 - 7.85 (m, IH), 7.90 (s, IH).

Beispiel 2A

2-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid

Unter einer Argonatmosphäre werden 4.00 g (23.4 mmol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid in 50 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 5O ⁰ C werden 1.95 g (23.4 mmol) Cyclopropylisocyanat, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50 ⁰ C weiter gerührt. Man engt das Lösungsmittel im Vakuum ein, gibt zum Rückstand Diethylether und isoliert und reinigt den sich bildenden Feststoff durch Filtration und Nachwaschen mit Diethylether. Man erhält so 5.92 g (ca. 100% d. Th.) der Zielverbindung.

HPLC [Methode 2]: R, = 3.69 min

MS [CIpos]: m/z = 371 (M+NlV, 354 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.33 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, IH), 6.69 (s, IH), 7.55, 7.57 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.88 (s, IH), 7.88, 7.90 (BB'- Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 10.16 (s, IH).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

- -

- -

Beispiel 8A

2-(3-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid

Unter einer Argonatmosphäre werden 430 mg (2.52. mmol) 3-Chlorbenzoesäurehydrazid in 6 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Man tropft 209 mg (2.52 mmol) Cyclopropylisocyanat, gelöst in 2 ml

- -

Tetrahydrofuran zu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Man engt ein und reinigt durch Verrühren des Rückstandes mit Diethylether, Filtration, Nachwaschen mit Diethyl- ether und Trocknen im Vakuum. Man erhält so 514 mg (80% d. Th.) der Ziel Verbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.41 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.34 - 0.46 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 2H), 2.44 - 2.56 (m, IH), 6.71 (s, IH), 7.52 (t, IH), 7.64 (dd, IH), 7.83 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.92 (s, IH), 10.19 (s, IH).

In analoger Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Beispiel IQA

2-(2-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid

Unter einer Argonatmosphäre werden 10.0 g (58.6 mmol) 2-Chlorbenzoesäurehydrazid in 50 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 50 ⁰ C werden 4.87 g (58.6 mmol) Cyclopropylisocyanat, gelöst in

- -

50 ml Tetrahydrofiiran, zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50 ⁰ C weiter gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhält so 13.9 g (93% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode I]: R, = 1.01 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.33 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, IH), 6.47 (d, IH), 7.39 - 7.55 (m, 4H), 8.00 (s, IH), 9.95 (s, IH).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

- -

Beispiel 14A

N-Cyclopropyl-2-(2-methoxybenzoyl)-hydrazincarboxamid

Zu 500 mg (3.01 mmol) 2-Methoxybenzoesäurehydrazid, gelöst in 7 ml THF, werden 250 mg (3.01 mmol) Cyclopropylisocyanat, gelöst in 3 ml THF, getropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 709 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R _t = 1.27 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.32 - 0.45 (m, 2H), 0.53 - 0.66 (m, 2H), 2.45 - 2.53 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 7.05 (t, IH), 7.15 (d, IH), 7.50 (ddd, IH), 6.49 (br. s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.99 (d, IH), 9.62 (d, IH).

Analog wird erhalten:

- - Beispiel 15A

N-Ethyl-2-(4-methoxybenzoyl)-hydrazincarboxamid

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.14 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.00 (t, 3H), 3.05 (dq, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.43 (br. s, IH), 7.00, 7.02 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.73 (s, IH), 7.86, 7.88 (BB'-Teil eines AA'BB'- Systems, 2H), 9.94 (s, IH).

Beispiel 16A

2-(2-Chlorbenzoyl)-N-(4-methoxyphenylmethyl)-hydrazincarb oxamid

2.50 g (14.7 mmol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid werden bei Raumtemperatur in 30 ml Tetrahydro- furan vorgelegt. Zu dieser Suspension werden unter Rühren 2.50 g (15.3 mmol) 4-Methoxyphenyl- methylisocyanat, gelöst in 6 ml Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Man lässt das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur weiter rühren und dann etwa 65 h lang stehen. Unter Rühren werden dann 50 ml Diethylether eingetragen, das Reaktionsgefäß in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt, der Nieder-

- - schlag abfϊltriert, mit kaltem Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 4.80 g (98% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.87 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.72 (s, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.85, 6.87 (AA'-Teil eines AA ¹ BB'- Systems, 2H), 7.03 (br. t, IH), 7.18, 7.20 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.56, 7.58 (AA'- Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.90, 7.93 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.96 (s, IH), 10.24 (s, IH).

Beispiel 17A

2-(4-Chlorbenzoyl)-N-(3-fluoφhenyhτiethyl)-hydrazincarb oxamid

553 mg (3.24 mmol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid werden bei Raumtemperatur in 10 ml Tetra- hydrofuran vorgelegt. Zu dieser Suspension werden unter Rühren 500 mg (3.31 mmol) 3-Fluor- phenylmethylisocyanat, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Di- ethylether, gewinnt den Niederschlag durch Filtration, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Vakuum. Man erhält so 965 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.00 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.26 (d, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 3H), 7.20 (br. s, IH), 7.34 (q, IH), 7.56, 7.58 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.91, 7.94 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.08 (s, IH), 10.28 (s, IH).

In analoger Weise zu den drei vorgenannten Beispielen erhält man:

- -

- -

- -

- -

- 7 -

Beispiel 32A

2-(3-Brombenzoyl)-N-isobutylhydrazincarboxamid

5.00 g (23.3 mmol) 3-Brombenzoesäurehydrazid werden bei Raumtemperatur in 50 ml Tetrahydro- fliran vorgelegt. Zu dieser Suspension werden unter Rühren 2.70 g (27.2 mmol) Isobutylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Man lässt das Gemisch zunächst bei Raumtemperatur weiter rühren und dann über Nacht stehen. Der nach Zugabe von 100 ml Diethylether entstehende Niederschlag wird abiϊltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhält so eine erste Menge von 1.42 g (19% d. Th.) der Zielverbindung. Die Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand erneut in Diethylether aufgeschlämmt und filtriert. Nach Waschen mit Diethylether und Trocknen im Vakuum verbleiben weitere 5.62 g (77% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.78 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.83 (d, 6H), 2.85 (t, 2H), 6.56 (br. t, IH), 7.46 (t, IH), 7.77 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.88 (d, IH), 8.07 (s, IH), 10.22 (s, IH).

- - Beispiel 33A

2-(2-Phenylbenzoyl)-N-isobutylhydrazincarboxamid

1.00 g (4.71 mmol) 2-Phenylbenzoesäurehydrazid werden bei Raumtemperatur in 10 ml Tetra- hydrofuran vorgelegt. Unter Rühren werden 0.51 g (5.15 mmol) Isobutylisocyanat, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Man lässt das Gemisch zunächst bei Raumtemperatur weiter rühren und dann über Nacht stehen. Zugabe eines gleichen Volumens an Diethylether und von 10 ml Cyclohexan führt zu einer Abscheidung einer geringen Menge eines Feststoffs, der abfϊl- triert und verworfen wird. Einengen des Filtrats ergibt 1.53 g (ca. 100% d. Th.) eines leicht THF- feuchten Produkts, das als solches weiter verwendet wird.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.1 min.

Beispiel 34A

2-(4-Chlorbenzoyl)-N-methylhydrazincarboxamid

Zu 500 mg (2.93 mmol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid in 15 ml Dichlormethan werden nacheinander 575 mg (2.93 mmol) 4-Nitrophenyl-methylcarbamat sowie 417 mg (3.22 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man engt ein,

- - reinigt den Rückstand durch präparative HPLC [Methode 9] und erhält so 410 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.24 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.57 (d, 3H), 6.45 (br. d, IH), 7.56, 7.58 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.89 (br. s, IH), 7.89, 7.91 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 10.19 (s, IH).

Beispiel 35A

N-Methyl-2-(4-methylbenzoyl)-hydrazincarboxamid

Zu 500 mg (3.33 mmol) 4-Methylbenzoesäurehydrazid in 15 ml Dichlormethan werden 653 mg (3.33 mmol) 4-Nitrophenyl-methylcarbamat und 473 mg (3.22 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 602 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R _t = 0.94 min.

Beispiel 36A

5-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tria zol-3-on

14.65 g (57.7 mmol) 2-(4-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid aus Beispiel 2A werden in 60 ml 2 ν Natronlauge über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und das Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organi- sehe Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 10.9 g (69% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.57 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.50 - 0.62 (m, 2H), 0.79 - 0.93 (m, 2H), 3.10 (dddd, IH), 7.57, 7.59 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.79, 7.81 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), l l .SS (s, IH).

Beispiel 37A

4-Cyclopropyl-5-(2-fluoφhenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tria zol-3-on

0.89 g (3.75 mmol) 2-(2-Fluorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid aus Beispiel 3A werden in 3.75 ml 2 ν Natronlauge etwa 45 h lang zum Rückfluss erhitzt. Zur Vervollständigung der Umsetzung gibt man weitere 5 ml 6 N Natronlauge nach und erhitzt nochmals für 6 h zum Rückfluss. Nach Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure unter Rühren angesäuert und das Reaktionsgemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Mag-

- - nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 0.74 g (73% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

LC/MS [Methode 4]: R, = 1.66 min.

Beispiel 38A

4-Cyclopropyl-5-(2,4-difluorphenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4- triazol-3-on

1.00 g (3.92 mmol) N-Cyclopropyl-2-(2,4-difluorbenzoyl)-hydrazincarboxamid aus Beispiel 5 A werden in 4 ml 4 ν Natronlauge 28 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2 N Salzsäure auf etwa pH 2 angesäuert, mit Wasser verdünnt und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0.415 g (31% d. Th.) der Zielverbindung, welche als solche weiter umgesetzt wird.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.38 min.

Beispiel 39A

5-(2-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on

7.00 g (27.6 mmol) 2-(2-Chlorbenzoyl)-N-cyclopropylhydrazincarboxamid aus Beispiel 10A werden in 30 ml 3 ν Natronlauge für etwa 60 h zum Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle durch

- -

LC/MS-Analytik). Nach Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und das Gemisch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält so 3.32 g (48% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode I]: R, = 1.38 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.49 - 0.56 (m, 2H), 0.60 - 0.67 (m, 2H), 2.80 (dddd, IH), 7.46 - 7.67 (m, 4H), 11.86 (br. s, IH).

In analoger Weise werden erhalten:

In analoger Weise werden nach zusätzlicher Reinigung durch präparative HPLC [Methode 9] erhalten:

- -

-

- -

Beispiel 49A

5-(4-Chlθφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2, 4-triazol-3-on

1.28 g (4.71 mmol) 2-(4-Chlorbenzoyl)-N-(2-methoxyethyl)-hydrazincarboxamid aus Beispiel 13A werden in 10 ml 3 ν Natronlauge über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure auf etwa pH 2.5 angesäuert und der gebildete Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1.09 g (92% d. Th.) der Zielverbindung, die ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.53 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.11 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.70, 7.72 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 11.98 (s, IH).

Analog erhält man:

- -

In analoger Weise werden nach zusätzlicher Reinigung durch präparative HPLC [Methode 12] erhalten:

- -

Beispiel 63A

4-Cyclopropyl-5-(2-methoxyphenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tr iazol-3-on

700 mg (2.81 mmol) N-Cyclopropyl-2-(2-methoxybenzoyl)-hydrazincarboxamid aus Beispiel 14A werden in 10 ml 3 ν Natronlauge über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5-6 angesäuert, das Gemisch eingeengt und der Rückstand durch prä- parative ηPLC [Methode 12] gereinigt. Man erhält so 240 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.49 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d _ö ): δ = 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.53 - 0.67 (m, 2H), 2.76 (dddd, IH), 3.84 (s, 3H), 7.05 (t, IH), 7.17 (t, IH), 7.34 (dd, IH), 7.53 (ddd, IH), ca. 11.5 - 12 (breit, IH).

Beispiel 64A

5-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-on

- -

400 mg (1.78 mmol) 2-(4-Chlorbenzoyl)-N-methylhydrazincarboxamid aus Beispiel 34A werden in 7 ml 3 ν Natronlauge über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit wässriger Zitronensäure-Lösung auf pH ca. 11 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 350 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.39 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.24 (s, 3H), 7.59, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.71, 7.73 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 11.96 (s, IH).

Analog erhält man:

- -

Beispiel 68A

[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5 -oxo-4,5 -dihydro- IH-1 ,2,4-triazol- 1 -yl] essigsäureethylester

Zu 500 mg (2.12 mmol) 5-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol -3-on aus Beispiel 36A und 260 mg (2.12 mmol) Chloressigsäureethylester in 10 ml Acetonitril werden

- -

586 mg (4.24 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch unter Rühren für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man engt danach ein, extrahiert den in Wasser aufgenommenen Rückstand mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt erneut ein. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (Eluent: zuerst Dichlormethan, dann Dichlor- methan/Methanol 100:1) erhält man 448 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [CIpos]: m/z = 339 (M+NH,) ^* , 322 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.83 - 0.97 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.21 (dddd, IH), 4.15 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.59, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Beispiel 69A

[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l H-l,2,4-triazol-l-yl]essigsäureethyl- ester

Zu 1.09 g (4.30 mmol) 5-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-tr iazol-3-on aus Beispiel 49A und 1.19 g (8.59 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril werden 527 mg (4.30 mmol) Chloressigsäureethylester gegeben und das Gemisch unter Rühren für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch präparative ηPLC [Methode 9] erhält man 810 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R _t = 2.16 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.21 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.60, 7.63 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.72, 7.74 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

In analoger Weise werden nach Reinigung durch präparative HPLC [Methode 11] erhalten:

- -

- -

In analoger Weise werden nach Reinigung durch präparative HPLC [Methode 12] erhalten:

- -

- -

Beispiel 78A

[3 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-5-oxo-4,5 -dihydro- IH-1 ,2,4-triazol- 1 -yl] essig- säureethylester

Zu 2.90 g (9.18 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-2,4-dihydro-3H- l,2,4- triazol-3-on aus Beispiel 55 A und 1.13 g (9.18 mmol) Chloressigsäureethylester in 60 ml Aceto- nitril werden 2.54 g (18.4 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch unter Rühren über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man engt danach ein, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäure-

- - ethylester und Wasser und extrahiert die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester. Durch Einengen der vereinigten und über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen erhält man 3.58 g (97% d. Th.) der Ziel Verbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.54 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.22 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 6.97, 6.99 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.55 (Zentrum eines AA'BB'-Systems, 4H).

Analog werden erhalten:

- -

- -

Analog wird nach zusätzlicher Reinigung durch präparative HPLC [Methode 12] erhalten:

Beispiel 84A

[4-Isobutyl-5-oxo-3-(3-thienyl)-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl] essigsäuremethylester

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.06 min.

Beispiel 85A

rac-2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]propionsäure- ethylester

Zu 500 mg (2.12 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazo l-3-on aus Beispiel 36A in 5 ml Acetonitril werden 384 mg (2.12 mmol) 2-Brompropionsäureethylester und 1.38 g (4.24 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 85°C erhitzt. Man engt danach im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlor- methan, trocknet die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat und engt wieder ein. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (Eluent: zuerst Dichlor- methan, dann Dichlormethan/Methanol 200:1) erhält man 729 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.

ηPLC [Methode 2] : R, = 4.47 min

MS [CIpos]: m/z = 353 (M+Nη^, 336 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.49 - 0.65 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 3.21 (dddd, IH), 4.12 (q, 2H), 4.94 (q, IH), 7.59, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Analog erhält man nach zusätzlicher Reinigung durch präparative HPLC:

Beispiel 86A

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-2-methylpropion- säureethylester

- -

HPLC [Methode 2]: R _t = 4.75 min

MS [CIpos]: m/z = 367 (M+NEUf, 350 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, IH), 4.12 (q, 2H), 7.59, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.81, 7.84 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Beispiel 87A

3-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-diliydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]propionsäureethyl- ester

Zu 500 mg (2.12 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazo l-3-on aus Beispiel 36A in 5 ml Acetonitril werden 290 mg (2.12 mmol) 3-Chlorpropionsäureethylester und 586 mg (4.24 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 85°C

erhitzt. Man setzt 1.38 g (4.24 mmol) Cäsiumcarbonat und eine Spatelspitze Kaliumiodid hinzu und rührt für weitere 4 h bei 85 ⁰ C. Man engt danach im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat und engt wieder ein. Nach Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (Eluent: zuerst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) erhält man 580 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.

HPLC [Methode 2]: R, = 4.18 min

MS [ESIpos]: m/z = 336 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 3.15 (dddd, IH), 2.72 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.58, 7.60 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.78, 7.80 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Beispiel 88A

[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2 ,4-triazol-l-yl]essigsäure

Methode A:

4.84 g (15.0 mmol) [3-(4-CMoφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl]- essigsäureethylester aus Beispiel 69A werden in 12 ml Methanol vorgelegt und mit 4 ml 20%-iger Kalilauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt ein und stellt mit 2 N Salzsäure auf etwa pH 1 ein. Der ausgefallene Feststoff wird abfϊltriert, mit Wasser und Dichlormethan gewa- sehen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Man erhält so 4.06 g (95% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+η) ⁺ ; [ESIneg]: m/z = 292 (M-H) ^"

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.20 (dddd, IH), 4.47 (s, 2H), 7.58, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA ¹ BB'- Systems, 2H).

Methode B:

Zu 700 mg (2.97 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol -3-on aus Beispiel 49A und 821 mg (5.94 mmol) Kaliumcarbonat in 14.6 ml Acetonitril werden 364 mg (2.97 mmol) Chloressigsäureethylester gegeben und das Gemisch unter Rühren für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man engt danach ein, nimmt in 10 ml Methanol auf, fügt 1 ml 20%-ige Kalilauge hinzu und rührt 4 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und dann fünfmal mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. So erhält man 684 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.

Analog zu Beispiel 88A / Methode A werden erhalten:

Beispiel 95A

[4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyphenyl)-5 -oxo-4, 5 -dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl] essigsaure

- -

140 mg (0.44 mmol) [4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl]-essigsäureethylester aus Beispiel 72A werden in 0.3 ml Methanol vorgelegt und mit 0.12 ml 20%-iger Kalilauge über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man engt danach ein und stellt mit I N Salzsäure auf etwa pH 1 ein. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Man erhält so 81 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung.

ηPLC [Methode I]: R, = 3.61 min

MS [ESIpos]: m/z = 290 (M+η) ⁺ ; [ESIneg]: m/z = 288 (M-H) ^"

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.38 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, IH), 3.86 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 7.06 (t, IH), 7.19 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.55 (t, IH), 13.07 (br. s, IH).

Beispiel 96A

[3 -(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-5 -oxo-4,5-dihydro- IH-1 ,2,4-triazol- 1 -yl] essigsaure

- -

3.58 g (8.91 mmol) [3-(4-Chlθφhenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-5-oxo-4,5-dihy dro-lH-l,2,4- triazol-l-yl]-essigsäureethylester aus Beispiel 78A werden in 40 ml Methanol vorgelegt und mit 4 ml 20%-iger Kalilauge über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt mit 1 N Salzsäure auf pH 6 ein und reinigt durch präparative ηPLC [Methode 12]. So erhält man 2.71 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 1.94 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.83, 6.85 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 6.98, 7.00 (BB'-Teil eines AAεB'-Systems, 2H), 7.56 (Zentrum eines AA'BB'-Systems, 4H), 13.19 (br. s, IH).

Analog werden erhalten:

- -

- -

Analog zu Beispiel 88A / Methode B wird erhalten:

Beispiel 104 A

[3-(3-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l, 2,4-triazol-l-yl]essigsäure

LC/MS [Methode 8]: R, = 1.92 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.52 - 0.66 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 3.25 (dddd, IH), 7.56 (t, IH), 7.62 (br. d, IH), 7.77 (d, IH), 7.83 (br. s, IH), 13.17 (br. s, IH).

Beispiel 105A

rαc-2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]propionsävιre

630 mg (1.88 mmol) rac-2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol- l-yl]-propionsäureethylester aus Beispiel 85A werden in 8 ml Methanol vorgelegt, mit 4 ml 20%- iger Kalilauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert den wässrigen Rückstand mit 2 N Salzsäure an, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. So erhält man 463 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.

ηPLC [Methode 2]: R, = 3.96 min

MS [ESIpos] : m/z = 307 (M+η) ⁺

- -

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.82 - 0.97 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 3.20 (dddd, IH), 4.83 (q, IH), 7.58, 7.60 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 13.02 (s, IH).

Analog erhält man:

Beispiel 106A

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-2-methylpropion- säure

ηPLC [Methode 2]: R, = 4.17 min

MS [ESIpos] : m/z = 322 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (dddd, IH), 7.58, 7.60 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.80, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'- Systems, 2H), 12.88 (s, IH).

Beispiel 107A

3-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yljpropionsäure

560 mg (1.67 mmol) 3-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l-yl]- propionsäureethylester aus Beispiel 87A werden in 1.5 ml Methanol vorgelegt, mit 0.5 ml 20%- iger Kalilauge versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Methanol im Vakuum, säuert den wässrigen Rückstand mit 2 N Salzsäure auf pH 1 an und isoliert den entstandenen Niederschlag durch Filtration. So erhält man 439 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.

ηPLC [Methode 2]: R _t = 3.81 min

MS [ESIpos]: m/z = 308 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.80 - 0.97 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.15 (dddd, IH), 3.92 (t, 2H), 7.58, 7.60 (AA'-Teil eines AAηB'-Systems, 2H), 7.78, 7.80 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 12.36 (s, IH).

Beispiel 108 A

[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l -yl]essigsäureethylester

Zu 479 mg (2.00 mmol) N-(Ethoxycarbonyl)-4-methoxyphenylcarbonsäurethioamid [E.P. Papado- poulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] in 10 ml Ethanol werden 618 mg (4.00 mmol) Hydrazinoessigsäureethylester-Hydrochlorid gegeben und das Gemisch für sechs Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die resultierende Suspension mit Diethylether verrührt und der Niederschlag durch Filtration isoliert. Verrühren dieses Rohproduktes mit Wasser, erneutes Filtrieren und Trocknen im Vakuum ergibt 167 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.54 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.21 (t, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.04, 7.06 (AA'-Teil eines AAεB'-Systems, 2H), 7.72, 7.74 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 12.20 (s, IH).

Beispiel 109 A

4-Ethyl- [3 -(4-methoxyphenyl)-5 -oxo-4,5 -dihydro- IH-1 ,2,4-triazol- 1 -yl] essigsäureethylester

- -

Methode A:

6.1 mg (0.15 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) werden in 0.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 40 mg (0.14 mmol) [3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l- yl]-essigsäureethylester aus Beispiel 108 A in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt 10 min bei Raumtemperatur rühren, gibt dann 22 mg (0.012 ml, 0.14 mmol) Iodethan hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 2 ml Wasser versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt und durch präparative ηPLC aufgereinigt. Man erhält so 4.1 mg (9% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 4] : R, = 2.20 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.10 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 3.74 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09, 7.11 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.72, 7.74 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Daneben isoliert man 3.8 mg (9% d. Th.) [5-Ethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- essigsäureethylester:

LC/MS [Methode 4]: R, = 2.59 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.21 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.49 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.98, 7.01 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.82, 7.85 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Methode B:

Zu 200 mg (0.912 mmol) 4-EthyI-5-(4-methoxyphenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-o n aus Beispiel 66A und 252 mg (1.82 mmol) Kaliumcarbonat in 1.8 ml Acetonitril werden 112 mg (0.912 mmol) Chloressigsäureethylester gegeben und das Gemisch unter Rühren für 3 Stunden zum Rück- fluss erhitzt. Nach Reinigung des erhaltenen Rohproduktes durch präparative ηPLC [Methode 9] erhält man 212 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung.

Beispiel UOA

4-Ethyl-[3-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl]essigsäure

205 mg (0.67 mmol) 4-Ethyl-[3-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl]- essigsäureethylester aus Beispiel 109A werden in 0.46 ml Methanol gelöst, mit 0.18 ml 20%-iger Kalilauge versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend bringt man mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 1 , engt ein und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält so 207 mg der Zielverbindung als Rohprodukt, das als solches weiter umgesetzt wird.

LC/MS [Methode 4] : R, = 1.65 min.

Analog wird erhalten:

Beispiel 111A

4-Methyl-[3-(4-methylphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl]essigsäure

- -

LC/MS [Methode 4]: R _t = 1.65 min.

Beispiel 112A

2-Brom- 1 -(4-chlorphenyl)propan- 1 -on

3000 mg (17.791 mmol) l-(4-Chlorphenyl)propan-l-on werden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und mit einem Tropfen Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird bei 35°C gerührt, dann werden 2843 mg (17.791 mmol) Brom tropfenweise so zugegeben, dass sich die Reaktionslösung nach jeder Zugabe wieder entfärbt. Drei Stunden nach Beginn der Reaktion engt man den Ansatz bis zur Trockene ein. Es werden 4490 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

HPLC [Methode 2]: R, = 4.92 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.78 (d, 3H), 5.82 (q, IH), 7.64 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).

Beispiel 113 A

N-[2-(4-Chloφhenyl)-2-oxoethyl]-N'-cyclopropylharnstoff

- -

1000 mg (4.853 mmol) 2-Amino-l-(4-chloφhenyl)ethanon-Hydrochlorid werden in 20 ml Dichlor- methan vorgelegt, auf 0 ⁰ C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 363 mg (4.367 mmol) Cyclopropylisocyanat in 2 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 10 min bei 0 ⁰ C nachgerührt und dann eine Lösung von 627 mg (4.853 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 4 ml Dichlormethan zu- getropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsgemisch ein und reinigt das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlor- methan/Methanol 100:1). Es werden 1000 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

MS [CIpos]: m/z = 270 (M+NH4) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 3.99 min.

Analog werden hergestellt :

Beispiel Struktur LC/MS oder ¹ H-NMR

Nr. HPLC, MS (400 MHz, DMSO-(I ₆ )

R _t [Methode]

114A R, = 1.64 min δ = 0.36 (m, 2H), 0.59 (m, [4] 2H), 2.43 (m, IH), 4.56 (d, 2H), 6.18 (br. t, IH), 6.49 (br. d, IH), 7.54 (t, 2H), 7.66 (t, IH), 7.97 (d, 2H).

115A MS [EIpos]: δ = 1.00 (t, 3H), 3.02 (dq, m/z = 241 2H), 4.53 (d, 2H), 6.15 (br.

(M+H) ⁺ ; t, IH), 6.22 (br. t, IH),

HPLC [2]: 7.61 (d, 2H), 7.98 (d, 2H).

R, = 3.69 min

116A R _t = 1.94 min δ = 0.36 (m, 2H), 0.59 (m, [4] 2H), 2.95 (m, IH), 4.52 (d, 2H), 6.20 (br. t, IH), 6.49 (br. d, lH), 7.75 (d, 2H), 7.91 (d, 2H).

Beispiel 117A

N-[2-(4-Chloφhenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-glycinethyleste r

200 mg (0.808 mmol) 2-Brom-l-(4-chlorphenyl)propan-l-on aus Beispiel 112A werden in 1 ml Acetonitril gelöst und mit 226 mg (1.616 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid sowie 209 mg (1.616 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsgemisch ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlor- methan. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 200:1). Es werden so 91 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

MS [CIpos]: m/z = 270 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 3.77 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.15 (t, 3H), 1.17 (d, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.40 (q, IH), 7.61 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).

Beispiel 118A

5-(4-Chlorphenyl)-l -cyclopropyl-1 ,3-dihydro-2H-imidazol-2-on

1525 mg (6.035 mmol) N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-N'-cyclopropylharnstoff aus Beispiel 113A werden in 25 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, mit 25 ml Methanol versetzt und eine

Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingeengt

und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 100:1, dann 50: 1) gereinigt. Man erhält 1300 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [CIpos]: m/z = 252 (M+Nft,)*

HPLC [Methode 2]: R, = 3.92 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 2.95 (tt, IH), 6.62 (d, IH), 7.44 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 10.17 (s, IH).

Analog werden hergestellt:

Beispiel 121A

5-(4-Chlorphenyl)-l -ethyl-1 ,3-dihydro-2H-imidazol-2-on

990 mg (4.113 mmol) N-[2-(4-Chlθφhenyl)-2-oxoethyl]-N'-ethylhamstoff aus Beispiel 115A werden in 16 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, mit 16 ml Methanol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingeengt, der Rück- stand mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über νatriumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Man reinigt das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Di- chlormethan/Methanol 100:1, dann 50:1) und erhält so 701 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 223 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 3.94 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 0.99 (t, 3H), 3.66 (q, 2H), 6.60 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 10.28 (s, IH).

Beispiel 122A

[4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imi dazol-l-yl]-essigsäureethylester

740 mg (3.15 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-l-cyclopropyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-o n aus Beispiel 118A werden in 15 ml Acetonitril gelöst und mit 386 mg (3.15 mmol) Chloressigsäureethylester sowie 872 mg (6.31 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rück- fluss gerührt. Man engt danach ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser,

trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt erneut ein. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 200:1 → 100:1) gereinigt und ergibt so 602 mg (57% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R _t = 4.33 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.47 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, IH), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.77 (s, IH), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).

Beispiel 123A

(3-Cyclopropyl-2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-y l)-essigsäureethylester

270 mg (1.35 mmol) l-Cyclopropyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on aus Beispiel 119A werden in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 165 mg (1.35 mmol) Chloressigsäureethylester sowie 373 mg (2.70 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 4 h unter Rückfluss gerührt, worauf weitere 165 mg (1.35 mmol) Chloressigsäureethylester zugegeben werden. Nach Rühren unter Rückfluss über Nacht engt man das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt erneut ein. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt und ergibt so 353 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 287 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (tt, IH), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.32 (t, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.51 (d, 2H).

Beispiel 124A

[4-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imid azol-l-yl]-essigsäureethylester

392 mg (1.40 mmol) 5-(4-Bromphenyl)-l-cyclopropyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on aus Beispiel 120A werden in 7.7 ml Acetonitril gelöst, mit 172 mg (1.40 mmol) Chloressigsäureethylester sowie 388 mg (2.81 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert nach dem Abkühlen, engt das Filtrat ein, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureethyl- ester und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt erneut ein. Man erhält so 502 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.07 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 3.04 (dddd, IH), 4.14 (q, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 7.47, 7.49 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.59, 7.61 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H).

Beispiel 125A

2- [4-(4-Chlorphenyl)-3 -cyclopropyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H-imidazol- 1 -yl]-propionsäureethylester

500 mg (2.13 mmol) 5-(4-Chloφhenyl)-l-cyclopropyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on aus Beispiel 118A werden in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 386 mg (2.13 mmol) 2-Brompropionsäureethyl- ester sowie 1388 mg (4.26 mmol) Caesiumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man engt danach ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt erneut ein. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 200:1 → 100:1) gereinigt und ergibt so 338 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2] : R, = 4.50 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.43 (m, IH), 0.51 (m, IH), 0.81 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.04 (tt, IH), 4.12 (q, 2H), 4.74 (q, IH), 6.92 (s, IH), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).

Beispiel 126A

[4-(4-Chlθφhenyl)-3-cyclopropyl-5-methyl-2-oxo-2,3-dihy dro-lH-imidazol-l-yl]-essigsäureethyl- ester

355 mg (1.32 mmol) N-[2-(4-Chlθφhenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]-glycinethylester aus Beispiel 117A werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, mit 109 mg (1.32 mmol) Cyclopropylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 200:1 → 100:1) gereinigt. Man erhält so 425 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 335 (M+η) ⁺

HPLC [Methode I]: R, = 4.49 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.14 (m, IH), 0.25 (m, IH), 0.39 (m, IH), 0.78 (m, IH), 1.21 (t, 3H), 2.23 (tt, IH), 2.50 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (d, 2H).

Beispiel 127A

[4-(4-Chlorphenyl)-3 -ethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H-imidazol- 1 -yl] -essigsaure

685 mg (3.076 mmol) 5-(4-Chloφhenyl)-l-ethyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on aus Beispiel 119A werden in 10 ml Acetonitril vorgelegt, mit 377 mg (3.076 mmol) Chloressigsäureethylester und 850 mg (6.152 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt erneut ein. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlor- methan/Methanol 100:1 → 50:1) gereinigt und ergibt so 226 mg (26% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 281 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R _t = 3.89 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.02 (t, 3H), 3.69 (q, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.70 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 10.30 (br. s, IH).

Beispiel 128A

(3-Cyclopropyl-2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-y l)-essigsäure

350 mg (1.222 mmol) (3-Cyclopropyl-2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)- essigsäure- ethylester aus Beispiel 123 A werden in 2 ml Methanol vorgelegt, mit 0.5 ml 20%-iger Kalilauge versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man zieht das Methanol am Rotationsver- dampfer ab, säuert den Rückstand mit 2 N Salzsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung erfolgt eine Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol zunächst 50:1, dann 25:1). Es werden so 166 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

MS [ESIpos]: m/z = 259 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 3.84 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.47 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 3.04 (tt, IH), 4.30 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.41 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 12.96 (br. s, IH).

Beispiel 129A

[4-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imid azol-l-yl]-essigsäure

502 mg (1.28 mmol) [4-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo l-l-yl]- essigsäureethylester aus Beispiel 124A werden in 0.94 ml Methanol vorgelegt, mit 0.34 ml 20%- iger Kalilauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man stellt mit 1 N Salzsäure auf pH 3, gewinnt den entstehenden Niederschlag durch Filtration, wäscht das Produkt mit Wasser

- 16 - und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 369 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

LC/MS [Methode I]: R, = 1.71 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.40 - 0.53 (m, 2H), 0.74 - 0.88 (m, 2H), 3.03 (dddd, IH), 4.30 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 7.46, 7.49 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.59, 7.61 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 12.98 (br. s, IH).

Analog werden hergestellt:

- -

Beispiel 133A

2-Chlor-N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} acetamid

2.5 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA und 1.70 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und bei RT langsam mit einer Lösung von 1.46 g (12.9 mmol) Chloracetylchlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt und dann mit 150 ml Wasser und langsam mit 30 ml 1 ν Salzsäure versetzt. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge- trocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.65 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.37 min; m/z = 280 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.59 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 7.50-7.67 (m, 4H), 8.60 (s, IH).

Beispiel 134A

2-Chlor-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]acetamid

Analog zu Beispiel 133A erhält man aus 2.5 g (14.3 mmol) 2-Trifluorbenzylamin und 1.69 g (15.0 mmol) Chloracetylchlorid 2.43 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 18]: R _t = 2.00 min; m/z = 252 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.18 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.81 (br. t, IH).

Beispiel 135A

5-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-o n

Stufe a): Herstellung von N-(2-Fluorbenzyl)-2-formylhydrazincarboxamid

Unter Argon werden 1.99 g (33 mmol) Formylhydrazin in 80 ml THF vorgelegt. Die Lösung wird auf 50 ⁰ C erwärmt, tropfenweise mit einer Lösung von 5.00 g (33 mmol) 2-Fluorbenzylisocyanat in 50 ml THF versetzt und die resultierende Mischung 30 min bei 50 ⁰ C weitergerührt. Danach wird sie am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Diethylether ver- rührt, das Präzipitat abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und der weiße Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 5.73 g (82% d. Th.) des Zielprodukts.

LC/MS [Methode 7]: R, = 0.88 min; m/z = 212 (M+H) ⁺ .

Stufe b): Herstellung von 4-(2-Fluorbenzyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on

Das Produkt aus Stufe a (5.73 g, 27.1 mmol) wird in 60 ml 3 M Natronlauge 5 h unter Rückfluss verrührt. Die Mischung wird dann in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit 1 N Salzsäure auf

- - pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3.38 g (64% d. Th.) des Zielprodukts.

LC/MS [Methode 17]: R, = 1.35 min; m/z = 194 (M+H) ⁺ .

Stufe c): Herstellung von 5-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on

Das Produkt aus Stufe b (3.35 g, 17.3 mmol) wird zusammen mit Natriumhydroxid (970 mg, 24.2 mmol) in 37 ml Wasser vorgelegt. Bei RT wird unter Rühren Brom (893 μl, 17.3 mmol) zugetropft. Während der Zugabe fällt ein hellbrauner Feststoff aus. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit etwas Wasser nachgewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4.25 g des Zielprodukts in ausreichender Reinheit (ca. 83% laut LC/MS).

LC/MS [Methode 8]: R, = 1.81 min; m/z = 272 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.84 (s, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, IH), 12.22 (s, IH).

Beispiel 136A

5-Brom-4-(2-methoxyethyl)-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on

Die Titelverbindung wird analog zur synthetischen Sequenz, die für Beispiel 135 A beschrieben ist, ausgehend von 2-Methoxyethylisocyanat hergestellt.

LC/MS [Methode 3]: R _t = 2.12 min; m/z = 222 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 3.24 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 12.10 (s, IH).

Beispiel 137A

5-Brom-4-(3-fluorbenzyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-o n

Die Titelverbindung wird analog zur synthetischen Sequenz, die für Beispiel 135A beschrieben ist, ausgehend von 3-Fluorbenzylisocyanat hergestellt.

LC/MS [Methode 8]: R, = 1.79 min; m/z = 272 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.15 (dt, IH), 7.43 (q, IH), 12.3 (s, IH).

Beispiel 138A

[3-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl]-essigsäuremethylester

300 mg (l .l mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A werden zusammen mit 150 mg (1.38 mmol) Chloressigsäuremethylester und 168 mg (1.21 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril unter Rückfluss 2 h verrührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdämpfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt (360 mg, Reinheit ca. 73% laut LC/MS) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.83 min; m/z = 344 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, IH).

- -

Beispiel 139A

[3-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl]-essigsäure

Die Verbindung aus Beispiel 138A (360 mg) wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 4.2 ml einer I M wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann am Rotationsverdampfer vom Methanol befreit. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und langsam mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in wenig DMSO gelöst und durch präparative ηPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 246 mg (0.75 mmol) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 2.00 min; m/z = 330 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.53 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, IH), 13.10 (br. s, IH).

Beispiel 140A

2-[3-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tr iazol-l-yl]-N-{2-[(2-trifluormethyl)- phenyl] ethyl } -acetamid

246 mg (0.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139A und 121 mg ηOBt (0.90 mmol) werden in 5 ml DMF vorgelegt und mit 172 mg EDC (0.90 mmol) versetzt. Nach 20 min Rühren bei RT wird

2-(2-Trifluormethylphenyl)ethylamin (139 mg, 0.74 mmol) hinzugegeben und die Mischung 1 h bei RT weitergerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung direkt über präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man isoliert 321 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.60 min; m/z = 503 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.90 (t, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.62 (t, IH), 7.69 (d, IH), 8.33 (t, IH).

Beispiel 141A

2-[3-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-{ 1 -methyl-1 -[(3-trifluor- methyl)phenyl] ethyl } -acetamid

703 mg (2.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135 A werden zusammen mit 600 mg (2.15 mmol) 2-Chlor-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-aceta mid (Beispiel 133A) und 593 mg (4.29 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und das Filtrat direkt über präparative ηPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 780 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R _t = 3.73 min; m/z = 515 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.59 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, IH), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.61 (s, IH), 7.65 (br. d, J - 6.8 Hz, IH), 8.54 (s, IH).

Beispiel 142A

2-[3-Brom-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-[(2-trifluormethyl)- benzyl] -acetamid

312 mg (0.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A werden zusammen mit 240 mg (0.95 mmol) 2-Chlor-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]acetamid (Beispiel 134A) und 264 mg (1.21 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 385 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R _t = 2.46 min; m/z = 487 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, IH), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.74 (t, J = 5.8 Hz, IH).

Beispiel 143A

2-[3-Brom-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-{ 1 -methyl-1 -[(3-tri- fluormethyl)phenyl] ethyl } -acetamid

0.82 g der Verbindung aus Beispiel 136A (91% Reinheit, 3.58 mmol) werden zusammen mit 1.0 g (3.58 mmol) 2-Chlor-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-aceta mid (Beispiel 133A) und 0.99 g (7.15 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rota-

tionsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.47 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.24 min; m/z = 465 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.58 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.60 (s, IH), 7.65 (br. d, IH), 8.55 (s, IH).

Beispiel 144A

2-(3-Brom-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl)-N-{l-methyl-l-[(3-trifluor- methyl)phenyl] ethy 1 } -acetamid

438 mg (2.15 mmol) 5-Brom-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (zur Herstellung siehe EP 0 425 948-A2, Beispiel II-3) werden zusammen mit 600 mg (2.15 mmol) 2-Chlor-N-{l- methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid (Beispiel 133A) und 593 mg (4.29 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 860 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als leicht braunen Feststoff.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.35 min; m/z = 447 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.86-0.92 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 2.80 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59 (s, IH), 7.65 (m, IH), 8.50 (s, IH).

Beispiel 145A

2-(3-Brom-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazo l-l-yl)-N-[(2-trifluormethyl)benzyl]- acetamid

Nach dem gleichen Verfahren wie unter Beispiel 144A beschrieben werden ausgehend von 487 mg (2.38 mmol) 5-Brom-4-cyclopropyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (zur Herstellung siehe EP 0 425 948-A2, Beispiel II-3) und 600 mg (2.38 mmol) 2-Chlor-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]-acet- amid (Beispiel 134A) 900 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als leicht brauner Feststoff erhalten.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.02 min; m/z = 419 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.90-1.03 (m, 4H), 2.85 (m, IH), 4.41 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.45.7.54 (m, 2H), 7.69 (t, IH), 7.72 (d, IH), 8.54 (t, IH).

Beispiel 146A

[3-Brom-4-(3-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl]-essigsäuremethylester

1.50 g (4.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 137A werden zusammen mit 508 mg (4.69 mmol) Chloressigsäuremethylester und 1.30 g (9.4 mmol) Kaliumcarbonat in 33 ml Acetonitril 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 1 N Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 3 g Diatomeenerde aufgezogen. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Feststoff auf eine Kieselgel-Chromatographie-Säule übertragen und das Produkt durch Elution mit Cyclohexan/ Essigsäureethylester (Gradient 5:1 —» 1 :1) gereinigt. Man erhält 1.36 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.07 min; m/z = 344 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.08 (br. d, 2H), 7.17 (br. t, IH), 7.45 (q, IH).

Beispiel 147A

[3-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-essig- säuremethylester

Unter Argon werden 250 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146A und 190 mg (1.07 mmol) 4-Chlor-2-methoxyphenylboronsäure in 7 ml entgastem DMF gelöst. Eine zuvor entgaste Lösung von Natriumcarbonat (2 N in Wasser, 1.09 ml, 2.18 mmol) sowie 42 mg Tetrakis(tri- phenylphosphin)palladium (0.036 mmol) werden hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird erwärmt und 8 h bei 90 ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit 10%-iger Salzsäure angesäuert und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird über präparative ηPLC (Methode 20) aufgereinigt. Es werden 159 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung sowie 54 mg (18% d. Th.) der durch Verseifung entstandenen korrespondierenden Säure (siehe auch Beispiel 148A) erhalten.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.54 min; m/z = 406 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (s, 4H), 6.78 (br. d, IH), 6.82 (d, IH), 7.05 (dt, IH), 7.07 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.31 (dt, IH).

Beispiel 148A

[3-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-essig- säure

159 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147A in 4 ml Methanol werden mit 1.57 ml einer 1 N Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (1.57 mmol) versetzt und die resultierende Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die resultierende wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen werden verworfen. Die wässrige Phase wird dann mit 1 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 144 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17] : R, = 3.20 min; m/z = 392 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.69 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.05 (dt, IH), 7.07 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.29 (dt, IH), 13.2 (br. s, IH).

Beispiel 149A

[4-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäure- methylester

Nach der für Beispiel 147A beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 250 mg (0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146A und 138 mg (1.02 mmol) 2-ηydroxyphenylboronsäure

22 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung sowie 222 mg (85% d. Th.) der durch Verseifung entstandenen korrespondierenden Säure (siehe auch Beispiel 150A).

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.94 min; m/z = 358 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.72 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.73 (br. d, IH), 6.79 (d, IH), 6.83 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.03 (dt, IH), 7.12 (dd, IH), 7.28 (dt, IH), 7.35 (ddd, IH), 10.04 (s, IH).

Beispiel 150A

[4-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäure

Die Titelverbindung wird entweder direkt als Nebenkomponente bei der Synthese des Beispiels 149A erhalten oder kann durch Verseifung des Methylesters aus Beispiel 149A nach der gleichen Methode, wie unter Beispiel 148 A beschrieben, hergestellt werden.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.20 min; m/z = 392 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.75 (br. d, IH), 6.79 (d, IH), 6.83 (t, IH), 6.98 (d, IH), 7.02 (dt, IH), 7.12 (dd, IH), 7.26 (dt, IH), 7.35 (ddd, IH), 10.04 (s, IH), 13.2 (br. s, IH).

Beispiel 151A

N-(2-Fluorbenzyl)-2-(5-chlorthiophen-2-carbonyl)-hydrazin carboxamid

- 1 -

3.53 g (20 mmol) S-Chlor^-thiophencarbonsäurehydrazid werden unter Erwärmung in 100 ml THF gelöst und die Lösung anschließend wieder auf RT abgekühlt. 3.08 g (20.4 mmol) 2-Fluor- benzylisocyanat werden zügig hinzugetropft, wobei sich eine dicke Suspension bildet. Diese wird noch über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 ml Diethylether verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 6.3 g eines Feststoffs (96% d. Th.), welcher ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.

MS [DCI/NH ₃ ]: m/z = 328 (M+H) ⁺ , 345 (M+NH^

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.27 (d, 2H), 7.12 (br. s, IH), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.23 (d, IH), 7.25-7.31 (m, IH), 7.35 (t, IH), 7.70 (d, IH), 8.12 (s, IH).

Beispiel 152A

5 -(5-Chlorthiophen-2-yl)-4-(2-fluorbenzyl)-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-on

6.3 g (19.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 151A werden in 38.4 ml 4 N Natronlauge über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird die Mischung mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 10 gestellt. Das Produkt wird mit Essigsäure- ethylester mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, dann mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent- fernt. Es werden 4.07 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

MS [DCI/Nη ₃ ]: m/z = 310 (M+H) ⁺ , 327 (M+NH,) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 5.08 (s, 2H), 7.03 (t, IH), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, IH), 12.25 (br. s, IH).

Beispiel 153 A

[S^S-Chlorthiophen-Z-yO^^I-fluorbenzyO-S-oxo^.S-dihydro-l H-l^^-triazol-l-yll-essigsäure- methylester

2.39 g (7.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 152A werden in 79 ml Acetonitril zusammen mit 1.05 g Chloressigsäuremethylester (9.6 mmol) und 1.17 g Kaliumcarbonat (8.5 mmol) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt. Die erhaltene organische Phase wird mit 1 N Salzsäure, dann mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel be- freit. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.9 g (92% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.30 min; m/z = 382 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.02 (t, IH), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, IH).

Beispiel 154A

[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dih ydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäure

2.90 g (7.60 mmol) des Esters aus Beispiel 153 A werden in 77 ml Methanol gelöst und mit einer 1 N Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (30.3 ml, 30.4 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann am Rotationsverdampfer vom Methanol befreit und mit 200 ml Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 1 N Salzsäure bis zu einem pH- Wert von 2 fallt das Produkt als weißer Feststoff aus, der durch Filtration und Trocknen im Hochvakuum isoliert wird. Man erhält 2.45 g (88% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 1.93 min; m/z = 368 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.60 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.03 (t, IH), 7.12-7.28 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, IH), 13.23 (br. s, IH).

Beispiel 155A

[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäuremethyl- ester

Die Titelverbindung wird nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 153A beschrieben, ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 4OA und Chloressigsäuremethylester erhalten.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.45 min; m/z = 375 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.71 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.03 (t, IH), 7.11 (t, IH), 7.16 (d, IH), 7.50-7.60 (m, 4H).

Beispiel 156A

[3-(4-Chlθφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l H-l ,2,4-triazol-l -yl]-essigsäure

Analog zu Beispiel 154A wird die Titelverbindung durch Verseifung des Esters aus Beispiel 155 A hergestellt. Die Reinheit ist laut LC/MS und NMR ca. 86%.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.17 min; m/z = 361 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.60 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03 (t, IH), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, IH), 7.52-7.58 (m, 4H), 13.18 (br. s, IH).

Beispiel 157A

[5-Chlor-2-(trifluormethyl)phenyl]methylamin-Hydrochlorid

29.2 ml Boran-THF-Komplex (29.2 mmol) werden unter Argon zu einer eisgekühlten Lösung von 5-Chlor-2-(trifluormethyl)benzonitril (1.50 g, 7.3 mmol) in 45 ml wasserfreiem THF langsam zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung für 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht unter Abkühlen auf RT gerührt. Unter Eiskühlung werden danach 30 ml 1 N Salzsäure zugetropft. Das THF wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der ausgefallene Feststoff wird abfil-

triert und verworfen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen werden ebenso verworfen. Die saure wässrige Phase wird mit 1 N Natronlauge auf pH 14 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungs- mittel befreit. Der Rückstand wird in 20 ml Diethylether aufgenommen und mit 3 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, wobei das Produkt ausfällt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer, dann im Hochvakuum vollständig entfernt. Es werden 1.89 g (99% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.

LC/MS [Methode 17]: R _t = 1.02 min; m/z = 210 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.17 (s, 2H), 7.85 (d, IH), 7.89 (s, IH), 7.92 (d, IH), 8.70 (br. s, 3H).

Analog zu Beispiel 157A werden aus den entsprechenden Nitrilen durch Boran-Reduktion die folgenden Amine (als Hydrochlorid) erhalten:

- -

Beispiel 162 A

l-[2-(Trifluormethyl)benzyl]cyclopropanamin-Hydrochlorid

Unter Argon werden 4.68 ml (14.0 mmol) einer 3 M Lösung von Ethyhnagnesiumbromid in Di- ethylether langsam bei RT zu einer Lösung von 1.3 g 2-(Trifluormethyl)phenylacetonitril (7.2 mmol) und 2.20 g (7.7 mmol) Titan(IV)isopropylat in 50 ml Diethylether getropft. Es wird 1 h bei RT nachgerührt, dann mit 1.78 ml Bortrifluorid-Diethylether Komplex versetzt und 30 min bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung werden 50 ml 2 M Natronlauge hinzugegeben und die Mischung dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 70 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dann mit 2 N Natronlauge auf pH 14 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zu einem Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Es wird mit 4 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan ver-

- - setzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 670 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 1.02 min; m/z = 210 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.64 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.50 (t, IH), 7.61 (d, 2H), 7.68 (t, IH), 7.72 (d, IH), 8.50 (br. s, 3H).

Beispiel 163 A

2-Methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-propannitril

500 mg (2.7 mmol) 3-(Trifluormethyl)phenylacetonitril in 6 ml wasserfreiem Diethylether werden unter Argon unter leichter Kühlung mit 316 mg (8.1 mmol) Natriumamid versetzt. Anschließend wird die Mischung auf 0 ⁰ C gekühlt und mit 1.53 g (10.8 mmol) Iodmethan versetzt. Nach 30 min wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung weiter über Nacht bei RT gerührt. Danach werden 2 ml einer ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Die Mischung wird mit Diethylether verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (rötliche Flüssigkeit) entspricht der reinen Titelverbindung (545 mg, 95% d. Th.).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.76 (s, 6H), 7.70 (t, IH), 7.75 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.88 (d, IH).

Beispiel 164 A

2-Methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propanamin-Hydrochlo rid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 163 A erhalten.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.59 min; m/z = 218 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.49 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.71 (s, IH), 7.76 (d, IH), 7.78 (br. s, 3H).

Beispiel 165 A

2-Methyl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-propannitril

Eine Lösung von 2.0 g (10.8 mmol) 2-(Trifluormethyl)phenylacetonitril und 6.13 g (43 mmol) Iod- methan in 16 ml DMSO wird langsam mit 3.16 ml 50%-iger Natronlauge versetzt, so dass die Reaktionstemperatur zwischen 40 ⁰ C und 45°C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand entspricht der Titelverbindung (2.30 g, 100% d. Th.).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.80 (s, 6H), 7.63 (t, IH), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.85 (d, IH).

Beispiel 166A

2-Methyl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]propanamin-Hydrochlo rid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 165 A erhalten.

LC/MS [Methode 8] : R, = 1.10 min; m/z = 218 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.50 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 7.53 (t, IH), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.85 (d, IH), 7.90 (br. s, 3H).

Beispiel 167 A

2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propannitril

1.0 g (5.4 mmol) 3-(Trifluormethyl)phenylacetonitril und 767 mg Iodmethan (5.4 mmol) werden in 5 ml Toluol bei 80 ⁰ C vorgelegt und langsam mit einer 50%-igen Suspension von Natriumamid in Toluol versetzt. Anschließend wird die Mischung noch 1 h bei 80°C gerührt, danach auf RT gekühlt und mit Wasser, dann Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (1.7 g, 84% d. Th.) enthält die Titelverbindung mit einer Reinheit laut GC/MS von ca. 53% und wird ohne Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt.

GC/MS [Methode 21]: R, = 3.42 min; m/z = 199 (M) ⁺ .

Beispiel 168 A

2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]propanamin-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 167A (Rohprodukt) erhalten (Ausbeute 31% d. Th.).

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.52 min; m/z = 204 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.29 (d, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, IH), 7.55-7.69 (m, 4H), 7.98 (br. s, 3H).

Beispiel 169A

2-Amino-l-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethanon-Hydrochlorid

Eine Lösung von 1.0 g (3.75 mmol) 2-Brom-l-[(2-trifluormethyl)phenyl]ethanon in 4 ml Aceto- nitril wird bei RT mit 413 mg (4.34 mmol) Natriumdiförmylamid versetzt und 2.5 h gerührt. Danach wird die Suspension auf 70 ⁰ C erhitzt und heiss filtriert. Der Feststoff wird mit 2 ml heissem Acetonitril gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der dunkle ölige Rückstand entspricht nach LC/MS [Methode 8; R, = 2.00 min; m/z = 260 (M+H) ⁺ ] der Diformyl-Zwischenstufe. Dieser Rückstand wird mit 10 ml einer 5%- igen ethanolischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt und zwei Tage bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 20 ml Diethylether 10 min unter Rückfluss verrührt und danach die Suspension auf RT gekühlt. Der weisse Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 570 mg (64% d. Th.) der Titel Verbindung.

HPLC [Methode 2] : R, = 3.19 min;

MS (DCI/NH ₃ ): m/z = 204 (M+H) ⁺ , 221 (M+NH,) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 4.53 (s, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95 (d, IH), 8.03 (d, IH), 8.49 (br. s, 3H).

Beispiel 170A

[2-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenyl] -methylammomum-Trifluoracetat

1.75 g Rink-Amid ^® (0.96 mmol) wird aktiviert (FMOC-Abspaltung) durch Verrühren mit 10 ml einer 25%-igen Lösung von Piperidin in DMF für 30 min, dann Filtration des Harzes und erneute

- -

Behandlung mit 10 ml einer 25%-igen Lösung von Piperidin in DMF für 30 min. Das Polymer wird abgesaugt, nacheinander je dreimal mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen und dann in 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester (TMOF) quellen gelassen. 400 mg (1.9 mmol) 2- Chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehyd werden hinzugegeben und die Suspension 5 h gerührt. Dann wird das Polymer abfiltriert, nacheinander je dreimal mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer getrocknet. Erneut lässt man das Polymer in 10 ml TMOF vorquellen, dann gibt man 987 mg (3.84 mmol) Tetrabutylammoniumborhydrid und langsam 878 μl (15 mmol) Essigsäure hinzu. Die Suspension wird über Nacht bei RT gerührt. Das Polymer wird abgesaugt und nacheinander je fünfmal mit DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird es mit 20 ml Trifluoressigsäure /Dichlormethan (1 :1) verrührt. Nach 1 h wird das Polymer abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit und der Rückstand kurz im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 170 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung in annehmbarer Reinheit (>50%), welche in dieser Form weiter eingesetzt wird.

LC/MS [Methode 3]: R _t = 2.30 min; m/z = 210 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.25 (q, 2H), 7.69 (t, IH), 7.88 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.32 (br. s, 3H).

Beispiel 171A

[2-Methyl-3 -(trifTuormethyl)phenyl] -methylammonium-Trifluoracetat

Die Titelverbindung wird aus 2-Methyl-3-(trifluormethyl)benzaldehyd nach dem gleichen Verfahren, wie für Beispiel 170A beschrieben, hergestellt (Ausbeute: 49% d. Th.).

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.36 min; m/z = 190 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.44 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.49 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.72 (d, IH), 8.22 (br. s, 3H).

Beispiel 172A

[2-(Trifluormethyl)phenyl]-glycinmethylester-Hydrochlorid

300 mg (1.37 mmol) DL-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-glycin werden in 9 ml Methanol vorgelegt und bei RT langsam mit 130 μl Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rück- fluss erhitzt, dann auf RT abgekühlt und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponen- ten befreit. Da der Rückstand laut LC/MS noch ca. 44% Edukt enthält, wird er nochmals unter den oben beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Hiernach ist die Umsetzung vollständig. Man erhält 371 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 3]: R ₄ = 2.14 min; m/z = 233 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.72 (s, 3H), 5.27 (s, IH), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.84 (t, IH), 7.89 (d, IH), 9.21 (br. s, 3H).

Beispiel 173A

N-ter^-Butoxycarbonyl-[3-(trifluormethyl)phenyl]-glycin

226 mg (1.03 mmol) DL-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-glycin werden in 10 ml einer wässrigen 5%- igen νatriumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und mit 4 ml Dioxan versetzt. 261 μl (1.13 mmol) Di-terf.-butyldicarbonat werden zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung vorsichtig mit 1 N Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird durch Zugabe von Acetonitril wieder gelöst und durch präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 135 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.53 min; m/z = 319 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.39 (s, 9H), 5.28 (d, IH), 7.59 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.80 (d, IH), 12.99 (br. s, IH).

Beispiel 174A

tert.-Butyl {2-(dimethylamino)-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}c arbamat

125 mg (392 μmol) der Verbindung aus Beispiel 173 A und 95 mg HOBt (705 μmol) werden in 8 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 135 mg (705 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min wird eine 2 M Lösung von Dimethylamin in THF (294 μl, 587 μmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird die Mischung direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 90 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.55 min; m/z = 347 (M+H) ⁺ .

Beispiel 175A

2-Dimethylamino-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethan-H ydrochlorid

130 mg (375 μmol) der Verbindung aus Beispiel 174A werden in 2 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan bei RT verrührt. Nach vollständiger Umsetzung werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 105 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.42 min; m/z = 247 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.70 (s, IH), 7.72 (t, IH), 7.80 (d, IH), 7.83 (d, IH), 7.95 (s, IH), 8.75 (br. s, 3H).

Alternativ kann die Abspaltung der terf.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe durch Behandlung der Verbindung aus Beispiel 174A mit überschüssiger Trifluoressigsäure in Dichlormethan erfolgen. Nach

Entfernung der flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt als Tri- fluoracetat-Salz.

Beispiel 176A

N-terλ-Butoxycarbonyl-[2-(trifluormethyl)phenyl]-glycin

1.0 g (4.56 mmol) DL-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-glycin werden in 30 ml einer wässrigen 5%-igen νatriumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und mit 4 ml Dioxan versetzt. Es werden 1.15 ml (5.02 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in 100 ml 1 N Salzsäure gegossen und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.26 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.

MS [DC]TNH ₃ ]: m/z = 337 (M+NH ₄ ) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.35 (s, 9H), 5.49 (d, IH), 7.55 (t, IH), 7.61 (d, IH), 7.69 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.82 (d, IH), 12.99 (br. s, IH).

Nach der gleichen Reaktionssequenz Amidbildung / Boc-Abspaltung, wie sie bei den Beispielen 174A und 175 A beschrieben ist, werden aus Beispiel 173 A bzw. Beispiel 176 A und den entsprechenden Aminen die folgenden Verbindungen hergestellt (Methylamin wird hierbei als Lösung in Ethanol eingesetzt; Ammoniak wird als 33%-ige-Lösung in Wasser eingesetzt):

Beispiel 187A

2-(2,3-Dichlorbenzyl)-2-methylpropannitril

Aus 1.00 g 2,3-Dichlorphenylacetonitril (5.37 mmol) erhält man nach der unter Beispiel 165A beschriebenen Methode 1.10 g der Titelverbindung (96% d. Th.).

GC/MS [Methode 21]: R, = 5.56 min; m/z = 213 (M) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 1.81 (s, 6H), 7.46 (t, IH), 7.55 (dd, IH), 7.72 (dd, IH).

Beispiel 188A

2-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-methylpropannitril

Aus 500 mg 2,6-Dichlorphenylacetonitril (2.69 mmol) erhält man nach der unter Beispiel 165 A beschriebenen Methode 262 mg der Titelverbindung (46% d. Th.) sowie 135 mg (25% d. Th.) des monomethylierten Derivats (siehe unter Beispiel 189A).

GC/MS [Methode 21]: R, = 5.71 min; m/z = 213 (M) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.01 (s, 6H), 7.49 (t, IH), 7.54 (d, 2H).

Beispiel 189A

2-(2,3-Dichlorbenzyl)propannitril

Die Titelverbindung wird als Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 188A erhalten.

GC/MS [Methode 21]: R, = 5.28 min; m/z = 199 (M) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (d, 3H), 4.97 (q, IH), 7.42 (t, IH), 7.56 (d, 2H).

Beispiel 190A

2-[2,3-Dichloφhenyl]-2-methylpropanamin-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 187A erhalten.

LC/MS [Methode 17]: R, = 1.71 min; m/z = 218 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.51 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 7.38 (t, IH), 7.42 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.80 (br. s, 3H).

Beispiel 19 IA

2-[2,6-Dichloφhenyl]-2-methylpropanamin-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 188A erhalten.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.48 min; m/z = 218 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.72 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 7.29 (t, IH), 7.47 (d, 2H), 8.00 (br. s, 3H).

Beispiel 192A

2-(2,6-Dichlorphenyl)-propanamin-Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 157A durch Boran-Reduktion des Nitrils aus Beispiel 189A erhalten.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.39 min; m/z = 204 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.40 (d, 3H), 3.25 (dd, IH), 3.35 (dd, IH), 3.93 (m, IH), 7.32 (t, IH), 7.45 (d, IH), 7.51 (d, IH), 8.07 (br. s, 3H).

Beispiel 193A

3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-[2-(trifluormethyl)pheny l]propansäureethylester

Eine LDA-Lösung wird unter Argon durch langsames Zutropfen einer n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan, 2.6 ml, 4.13 mmol) zu einer Lösung von 591 μl Diisopropylamin (4.21 mmol) in 3 ml wasserfreiem THF bei -15°C und 10 min Rühren bei 0 ⁰ C hergestellt. Diese LDA-Lösung wird auf -70 ⁰ C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 500 mg 2-(Trifluormethyl)phenylessigsäure- ethylester (2.15 mmol) und N-Methoxymethyl-benzylcarbamat (350 mg, 1.79 mmol) in 3 ml THF versetzt. Nach 15 min bei -70 ⁰ C werden 1.17 ml (3.95 mmol) Titan(IV)isopropylat zugegeben. Die

Mischung wird noch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt, dann über Nacht bei -60 ⁰ C. Anschließend wird innerhalb einer Stunde auf 0 ⁰ C erwärmen gelassen und noch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wird mit 20 ml 1 N Salzsäure versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge- trocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 450 mg (49% d. Th., Reinheit ca. 92%) der Titelverbindung.

MS [DCI/NH ₃ ]: m/z = 413 (M+NKUf

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.00 (t, 3H), 3.35 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.23 (t, IH), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 3H).

Beispiel 194A

3-Amino-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethyleste r-Hydrochlorid

450 mg (1.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 193 A werden in 10 ml Ethanol gelöst und unter Wasserstoff (Normaldruck) mit 50 mg Palladium (10% auf Kohle) als Katalysator hydriert. Eine

Reaktionskontrolle nach 18 h zeigt vollständige Umsetzung. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird in 10 ml Diethylether aufgenommen und mit 0.4 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in

Dioxan versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 262 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.52 min; m/z = 262 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.11 (t, 3H), 3.06 (m, IH), 3.51 (m, IH), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.31 (m, IH), 7.53 (d, IH), 7.59 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.18 (br. s, 3H).

Beispiel 195A

3- { [(Benzyloxy)carbonyl]amino} -2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester

Nach dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 193 A beschrieben, werden aus 700 mg (3.02 mmol) 3-(Trifluormethyl)phenylessigsäureethylester 334 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.83 min; m/z = 396 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.12 (t, 3H), 3.40 (m, IH), 3.60 (m, IH), 4.00 (t, IH), 4.03- 4.15 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.46 (t, IH), 7.52-7.70 (m, 4H).

Beispiel 196A

3-Amino-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethyleste r-Hydrochlorid

Analog zur Herstellung von Beispiel 194A erhält man aus 315 mg der Verbindung aus Beispiel 195A 220 mg der Titelverbindung (Reinheit ca. 87%, 81% d. Th.). Sie wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

LC/MS [Methode 8] : R, = 1.27 min; m/z = 262 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 1.12 (t, 3H), 3.20 (m, IH), 3.51 (m, IH), 4.12 (q, 2H), 4.22 (t, IH), 7.07-7.25 (m, 4H), 8.11 (br. s, 3H).

Beispiel 197A

l-(2,3-Dichlorbenzyl)cyclopropanamin-Hydrochlorid

Aus 1.00 g 2,3-Dichlorphenylacetonitril (5.37 mmol) erhält man nach der unter Beispiel 162A be- schriebenen Methode 723 mg der Titelverbindung (53% d. Th.).

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.48 min; m/z = 216 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.71 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 7.38 (t, IH), 7.46 (d, IH), 7.60 (d, IH), 8.41 (br. s, 3H).

Beispiel 198A

1 -(2,6-Dichlorbenzyl)cyclopropanamin-Hydrochlorid

Aus 1.30 g 2,6-Dichlorphenylacetonitril (6.99 mmol) erhält man nach der unter Beispiel 162A beschriebenen Methode 1.24 g der Titelverbindung (62% d. Th.).

LC/MS [Methode 8]: R, = 0.94 min; m/z = 216 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 0.35 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.36 (t, IH), 7.50 (d, 2H), 8.59 (br. s, 3H).

Beispiel 199A

l-[2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethaniminiumchlorid

- -

Unter Argon wird eine Lösung von 200 mg (0.84 mmol) 2,3-Bis(trifluormethyl)benzonitril in 2.5 ml Toluol auf Rückfluss erhitzt und mit 3.59 ml Methylmagnesiumbromid (1.4 M Lösung in Toluol/THF 3:1; 5 mmol) versetzt. Es wird 3 h bei Rückflusstemperatur weiter gerührt, dann auf RT abgekühlt. Danach werden 10 ml einer ges. Natriumcarbonat-Lösung zugetropft. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 2 N Natronlauge auf pH 12 gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und dann am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es werden 172 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

MS [DCI/NH ₃ ]: m/z = 256 (M+H) ⁺ , 273 (M+NH ₄ ) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.82 (s, 3H), 8.11 (d, IH), 8.17 (t, IH), 8.31 (d, IH), 13.35 (br. s, 2H).

Beispiel 200A

l-[2,3-Bis(trifluormethyl)phenyl]ethanamin-Hydrochlorid

170 mg (0.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 199A werden in 4 ml Methanol gelöst und bei RT nacheinander mit 147 mg (2.33 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 334 μl Essigsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Wasser verdünnt und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit 2 N Natronlauge auf pH 14 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 1 ml einer 4 N Lösung von Chlor-

- -

Wasserstoff in Dioxan versetzt und dann am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und entspricht der Titelverbindung (160 mg, 93% d. Th.).

MS [DCI/NH ₃ ]: m/z = 258 (M+H) ⁺ , 275 (M+NRO ^*

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (d, 3H), 4.65 (q, IH), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.39 (d, IH), 8.78 (br. s, 3H).

Beispiel 201 A

[3 -(Trifluormethyl)phenyl] -p-toluolsulfonylhydrazon

Eine Lösung von 2.35 g (12.6 mmol) p-Toluolsulfonylhydrazin in 5 ml Methanol wird bei RT langsam mit 2.00 g 3-(Trifluormethyl)benzaldehyd versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt und dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 40 ml Cyclohexan/Dichlormethan (5:1) aufgenommen und über Nacht gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Cyclohexan/Dichlormethan (5:1) gewaschen und im Hochvakuum ge- trocknet. Man erhält so 1.27 g der Titelverbindung. Da die Mutterlauge noch viel Produkt enthält, wird sie am Rotationsverdampfer bis auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wird erneut abgesaugt, mit wenig Cyclohexan/Essigsäureethylester (5: 1) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält weitere 2.02 g der Titelverbindung (Ausbeute insgesamt 84% d. Th.).

LC/MS [Methode 19] : R, = 3.62 min; m/z = 343 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.36 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.63 (t, IH), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.00 (s, IH), 11.70 (s, IH).

Beispiel 202A

cis-N- {2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]cyclopropyl} phthalimid

- -

1.00 g (2.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 IA werden in 14 ml THF bei -78°C unter Argon langsam mit 4.38 ml LiHMDS (1 M Lösung in THF, 4.38 mmol) versetzt. Nach 15 min bei dieser Temperatur lässt man die Reaktionsmischung auf RT erwärmen. Das THF wird am Rota- tionsverdampfer entfernt. Zum verbleibenden Lithium-Salz werden 67 mg Benzyltriethylammo- niumchlorid (0.29 mmol), 13 mg Rhodiumacetat-Dimer (29 μmol), 2.02 g N-Vinylphthalimid (11.68 mmol) sowie anschließend 14 ml Dioxan gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird über präparative HPLC (nach Methode 20, jedoch mit Acetonitril/0.3% Salzsäure statt Acetonitril/Ameisensäure) gereinigt. Die produkthal- tigen Fraktionen werden am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 346 mg der Titelverbindung (Reinheit ca. 73%, 26% d. Th.).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.30 (t, 3H), 1.68 (m, IH), 2.01 (m, IH), 2.70 (q, IH), 3.16 (m, IH), 7.27 (s, IH), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.69-7.80 (m, 4H).

Beispiel 203A

cw-2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]cyclopropylamin-Hydrochlor id

346 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 202A werden in 3 ml Ethanol mit 185 μl (3.8 mmol) Hydrazinhydrat bei 40 ⁰ C für 3 h verrührt und dann am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird mit 3-4 ml DMSO versetzt, filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 20) auf gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden mit 3 ml 1 N Salzsäure versetzt und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten be-

freit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und entspricht der Titelverbindung (66 mg, 36% d. Th.).

LC/MS [Methode 23]: R, = 0.65 min; m/z = 202 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.31-1.37 (m, 2H), 2.49 (m, IH), 2.89 (m, IH), 7.56-7.73 (m, 4H), 8.14 (br. s, 3H).

Beispiel 204A

Difluor-[3-(trifluorrnethyl)phenyl]-acetonitril

Eine Lösung von 500 mg [3-(Trifluormethyl)phenyl]-acetonitril (2.70 mmol) in 12 ml wasser- freiem THF wird bei -78°C tropfenweise mit 3.50 ml einer terf.-Butyllithium-Lösung (1.7 M in Pentan, 5.94 mmol) versetzt. Die braune Reaktionsmischung wird 1 h bei -78°C gerührt, dann wird eine Lösung von 2.04 g (6.5 mmol) N-Fluorbenzolsulfonsäureimid in 12 ml THF zugegeben. Es wird noch 2 h bei -78°C gerührt und dann die Reaktion durch Zugabe von 0.1 M Salzsäure gestoppt. Nach Erwärmung auf RT wird die Mischung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden am Rotationsverdampfer vom Acetonitril befreit und die verbleibende wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wer- den über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 85 mg der Titelverbindung in ca. 81% Reinheit (12% d. Th.).

GC/MS [Methode 21]: R ₁ = 1.49 min; m/z = 221 (M) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.35-7.43 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H).

Beispiel 205A

2,2-Difluor-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethanamin-Hydroch lorid

- -

Die Boran-Reduktion der Verbindung aus Beispiel 204A nach der unter Beispiel 157A beschriebenen Methode ergibt 73 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 23]: R, = 0.69 min; m/z = 226 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.37 (t, 2H), 7.81 (t, IH), 7.94-8.03 (m, 3H), 8.71 (br. s, 3H).

Beispiel 206A

2-(4-Chlorbenzoyl)-N-allylhydrazincarboxamid

Unter einer Argonatmosphäre werden 19.00 g (111.4 mmol) 4-Chlorbenzoesäurehydrazid in 150 ml THF vorgelegt. Bei 5O ⁰ C werden 9.44 g (111.6 mmol) Allylisocyanat, gelöst in 110 ml THF, zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50 ⁰ C weiter gerührt. Man engt danach das Lösungsmittel im Vakuum ein, gibt zum Rückstand Diethylether und isoliert und reinigt den sich bildenden Feststoff durch Filtration und Nachwaschen mit Diethylether. Man erhält so 26.80 g (95% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 18] : R, = 1.51 min; MS [ESIpos] : m/z = 254 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 3.60-3.70 (m, 2H), 5.01 (d, IH), 5.15 (d, IH), 5.80 (m, IH), 6.70 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.92 (s, IH), 10.21 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 210A

5-(4-Chloφhenyl)-4-allyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3- on

- -

26.80 g (105.6 mmol) 2-(4-Chlorbenzoyl)-N-allylhydrazincarboxamid aus Beispiel 206A werden in 211 ml 3 ν Natronlauge über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 6 N Salzsäure auf pH 10 eingestellt, wobei das Produkt nahezu vollständig ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit viel Wasser gewaschen und anschließend mit Methanol verrührt. Es bleibt ein unlöslicher weißer Niederschlag zurück, von dem abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 21.5 g (86% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 18]: R _t = 1.79 min; MS [ESIpos]: m/z = 236 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.30-4.35 (m, 2H), 4.90 (d, IH), 5.12 (d, IH), 5.85 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 12.06 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 214A

[3-(4-Chlθφhenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tr iazol-l-yl]-essigsäuremethylester

Zu 21.50 g (91.2 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-4-allyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on aus Beispiel 210A und 11.88 g (109.5 mmol) Chloressigsäuremethylester in 350 ml Acetonitril werden 13.87 g (100.35 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch unter Rühren für 5 h unter Rückfluss

erhitzt. Man engt danach ein und wäscht den in Essigsäureethylester aufgenommenen Rückstand mit 1 N Salzsäure und anschließend mit gesättigter Natiumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) erhält man 24.00 g (85% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.93 (d, IH), 5.15 (d, IH), 5.86 (m, IH), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 218A

[3-(4-Chlorphenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl]-essigsäure

4.88 g (15.9 mmol) [3-(4-Chlorphenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazo l-l-yl]-essig- säureethylester aus Beispiel 214A werden in 48 ml Methanol vorgelegt und mit 5 ml 20%-iger Kalilauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf ca. die Hälfte eingeengt, anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit ca. 2 ml konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die letzten organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man so 4.20 g (90% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.93 min; MS [ESIpos]: m/z = 294 (M+H) ⁺

- -

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 4.36-4.43 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.93 (d, IH), 5.15 (d, IH), 5.87 (m, IH), 7.60 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 13.17 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 222A

[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-y l]-essigsäuremethylester

Unter Argonatmosphäre werden 200 mg (0.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 214A, 49 μl Ameisensäure (1.3 mmol), 226 μl Triethylamin (1.63 mmol) und 38 mg Tetrakis(triphenylphos- phin)palladium(O) (32 μmol) in 2 ml entgastem Dioxan gelöst und über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Um den ausgefallenen Feststoff zu lösen, wird die Reaktionsmischung nach Abkühlung auf RT mit 20 ml Methanol verdünnt. Der Palladium-Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird mit 5 ml Acetonitril verrührt und dann abgesaugt. Der Feststoff wird mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Er entspricht der Titelverbindung mit einer Reinheit von ca. 76% (130 mg, 57% d. Th.) und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.

LC/MS [Methode 19]: R _t = 2.34 min; m/z = 268 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).

Beispiel 223A

{4-[4-(/er/.-Butoxy)-4-oxo-n-butyl]-3-(4-chlorphenyl)-5-o xo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}- essigsäuremethylester

- -

Unter Argonatmosphäre wird eine Lösung von 130 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 222A in 1 ml DMF und 2 ml DME bei 0 ⁰ C mit 505 μl einer LiHMDS-Lösung (1 M in THF, 505 μmol) versetzt. Man entfernt das Kühlbad und lässt 15 min bei RT rühren, bevor man 113 mg (505 μmol) 4-Brombutansäure-tert.-butylester zugibt. Die Mischung wird über Nacht bei 70 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 0.5 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 48 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.67 min; m/z = 410 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.31 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.12 ( t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).

Beispiel 224A

{4- [4-(tert. -Butoxy)-4-oxo-«-butyl] -3 -(4-chlorphenyl)-5 -oxo-4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl } - essigsaure

Eine Lösung von 48 mg (117 μmol) der Verbindung aus Beispiel 223 A in 2 ml Methanol wird mit einer 1 N Lithiumhydroxid-Lösung in Wasser (470 μl, 470 μmol) versetzt. Nach 1 h bei RT entfernt man das Methanol am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird in DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhält 41 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.48 min; m/z = 396 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 1.33 (s, 9H), 1.68 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 13.14 (br. s, IH).

Beispiel 225A

[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxoethyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl] -essigsäuremethylester

- -

1.00 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 214A und 217 mg OsEnCat 40 (mikroverkapsel- tes Osmiumtetroxid, 0.3 mmol/g, 65 μmol) werden in 20 ml Dioxan und 9 ml Wasser vorgelegt und bei RT langsam mit 2.09 g (9.8 mmol) Natriumperiodat versetzt. Unter starkem Rühren lässt man solange reagieren (1-4 Tage), bis die HPLC-Kontrolle der Reaktionsmischung adäquaten Umsatz zeigt. Zur Aufarbeitung wird der Osmium-Katalysator durch Filtration entfernt, mit Dioxan nachgewaschen und das gesamte Filtrat am Rotationsverdampfer von den organischen Lösungsmitteln befreit. Der wässrige Rückstand wird mit mehr Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock- net und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 948 mg (Reinheit ca. 84%, 79% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R ₄ = 1.89 min; m/z = 310 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 3.79 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.37-7.59 (m, 4H), 9.62 (s, IH).

Beispiel 226A

[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropy l)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- essigsäuremethylester (Racemaf)

Zu einer Lösung von 948 mg (2.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 225A in 17 ml THF wer- den bei 0 ⁰ C nacheinander 6.69 ml einer 0.5 M Lösung von (Trifluormethyl)trimethylsilan in THF

- -

(3.34 mmol) sowie 39 μl einer 1 M Lösung von Tetra-«-butylammoniumfluorid in THF (39 μmol) gegeben. Man lässt die Temperatur auf RT steigen und rührt noch 1 h nach. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 8 ml 1 N Salzsäure versetzt. Man lässt 1 h bei RT rühren, bevor man das THF am Rotationsverdampfer entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 → 100:2) gereinigt. Man erhält 630 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.23 min; m/z = 380 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 3.84 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.71 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.76 (d, 2H).

Das Racemat aus Beispiel 226A kann durch HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt werden [Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-isoleu- cin-3-pentylamid, 430 mm x 40 mm; Eluent: Stufengradient iso-Hexan/Ethylacetat 1 :1 — » Ethyl- acetat ->• iso-Hexan/Ethylacetat 1 :1; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm]. Man erhält auf diese Weise aus 615 mg racemischer Verbindung 265 mg des zuerst eluierenden Enantiomers 1 (Beispiel 227A) sowie 271 mg des später eluierenden Enantiomers 2 (Beispiel 228A).

Beispiel 227A

[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl)- 4,5-dihydro-lH-l ₎ 2,4-triazol-l-yl]- essigsäuremethylester {Enantiomer 1)

Zuerst eluierendes Enantiomer aus der Racemat-Trennung von Beispiel 226A.

R, = 3.21 min [Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid, 250 mm x 4.15 mm; Eluent: iso-Hexan/Ethylacetat 1 :1; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm].

Beispiel 228A

[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxyprop yl)-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]- essigsäuremethylester (Enantiomer 2)

Zuletzt eluierendes Enantiomer aus der Racemat-Trennung von Beispiel 226A.

R _t = 4.48 min [Säule: Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L- isoleucin-3-pentylamid, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: iso-Hexan/Ethylacetat 1 :1; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm].

Beispiel 229A

[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropy l)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- essigsaure (Enantiomer 1)

Der enantiomerenreine Ester aus Beispiel 227A (265 mg, 0.70 mmol) wird in 14 ml Methanol gelöst und mit 2.8 ml einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt und dann am Rotationsverdampfer vom Methanol befreit. Der Rückstand wird

- - mit 200 ml Wasser verdünnt und einmal mit Dichlormethan extrahiert. Diese organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird langsam mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Produkt wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdämpfer entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 142 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. Da die wässrige Phase noch weiteres Produkt enthält, wird sie am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig DMSO gelöst und durch präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält weitere 71 mg (28% d. Th.) der reinen Titelverbindung.

[α] _D ²⁰ = +3.4° (Methanol, c = 0.37 g/100 ml)

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.83 min; m/z = 366 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.84 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, IH).

Beispiel 230A

[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropy l)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- essigsaure {Enantiomer 2)

Analog zu Beispiel 229A werden aus 271 mg des enantiomerenreinen Esters aus Beispiel 228 A 210 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

[α] _D ²⁰ = -4.6° (Methanol, c = 0.44 g/100 ml)

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.83 min; m/z = 366 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 3.84 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.58 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 13.20 (br. s, IH).

- -

Beispiel 231A

{ [2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]amino} essigsäuremethylester

Eine Lösung von Glycinmethylester-Hydrochlorid (5.00 g, 39.8 mmol) in 80 ml Methylisobutyl- keton wird mit 12.6 g Natriumcarbonat versetzt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird zu dieser Suspension eine Lösung von 2-Brom-l-(4-chlorphenyl)ethanon (8.37 g, 35.8 mmol) in 40 ml Methylisobutylketon getropft. Die Mischung wird noch 1 h bei RT gerührt, dann der Feststoff abgesaugt und mit 55 ml Methylisobutylketon gewaschen. Das Filtrat wird mit 12 ml 6 N Salzsäure angesäuert, dann mit 6.4 ml Isopropanol versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Methylisobutylketon gewaschen, dann in 240 ml Acetonitril verrührt und abermals abgesaugt. Es werden so 3.41 g (34% d. Th.) der reinen Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 3]: R, = 2.20 min; m/z = 242 (M+H) ⁺ .

Beispiel 232A

[4-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-es sigsäuremethylester

- -

Zu einer Lösung von 995 mg (12.27 mmol) Kaliumisocyanat in 11 ml Methanol/Wasser (7:3) wird eine Lösung von 3.41 g (12.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 231A in 14 ml Methanol/ Wasser (7:3) getropft. Man rührt 1 h bei RT. Die dicke Suspension wird mit 7.4 ml Wasser und 39 ml Methanol verdünnt, um das Rühren zu erleichtern, dann 1 h auf Rückfluss erhitzt und anschließend über Nacht bei RT stehen gelassen. Nach Abkühlung auf 0 ⁰ C wird der Niederschlag abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und über Nacht im Trockenschrank bei 60 ⁰ C getrocknet. Man erhält 2.84 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 4]: R, = 2.03 min; m/z = 267 (M+H) ⁺ .

Beispiel 233A

[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-es sigsäure

770 mg (2.89 mmol) [4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-essig säuremethyl- ester aus Beispiel 232A werden in 20 ml Methanol vorgelegt, mit 5.8 ml 1 M wässriger Lithium- hydroxid-Lösung versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Man zieht danach das Methanol am Rotationsverdampfer ab und säuert den Rückstand mit 1 N Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden so 690 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.19 min; MS [ESIpos]: m/z = 253 (M+H) ⁺

- -

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.30 (s, 2H), 7.08 (s, IH), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 10.08 (s, IH), 13.01 (s, IH).

Beispiel 234A

2-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l -yl]-N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)- phenyl] ethyl } acetamid

318 mg (1.26 mmol) [4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-essig säure aus Beispiel 233A werden in 10 ml DMF vorgelegt und mit 221 mg (1.64 mmol) ηOBt sowie 314 mg (1.64 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Nach 10 min Rühren werden 332 mg (1.64 mmol) 1- Methyl-1 -[(3-trifluormethyl)phenyl]ethylamin aus Beispiel IA zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verrührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative HPLC [Methode 10]. Man erhält so 209 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17] : R, = 3.57 min; MS [ESIpos] : m/z = 438 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, IH), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, IH).

Beispiel 235A

l-[2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-oxoethyl]-3-(2-fluorbenzyl)-ha rnstoff

850 mg (4.007 mmol) 2-Amino-l-(4-chlor-2-thienyl)ethanon-Hydrochlorid werden in 26 ml Di- chlormethan vorgelegt, auf 0 ⁰ C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 606 mg (4.007 mmol) 2-Fluorbenzylisocyanat in 2 ml Dichlormethan versetzt. Es wird 10 min bei 0 ⁰ C nachgerührt und dann eine Lösung von 518 mg (4.007 mmol) NN-Diisopropylethylamin in 4 ml Dichlor- methan zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsge- misch ein und setzt das Rohprodukt (1300 mg, 99% d. Th.) ohne Reinigung weiter um.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.11 min; MS [ESIpos] : m/z = 327 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.26 (s, 2H), 6.96 (s, IH), 7.32-7.69 (m, 8H), 8.71 (s, 2H), 10.71 (s, IH).

Beispiel 236A

5-(5-Chlor-2-thienyl)-l-(2-fluorbenzyl)-l,3-dihydro-2H-im idazol-2-on

1300 mg (ca. 4.0 mmol) l-[2-(5-Chlor-2-thienyl)-2-oxoethyl]-3-(2-fluorbenzyl)-harns toff (Beispiel 235A) werden in 15 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, mit 15 ml Methanol verdünnt und 2 h bei RT gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 220 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.10 min; MS [ESIpos]: m/z = 309 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.90 (s, 2H), 6.78-7.38 (m, 7H), 10.61 (s, IH).

Beispiel 237A

[4-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,3-dihydr o-lH-imidazol-l-yl]-essigsäureethylester

650 mg (2.15 mmol) 5-(5-Chlor-2-thienyl)-l-(2-fluorbenzyl)-l,3-dihydro-2H-imida zol-2-on aus Beispiel 236A, 516 mg (4.21 mmol) Chloressigsäureethylester und 582 mg (4.21 mmol) Kalium- carbonat werden in 12 ml Acetonitril 7 h lang bei 80 ⁰ C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration vom Trockenmittel wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (EIu- ent: Cyclohexan/Essigsäureethylester zunächst 5:1, dann 1 :1) erhält man 610 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17] : R, = 3.74 min; MS [ESIpos] : m/z = 395 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.86- 6.94 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 7.05 (d, IH), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, IH).

Beispiel 238A

[4-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,3-dihydr o-lH-imidazol-l-yl]-essigsäure

Analog der Vorschrift von Beispiel 129A werden aus 165 mg (0.418 mmol) der Verbindung aus Beispiel 237A 150 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.01 min; MS [ESIpos]: m/z = 367 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.40 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 7.04-7.22 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, IH).

Beispiel 239A

[4-(4-Chlorphenyl)-3-(cyclopropylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydr o-lH-imidazol-l-yl]-essigsäuremethyl- ester

300 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 232A werden zusammen mit 1.10 g (3.38 mmol) Cäsiumcarbonat in 12 ml Aceton vorgelegt und mit 456 mg (3.38 mmol) Brommethylcyclopropan versetzt. Man rührt 2 h bei 50 ⁰ C. Das Reaktionsgemisch wird danach mit je 10 ml Essigsäureethyl- ester und Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch einmal mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Reinigung erfolgt durch präparative ηPLC [Methode 10]. Man erhält so 60 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.28 min; MS [ESIpos]: m/z = 321 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.05 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.76 (m, IH), 3.60 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 7.40-7.55 (m, 4H).

Beispiel 240A

[4-(4-Chloφhenyl)-3-(cyclopropyhnethyl)-2-oxo-2,3-dihydr o-lH-imidazol-l-yl]-essigsäure

- -

Analog der Vorschrift von Beispiel 129A werden ausgehend von 87 mg (0.271 mmol) [4-(4-Chlor- phenyl)-3-(cyclopropylmethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol- l-yl]-essigsäuremethylester aus Beispiel 239A 84 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.86 min; MS [ESIpos]: m/z = 307 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (500 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.05 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0.65 (m, IH), 3.60 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 7.40-7.55 (m, 4H), 13.03 (br. s, IH).

Beispiel 241A

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l -yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)- phenyl]ethyl}-essigsäureamid

2.00 g (4.12 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tria zol-l-yl]-N-{l- methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 371 werden in 20 ml entgastem Dioxan gelöst und unter Argon mit 97 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0.084 mmol), 1.46 ml (10.44 mmol) Triethylamin sowie 0.32 ml (8.35 mmol) Ameisensäure versetzt und zwei Stunden bei 85°C gerührt. Man lässt die Suspension danach auf Raumtemperatur abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Isopropanol nach. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und mit Isopropanol versetzt, wobei weitere Kristalle ausfallen, die ebenfalls

abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen werden. Man erhält so zusammen 1.56 g (85% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.47 min; MS [ESIpos]: m/z = 439 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 7.50-7.70 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (s, IH), 12.27 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

- -

Beispiel 246A

2-[(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)carbonyl]-N-isobutylhydraz incarboxamid

1.00 g (5.25 mmol) 3-Chlor-4-methylthien-2-ylcarbonsäurehydrazid werden bei Raumtemperatur in 10 ml THF vorgelegt. Unter Rühren werden 520 mg (5.25 mmol) Isobutylisocyanat, gelöst in

- -

2 ml THF, zügig zugetropft. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter rühren. Zur Aufarbeitung versetzt man das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diethylether, kühlt im Wasser/Eis- Bad auf etwa 0 ⁰ C, gewinnt den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Vakuum. Man erhält so 1.29 g (85% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R, = 1.63 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.84 (d, 6H), 1.59-1.73 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 6.37 (t, IH), 7.60 (s, IH), 7.92 (s, IH), 9.70 (s, IH).

Beispiel 247A

5-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-on

Eine Suspension von 1.28 g (4.42 mmol) 2-[(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)carbonyl]-N-isobutyl- hydrazincarboxamid aus Beispiel 246A in 12 ml 3 ν Natronlauge wird zunächst über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat enthält verunreinigtes Produkt, während der abfiltrierte Feststoff hauptsächlich dem Edukt entspricht. Dieser Feststoff wird in ca. 15 ml 3 N ethano lischer Natronlauge wieder aufgenommen und erneut über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Neutralisation mit 1 N Salzsäure und Einengen wird der Rückstand gemeinsam mit dem eingeengten Filtrat aus der wässrigen Umsetzung durch präparative ηPLC [Methode 12] aufgereinigt. Nach Einengen und Trocknen der Produktfraktionen erhält man so 562 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.13 min.

Beispiel 248A

2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäure- ethylester

- -

Zu einer Suspension von 560 mg (2.06 mmol) 5-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-2,4-di- hydro-3H-l,2,4-triazol-3-on aus Beispiel 247A und 253 mg (2.06 mmol) Chloressigsäureethylester in 10 ml Acetonitril gibt man 570 mg (4.12 mmol) Kaliumcarbonat und erhitzt für 4 h unter Rück- fiuss. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt, und das als Rückstand verbleibende Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 12] gereinigt. Man erhält so 705 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 2.49 min.

Beispiel 249A

2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-essigsäure

700 mg (1.96 mmol) 2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4-tri- azol-1-yl] -essigsäureethylester aus Beispiel 248 A werden in 10 ml Methanol vorgelegt und mit 1 ml 20%-iger Kalilauge versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, stellt das Reaktionsgemisch dann mit 1 N Salzsäure auf pH 6 und reinigt direkt über präparative ηPLC [Methode 12]. Man erhält so 555 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.17 min;

- -

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.72 (d, 6H), 1.71-1.86 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.72 (s, IH), 13.15 (br. s, IH).

Beispiel 250A

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol- l-yl]-N-[3-trifluormethyl)phenylmethyl]- essigsäureamid

Zu 780 mg (1.47 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-5-oxo-4,5-dih ydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluorniethyl)phenylmethyl]-essi gsäureamid aus Beispiel 153 in 10 ml Trifluoressigsäure gibt man 31.8 mg (0.294 mmol) Anisol und rührt für 72 h unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf Wasser gegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und über präparative ηPLC [Methode 12] gereinigt. Man erhält auf diese Weise 360 mg (60% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 2.22 min;

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.40 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.54-7.65 (m, 6H), 7.79, 7.81 (BB'- Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.70 (t, IH), 12.35 (s, IH).

Beispiel 251A

3-(Nitromethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]oxetan

Eine Lösung von 103 mg 1 -Brom-3-(trifluormethyl)benzol (0.46 mmol) in 4 ml wasserfreiem THF wird bei -78°C langsam mit einer π-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan, 312 μl, 0.50 mmol) versetzt. Nach 15 min Rühren bei -78°C wird eine Lösung von 50 mg (0.43 mmol) 3-Nitromethylen- oxetan [Herstellung: G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46), 7736-7739 (2006)] in 2 ml THF zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei -78°C gerührt und dann die Reaktion durch Zugabe von 5 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung bei -78°C gestoppt. Nach Aufwärmen auf RT wird die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der ölige Rückstand wird kurz im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 53 mg (33% d. Th) der Titelverbindung in ca. 70% Reinheit.

GC/MS [Methode 21]: R, = 5.44 min; m/z = 201 [M-CH ₂ NO ₂ J ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 4.95 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.09 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 7.36 (s, IH), 7.53 (t, IH), 7.60 (d, IH).

Beispiel 252A

1 - {3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]oxetan-3-yl} -methanamin-Hydrochlorid

50 mg der Verbindung aus Beispiel 25 IA (0.134 mmol) werden in 2 ml Ethanol in Gegenwart von 15 mg (0.11 mmol) Palladiumhydroxid (20%-ig auf Kohle) unter 1 atm Wasserstoff bei RT über Nacht hydriert. Der Katalysator wird danach abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 2 N Natronlauge auf pH 13 gestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die letzteren organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 200 μl einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 20 mg der Titelverbindung, die als Rohprodukt (Reinheit ca. 60%) weiter eingesetzt wird.

LC/MS [Methode 22]: R, = 0.47 min; m/z = 231 [M+H] ⁺ .

Ausführungsbeispiele :

Beispiel 1

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluor- methyl)phenylmethyl]-essigsäureamid

50.0 mg (0.170 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A und 32.8 mg (0.187 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 27.6 mg (0.204 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 42.4 mg (0.221 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlor- methan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlor- methan/Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt und ergibt so 76 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos] : m/z = 451 (M+η) ⁺

HPLC [Methode I]: R, = 4.74 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.59 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 3.18 (tt, IH), 4.40 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.53-7.66 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.67 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

-1 2-

- -

- -

- -

(d,

- -

Beispiel Struktur LC/MS oder ¹ H-NMR

Nr. HPLC, MS (400 MHz, DMSO-(I ₆ )

R, [Methode]

25 MS [ESIpos]: δ = 0.56 (m, 2H), 0.88 (m, m/z = 465 2H), 2.62 (t, 2H), 3.13 (tt,

(M+H) ⁺ ; IH), 3.95 (t, 2H), 4.35 (d,

R, = 4.55 min 2H), 7.43-7.61 (m, 6H),

[1] 7.77 (d, 2H), 8.57 (t, IH).

26 MS [ESIpos]: δ = 0.54 (m, 2H), 0.87 (m, m/z = 461 2H), 1.45 (d, 3H), 2.60 (t,

(M+H) ⁺ ; 2H), 3.12 (tt, IH), 3.92 (m,

R, = 4.63 min 2H), 5.69 (dq, IH), 7.39 (t,

[1] IH), TAI -1.55 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.80 (d, IH), 7.93 (m, IH), 8.07 (m, IH), 8.56 (d, IH).

Beispiel 27

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-{ 1 -[3-(trifluor- methyl)phenyl]ethyl}essigsäureamid

- -

40.0 mg (0.136 mmol) [3-(4-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4 -triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A, 28.3 mg (0.150 mmol) l-[(3-Trifluormethyl)phenyl]ethylamin und

22.1 mg (0.163 mmol) ηOBt werden in 1 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 33.9 mg (0.177 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Aufarbeitung mit 15 ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und anschliessend durch präparative ηPLC [Methode 9] gereinigt. Man erhält so 20 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.34 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.50 - 0.64 (m, 2H), 0.82 - 0.96 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (dddd, IH), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, IH), 7.52 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.60 (AA'-Teil eines AA ¹ BB ¹ - Systems, 2H), 7.78, 7.80 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.71 (d, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

- -

- -

- -

-

-

Weiter werden auf analoge Weise erhalten:

- -

- -

- -

- -

- -

- -

Beispiel 75

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l ,2,4-triazol-l -yl]-N-{ 1 -methyl-1 -[3- (trifluormethyl)phenyl] ethyl } essigsäureamid

70.0 mg (0.238 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A und 53.3 mg (0.262 mmol) 1 -Methyl-1 -[(3-trifluormethyl)phenyl]- ethylamin aus Beispiel IA werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 38.6 mg (0.286 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt. Man erhält so 97 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.

ηPLC [Methode I]: R, = 4.79 min

MS [ESIpos] : m/z = 479 (M+η) ⁺ ; [ESIneg] : m/z = 477 (M-HT

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.48 - 0.61 (m, 2H), 0.81 - 0.95 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 3.15 (dddd, IH), 4.42 (s, 2H), 7.48 - 7.69 (m, 4H), 7.57, 7.59 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.77, 7.79 (BB'-Teil eines AAεB'-Systems, 2H), 8.55 (s, IH).

Beispiel 76

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-[l -(3,5-dichlor- phenyl)- 1 -methylethyl] essigsäureamid

- -

70.0 mg (0.238 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A und 48.6 mg (0.238 mmol) 2-(3,5-Dichloφhenyl)propan-2-amin werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 38.6 mg (0.286 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels prä- parativer ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 70 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 479 (M+η) ⁺

HPLC [Methode I]: R _t = 4.99 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 3.16 (tt, IH), 4.42 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, IH), 7.58 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.53 (s, IH).

Beispiel 77

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-(l-methyl-l- phenylethyl)essigsäureamid

70.0 mg (0.238 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A und 32.2 mg (0.238 mmol) 2-Phenylpropan-2-amin werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 38.7 mg (0.286 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden erneut 32.2 mg (0.238 mmol) 2-Phenylpropan-2-amin, 38.7 mg (0.286 mmol) ηOBt sowie 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zur Reaktionsmischung gegeben und für weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels präparativer ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 44 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 411 (M+η) ⁺

HPLC [Methode I]: R, = 4.99 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.55 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 3.15 (tt, IH), 4.41 (s, 2H), 7.17 (t, IH), 7.27 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.34 (s, IH).

Beispiel 78

N-[l-(3-Chloφhenyl)cyclobutyl]-2-[3-(4-chlorphenyl)-4-cy clopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-1 -yl]essigsäureamid

- -

57.2 mg (0.262 mmol) l-(3-Chloφhenyl)cyclobutanamin-Hydrochlorid werden in 2 ml Dimethyl- formamid vorgelegt und mit 26.5 mg (0.262 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min Rühren werden 70.0 mg (0.238 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- tri- azol-l-yl]-essigsäure aus Beispiel 88A und 38.7 mg (0.286 mmol) ηOBt zugegeben. Nach weiteren 10 min Rühren wird mit 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemsich zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/ Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt und ergibt so 66 mg (61% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 457 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.82 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.83 (m, IH), 2.02 (m, IH), 2.44 (t, 4H), 3.16 (tt, IH), 4.39 (s, 2H), 7.25 (br. d, IH), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.83 (s, IH).

Beispiel 79

N-[I -(3-Chlθφhenyl)cyclohexyl]-2-[3-(4-chlorphenyl)-4-cyclopro pyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l, 2,4- triazol-1 -yl]essigsäureamid

70.0 mg (0.238 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 88A und 50.0 mg (0.238 mmol) l-(3-Chloφhenyl)cyclohexanamin werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 38.7 mg (0.286 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden erneut 50.0 mg (0.238 mmol) l-(3-Chlorphenyl)- cyclohexanamin, 38.7 mg (0.286 mmol) ηOBt und 59.4 mg (0.310 mmol) EDC-ηydrochlorid zur Reaktionsmischung gegeben und zunächst für zwei Stunden bei Raumtemperatur, dann über Nacht bei 60 ⁰ C gerührt. Abschließendes zweistündiges Rühren bei 80 ⁰ C sowie direkte Reinigung des Ansatzes ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer ηPLC [Methode 10] liefern 6 mg (5% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.64 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 0.56 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.49-1.69 (m, 8H), 2.25 (m, 2H), 3.16 (tt, IH), 4.49 (s, 2H), 7.22 (br. d, IH), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.11 (s, IH).

Beispiel 80

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-[3-(trifluor- methyl)phenyl]ethyl} essigsäureamid (Enantiomer A)

- -

2000.0 mg (6.809 mmol) [S-^-CWorphenylM-cyclopropyl-S-oxo^S-dihydro-lH-l^^-triazol- l- yl] -essigsaure aus Beispiel 88A und 1417.0 mg (7.490 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethan- amin werden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 1104.0 mg (8.171 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 1697.0 mg (8.852 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt. Eine darauf- folgende Enantiomerentrennung mittels präparativer ηPLC an chiraler Phase [Methode 14] ergibt 1460 mg (46% d. Th.) der enantiomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 81).

MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.74 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.17 (tt, IH), 4.42 (s, 2H), 5.00 (dq, IH), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.69 (d, IH).

chirale HPLC [Methode 14]: R _t = 2.02 min.

Beispiel 81

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-[3-(trifluor- methyl)phenyl]ethyl}essigsäureamid (Enantiomer B)

- -

2000.0 mg (6.809 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-l- yl] -essigsaure aus Beispiel 88A und 1417.0 mg (7.490 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethan- amin werden in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 1104.0 mg (8.171 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 1697.0 mg (8.852 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol zunächst 200:1, dann 100:1) gereinigt. Eine darauf- folgende Enantiomerentrennung mittels präparativer ηPLC an chiraler Phase [Methode 14] ergibt 1260 mg (40% d. Th.) der enantiomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 80).

MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R _t = 4.74 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 0.58 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 3.17 (tt, IH), 4.43 (s, 2H), 5.01 (dq, IH), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.79 (d, 2H), 8.70 (d, IH).

chirale HPLC [Methode 14]: R, = 2.71 min.

Beispiel 82

N-(5-Brom-2-fluoφhenylmethyl)-2-[3-(4-chlorphenyl)-4-cyc lopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4- triazol-1 -yl]essigsäureamid

40.0 mg (0.144 mmol) [3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 93 A, 36.0 mg (0.150 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzylamin-ηydrochlorid,

22.1 mg (0.163 mmol) HOBt sowie 17.6 mg (0.136 mmol) NN-Diisopropylethylamin werden in 1.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 33.9 mg (0.177 mmol) EDC-Hydrochlorid versetzt.

Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 15 ml Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach Einengen der organischen Phase wird das Rohprodukt durch präpara- tive HPLC [Methode 13] gereinigt. Man erhält so 21 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R, = 2.39 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 0.53 - 0.67 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.18 (dddd, IH), 4.34 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 - 7.23 (m, IH), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.59, 7.61 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.82, 7.84 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.62 (t, IH).

Beispiel 83

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluor- methyl)phenylmethyl]essigsäureamid

- 7 -

50.0 mg (0.160 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-tri- azol-l-yl]-essigsäure aus Beispiel 9OA, 30.9 mg (0.176 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin und 40.0 mg (0.209 mmol) ηOBt werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 26.0 mg (0.192 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verrührt dann mit 15 ml Wasser und gewinnt den entstehenden Niederschlag durch Filtration. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 66.9 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.24 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.13 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.54 - 7.65 (m, 6H), 7.70 - 7.75 (m, 2H), 8.71 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

- -

Weiter werden auf analoge Weise erhalten:

- -

Beispiel 126

2-[4-Cyclopropyl-3-(2-fluorphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-(2-phenylethyl)- essigsäureamid

40.0 mg (0.144 mmol) [4-Cyclopropyl-3-(2-fluorphenyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazo l-3-yl]-essig- säure aus Beispiel 92A, 19.2 mg (0.159 mmol) 2-Phenylethylamin und 23.4 mg (0.173 mmol) ηOBt werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 36.0 mg (0.188 mmol) EDC-ηydro- chlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 10 ml Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach Einengen der organischen Phase wird das Rohprodukt durch präparative ηPLC [Methode 9] gereinigt. Man erhält so 32.0 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 4]: R _t = 2.13 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.45 - 0.58 (m, 2H), 0.68 - 0.82 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.90 - 2.98 (m, IH), 3.29 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 2H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 8.17 (t, IH).

Auf analoge Weise werden erhalten:

Beispiel 136

2-[4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluor- methyl)phenylmethyl]essigsäureamid

Methode a):

76 mg (0.26 mmol) [4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl]-essigsäure aus Beispiel 95A und 45 mg (0.28 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 1 ml 1,2- Dichlorethan gerührt, bis eine anfangliche Gasentwicklung beendet ist. Man gibt eine Lösung von 51 mg (0.29 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin in 0.55 ml 1 ,2-Dichlorethan hinzu und rührt über Nacht bei 70 ⁰ C. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative ηPLC [Methode 11] gereinigt. Man erhält so 46 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung.

Methode b):

150 mg (0.52 mmol) [4-Cyclopropyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl] -essigsaure aus Beispiel 95 A, 100 mg (0.57 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin sowie 84 mg (0.62 mmol) ηOBt werden in 3.2 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 129 mg (0.67 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und reinigt anschließend direkt durch präparative ηPLC [Methode 11]. Man erhält so 222 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R, = 2.05 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.41 - 0.55 (m, 2H), 0.58 - 0.72 (m, 2H), 2.86 (dddd, IH), 3.86 (s, 3H), 4.42 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.06 (t, IH), 7.19 (d, IH), 7.33 (dd, IH), 7.52 - 7.65 (m, 5H), 8.65 (t, IH).

Beispiel 137

2-[3-(3-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-[3-(trifluor- methyl)phenylmethyl] essigsäureamid

30.0 mg (0.102 mmol) [3-(3-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4 -triazol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 104A, 19.7 mg (0.112 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin und 16.6 mg (0.123 mmol) ηOBt werden in 0.75 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 25.5 mg (0.133 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und reinigt die Reaktionslösung direkt durch präparative ηPLC [Methode 9]. Man erhält so 20 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.27 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.53 - 0.68 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H), 3.22 (dddd, IH), 4.41 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.53 - 7.64 (m, 6H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 8.66 (t, IH).

Analog werden erhalten:

Beispiel 141

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluoφhenylmethyl)-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(tri- fluormethyl)phenylmethyl]essigsäureamid

200 mg (0.66 mmol) 5-(4-Chlθφhenyl)-4-(3-fluoφhenylmethyl)-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-on aus Beispiel 41A, 193 mg (0.69 mmol) 2-Chlor-N-[3-(trifluormethyl)phenylmethyl]essigsäureamid [herstellbar gemäß EP 0 163 607, Beispiel 28] und 182 mg (1.32 mmol) Kaliumcarbonat werden in 2.5 ml Acetonitril suspendiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man verdünnt nach dem Abkühlen mit Wasser, reinigt über präparative ηPLC [Methode 9] und erhält so 219 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.57 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 4.44 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 7.09 (td, IH), 7.36 (dt, IH), 7.49 - 7.67 (m, 8H), 8.76 (t, IH).

Analog werden erhalten:

-

Auf analoge Weise werden weiter erhalten:

Beispiel 153

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3- (trifluormethyl)phenylmethyl]essigsäureamid

1.00 g (3.17 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenylmethyl)-2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3- on aus Beispiel 55A, 0.80 g (3.17 mmol) 2-Chlor-N-[3-(trifluormethyl)phenylmethyl]essigsäure- amid und 0.88 g (6.33 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril suspendiert und für 8 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird danach im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt [Methode 12]. Man erhält so 1.07 g (64% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 5]: R _t = 2.67 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.70 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.83, 6.86 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.02, 7.04 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.51 - 7.66 (m, 8H), 8.75 (t, IH).

Analog werden erhalten:

Eine Bibliothek weiterer Ausfuhrungsbeispiele wird parallelsynthetisch wie folgt hergestellt:

0.12 mmol des entsprechenden Amins und 0.10 mmol der entsprechenden Triazolylessigsäure werden in 0.6 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 25.8 mg (0.2 mmol) NN-Diisopropylethylamin und

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41.7 mg (0.130 mmol) TBTU versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat mittels präparativer LC/MS [Methode 6] aufgereinigt. Auf diese Weise werden erhalten:

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Beispiel 186

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-[(15)-l-(l- naphthyl)ethyl]propionsäureamid (Diastereomer A)

100.0 mg (0.325 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl] -Propionsäure aus Beispiel 105 A werden in 2 ml DMF vorgelegt und mit 61.2 mg (0.357 mmol) (IS)-I -(I -νaphthyl)ethanamin, 52.7 mg (0.390 mmol) ηOBt sowie 81.0 mg (0.422 mmol) EDC- ηydrochlorid versetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat

getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) gereinigt und dann mittels präpara- tiver HPLC an chiraler Phase [Methode 15] weiter aufgetrennt. Man erhält so 52 mg (35% d. Th.) der diastereomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 187).

MS [ESIpos] : m/z = 461 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.84 min

chirale HPLC [Methode 15]: R _t = 2.49 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, IH), 4.80 (q, IH), 5.68 (dq, IH), 7.43 (t, IH), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, IH), 7.93 (m, IH), 8.05 (m, IH), 8.54 (d, IH).

Beispiel 187

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l-yl]-N-[(l _J S)-l-(l- naphthyl)ethyl]propionsäureamid (Diastereomer B)

100.0 mg (0.325 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl] -Propionsäure aus Beispiel 105A werden in 2 ml DMF vorgelegt und mit 61.2 mg (0.357 mmol) (15)-1-(1-νaphthyl)ethanamin, 52.7 mg (0.390 mmol) ηOBt sowie 81.0 mg (0.422 mmol) EDC- ηydrochlorid versetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) gereinigt und dann mittels präpa-

rativer HPLC an chiraler Phase [Methode 15] weiter aufgetrennt. Man erhält so 51 mg (34% d. Th.) der diastereomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 186).

MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.84 min

chirale HPLC [Methode 15] : R _t = 5.03 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, IH), 4.78 (q, IH), 5.67 (dq, IH), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.94 (br. d, IH), 8.06 (br. d, IH), 8.60 (d, IH).

Beispiel 188

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-N-[(lR)-l-(l- naphthyl)ethyl]propionsäureamid (Diastereomer A)

100.0 mg (0.325 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl] -Propionsäure aus Beispiel 105 A werden in 2 ml DMF vorgelegt und mit 61.2 mg (0.357 mmol) (IR)-I -(I -νaphthyl)ethanamin, 52.7 mg (0.390 mmol) ηOBt sowie 81.0 mg (0.422 mmol) EDC- ηydrochlorid versetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) gereinigt und dann mittels präpa- rativer ηPLC an chiraler Phase [Methode 16] weiter aufgetrennt. Man erhält so 44 mg (29% d. Th.) der diastereomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 189).

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MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+H) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.84 min

chirale HPLC [Methode 16]: R, = 2.43 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.52 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 3.13 (tt, IH), 4.80 (q, IH), 5.68 (dq, IH), 7.43 (t, IH), 7.47-7.61 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 7.82 (d, IH), 7.93 (m, IH), 8.05 (m, IH), 8.53 (d, IH).

Beispiel 189

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]-N-[(lR)-l-(l- naphthyl)ethyl]propionsäureamid (Diastereomer B)

100.0 mg (0.325 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2, 4-triazol-l- yl] -Propionsäure aus Beispiel 105 A werden in 2 ml DMF vorgelegt und mit 61.2 mg (0.357 mmol) (l/?)-l-(l-νaphthyl)ethanamin, 52.7 mg (0.390 mmol) ηOBt sowie 81.0 mg (0.422 mmol) EDC- ηydrochlorid versetzt. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) gereinigt und dann mittels präpa- rativer ηPLC an chiraler Phase [Methode 16] weiter aufgetrennt. Man erhält so 58 mg (39% d. Th.) der diastereomerenreinen Zielverbindung (siehe auch Beispiel 188).

MS [ESIpos]: m/z = 461 (M+η) ⁺

HPLC [Methode 2]: R, = 4.84 min

chirale HPLC [Methode 16]: R _t = 6.14 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.57 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.51 (br. d, 6H), 3.16 (tt, IH), 4.77 (q, IH), 5.67 (dq, IH), 7.46-7.61 (m, 6H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (br. d, IH), 7.94 (br. d, IH), 8.06 (br. d, IH), 8.60 (d, IH).

Beispiel 190

rac-2-(3-Cyclopropyl-2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-lH-imidaz ol-l-yl)-N-[l-(2-naphthyl)ethyl]- essigsäureamid

40 mg (0.155 mmol) (3-Cyclopropyl-2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl)- essigsäure aus Beispiel 128A, 29.2 mg (0.17 mmol) 1 -(2-νaphthyl)ethylamin, 38.6 mg (0.20 mmol) EDC-ηydro- chlorid sowie 25.1 mg (0.19 mmol) ηOBt werden in 1.5 ml trockenem DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10, mit 0.01 M Salzsäure-Zusatz im Wasser] gereinigt. Man erhält die Zielverbindung mit einer Ausbeute von 41 mg (63% d. Th.).

ηPLC [Methode 2]: R, = 4.44 min

MS [ESIpos]: m/z = 412 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.46 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.00 (m, IH), 4.28 (s, 2H), 5.08 (m, IH), 6.65 (s, IH), 7.25-7.54 (m, 8H), 7.77-7.93 (m, 4H), 8.70 (d, IH).

Beispiel 191

rac^-^^-BromphenyO-S-cyclopropyl^-oxo^.S-dihydro-lH-imida zol-l-ylj-N-ll-tS-^rifluor- methyl)phenyl] ethyl } essigsäureamid

40.0 mg (0.119 mmol) 4-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol -l-yl]- essigsäure aus Beispiel 129A, 24.7 mg (0.130 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethylamin und 19.2 mg (0.142 mmol) ηOBt werden in 1.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 29.6 mg (0.154 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verrührt dann mit 15 ml Wasser, isoliert den entstandenen Niederschlag und reinigt dieses Rohprodukt durch präparative ηPLC [Methode 13]. Man erhält so 23 mg (38% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R ₁ = 2.43 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, IH), 4.25 (Zentrum eines AB-Systems, 2H), 4.99 (dq, IH), 6.72 (s, IH), 7.44, 7.46 (AA'- Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.52 - 7.68 (m, 4H), 7.57, 7.59 (BB'-Teil eines AAηB'-Systems, 2H), 8.71 (d, IH).

Analog werden erhalten:

Beispiel 194

2-[4-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-i midazol-l-yl]-N-[3-(trifluormethyl)- phenylmethyl] essigsäureamid

50.0 mg (0.171 mmol) 4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo l-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 130A, 32.9 mg (0.188 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin und 27.7 mg (0.205 mmol) ηOBt werden in 1.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 42.6 mg (0.222 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verrührt dann mit 19 ml Wasser und gewinnt den entstehenden Niederschlag durch Filtration. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 65 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 4]: R _t = 2.59 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.42 - 0.55 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 3.02 (dddd, IH), 4.27 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.76 (s, IH), 7.43 - 7.66 (m, 8H), 8.66 (t, IH).

Beispiel 195

rαc-2-[4-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro -lH-imidazol-l -yl]-N- { 1 -[3-(trifluor- methyl)phenyl] ethyl } essigsäureamid

50.0 mg (0.171 mmol) 4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazo l-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 130A, 35.5 mg (0.188 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]ethylamin und 27.7 mg (0.205 mmol) ηOBt werden in 1.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 42.6 mg (0.222 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verrührt dann mit 19 ml Wasser und gewinnt den entstehenden Niederschlag durch Filtration. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und durch präparative ηPLC [Methode 9] gereinigt. Man erhält so 14 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R ₁ = 2.38 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.87 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 3.00 (dddd, IH), 4.25 (Zentrum eines AB-Systems, 2H), 4.50 (dq, IH), 6.72 (s, IH), 7.44, 7.46 (AA'- Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.51, 7.53 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.54 - 7.69 (m, 4H), 8.71 (d, IH).

Analog wird erhalten:

Beispiel 196

rac-2-[4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro- lH-imidazol-l-yl]-N-[l-(2-naphthyl)- ethyl] essigsäureamid

LC/MS [Methode I]: R, = 2.38 min

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 0.39 - 0.53 (m, 2H), 0.73 - 0.88 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.01 (dddd, IH), 4.27 (s, 2H), 5.07 (dq, IH), 6.72 (s, IH), 7.41 - 7.54 (m, 7H), 7.81 (s, IH), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 8.70 (d, IH).

Beispiel 197

2-[4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-i midazol-l-yl]-N-[(15)-l-(l-naphthyl)- ethyljessigsäureamid

150 mg (0.512 mmol) [4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidaz ol-l-yl]- essigsäure aus Beispiel 130A, 96.5 mg (0.564 mmol) (IR)-I -(I -νaphthyl)ethylamin, 128 mg (0.67 mmol) EDC-ηydrochlorid und 83.1 mg (0.62 mmol) ηOBt werden in 2 ml trockenem DMF gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1) aufgereinigt. Man erhält die Zielverbindung mit einer Ausbeute von 172 mg (75% d. Th.).

ηPLC [Methode 2]: R, = 4.78 min

MS [ESIpos]: m/z = 446 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 0.45 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 3.00 (m, IH), 4.25 (d, 2H), 5.70 (m, IH), 6.70 (s, IH), 7.40-7.61 (m, 8H), 7.84 (d, IH), 7.95 (d, IH), 8.10 (d, IH), 8.76 (d, IH).

Analog der Beispiele 190 und 197 werden erhalten:

Beispiel 213

2-[4-(4-Chloφhenyl)-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-i midazol-l-yl]-N-[3-(trifluormethyl)- phenylmethyl]propionsäureamid

50 mg (0.163 mmol) 2-(4-[4-Chloφhenyl]-3-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imid azol-l-yl)- propionsäure aus Beispiel 131 A, 31.4 mg (0.179 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin, 40.6 mg (0.212 mmol) EDC-ηydrochlorid sowie 26.4 mg (0.196 mmol) ηOBt werden in 1 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrock- net und eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 100:1 — » 50:1) gereinigt. Man erhält so 42 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung.

MS [ESIpos]: m/z = 464 (M+η) ⁺ ; [ESIneg]: m/z = 462 (M-H) ^"

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 0.42 - 0.54 (m, 2H), 0.75 - 0.87 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 3.02 (dddd, IH), 4.37 (d, 2H), 4.74 (q, IH), 6.91 (s, IH), 7.44, 7.47 (AA'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 4H), 7.55, 7.57 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 8.75 (t, IH).

Analog werden erhalten:

Beispiel 216

2-[3-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-[l - methyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

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Unter Argon werden 70 mg (0.14 mmol) des Bromids aus Beispiel 141A und 35.4 mg (2-Methoxy- 4-chlorphenyl)boronsäure (0.19 mmol) in 1.75 ml entgastem DMF gelöst und mit 204 μl einer entgasten 2 M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser (0.41 mmol) versetzt. Es werden ca. 8 mg Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (ca. 7 μmol) hinzugefügt und die Mischung für 5 h auf 90 ⁰ C erwärmt. Nach Abkühlung wird filtriert, der Feststoff mit wenig DMSO gewaschen und das gesamte Filtrat über präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 65 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.63 min; m/z = 577 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.96- 7.08 (m, 4H), 7.16 (d, IH), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (s, IH), 7.67 (d, IH), 8.51 (br. s, IH).

Nach dem gleichen Verfahren werden aus den entsprechenden Boronsäuren (alle kommerziell erhältlich) und den genannten Edukt-Bromiden die folgenden Beispiele hergestellt. In wenigen Fällen wird anstelle der Boronsäure das entsprechende 4,4,5,5-Tetramethyl-l,2,3-borolan-Derivat (cyclischer Pinacol-Boronsäureester) verwendet.

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Beispiel 244

2-[3-(4-Chlor-2-hydroxyphenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[l- methyl-l-(3-trifluorniethyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

Unter Argon wird bei -20 ⁰ C eine Lösung von 41 mg (71 μmol) der Verbindung aus Beispiel 216 mit 355 μl einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (355 μmol) versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktionsmischung noch über Nacht bei RT weitergerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 750 μl Methanol gestoppt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 15 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.72 min; m/z = 563 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.86 (dd, IH), 6.96 (d, IH), 6.96-7.07 (m, 4H), 7.23 (m, IH), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.52 (s, IH), 7.58 (d, IH), 8.52 (s, IH), 10.89 (br. s, IH).

Beispiel 245

2-[3-(4-Chlor-2-hydroxyphenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N- [(2-trifluormethyl-phenyl)methyl]-essigsäureamid

Die Titelverbindung wird ausgehend von Beispiel 227 nach dem gleichen Verfahren, wie für das Beispiel 244 beschrieben, hergestellt.

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LC/MS [Methode I]: R _t = 2.33 min; m/z = 535 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.50 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.89 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 7.02-7.10 (m, 3H), 7.12 (d, IH), 7.25 (m, IH), 7.49 (t, IH), 7.59 (d, IH), 7.65 (t, IH), 7.72 (d, IH), 8.54 (t, IH), 10.90 (br. s, IH).

Beispiel 246

2-[3-(5-Chlorthiophen-2-yl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-d ihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N-[l - methyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 154A (150 mg, 0.41 mmol) und 1 -Methyl- l-(3-trifluormethyl- phenyl)ethylamin (Beispiel IA, 91.2 mg, 0.45 mmol) werden in 4 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 66.1 mg (0.49 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min werden 101.6 mg (0.53 mmol) EDC hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Sie wird dann mit Wasser und Essigsäure- ethylester versetzt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, dann mit ges. Kochsalz- Lösung gewaschen, durch Filtration über eine Extrelut-Kartusche getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Biotage-Kartusche 25M, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) gereinigt. Man erhält so 192 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.92 min; m/z = 553 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.72 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.63 (s, IH), 6.86 (d, IH), 6.94 (d, IH), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.30 (m, IH), 7.43 (t, IH), 7.49 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.59 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Die hierbei eingesetzten Amine sind kommerziell erhältlich.

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Beispiel 253

2-[4-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydr o-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[l-methyl- l-(3-trifluormethyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 150A (50 mg, 0.15 mmol) und ηOBt (35.4 mg, 0.26 mmol) werden in 1 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 50.3 mg (0.26 mmol) EDC versetzt. Nach 20 min wird 1- Methyl-l-(3-trifluormethyl-phenyl)ethylamin (Beispiel IA, 44.4 mg, 0.22 mmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach direkt durch präpa- rative ηPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 24 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.68 min; m/z = 529 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.59 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.72 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.82 (t, IH), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.23 (dt, IH), 7.33 (dt, IH), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.63 (s, IH), 7.67 (d, IH), 8.53 (s, IH), 10.33 (s, IH).

Aufarbeitungsalternativen:

Am Ende der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure (2-8 ml pro mmol eingesetzter Carbonsäure) versetzt werden, bevor die Lösung dann direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt wird. Für größere Mengen (>0.4 mmol eingesetzter Carbonsäure) wird eine extraktive Aufarbeitung, wie unter Beispiel 246 beschrieben, vorgenommen, bevor das Roh- produkt durch präparative HPLC gereinigt wird.

Analog zu Beispiel 253 werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben, sind die Amin-Edukte kommerziell erhältlich. Wenn das Amin-Edukt als Salz (Hydrochlorid oder Trifluoracetat) eingesetzt wird, wird der Reaktionsmischung 1 eq. NN-Diisopropylethylamin hinzugefügt.

Beispiel 263

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2 _> 4-triazol-l-yl]-N-[l-methyl-l-(3- trifluormethyl-phenyl)ethyl]-essigsäurearnid

100 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A, 108.6 mg (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4OA und 98.8 mg (0.72 mmol) Kaliumcarbonat werden in 2.7 ml Acetonitril über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser ver- dünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 192 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.70 min; m/z = 547 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, IH), 7.48-7.56 (m, 6H), 7.62 (s, IH), 7.67 (d, IH), 8.58 (s, IH).

Beispiel 264

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(2-trifluor- methyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 156A (60 mg, 0.14 mmol) und ηOBt (27.0 mg, 0.20 mmol) werden in 0.86 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 38.2 mg (0.20 mmol) EDC versetzt. Nach 20 min wer-

den 27 mg 2-(2-Trifluormethyl-phenyl)ethylamin (0.14 mmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 69 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.57 min; m/z = 533 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 2.92 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.06- 7.19 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, IH), 7.43 (t, IH), 7.49 (d, IH), 7.60 (t, IH), 7.68 (d, IH), 8.32 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben, sind die Amm-Edukte kommerziell erhältlich. Wenn das Amin-Edukt als Salz (Hydrochlorid oder Trifluoracetat) eingesetzt wird, wird der Reaktionsmischung 1 eq. N,N-Diiso- propylethylamin hinzugefügt.

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Beispiel 300

N-{[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]acetyl}-(2-tri- fluormethyl)-D-Phenylalanin

Die Verbindung aus Beispiel 287 (50 mg, 0.085 mmol) in 5 ml Methanol wird mit 1 M wässriger Lithiumhydroxid-Lösung (423 μl) versetzt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Dann wird mit 1 N Salzsäure bis pH 1 angesäuert, mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 44 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R _t = 2.76 min; m/z = 577 (M+H) ⁺ .

Beispiel 301

N ^α -{[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]acetyl}-N,N- dimethyl-2-trifluormethyl-L-Phenylalaninamid

24 mg (42 μmol) N-{[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l- yl]acetyl}-(2-trifluormethyl)-L-Phenylalanin [Herstellung analog zu Beispiel 287 ausgehend von Beispiel 156A und L-2-Trifluormethylphenylalaninmethylester, gefolgt von der Verseifung des Methylesters analog zu Beispiel 300] und 8 mg HOBt (58 μmol) werden in 1 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 11 mg (58 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min wird eine 2 M Lösung von Dimethyl- amin in THF (25 μl, 50 μmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird das Gemisch direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 16 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.68 min; m/z = 604 (M+H) ⁺ .

Beispiel 302

N-{2-Amino-2-oxo-l-[2-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-2-[3- (4-chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5- oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol- 1 -yl]-acetamid

200 mg der Verbindung aus Beispiel 293 (347 μmol) werden in 36 ml Methanol mit 3.47 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung für 2 h bei RT verrührt. Anschließend wird die Mischung mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Das Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt, das verbleibende Gemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer von den flüchtigen Komponenten befreit. Die so erhaltene Carbonsäure wird im Hochvakuum getrocknet [quan- titative Ausbeute, LC/MS [Methode 17]: R, = 3.67 min; m/z = 563 (M+H) ⁺ ].

23 mg (41 μmol) der oben erhaltenen Carbonsäure werden mit 10 mg HOBt (74 μmol) in 0.9 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 14 mg (74 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min wird eine wässrige Ammoniak-Lösung (32%-ig, 1.09 g, 20 mmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird das Gemisch direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 13 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 22]: R, = 1.94 min; m/z = 562 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.50 (d, IH), 4.68 (d, IH), 5.02 (s, 2H), 5.66 (d, IH), 7.01- 7.18 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, IH), 7.44 (s, IH), 7.52 (s, 4H), 7.54 (t, IH), 7.64 (d, IH), 7.65 (s, IH), 7.69-7.75 (m, 2H), 9.04 (d, IH).

Beispiel 303

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(2-trifluor- methyl-phenyl)ethyl]-essigsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 88 A (50 mg, 0.14 mmol) und ηOBt (35 mg, 0.26 mmol) werden in 3 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 49 mg (0.26 mmol) EDC versetzt. Nach 20 min werden 41 mg 2-(2-Trifluormethyl-phenyl)ethylamin (0.21 mmol) hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird das Gemisch direkt durch präparative ηPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 51 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.50 min; m/z = 465 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.56-0.63 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.17 (m, IH), 3.30-3.37 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.43 (t, IH), 7.47 (d, IH), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.68 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 8.25 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben, sind die Amin-Edukte kommerziell erhältlich. Wenn das Amin-Edukt als Salz (Hydrochlorid oder Trifluoracetat) eingesetzt wird, wird der Reaktionsmischung 1 eq. NN-Diiso- propylethylamin hinzugefügt.

Beispiel 342

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(2-chlor- phenyl)-3-hydroxypropyl]-essigsäureamid

Nach der unter Beispiel 303 beschriebenen Methode erhält man aus der Carbonsäure aus Beispiel 88A und 2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropylamin [Herstellung siehe Arch. Pharm. 301, 750 (1968)] die Titelverbindung in 83% Ausbeute.

LC/MS [Methode 19]: R ₁ = 2.99 min; m/z = 461 (M+H) ⁺ .

Beispiel 343

2-({[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]acetyl}- amino)-N-cyclopropyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-acetamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 90A (25 mg, 81 μmol) und ηOBt (20 mg, 145 μmol) werden in 1.7 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 28 mg (145 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min werden 36 mg (97 μmol) des Amin-Trifluoracetats aus Beispiel 181A und 28 μl (161 μmol) NN-Diisopro- pylethylamin hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml 1 N Salzsäure wird das Gemisch direkt durch präparative ηPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 30 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.09 min; m/z = 552 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.27-0.35 (m, IH), 0.39-0.47 (m, IH), 0.56-0.70 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, IH), 3.11 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.57 (m [AB], 2H), 5.48 (d, IH), 7.57- 7.63 (m, 3H), 7.65-7.73 (m, 4H), 7.76 (s, IH), 8.53 (d, IH), 9.05 (d, IH).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben, sind die Amin-Edukte kommerziell erhältlich.

Beispiel 354

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydr o-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2,2-di- ethoxy-2-(pyridin-2-yl)ethyl)]-acetamid-ηydrochlorid

Aus der Carbonsäure aus Beispiel 9OA (50 mg, 160 μmol) und 2,2-Diethoxy-2-(pyridyl-2-yl)ethyl- amin-Dihydrochlorid (68 mg, 240 μmol; Herstellung siehe Synthesis, 1980 (4), 329) werden nach der unter Beispiel 343 beschriebenen Methode 80 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.09 min; m/z = 504 (M+H) ⁺ .

Beispiel 355

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-{(lRS,2R5)-[2- (3 -trifluormethyl-phenyl)cyclopropyl] } -essigsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 88A (28 mg, 96 μmol) und ηOBt (19 mg, 0.14 mmol) werden in 1 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 28 mg (0.14 mmol) EDC versetzt. Nach 20 min werden 25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 203 A und 23 μl NN-Diisopropylethylamin (134 μmol) hinzugefügt und die Mischung 5 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird danach direkt durch präpa- rative ηPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 39 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.57 min; m/z = 477 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.50-0.60 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 1.35 (m, IH), 2.31 (m, IH), 3.01 (m, IH), 3.14 (m, IH), 4.01 (d, IH), 4.19 (d, IH), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.20 (d, IH).

Beispiel 356

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-{2,2-difluor-2- [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl } -essigsäureamid

Nach der unter Beispiel 355 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von Beispiel 88A und Beispiel 205A die Titelverbindung in 68% Ausbeute.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.30 min; m/z = 501 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 0.54-0.60 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 3.17 (m, IH), 3.94 (dt, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.71-7.81 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.91 (d, IH), 8.59 (t, IH).

Beispiel 357

2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N-{(läS',2R5)-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)cyclopropyl]}-ess igsäureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 229A (Enantiomer 1; 35 mg, 96 μmol) und HOBt (19 mg, 0.14 mmol) werden in 1 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 28 mg (0.14 mmol) EDC versetzt. Nach

20 min werden 25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 203A und 23 μl (0.13 mmol) N ₁ N-

Diisopropylethylamin hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch

wird danach direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 46 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.67 min; m/z = 549 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.15 (q, IH), 1.37 (dt, IH), 2.33 (q, IH), 3.03 (m, IH), 3.80 (dd, IH), 3.93 (br. d, IH), 4.06 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.26 (dd, IH), 6.89 (d, IH), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.25 (dd, IH).

Auf analoge Weise werden die Verbindungen in der folgenden Tabelle hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben, sind die Amin-Edukte kommerziell erhältlich.

Beispiel 365

4- {3-(4-Chlorphenyl)-l -[2-( {2-methyl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]propyl} amino)-2-oxoethyl]-5- oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl}-butansäure-fert.-but ylester

Die Carbonsäure aus Beispiel 224A (20 mg, 51 μmol), HOBt (13 mg, 91 μmol) und N,N-Diisopro- pylethylamin (13 μl, 76 μmol) werden in 0.75 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 17.4 mg (91 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min werden 17 mg (66 μmol) der Verbindung aus Beispiel 166A hinzugefugt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wird danach direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Man erhält 24 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 22] : R, = 2.54 min; m/z = 595 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.35 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.45 (t, IH), 7.56-7.69 (m, 6H), 7.75 (d, IH), 7.91 (t, IH).

Beispiel 366

4-{3-(4-Chlθφhenyl)-l-[2-({2-(dimethylamino)-2-oxo-l-[3 -(trifluormethyl)phenyl]ethyl}amino)- 2-oxoethyl]-5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl}-butansà ¤ure-tert.-butylester

Analog zu Beispiel 365 wird ausgehend von Beispiel 224A und Beispiel 175A (als Trifluoracetat- salz) die Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 22]: R, = 2.32 min; m/z = 624 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1.32 (s, 9H), 1.69 (quin, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, IH), 7.58-7.72 (m, 7H), 7.77 (s, IH), 8.99 (d, IH).

Beispiel 367

4- {3-(4-Chlorphenyl)-l -[2-( {2-methyl-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]propyl}amino)-2-oxoeth yl]-5- OXO- 1 ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-yl} -butansäure

Die Verbindung aus Beispiel 365 (22 mg, 37 μmol) wird über Nacht bei RT mit 1 ml einer 4 M Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan verrührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in DMSO aufgenommen und durch präparative HPLC (Methode 20) gereinigt. Man erhält 14 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 22]: R, = 1.98 min, m/z = 539 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.39 (s, 6H), 1.69 (quin, 2H), 2.18 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.44 (t, IH), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.77 (d, IH), 7.91 (t, IH), 12.12 (br. s, IH).

Beispiel 368

4-{3-(4-Chloφhenyl)-l-[2-({2-(dimethylamino)-2-oxo-l-[3- (trifluormethyl)phenyl]ethyl}amino)- 2-oxoethyl]-5 -oxo- 1 ,5 -dihydro-4H- 1 ,2,4-triazol-4-yl } -butansäure

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 367 ausgehend von Beispiel 366 erhalten.

LC/MS [Methode 22]: R _t = 1.80 min; m/z = 568 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 1.69 (quin, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.99 (d, IH), 7.57-7.73 (m, 7H), 7.76 (s, IH), 8.99 (d, IH), 12.11 (br. s, IH).

Beispiel 369

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[l-(isochino- lin-1 -yl)ethyl]-essigsäureamid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 264 aus der Carbonsäure aus Beispiel 156A (40 mg, 0.11 mmol) und 26.7 mg (0.16 mmol) 1-Isochinolin-l-ylethylamin [Herstellung siehe Chem. Ber. 108. 3771-3778 (1975)] hergestellt. Ausbeute: 70% d. Th.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.47 min; m/z = 516 (M+H) ⁺ .

Beispiel 370

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(cyclopropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-N-{3-dimethyl- amino-3-oxo-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-essigsäurea mid

Die Verbindung aus Beispiel 317 (55 mg, 102 μmol) wird analog zu Beispiel 300 zur entsprechenden Carbonsäure (52 mg) verseift. 30 mg dieser Säure (59 μmol) werden dann analog zu Beispiel 301 mit Dimethylamin zur Titelverbindung (31 mg, 98% d. Th.) umgesetzt.

LC/MS [Methode 22]: R, = 1.93 min; m/z = 536 (M+η) ⁺ .

Beispiel 371

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluor- methyl)phenyl] ethyl } -essigsäureamid

1.98 g (6.74 mmol) [3-(4-Chlorphenyl)-4-allyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazo l-l-yl]-essigsäure aus Beispiel 218 A und 1.51 g (7.42 mmol) l-Methyl-l-[(3-trifluormethyl)phenyl]ethylamin aus Beispiel IA werden in 50 ml DMF vorgelegt und mit 1.09 g (8.09 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10

min Rühren werden 1.68 g (8.76 mmol) EDC-Hydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verrührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 2.41 g (75% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.49 min; MS [ESIpos] : m/z = 479 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.30-4.38 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.92 (d, IH), 5.11 (d, IH), 5.82 (m, IH), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.55 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 378

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid

2.90 g (9.30 mmol) [3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l- yl]-essigsäure aus Beispiel 9OA und 2.08 g (10.23 mmol) l-Methyl-l-[(3-trifluormethyl)phenyl]- ethylamin aus Beispiel IA werden in 60 ml DMF vorgelegt und mit 1.51 g (11.2 mmol) ηOBt versetzt. Nach 10 min Rühren werden 2.32 g (12.1 mmol) EDC-ηydrochlorid zugegeben und das

Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser verrührt. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 3.27 g (71% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.60 min; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.56 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 396

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-l-methyl-l- [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl-acetamid

2.95 g (5.94 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methoxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol- l-yl]-N-l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid aus Beispiel 378 werden in 40 ml Trichlormethan gelöst und bei RT mit 6.76 ml (47.5 mmol) Iodtrimethylsilan versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Mischung aus 40 ml Methanol und 5.99 g (47.5 mmol) νatriumsulfϊt unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in 50 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von ca. 50 ml Wasser fällt das gewünschte Produkt aus. Es wird eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend werden die Kristalle abgesaugt und mit wenig Wasser und wenig Cyclohexan gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man so 2.56 g (89% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.45 min; MS [ESIpos]: m/z = 483 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.54 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (t, IH), 7.48-7.78 (m, 8H), 8.55 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 401

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxoethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]-N-l-methyl-l-[3- (trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid

0.5 g (1.04 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l- yl]-N-l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid aus Beispiel 396 werden in 30 ml Di- chlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C mit 0.57 g (1.35 mmol) l,l,l-Tris(acetoxy)-l,l-dihydro-l,2-benz- iodoxol-3 -(I H)-on (Dess-Martin-Periodinan) versetzt. Es wird 18 h bei RT gerührt. Danach wer-

den weitere 0.38 g (0.90 mmol) Dess-Martin-Periodinan hinzugefügt. Nach 3 h wird die Suspension direkt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Essigsäureethyl- ester/Methanol 100:100:1) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit 50 ml 0.05 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über ^' Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 0.32 g (64% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.21 min; MS [ESIpos]: m/z = 481 (M+H) ⁺

^{1 H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.71 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 7.44-7.70 (m, 8H), 9.61 (s, IH).}

Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 403

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(3-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydr o-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-l-methyl-l- [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl-acetamid

75 mg (0.17 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241 A werden mit 84 mg (0.26 mmol) Cäsiumcarbonat in 2.5 ml Aceton suspendiert und mit 45 mg (0.22 mmol) 3-Methoxybenzylchlorid versetzt. Es wird 6 h bei 50 ⁰ C und danach 18 h bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über νatriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen der organischen Phase wird das Rohprodukt durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 55.6 mg (58% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 18] : R, = 2.78 min; MS [ESIpos] : m/z = 559 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.59- 6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, IH), 7.18 (t, IH), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.58 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 423

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methylprop-2-en-l-yl)-5-oxo-4,5 -dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-l- methyl- 1 -[3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl-acetamid

75 mg (0.17 mmol) 2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-y l]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241A werden mit 84 mg (0.26 mmol) Cäsiumcarbonat in einem Gemisch aus 2.5 ml Aceton und 0.5 ml DMF suspendiert und mit 185 mg (1.12 mmol) 1 -Brom-2-fluor-2-methylpropan versetzt. Es wird 18 h bei 50 ⁰ C gerührt. Die

Suspension wird danach mit 1 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt durch präparative HPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält 37.3 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R, = 2.56 min; MS [ESIpos] : m/z = 493 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.46 (s, IH), 4.52 (s, 2H), 4.80 (s, IH), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, IH).

Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 425

Ethyl (2Z)-3-3-(4-chloφhenyl)-l-[2-(l-methyl-l-[3-(trifluormethyl )phenyl]ethylamino)-2-oxo- ethyl]-5-oxo-l ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-yl-acrylat

und

Beispiel 426

Ethyl (2£)-3-3-(4-chloφhenyl)-l -[2-(I -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethylamino)-2-oxo- ethyl] -5 -oxo-1 ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-yl-acrylat

75 mg (0.17 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241 A werden mit 84 mg (0.26 mmol) Cäsiumcarbonat in 2.5 ml Aceton suspendiert und mit 40 mg (0.22 mmol) Ethyl m-3-bromacrylat versetzt. Es wird 18 h bei 5O ⁰ C gerührt. Die Suspension wird danach mit 1 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na- triumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt durch präparative ηPLC

[Methode 10] gereinigt. Es werden in getrennter Form das Z- und das is-Isomer der Titelverbindung erhalten.

Z-Isomer (Beispiel 425):

Ausbeute: 32.1 mg (35% d. Th.)

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.79 min; MS [ESIpos] : m/z = 537 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.01 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 3.90 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.09 (d, IH), 6.90 (d, IH), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, IH).

£-Isomer (Beispiel 426):

Ausbeute: 43.4 mg (49% d. Th.)

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.91 min; MS [ESIpos]: m/z = 537 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 4.14 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.72 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, IH).

Beispiel 427

Methyl 4-(3-(4-chlorphenyl)-l -[2-(I -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethylamino)-2-oxoethyl]- 5-oxo-l ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-ylmethyl)-benzoat

100 mg (0.23 mmol) 2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-y l]-N-{l-methyl- l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241 A werden mit 111 mg (0.34

mmol) Cäsiumcarbonat sowie 34 mg (0.23 mmol) Natriumiodid in 2.5 ml Aceton suspendiert und mit 55 mg (0.30 mmol) Methyl 4-(chlormethyl)-benzoat versetzt. Es wird 4 h bei 50 ⁰ C gerührt. Die Suspension wird dann mit 1.5 ml Wasser versetzt und viermal mit je 2 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt durch präparative HPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 56.6 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.84 min; MS [ESIpos]: m/z = 587 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.71 (m, 8H), 7.86 (d, 2H), 8.60 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 430

2-[4-(4-terλ-Butylbenzyl)-3-(4-chloφhenyl)-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-l-methyl- l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetarnid

75 mg (0.17 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241 A werden mit 84 mg (0.26 mmol) Cäsiumcarbonat sowie 25 mg (0.17 mmol) νatriumiodid in 2.5 ml DMF suspendiert und mit 50 mg (0.22 mmol) 1 -(Brommethyl)-4-terf .-butylbenzol versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt. Die Suspension wird nach Filtration durch einen Milipore-Filter direkt durch präparative ηPLC [Methode 9] gereinigt. Man erhält so 44 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 3.09 min; MS [ESIpos]: m/z = 585 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (s, 9H), 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.50-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 433

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol-l-yl]-λ ^r -l-methyl-l-[3- (trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid

- -

75 mg (0.17 mmol) 2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-y l]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 24 IA werden in einem Gemisch aus 0.6 ml DMF und 1.1 ml 1 ,2-Dimethoxyethan (DME) gelöst. Es wird auf O ⁰ C gekühlt und mit 9 mg (0.22 mmol) νatriumhydrid versetzt. Nach 10 min werden 45 mg (0.51 mmol) Lithiumbromid zugegeben und 15 min bei RT nachgerührt. Anschließend werden 42 mg (0.22 mmol) 3-Fluorbenzyl- bromid, gelöst in 0.3 ml DME, zugesetzt und die Mischung 5 h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Essigsäureethylester verdünnt, über eine Kieselgel/Extrelut-Kartusche filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in Acetonitril aufgenommen und durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 68 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.91 min; MS [ESIpos]: m/z = 547 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.02-7.11 (m, IH), 7.28-7.36 (m, IH), 7.45-7.72 (m, 8H), 8.60 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

- -

Beispiel 441

2-[4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l H-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(trifluor- methyl)benzyl] -acetamid

500 mg (1.01 mmol) 2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-y l]-N-[2-(trifluor- methyl)benzyl]-acetamid aus Beispiel 243 A werden mit 230 mg (1.01 mmol) Benzyltriethylammo- niumchlorid in 10 ml Toluol gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 658 mg (2.02 mmol) Cäsiumcarbonat, gelöst in 1.0 ml Wasser, zugegeben und die Mischung 30 min bei RT kräftig ge-

- - rührt. Nach Zugabe von 1.92 g (10.13 mmol) 1 -Iod-2-chlorethan wird unter starkem Rühren 7 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Die Suspension wird danach mit Essigsäureethylester verdünnt und je einmal mit Wasser, 10%-iger Natriumthiosulfat- und gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reini- gung des Rohprodukts erfolgt durch präparative HPLC [Methode 9]. Man erhält so 195 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.31 min; MS [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 3.79 (t, 2H), 4.10 (t, 3H), 4.50 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.50 (t, IH), 7.52-7.73 (m, 7H), 8.70 (t, IH).

Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 443

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-lH -l ,2,4-triazol-l -yl]-N-l -methyl-1 -[3- (trifluormethyl)phenyl]ethyl-acetamid

- -

94 mg (0.21 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-{l-methyl-l-

[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241A werden mit 97.7 mg (0.30 mmol) Cäsiumcarbonat in 2.5 ml DMF suspendiert und mit 50 mg (0.30 mmol) l-Brom-2-butanon (90%-ig) versetzt. Es wird 3 h bei 75°C gerührt. Die Suspension wird danach mit 10 ml Essig- säureethylester verdünnt und zweimal mit je 5 ml Wasser sowie einmal mit 5 ml gesättigter

νatriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an

Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 10:1) gereinigt. Man erhält so 64.8 mg (59% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.66 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.88 (t, 3H), 1.60 (s, 6H), 2.50 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, IH), 7.18 (t, IH), 7.46-7.72 (m, 8H), 8.55 (s, IH).

Beispiel 444

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]- N-[2-(trifluormethyl)benzyl]-acetamid

100 mg (0.24 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-[2-(trifluor- methyl)benzyl]-acetamid aus Beispiel 243A werden mit 119 mg (0.37 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.6 ml DMSO vorgelegt und mit 137 mg (1.22 mmol) l,l,l-Trifluor-2,3-epoxypropan versetzt. Es wird 3 h bei 120°C gerührt. Anschließend werden erneut 137 mg (1.22 mmol) l,l,l-Trifluor-2,3- epoxypropan hinzugefügt und eine weitere Stunde bei 120°C gerührt. Die Suspension wird danach auf RT abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 30.6 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.69 min; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.83 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 4.30 (m, IH), 4.47-4.60 (m, 4H), 6.90 (d, IH), 7.46-7.81 (m, 8H), 8.70 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3: 1 ; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30 ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm] wird das Racemat aus Beispiel 447 in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 448 und 449). Der spezifische Drehwert α _© für die Enantiomere wird wie folgt bestimmt [Perkin-Elmer Polarimeter 341; Wellenlänge: 589 nm; Solvens: Methanol; Schichtdicke: 100 mm]:

Beispiel 450

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid {Racemat)

- -

3.61 g (8.23 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4 ₎ 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-essigsäureamid aus Beispiel 241 A werden mit 3.75 g (11.52 mmol) Cäsiumcarbonat in 20 ml DMF gelöst und mit 2.22 g (11.52 mmol) l,l,l-Trifluor-2,3- epoxypropan versetzt. Es wird 2.5 h bei 75°C gerührt. Die Suspension wird danach mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester zunächst 5:1, dann 1 :1) gereinigt. Man erhält so 3.14 g (69% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.75 min; MS [ESIpos] : m/z = 551 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.72 (s, 6H), 3.99 (dd, IH), 4.06 (dd, IH), 4.41-4.58 (m, 3H), 4.85 (m, IH), 6.45 (s, IH), 7.40-7.63 (m, 8H).

Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85: 15; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm] wird das Racemat aus Beispiel 450 in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 451 und 452):

Beispiel 451

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypr opyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid {Enantiomer 1)

- 3 -

Ausbeute: 1.31 g (29% d.Th.)

R ₁ = 4.02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85:15; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm].

Beispiel 452

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N- { 1 -methyl-l -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid (Enantiomer 2)

Ausbeute: 1.20 g (26% d.Th.)

R, = 4.71 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85:15; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 4O ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm].

Beispiel 453

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-(3-hydroxypropyl)-5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluor- methyl)benzyl]-acetamid

und

Beispiel 454

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-hydroxypropyl)-5-oxo-4,5-dihydr o-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(trifluor- methyl)ben2yl]-acetamid

100 mg (0.22 mmol) 2-[4-Allyl-3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-tri azol-l-yl]-N-[3- (trifluormethyl)benzyl]-acetamid aus Beispiel 372 werden in 5 ml TηF gelöst und bei O ⁰ C mit 0.67 ml einer 1 M Lösung von Boran-TηF-Komplex in TηF versetzt. Es wird 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach wieder auf 0 ⁰ C abgekühlt, und es werden 4.5 ml einer 10%-igen Natronlauge sowie 4.5 ml einer 30%-igen Wasserstoffperoxid-Lösung zugegeben. Nach 3 h Rühren wird die Mischung auf 10 ml Wasser gegeben und dreimal mit je 15 ml Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 ml 10%-iger Natriumthiosulfat- Lösung und 5 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Es werden in getrennter Form die beiden isomeren Alkohole erhalten.

Beispiel 453:

Ausbeute: 20 mg (19% d. Th.)

LC/MS [Methode 18]: R, = 2.18 min; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.68 (quin, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.45-4.56 (m, 3H), 7.52-7.73 (m, 8H), 8.68 (t, IH).

Beispiel 454:

Ausbeute: 13 mg (13% d. Th.)

LC/MS [Methode 18]: R, = 2.18 min; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.0 (d, 3H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.86 (m, IH), 4.36-4.56 (m, 4H), 5.04 (d, IH), 7.51-7.67 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.68 (t, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 457

2-{3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-[(l£)-prop-l-en-l-yl]-4,5-d ihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-N-[3-(tri- fluormethyl)benzyl] -acetamid

22 mg (0.047 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-hydroxypropyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l H-l,2,4-tri- azol-l-yl]-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]-acetamid aus Beispiel 454 werden in 1 ml Pyridin gelöst und bei RT mit 9.6 mg (0.084 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Es wird 2 h bei RT ge- rührt. Anschließend wird mit 5 ml Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit je 5 ml 1 ν Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1 ml trockenem Methanol gelöst, mit 20 mg (0.94 mmol) νatriummethanolat versetzt und 18 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden weitere 81 mg (0.38 mmol) νatriummethanolat zugegeben und bei RT nochmals für 48 h gerührt. Das Gemisch wird mit 0.5 ml 1 ν Salzsäure neutralisiert und direkt durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 4.8 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.66 min; MS [ESIpos]: m/z = 451 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.80 (d, 3H), 4.55 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.19-6.34 (m, 3H), 6.67 (m, IH), 7.43-7.59 (m, 8H).

Beispiel 458

2-{3-(4-Chloφhenyl)-4-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-oxo-4,5 -dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-N-{l- methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid

- -

und

Beispiel 459

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-vinyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-t riazol-l-yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluor- methyl)phenyl]ethyl}-acetamid

35 mg (0.07 mmol) 2-[4-(2-Chlorethyl)-3-(4-chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l- yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid aus Beispiel 442 werden in 0.7 ml DMF gelöst und bei RT mit 127 mg (1.56 mmol) Dimethylamin-ηydrochlorid, 10.5 mg (0.07 mmol) νatriumiodid sowie 106 mg (0.77 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 24 h bei 100 ⁰ C im geschlossenen Gefäß gerührt. Nach Abkühlen wird mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium-

- - sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1) liefert zunächst das 4-Vinyl-Derivat (Beispiel 459). Durch weitere Elution mit Dichlormethan/7 N methanolische Ammoniak-Lösung (10:1) wird das 4-[2-(Dimethylamino)ethyl]-Derivat (Beispiel 458) erhalten, welches durch präparative Dickschicht-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Essigsäureethylester/7 N methanolische Ammoniak-Lösung 10:10:0.5) weiter gereinigt wird.

Beispiel 458:

Ausbeute: 7.6 mg (21% d. Th.)

LC/MS [Methode 8]: R, = 1.60 min; MS [ESIpos]: m/z = 510 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.54 (s, IH).

Beispiel 459:

Ausbeute: 6.8 mg (21% d. Th.)

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.62 min; MS [ESIpos]: m/z = 465 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (d, IH), 5.74 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 7.49-7.70 (m, 8H), 8.60 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 462

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-oxo-4,5- dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N- { 1 - methyl- 1 -[3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl } -acetamid

0.10 g (0.21 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxoethyl)-5-oxo-4 _> 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid aus Beispiel 401 werden in 30 ml Di- chlormethan und 0.4 ml DMF gelöst und mit 22 mg (0.2 mmol) Morpholin 1 h lang bei RT gerührt. Anschließend werden 66 mg (0.31 mmol) νatrium-triacetoxyborhydrid hinzugefügt und die Mischung 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml gesättigter νatrium- hydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält 11.0 mg (10% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 2.78 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.59 (s, 6H), 2.16 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.48-7.72 (m, 8H), 8.54 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

- -

Beispiel 466

[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-l -(2-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]aminoethyl)-l ,5-dihydro-4H-l ,2,4- triazol-4-yl] -essigsaure

119 mg (0.23 mmol) tert.-Butyl [3-(4-chlorphenyl)-5-oxo-l-(2-oxo-2-{[3-(trifluormethyl)benz yl]- amino}ethyl)-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-acetat aus Beispiel 420 werden in 9 ml Dichlor- methan gelöst und mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Bei RT wird 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man fügt weitere 10 ml Toluol hinzu und evaporiert erneut. Dieser Vorgang wird noch einmal wieder- holt. Das Rohprodukt wird anschließend im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit. Man erhält so 110 mg (quantitativ) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.00 min; MS [ESIpos]: m/z = 469 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.41 (s, 2H), 4.52 (2s, 4H), 7.52-7.66 (m, 8H), 8.76 (t, IH), 13.30 (br. s, IH).

Beispiel 467

3-(4-Chloφhenyl)-l-[2-(l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phe nyl]ethylamino)-2-oxoethyl]-5-oxo-l,5- dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl-essigsäure

- 74 -

237 mg (0.45 mmol) Ethyl {3-(4-chlorphenyl)-l-[2-({l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phen yl]ethyl}- amino)-2-oxoethyl]-5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-yl}- acetat aus Beispiel 429 werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 0.9 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Bei RT wird 24 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach unter vermindertem Druck eingeengt. Man fugt 5 ml Wasser hinzu, säuert mit 1 ml 1 N Salzsäure an und extrahiert zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Produkt wird im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit. Man erhält so 220 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.49 min; MS [ESIpos]: m/z = 497 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.50 (2s, 4H), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.57 (s, IH), 13.30 (br. s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 471

3-(3-(4-Chlorphenyl)-l -[2-(I -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethylamino)-2-oxoethyl]-5-oxo- 1 ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-ylmethyl)-benzoesäure

180 mg (0.31 mmol) Methyl 3-(3-(4-chloφhenyl)-l-[2-(l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phe nyl]- ethylamino)-2-oxoethyl]-5-oxo-l,5-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4 -ylmethyl)-benzoat (Beispiel 411) werden in 3 ml Methanol und 3 ml TηF gelöst, mit 0.3 ml 2 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 70 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ca. 10 ml Wasser eingetragen, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 gebracht und 2 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit. Man erhält 154 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 17]: R, = 3.69 min; MS [ESIpos]: m/z = 573 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.52 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.47-7.72 (m, 6H), 7.80 (d, 2H), 8.60 (s, IH), 13.02 (br. s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 475

3-(3-(4-Chlorphenyl)-l -[2-(I -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethylamino)-2-oxoethyl]-5-oxo- 1 ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-ylmethyl)-NN-dimethylbenzamid

30 mg (0.052 mmol) 3-(3-(4-Chloφhenyl)-l-[2-(l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phe nyl]ethyI- amino)-2-oxoethyl]-5-oxo-l ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-ylmethyl)-benzoesäure (Beispiel 471 ) werden in 0.5 ml DMF vorgelegt und mit 9.2 mg (0.068 mmol) ηOBt sowie 13.0 mg (0.068 mmol) EDC-ηydrochlorid versetzt. Nach 10 min Rühren werden 6.0 mg (0.073 mmol) Dimethylamin- ηydrochlorid sowie 10.2 mg (0.079 mmol) NN-Diisopropylethylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung direkt durch präpa- rative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 29.8 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.59 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-O ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.04 (s, IH), 7.12 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.33 (t, IH), 7.45-7.75 (m, 8H), 8.60 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 479

2-{3-(4-Chloφhenyl)-4-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}-N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid

30 mg (0.052 mmol) 3-(3-(4-Chloφhenyl)-l-[2-(l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phe nyl]ethyl- amino)-2-oxoethyl]-5-oxo-l ,5-dihydro-4H-l ,2,4-triazol-4-ylmethyl)-benzoesäure (Beispiel 471) werden in 2 ml TηF gelöst imd mit 24 mg (0.24 mmol) Triethylamin sowie 33 mg (0.24 mmol) Isobutylchlorformiat versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 24 mg (0.63 mmol) νatriumborhydrid in 0.05 ml Wasser langsam zugegeben. Nach 1 h wird das Gemisch mit 0.06 ml (1.05 mmol) Essigsäure versetzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird einmal mit 10 ml Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 23 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.53 min; MS [ESIpos]: m/z = 559 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.40 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.15 (t, IH), 6.89 (d, IH), 7.04 (s, IH), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 6H), 7.65 (s, IH), 7.69 (d, IH), 8.60 (s, IH).

Beispiel 480

2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-fluorethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l H-l ,2,4-triazol-l -yl]-N- { 1 -methyl-1 -[3- (trifluormethyl)phenyl] ethyl } -acetamid

50 mg (0.10 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH -l,2,4-triazol- l-yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetami d aus Beispiel 396 werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und bei -10 ⁰ C mit 20.5 μl (0.155 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Es wird innerhalb 1 h auf RT erwärmt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 5 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organi- sehen Phasen werden über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 37 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.63 min; MS [ESIpos]: m/z = 485 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.00 (t, IH), 4.07 (t, IH), 4.43 (s, 2H), 4.44 (t, IH), 4.62 (t, IH), 7.48-7.70 (m, 8H), 8.59 (s, IH).

Auf analoge Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 482

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(methyl- sulfonyl)benzyl] -acetamid

55 mg (0.11 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-fluorbenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l- yl]-N-[2-(methylthio)benzyl]-acetamid aus Beispiel 394 werden in 3 ml Trichlormethan gelöst und bei RT mit 82 mg (0.33 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionslösung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-

Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird einmal mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative Dickschicht-Chromatographie (Eluent: Dichlor- methan/Methanol 20:1) gereinigt. Man erhält so 18 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.08 min; MS [ESIpos]: m/z = 529 (M+H) ⁺

IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.32 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.03- 7.20 (m, 3H), 7.25-7.49 (m, IH), 7.48-7.72 (m, 7H), 7.93 (d, IH), 8.80 (t, IH).

Beispiel 483

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-methyl-l- [3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl } -acetamid (Racemat)

62 mg (0.12 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(2-oxobutyl)-4,5-dihydro-lH-l,2 ,4-triazol-l-yl]- N- {l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid aus Beispiel 443 werden in 2 ml Methanol gelöst und bei RT mit 4.7 mg (0.12 mmol) νatriumborhydrid versetzt. Es wird 1 h bei RT gerührt. Danach wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit 10 ml Essigsäure- ethylester extrahiert. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält so 57 mg (92% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.26 min; MS [ESIpos]: m/z = 511 (M+η) ⁺ .

Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 70:30; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm] wird das Racemat aus Beispiel 483 in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 484 und 485):

Beispiel 484

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(2-hydroxybutyl)-4,5-dihydro -lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid (Enantiomer 1)

Ausbeute: 19 mg (31 % d. Th.)

R, = 5.55 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 70:30; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm]

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 0.95 (t, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.90 (br. s, IH), 3.67-3.87 (m, 2H), 3.93 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 6.63 (s, IH), 7.35-7.65 (m, 8H).

Beispiel 485

2-[3 -(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(2-hydroxybutyl)-4,5 -dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl] -N- { 1 -methyl- 1 - [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid (Enantiomer 2)

Ausbeute: 21 mg (33% d. Th.)

R _t = 7.44 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 70:30; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm].

Beispiel 486

2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-cyclopropyl-2-hydroxyethyl)-5-o xo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid

103 mg (0.21 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxoethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2 ,4-triazol-l- yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid aus Beispiel 401 werden in 1 ml TηF gelöst und bei -78°C mit 1.1 ml (0.54 mmol) Cyclopropylmagnesiumbromid (0.5 M Lösung in

THF) versetzt. Es wird 3 h bei RT und anschließend weitere 2 h bei 50 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 10 ml Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 12 mg (1 1% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.61 min; MS [ESIpos]: m/z = 523 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 0.22 (m, IH), 0.33 (m, IH), 0.50 (m, 2H), 0.71 (m, IH), 1.72 (s, 6H), 2.68 (d, IH), 3.34 (m, IH), 3.91 (dd, IH), 3.99 (dd, IH), 4.50 (s, 2H), 6.62 (s, IH), 7.37-7.65 (m, 8H).

Analog wird hergestellt:

Beispiel 488

2-{3-(4-Chlorphenyl)-4-[(l-hydroxycyclopropyl)methyl]-5-o xo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl}- N-{ 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid

72 mg (0.14 mmol) 2-[3-(4-Chlθφhenyl)-4-(2-oxoethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l, 2,4-triazol-l-yl]- N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid aus Beispiel 401 werden zusammen mit 4 mg (0.014 mmol) Titan(IV)isopropylat in 0.45 ml Diethylether und 0.3 ml TηF gelöst und bei RT innerhalb von 1 h mit 108 μl (0.32 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M Lösung in Diethylether), verdünnt mit 0.4 ml Diethylether, versetzt. Es wird 10 min bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch in 10 ml eiskalte 10%-ige Schwefelsäure gegeben und zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über νatrium- sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 5 mg (7% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 2.54 min; MS [ESIpos]: m/z = 509 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 0.51 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 3.82 (br. s, IH), 3.95 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.62 (s, IH), 7.37-7.62 (m, 8H).

Beispiel 489

2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl) -4,5-dihydro-lH-l ,2,4-triazol-l -yl]-N- { 1 -methyl- 1 -[3 -(trifluormethyl)phenyl] ethyl } -acetamid

1.2 g (2.18 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropyl )-4,5-dihydro-lH- l,2,4-triazol-l-yl]-N-{l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl] ethyl}-acetamid aus Beispiel 452 werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C mit 1.2 g (2.83 mmol) l,l,l-Tris(acetoxy)-l,l- dihydro-l,2-benziodoxol-3 -(I H)-on (Dess-Martin-Periodinan) versetzt. Es wird 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird danach mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit je 15 ml 1 ν Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester zunächst 4:1, dann 1:1) gereinigt. Man erhält 0.90 g (75% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 22]: R, = 2.25 min; MS [ESIpos]: m/z = 549 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.44-7.71 (m, 8H), 8.54 (s, IH).

Weitere Ausfuhrungsbeispiele werden parallelsynthetisch wie folgt hergestellt:

0.10 mmol der entsprechenden Amin-Komponente werden in 0.2 ml DMSO vorgelegt und mit 0.10 mmol der Triazolylessigsäure aus Beispiel 9OA, gelöst in 0.2 ml DMSO, versetzt. Anschließend wird mit 25.8 mg (0.2 mmol) NN-Diisopropylethylamin und 41.7 mg (0.130 mmol) TBTU versetzt und die Mischung über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wird danach filtriert und das Filtrat mittels präparativer LC/MS [Methode 24] aufgereinigt. Auf diese Weise werden erhal- ten:

Beispiel 496

2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[3-(tri- fluormethyl)phenylmethyl]-essigsäureamid

40.0 mg (0.121 mmol) 2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4- triazol-1-yl] -essigsaure aus Beispiel 249A und 23.4 mg (0.133 mmol) 3-Trifluormethylbenzylamin werden in 1.5 ml DMF vorgelegt und mit 19.7 mg (0.146 mmol) ηOBt versetzt. Man gibt 30.2 mg (0.158 mmol) EDC-ηydrochlorid hinzu und rührt das Gemisch über Nacht bei RT. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit etwa 15 ml Wasser verrührt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 43 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7]: R, = 2.52 min;

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 0.73 (d, 6H), 1.73-1.85 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H), 7.72 (s, IH), 8.73 (t, IH).

Beispiel 497

2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-di hydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-N-[2-(tri- fluormethyl)phenylmethyl]-essigsäureamid

40.0 mg (0.121 mmol) 2-[3-(3-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-4-isobutyl-5-oxo-4,5-dihyd ro-lH-l,2,4- triazol-l-yl]-essigsäure aus Beispiel 249A und 23.4 mg (0.133 mmol) 2-Trifluormethylbenzylamin werden in 1.5 ml DMF vorgelegt und mit 19.7 mg (0.146 mmol) ηOBt versetzt. Man gibt 30.2 mg (0.158 mmol) EDC-ηydrochlorid hinzu und rührt das Gemisch über Nacht bei RT. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit etwa 15 ml Wasser verrührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst und durch präparative ηPLC [Methode 12] gereinigt. Man erhält so 26 mg (44% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R, = 2.52 min;

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 0.73 (d, 6H), 1.72-1.87 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 3.45 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.49 (t, IH), 7.56 (d, IH), 7.65 (t, IH), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.73 (t, IH).

Beispiel 498

[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-l-(2-oxo-2-{[3-(trifluormethyl) phenyhnethyl]amino}ethyl)-l,5-dihydro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-yl]-essigsäure-tert.-butylester

Zu 150.0 mg (0.365 mmol) 2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl ]-N-[3- (trifluormethyl)phenylmethyl]-essigsäureamid aus Beispiel 242A und 178.5 mg (0.548 mmol) Cäsiumcarbonat in 5.0 ml Aceton gibt man 92.6 mg (0.475 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und erhitzt für 5 h unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand durch präparative ηPLC [Methode 12] gereinigt. Man erhält so 139 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 7] : R, = 2.56 min;

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.28 (s, 9H), 4.41 (d, 2H), 4.54 (d, 4H), 7.53-7.65 (m, 8H), 8.75 (t, IH).

Beispiel 499

2-[4-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-N- {l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid (Racemat)

174 mg (0.397 mmol) 2-[4-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-N-{ l-methyl-l- [3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid aus Beispiel 234A, 12.8 mg (0.04 mmol) Tetra-η-butyl- ammoniumbromid sowie 37.5 mg (0.199 mmol) Kaliumcarbonat werden in 0.45 ml DMF vorge- legt und mit 49.0 mg (0.437 mmol) l,l,l-Trifluor-2,3-epoxypropan versetzt. Es wird 1 h bei 13O ⁰ C gerührt. Die Suspension wird mit 5 ml Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über νatriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengen wird das Rohprodukt durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält 48 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 19]: R, = 3.76 min; MS [ESIpos]: m/z = 550 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.60 (s, 6H), 3.73 (dd, IH), 3.87 (dd, IH), 4.23 (m, IH), 4.31 (s, 2H), 6.15 (s, IH), 6.20 (d, IH), 7.45-7.70 (m, 8H), 8.56 (s, IH).

Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85:15; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm] wird das Racemat aus Beispiel 499 in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 500 und 501):

Beispiel 500

2- [4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-3 -(3 , 3 ,3 -trifluor-2-hydroxypropyl)-2,3 -dihydro- 1 H-imidazol- 1 -yl] -N- { 1 -methyl-1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -acetamid (Enantiomer 1)

R _t = 7.23 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85:15; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm].

Beispiel 501

2-[4-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-2,3-dihydro-lH-imidazol-l-yl]-N- {l-methyl-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl}-acetamid (Enantiomer 2)

R _t = 5.43 min [Daicel Chiralpak AD-η, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 85:15; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 220 nm].

Beispiel 502

2-[4-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,3-dihy dro-lH-imidazol-l-yl]-N-{l-methyl-l-[3- (trifluoπnethyl)phenyl] ethyl } -acetamid

45 mg (0.123 mmol) [4-(5-Chlor-2-thienyl)-3-(2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l H-imidazol-l- yl]-essigsäure aus Beispiel 238A, 20 mg (0.147 mmol) ηOBt sowie 31 mg (0.159 mmol) EDC- ηydrochlorid werden in 1.5 ml DMF vorgelegt und 10 min gerührt. Anschließend werden 30 mg (0.147 mmol) l-Methyl-l-[(3-trifluormethyl)phenyl]ethylamin aus Beispiel IA zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Was- ser verrührt und zweimal mit je 5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative ηPLC [Methode 10] gereinigt. Man erhält so 50 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.

LC/MS [Methode 8]: R, = 3.00 min; MS [ESIpos]: m/z = 552 (M+η) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.60 (s, 6H), 4.36 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.82 (d, IH), 6.84 (s, IH), 6.88 (t, IH), 7.05 (d, IH), 7.07 (t, IH), 7.16 (t, IH), 7.30 (m, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.63 (s, IH), 7.67 (d, IH), 8.56 (s, IH).

Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- -

Beispiel 509

2-[3-(4-Chlorphenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N-{2-amino-2-oxo-l-[3-(trifluoÏ€nethyl)phenyl]ethyl}-essigsà ¤ureamid

Die Carbonsäure aus Beispiel 229A (Enantiomer 1; 23 mg, 63 μmol) und HOBt (13 mg, 94 μmol) werden in 0.91 ml DMF vorgelegt und bei RT mit 18 mg (94 μmol) EDC versetzt. Nach 20 min werden 25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 184A sowie 22 μl (0.13 mmol) NN-Di- isopropylethylamin hinzugefügt und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Danach wird 1 ml 1 N Salzsäure zugesetzt und die Mischung direkt durch präparative HPLC (Methode 20) aufge- trennt. Man erhält 26 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.06 min; m/z = 566 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.82 (dd, IH), 3.96 (br. d, IH), 4.26 (m, IH), 4.50-4.70 (m, 2H [ABM-System]), 5.51 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.33 (s, IH), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.68 (d, IH), 7.70- 7.77 (m, 3H), 7.81 (s, IH), 7.88 (s, IH), 9.99 (d, IH).

Beispiel 510

2-([3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxyp ropyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- acetylamino)-N-cyclopropyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-essi gsäureamid

Analog zur Herstellung von Beispiel 509 werden aus 25 mg (69 μmol) der Carbonsäure aus Beispiel 229A und 31 mg (82 μmol) der Verbindung aus Beispiel 18 IA 27 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 23]: R, = 2.24 min; m/z = 606 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 0.25-0.35 (m, IH), 0.39-0.48 (m, IH), 0.55-0.71 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, IH), 3.82 (dd, IH), 3.96 (br. d, IH), 4.26 (m, IH), 4.53-4.65 (m, 2H [ABM- System]), 5.48 (d, IH), 6.89 (t, IH), 7.57-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, IH), 9.06 (d, IH).

Beispiel 511

2-[3-(4-Chlθφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypr opyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N-{2-morpholin-4-yl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethyl} -essigsäureamid

Analog zur Herstellung von Beispiel 509 werden aus 21 mg (58 μmol) der Carbonsäure aus Beispiel 229A und 28 mg (70 μmol) der Verbindung aus Beispiel 177A 36 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS [Methode 8] : R, = 2.57 min; m/z = 636 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.18-3.39 (m, 2H), 3.40-3.66 (m, 6H), 3.83 (dd, IH), 3.97 (br. d, IH), 4.26 (m, IH), 4.49-4.59 (m, 2H [ABM-System]), 6.03 (d, IH), 6.90 (dd, IH), 7.59-7.79 (m, 8H), 8.53 (d, IH), 9.07 (d, IH).

Beispiel 512

2-[3-(4-Chloφhenyl)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypro pyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazol-l-yl]- N-( { 3-[3 -(trifluormethyl)phenyl] oxetan-3 -yl } methyl)-acetamid

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24.8 mg (68 μmol) der Carbonsäure aus Beispiel 229 A (Enantiomer 1) in 710 μl DMF werden nacheinander mit 14 mg (102 μmol) HOBt, 20 mg (102 μmol) EDC, 20 mg (75 μmol) der Verbindung aus Beispiel 252A sowie 17 μl NN-Diisopropylethylamin (95 μmol) versetzt. Die Reak- tionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann direkt über präparative HPLC (Methode 20) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand enthält die Titelverbindung sowie Nebenprodukte und wird durch Kieselgel-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:1) weiter gereinigt. Man erhält so 9 mg (23% d. Th) der Titelverbindung.

LC/MS [Methode 22] : R, = 2.07 min; m/z = 579 [M+H] ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 3.82 (dd, IH), 3.95 (dd, IH), 4.26 (m, IH), 4.36 (m, 2H [AB- System]), 4.75 (m, 2H), 4.83 (d, 2H), 4.89 (d, 2H), 6.90 (d, IH), 7.46-7.76 (m, 8H), 8.29 (t, IH).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

Abkürzungen:

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

DMEM Dulbecco's ModifÏŠed Eagle Medium

FCS Fötales Kälberserum

HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinethansulfonsäure

SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media

Tris-HCl 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-l ,3-propandiol-Hydrochlorid

UtSMC Uterine Smooth Muscle Cells

B-I. Zellulärer in vitro-υest zur Bestimmung der Vasopressin-Rezeptor- Aktivität

Die Identifizierung von Agonisten und Antagonisten der VIa- und V2-Vasopressin-Rezeptoren von Mensch und Ratte sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt mit Hilfe von rekombinanten Zelllinien. Diese Zellen leiten sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinien exprimieren konstitutiv eine modifizierte Form des Calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhung der freien Calcium-Konzentrationen Licht emittiert [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. Zusätzlich sind die Zellen stabil transfiziert mit den VIa- oder V2-Rezeptoren des Menschen oder der Ratte. Im Falle der Gs-koppelnden V2-Rezeptoren sind die Zellen mit einem weiteren Gen, das für das promiskui- tive G _α i ₆ -Protein kodiert [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)], stabil transfiziert. Die resultierenden Vasopressin-Rezeptor-Testzellen reagieren auf Stimulation der rekombinant exprimierten Vaso- pressin-Rezeptoren mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeignetem Luminometer quantifiziert werden kann [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].

Testablauf:

Die Zellen werden am Tag vor dem Test in Kulturmedium (DMEM, 10% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 384-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luft-

feuchtigkeit, 5% v/v CO ₂ , 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrode- lösung (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl ₂ , 2 mM CaCl ₂ , 20 mM Glucose, 20 mM HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (50 μM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Die Testsubstanzen werden in verschiedenen Kon- zentrationen für 10 bis 20 Minuten in den Vertiefungen der Mikrotiterplatte vorgelegt, ehe der Agonist [Arg ⁸ ]-Vasopressin hinzugegeben und das resultierende Lichtsignal sofort im Lumino- meter gemessen wird. Die Berechnung der IC ₅₀ - Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

In der folgenden Tabelle sind repräsentative IC ₅₀ - Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen an der mit dem humanen VIa- bzw. V2-Rezeptor transfizierten Zelllinie aufgeführt:

Tabelle

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B-2. Bindungsstudien an Membranpräparationen humaner Glattmuskelzellen des Uterus zur Bestimmung der Oxytozin-Rezeptoraffinität

Humane Glattmuskelzellen des Uterus (UtSMC; Fa. Cambrex Bio Science, Walkersville, USA) werden in SmGM-2-Medium (Fa. Cambrex Bio Science) kultiviert. Nach Erreichen von 80% Kon- fluenz werden die Zellen in 10 ml eiskaltem Homogenisierungspuffer (10 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7.4) pro 175 cm ² -Zellkulturfiasche suspendiert und mittels eines Ultra-Turrax-Gerätes homogenisiert. Die Homogenate werden 10 Minuten lang bei 1000 g und 4°C zentrifugiert. Der überstand wird abgenommen und 20 Minuten lang bei 35000 g und 4°C zentrifugiert. Das Mem- bransediment mit den Oxytozin-Rezeptoren wird in 10 ml Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl ₂ , pH 7.4) aufgenommen und bei -8O ⁰ C gelagert. Für den Bindungsversuch werden 100 μg der Membranpräparation mit dem Radioliganden [ ³ H]-Oxytozin (0.5 nM) gemischt und mit zunehmenden Konzentrationen der Testverbindungen in Bindungspuffer mit 0.1% Rinderserumalbumin bei Raumtemperatur für 60 Minuten inkubiert. Die Inkubation wird durch 10-minütige Zentrifugation bei 10000 g und anschließendes Waschen mit 0.1% Rinderserumalbumin in Bindungspuffer bei 4°C abgestoppt. Es wird nochmals 10 Minuten lang bei 10000 g und 4°C zentri-

fugiert. Das Sediment wird in 0.1 ml 1 N Natronlauge resuspendiert und in Szintillationsröhrchen überfuhrt. Nach Zugabe von 4 ml Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines LS6000 IC-Szintillationszählers (Fa. BeckmanCoulter) quantifiziert. Die Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Oxytozin wird als nicht-spezifische Bindung definiert. Die Berechnung der IC ₅₀ -Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

B-3. In vi ^' vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten

Bei männlichen Wistar-Ratten (350-450 g Körpergewicht) werden in Isofluran-Narkose (2% Iso- fluran, 33% Sauerstoff und 65% Stickoxydul) Polyethylenschläuche (PE-50; Intramedic ^® ), die mit Heparin-haltiger (500 I.E./ml) isotoner Natriumchlorid-Lösung vorgefüllt sind, in die Arteria femoralis und die Vena femoralis eingeführt und anschließend eingebunden. über den venösen Zugang werden mit Hilfe einer Spritze die Testsubstanzen appliziert. Der arterielle Katheder wird an einen Druckwandler angeschlossen, der seine Signale in einen mit einer geeigneten Registrierungs- Software ausgestatteten Messcomputer einspeist. Anhand der kontinuierlich registrierten Druckkurve werden systolischer und diastolischer Blutdruck und hieraus berechnet der arterielle Mitteldruck sowie die Herzfrequenz bestimmt. In einer weiteren Variante des Versuchsaufbaus wird zusätzlich der Bauchraum eröffnet, die Harnblase dargestellt und über einen kleinen Schnitt ein Plastikschlauch in die Harnblase eingeführt und durch Naht fixiert, über den kontinuierlich der Urin gesammelt wird.

In einem typischen Experiment wird dem Versuchstier eine Bolusinjektion mit einer definierten Menge Arg- Vasopressin in isotoner Natriumchlorid-Lösung verabreicht und, nachdem der Blutdruck wieder Ausgangswerte erreicht hat, die zu testende Substanz als Bolus in einem geeigneten Lösungsmittel appliziert. Hiernach wird in definierten Abständen erneut die gleiche Menge Arg- Vasopressin wie zu Anfang verabreicht. Anhand der Blutdruckwerte wird ermittelt, inwieweit und wie dauerhaft die Testsubstanz der blutdrucksteigernden Wirkung des Arg- Vasopressins entgegenwirkt. Kontrolltiere erhalten nur Lösungsmittel statt der Testsubstanz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken nach intravenöser Applikation im Vergleich zu den Lösungsmittelkontrollen eine Hemmung des durch Arg- Vasopressin verursachten Blutdruck- anstiege.

B-4. In v/vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen

Wistar-Ratten (300-450 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Während des Versuchs werden die Tiere für 4 bis 6 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfϊgen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 3 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösungsmittels mit Hilfe einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösungsmittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Um eine ausreichen- de Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt (typischerweise 10 ml pro kg Körpergewicht). Vor Versuchsbeginn und nach Versuchsende wird das Körpergewicht der einzelnen Tiere bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken nach oraler Applikation im Vergleich zu Lösungsmittel-Kontrollapplikationen eine gesteigerte Ausscheidung von Urin, die im wesentlichen auf einer gesteigerten Wasserausscheidung (Aquarese) beruht.

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C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

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Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.