Substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte benzokondensierte Cyclohexanon- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter-Zeit erschienen sind.

Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist-er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.

überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor) aufweisen. Darüber hinaus zeigen diese erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate auch eine hohe Affinität für Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB 1 -Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) aufweisen. Die erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate eignen sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB1- Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) vermittelt werden.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin

n gleich 1 , 2 oder 3 ist;

X für CH ₂ , O, S, S(=O), S(=O) ₂ , N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)-R ⁸ ] oder N[C(O)-O-R ⁹ ] steht;

Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) _2l O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an

den Rest R ⁵ bindet, immer zuletzt angegeben ist;

mit der Maßgabe, dass Y nicht für N(H) steht, wenn R ⁶ gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest steht,

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils

für H, F, Cl ₁ Br, I ₁ -SF ₅ , -CN, -NC, -NO ₂ , -SO ₃ H, -NH ₂ , -OH, -SH, -OR ¹⁰ , -SR ¹¹ , -NR ¹² R ¹³ , -NH-R ¹⁴ , -NH-C(=O)-R ¹⁵ , -NR ¹⁶ -C(=O)-R ¹⁷ , -C(O)- NH ₂ , -C(=O)-NH-R ¹⁸ , -C(O)-NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)-H, -C(O)-R ²¹ , -C(O)-OH, - C(O)-OR ²² , -0-C(O)-R ²³ oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R ⁵ für eine -C<O)-R ²⁶ -Gruppe steht;

für eine -S(O) ₂ -R ²⁷ -Gruppe steht;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ nicht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht, wenn R ⁶ gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH ₂ ) _q -O-R ²⁴ , worin q = 1 , 2 oder 3 ist und R ²⁴ für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht, steht;

R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest;

für ^(CH ₂ ) _P -Z-R ²⁴ mit p = 1 , 2 oder 3;

oder für -(CH ₂ VOR ²⁵ mit q = 1 , 2 oder 3 steht;

R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden ist, stehen;

R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ und R ²⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H) ₁ N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C<=S)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R ²⁴ bindet, immer zuletzt angegeben ist;

R ²⁴ für eine -C(=O)-R ²⁸ -Gruppe steht;

für eine -S(=O) ₂ -R ²⁹ -Gruppe steht;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

und

R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,

wobei die Verbindungen

(1-OXO-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate),

(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),

(1-0X0-1 ,2, 3,4-tetrahydronaphthalene2,2--diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,

(1-0X0-1 ,2,3 _I 4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate,

(7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(8-methyl-4-oxochroman-3,3 ₎ 6-triyl)tris(methylene) triacetate und

2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)- one;

ausgenommen sind.

Aliphatische Reste umfassen im Sinne dieser Erfindung azyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit vorzugsweise 1 bis 20 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20), besonders bevorzugt mit 1 bis 12 (d.h. 1 ,

2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), ganz besonders bevorzugt mit 1 bis 6 (d.h. 1 , 2,

3, 4, 5 oder 6) Kohlenstoffatomen, d.h. Ci _-2 O-, Ci-I ₂ -, Ci _-6 -Alkyle, C _2-2 O-, C ₂ -I ₂ -, C2-6- Alkenyle und C _2-2O -, C ₂ - _I2 -, (WAIkinyle. Dabei weisen Alkenyle vorzugsweise mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle vorzugsweise mindestens eine C- C-Dreifachbindung auf. Vorteilhafterweise können aliphatische Reste ausgewählt werden aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosanyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), 2-Methyl-propenyl, Propinyl (-CH ₂ -C=CH, -C=C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.

Im Zusammenhang mit aliphatischen Resten versteht man unter dem Begriff "substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache

Substitution, bevorzugt die ggf. ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH ₁ -SH und -NH ₂ , wobei die mehrfache Substitution entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF ₃ oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CCI-CH ₂ CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind -CH ₂ -CI, -CH ₂ -Br, -CH ₂ -CH ₂ -CI, -CH ₂ -CH ₂ -Br, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - Br, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CI, -CF ₃ , -CHF ₂ , -CH ₂ F, -CCI ₃ , -CBr ₃ , -CH ₂ -CN, -CH ₂ -NO ₂ , -CF ₂ - CF ₃ , -CH ₂ -CF ₃ , -CCI ₂ -CCI ₃ , -CF ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CN, -CH ₂ -CH ₂ -NO ₂ , -CF ₂ -CF ₂ -CF ₃ , - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CN und -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NO ₂ .

Unter dem Ausdruck Aryl-Rest ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugt ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Besonders bevorzugt ist Aryl ein unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei- vier oder fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, 1- Naphthyl oder 2-Naphthyl.

Heteroaryl-Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche Heterozyklen, die heteroaromatisch sind. Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 14-gliedrig, d. h. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig und weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel auf. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder fünffach, gleich oder verschieden substituiert vorliegen.

Beispielhaft für Heteroaryl-Rest im Sinne der vorliegenden Erfindung seien Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl,

Benzo[2,1 ,3]thiadiazolyl, [1 ,2,3]-Benzothiadiazolyl, [2,1 ,3]-Benzoxadiazolyl und [1 ,2,3]-Benzoxadiazolyl genannt.

In Bezug auf Aryl- und Heteroaryl-Reste versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, vorzugsweise zwei-, drei-, vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch geeignete Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-C- ₁₀ -Alkyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , - S-CF ₃ , -SH, -S-Ci. ₅ -Alkyl, -Ci. ₅ -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci. ₅ -Alkyl, -O-C(=O)-Ci. ₅ -Alkyl, -NH-C _1-5 -Alkyl, -N(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-O-Ci. ₅ -Alkyl, -C(=O)-H, -CC=O)-C ₁ . ₅ -Alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-Ci _-5 -Alkyl, C(=O)-N-(C _1-5 -Alkyl) ₂ , -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, - S(=O) ₂ -Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -NH-C _1-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )- Benzo[b]furanyl und Benzyl vorzugsweise mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , -C _1-5 -Alkyl, -O-C _1-5 -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann.

Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Die vorstehend genannten linearen oder verzweigten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf, d.h. es handelt sich um C- _1-5 -Alkylen, C ₂ - ₅ -Alkenylen oder C ₂ . ₅ -Alkinylen-Gruppen, die jeweils bevorzugt unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH ₂ , - CN, -NO ₂ und Phenyl substituiert sein können, wobei der Phenyl-Rest bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und neo-Pentyl substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt können ggf. substituierte Alkylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH ₂ )-, -(CH ₂ ) ₂ -, -C(H)(CH ₃ )-, -C(CH ₃ ) ₂ -, -(CH ₂ J ₃ -, - (CH ₂ J ₄ -, -(CH ₂ )S-, -C(H)(CH ₃ HCH ₂ )-, -C(H)(C ₂ H ₅ HCH ₂ )-, -C(Phenyl) ₂ - und - C(H)(Phenyl).

Besonders bevorzugt können ggf. substituierte Alkenylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C(CH ₃ )=CH-, -C(C ₂ H ₅ )=CH-, - CH=C(CH ₃ )-, -CH=C(C ₂ H ₅ )-, -CH=C(Phenyl)-, -CH=C(p-Tolyl), -C(Phenyl)=CH- und -C(P-ToIyI)=CH-.

Besonders bevorzugt steht eine Alkinylen-Gruppe für eine -C≡C-Gruppe.

Cycloaliphatische Reste im Sinne dieser Erfindung sind zyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, besonders bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann. Cycloaliphatische Reste weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff (NH) und Schwefel auf.

Beispielhaft für cycloaliphatischen Rest seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azepanyl, Diazepanyl und Dithiolanyl genannt.

Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.

Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.

Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien [1 ,3]-Benzodioxolyl, [1 ,4]-Benzodioxanyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl und [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl genannt.

Im Zusammenhang mit cycloaliphatischen Resten und mono- oder polyzyklischen Ringsystemen versteht man unter dem Begriff „substituiert" - soweit der Ausdruck nicht an anderer Stelle der Beschreibung bzw. in den Ansprüchen definiert ist - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br ₁ 1, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -O-Ci _-5 -Alkyl, -NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , - SH, -S-Ci- ₅ -Alkyl, -C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -O-C(=O)-C ₁ . ₅ -Alkyl, - NH-C _1-5 -Alkyl, -N(Ci. ₅ -Alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-O-C _1-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci _-5 -Alkyl, - C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-C _1-5 -Alkyl, C(=O)-N-(C ₁ . ₅ -Alkyl) _2> -S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ - Phenyl, -NH-S(=O) ₂ -C _1-5 -Alkyl, -S(=O) ₂ -NH-C _1-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) ₂ -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH ₂ )-Benzo[b]furanyl und Benzyl bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF ₃ , -SF ₅ , -CN, -NO ₂ , - d- ₅ -Alkyl, -O-Ci- ₅ -Alkyl, -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die mehrfache Substitution kann entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgen. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

Die vorstehend ausgenommen Verbindungen, deren Strukturen nachstehend explizit wiedergegeben sind,

(4-oxochroman-3,3- (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) diyl)bis(methylene) diacetate bis(methylene) diacetate bis(methylene) diacetate

(6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) diacetate bis(methylene) diacetate

(8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl) 2,2-bis((phenylamino)methyl)- tris(methylene) triacetate 3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-or\e

sind zumindest teilweise kommerziell erhältlich und/oder wurden bereits synthetisiert, wurden aber bisher nicht als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt. Die ausgenommenen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe in den untenstehend beschriebenen Arzneimitteln sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln wie untenstehend beschrieben sind daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin

n gleich 1 ist;

X für CH ₂ , O, S, S(=O), S(=O) ₂ , N(H), N(R ⁷ ), N[C(O)-R ⁸ ] oder N[C(O)-O-R ⁹ ] steht;

Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R ⁵ bindet, immer zuletzt angegeben ist;

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils

für H, F, Cl ₁ Br, I ₁ -SF ₅ , -CN, -NC, -NO ₂ , -OH, -SH, -OR ¹⁰ , -SR ¹¹ ,

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF ₃ , - CHF ₂ , -CH ₂ F, -CCI ₃ , -CBr ₃ , -CH ₂ -CN, -CH ₂ -NO ₂ , Ethyl, -CF ₂ -CF ₃ , -CH ₂ -CF ₃ , - CCI ₂ -CCI ₃ , -CF ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -CN, -CH ₂ -CH ₂ -NO ₂ , n-Propyl, -CF ₂ -CF ₂ -CF ₃ , - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CN, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NO ₂ , Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

R ⁵ für eine -C(=O)-R ²⁶ -Gruppe steht;

für eine -S(=O) ₂ -R ²⁷ -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl,

Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF ₅ , F, Cl, Br, I ₁ -CN ₁ -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , - NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH ₃ , - C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) _3l -O-C(=O)-CH ₃ , -O-C(=O)-C ₂ H ₅ , -O-C(=O)- C(CH ₃ ) ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ Hs) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-O-CH ₃ , -NH- C(O)-O-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-H, -C(=O)-CH ₃ , -C(=O)-C ₂ H ₅ , - C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)-NH-C ₂ H ₅ , -C(=O)-N- (CH ₃ ) ₂ , -C(=O)-N-(C ₂ H ₅ ) ₂ , -S(=O) ₂ -CH ₃ , -S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -NH-S(=O) ₂ -CH ₃ , -NH- S(=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -S(=O) ₂ -NH-CH ₃ und -S(=O) ₂ -NH-C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ nicht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, wenn gleichzeitig R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH ₂ )O-R ²⁴ , worin R ²⁴ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, steht,

für einen Wasserstoff-Rest;

für -(CH ₂ )-Z-R ²⁴ ;

oder für -(CH ₂ )-OR ²⁵ steht;

R ⁷ , R ⁸ und R ⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl ₁ Br ₁ 1, -CN ₁ -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -NH ₂ , - NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ¹⁰ und R ¹¹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -NH ₂ , - NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht; wobei das freie Atom, das an den Rest R ²⁴ bindet, immer zuletzt angegeben ist;

für eine -C(=O)-R ²⁸ -Gruppe steht;

für eine -S(=O) ₂ -R ²⁹ -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF ₅ , F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , - NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C<=O)-O-CH ₃ , - C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -O-C(=O)-CH ₃ , -O-C(=O)-C ₂ H ₅ , -0-Cf=O)- C(CH ₃ ) ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ H ₅ ) ₂ , -NH-CH ₃ , -NH-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-O-CH ₃ , -NH- C(=O)-O-C ₂ H ₅ , -NH-C(=O)-O-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-H, -C(=O)-CH ₃ , -C(=O)-C ₂ H ₅ , - C(=O)-C(CH ₃ ) ₃ , -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH-CH ₃ , -C(=O)-N H-C ₂ H ₅ , -Cf=O)-N- (CH ₃ ) ₂ , -Cf=O)-N-(C ₂ H ₅ ) ₂ , -Sf=O) ₂ -CH ₃ , -Sf=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -NH-Sf=O) ₂ -CH ₃ , -NH- Sf=O) ₂ -C ₂ H ₅ , -Sf=O) ₂ -NH-CH ₃ und -Sf=O) ₂ -NH-C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht;

und

R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ und R ²⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF ₃ , -SF ₅ , -OH, -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , - NH ₂ , -NO ₂ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , -SH, -S-CH ₃ , -S-C ₂ H ₅ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH ₃ ) ₂ , -N(C ₂ H ₅ ) ₂ , -NH-CH ₃ und -NH-C ₂ H ₅ substituiert sein kann;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,

wobei die Verbindungen

(1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(nriethylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis( methylene) diacetate, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate,

(6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis( methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl)tris(methylene) triacetate und 2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ;

ausgenommen sind.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon- Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin

n gleich 1 ist;

X für CH ₂ , O, S, S(=0) oder S(O) ₂ steht;

Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R ⁵ bindet, immer zuletzt

angegeben ist;

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ , unabhängig voneinander, jeweils

für H ₁ F, Cl, Br, -SF ₅ , -OH, -OR ¹⁰ ,

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF ₃ , - CHF ₂ , -CH ₂ F, -CCI ₃ , -CBr ₃ , -CH ₂ -CN, -CH ₂ -NO ₂ , Ethyl, -CF ₂ -CF ₃ , -CH ₂ -CF ₃ , n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl und n-Pentyl stehen;

R ⁵ für eine -C(=O)-R ²⁶ -Gruppe steht;

für eine -S(=O) ₂ -R ²⁷ -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, -CF ₃ , -O- CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, dass R ⁵ nicht für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, wenn der Rest R ⁶ gleichzeitig für einen Wasserstoff-Rest oder für -

(Ch^)-O-R ²⁴ , worin R ²⁴ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht, steht,

R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest;

für -(CHa)-Z-R ²⁴ ;

oder für -(CH ₂ )-OR ²⁵ steht;

R ¹⁰ für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) _2l O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht, wobei das freie Atom, das an den Rest R ²⁴ bindet, immer zuletzt angegeben ist;

R ²⁴ für eine -C(=O)-R ²⁸ -Gruppe steht;

für eine -S(=O) ₂ -R ²⁹ -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF ₃ , -O-

CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -0-CF ₃ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht;

und

R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ und R ²⁹ , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF ₃ , -SF ₅ , -0-CH ₃ , -0-C ₂ H ₅ , -S-CF ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate,

wobei die Verbindungen

(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(4- methoxybenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(4-methoxybenzoate), (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(2,4-dichlorobenzoate),

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl) bis(methylene) bis(2,4- dichlorobenzoate),

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate),

(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate, (4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylene) bis(3-(trifluoromethyl)benzoate), (4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) dibenzoate,

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis(methylene) bis(3- (trifluoromethyl)benzoate),

(1-0X0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,2-diyl)bis (methylene) dibenzoate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-acetoxy-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-(ethoxymethoxy)-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate,

(6,8-dimethyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) diacetate, (7-methoxy-4-oxochroman-3,3-diyl) bis(methylene) dibenzoate,

(4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (7-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (6-benzyl-8-methyl-4-oxochroman-3,3-diyl)bis(methylene) diacetate, (8-methyl-4-oxochroman-3,3,6-triyl)tris(methylene) triacetate und 2,2-bis((phenylamino)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one ;

ausgenommen sind.

Noch weiter bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

[2] (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormeth yl)benzoat) [3] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(tr ifluormethyl)- benzoat)

[4] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trif luormethyl)- benzoat) [5] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(tri fluormethyl)- benzoat) [6] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(tri fluormethyl)- benzoat) [7] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4- tert- butylbenzensulfonat) [8] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-4-oxo-thioch roman-3- ylmethyl-ester [9] (8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert -butylbenzen- sulfonat) [10] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3 _I 3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trifluormethyl)- benzoat)

[11] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trif luormethyl)benzoat) [12] (6,8-Dimethyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-

(trifluormethyl-)benzoat) [13] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-3-hydroxymethyl-8-methyl-4-o xo-thiochroman-

3-ylmethyl-ester [14] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trif luormethyl)- phenylcarbamat)

[15] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trif luormethyl)benzoat) [16] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-oxo- thiochroman-3- ylmethyl-ester [17] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert- butylbenzensulfonat) [18] 4-tert-Butyl-benzensulfonsäure-6-fluor-3-hydroxymethyl-4-ox o-thiochroman-3- ylmethyl-ester [19] ^-tert-Butyl-benzensulfonsäure-δ-chlor-S-hydroxymethyl^-ox o-thiochroman-S- ylmethyl-ester [20] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-

(trifluormethyl)phenylcarbamat) [21] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-8-chlor-3-hydroxymethyl-4-oxo- thiochroman-3- ylmethyl-ester [22] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-tert - butylbenzensulfonat) [23] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-6-methoxy-4-ox o-thiochroman-

3-ylmethyl-ester [24] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-t ert- butylbenzensulfonat) [25] (6-Methoxy-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-ter t- butylbenzensulfonat) [26] (8-Chlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trif luormethyl)- benzoat) [27] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(tri fluormethyl)- phenylcarbamat) [28] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(tri fluormethyl)- phenylcarbamat) [29] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-( trifluormethyl)- phenylcarbamat)

[30] (6-Fluor-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-(trif luormethyl)- phenylcarbamat) [31] (7,8-Dichlor-4-oxothiochroman-3,3-cliyl)bis(methylen)-bis(2- (trifluormethyl)- phenylcarbamat) [32] 2-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo -thiochroman-3- ylmethyl-ester [33] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(3-

(trifluormethyl)benzoat) [34] 3-Trifluormethyl-benzoesäure-3-hydroxymethyl-5-methyl-4-oxo -thiochroman-3- ylmethyl-ester [35] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-

(trifluormethyl)benzoat) [36] 3,3-Bis-(4-tert-butyl-benzensulfonyloxymethyl)-5-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ - thiochroman-4-on [37] 3.3-Bis(3-trifluornnethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl-5-methyl -1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ - thiochroman-4-on

[38] Bis-(4-chlorphenyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen) -dicarbonat [39] (7-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylc arbannat) [40] (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylc arbamat) [41 ] 3,3-Bis-(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on [42] 3,3-Bis-(4-methoxy-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4- on [43] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ -thiochroman-4-on [44] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 -oxo-1 λ ⁴ -thiochroman-4-on [45] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 -oxo-1 λ ⁴ -thiochroman-

4-on [46] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1 , 1 -dioxo-1 λ ⁶ -thiochroman-4- on

[47] 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 -oxo-1 λ ⁴ -thiochroman-4-on [48] 3, 3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ -thiochroman-4- on

[49] Phenyl-carbamidsäure 3-methoxymethyl-4-oxo-thiochroman-3-ylmethylester [50] 3,3-Bis-(4-tert-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman- 4-on [51] 3,3-Bis-(2-terf-butylphenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman- 4-on [52] 3,3-Bis-(4-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on [53] 3,3-Bis-(2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on [54] 3,3-Bis-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on [55] Phenyl-carbamidsäure^-oxo-thiochroman-S-ylmethylester und [56] Bis-(3-trifluormethyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methyl en)- dicarbonat;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Des weiteren können erfindungsgemäße substituierte Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca ²⁺ - lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca ²⁺ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca ²⁺ -Einstrom mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, -(CH ₂ ) _q -NH ₂ oder -(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ - N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=O, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia,

Ia worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -O-C(=O)-N(H)-R ²⁴ , für -(CH ₂ ) _P -N(H)-C(=O)-N(H)-R ²⁴ oder für -(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q, R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die Vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die Vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -S(=O) ₂ -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib,

Ib worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -O-S(=O) ₂ -R ²⁴ oder für -(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q, R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder- (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -C(=O)-LG, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,

Ic worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -O-C(=O)-R ²⁴ oder für -{CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q, R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -O-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -O-C(=O)-LG, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Id,

Id worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -O-C(=O)-O-R ²⁴ oder für -(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q,

R »2*4 ⁴ u . .n„d j _D R2"5 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, -(CH ₂ ) _q - NH ₂ oder -{CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -LG, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie,

Ie worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -OR ²⁴ , für -(CH ₂ ) _P -NHR ²⁴ oder für -{CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q, R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, -(CH ₂ ) _q - NH ₂ oder -(CH ₂ Jq-OR ²⁵ steht, wobei q und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base,

bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=S, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel If,

If worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH ₂ ) _P -O-C(=S)-N(H)-R ²⁴ , für -(CH ₂ ) _P -N(H)-C(=S)-N(H)-R ²⁴ oder für -{CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei p, q, R ²⁴ und R ²⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O- C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) _2> O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -{CH ₂ ) _p -O-C(=O)-N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -

(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S{=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für-(CH ₂ )p-O-S(=O) ₂ -R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für-(CH ₂ ) _p -O-C(=O)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia ₁ Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0)2, O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -O-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)- N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -{CH ₂ ) _P -O-C(=O)-O-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -O-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂₎ O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _q -OR ²⁵ steht; wobei R ²⁵ für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -O-C(=S)-N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(O), 0-C(O)-O, 0-S(O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder 0-C(O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _P -NH ₂ steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -NO=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(O), 0-C(O)-O, O-

S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -N-C(=S)-N(H)- R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id ₁ Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _P -NH ₂ steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, O- S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -N-C(=O)-N(H)- R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂₎ O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _P -NH ₂ steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) ₂ , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=0) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) ₂ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

worin X, n und R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH ₂ ) _P -NH ₂ steht, wobei q die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=O, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig,

ig

worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH ₂ ) _P -N(H)-C(=O)-N(H)-R ²⁴ steht; wobei p und R ²⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=S, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ih,

Ih worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder für-<CH ₂ ) _p -N(H)-C(=S)-N(H)-R ²⁴ steht; wobei p und R ²⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ⁵ -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -LG, wobei R ⁵ und R ²⁴ die identische vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für

eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ik,

Ik worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und R ⁶ für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH2) _p -R ²⁴ steht; wobei p und R ²⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -NH ₂ steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für - (CH ₂ ) _P -N(H)-C(=O)-N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _p -NH ₂ steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für -

(CH ₂ ) _P -N(H)-C(=S)-N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -N H ₂ steht; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R ²⁴ -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R ¹ bis R ⁵ die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H), N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R ⁶ für -(CH ₂ ) _P -N(H)-R ²⁴ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R ¹ bis R ⁶ und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O) ₂ steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If ₁ Ig, Ih und Ik mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln R ⁵ - N=C=O ₁ R ⁵ -N=C=S, R ²⁴ -N=C=O und R ²⁴ -N=C=S erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Ethanol, Methanol, Wasser und entsprechenden

Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und 100 ⁰ C.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IM, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Carbonsäurederivaten, Kohlensäurederivaten bzw. Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formeln R ⁵ -C(=O)-LG, R ²⁴ -C(=O)-LG, R ⁵ -O- C(=O)-LG, R ²⁴ -O-C(=O)-LG, R ⁵ -S(=O) ₂ -LG und R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Pyridin, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, bei Temperaturen von vorzugsweise -70 ⁰ C bis 100 ⁰ C.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R ⁵ -LG und R ²⁴ -LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, Dioxan und entsprechenden Mischungen ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natrium- und/oder Kaliumhydrid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich wie in Schema 1. beschrieben erhalten.

IV V

VI

Schema 1.

In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O, S ₁ N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)-R ⁸ ] oder N[C^=O)-O-R ⁹ ] steht, in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise wenigstens einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin und Pyridin, mit Acrylsäure [CH ₂ =CH-C(=O)-OH] bei Temperaturen zwischen O ⁰ C und 80 ⁰ C zu Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O ₁ S, N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)-R ⁸ ] oder N[C(=O)-O-R ⁹ ] steht, umgesetzt.

In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH ₂ , O, S, N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)- R ⁸ ] oder N[C(=O)-O-R ⁹ ] steht, in einem sauren Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem sauren Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure und Polyphosphorsäure, besonders bevorzugt in Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 20 ⁰ C und 100 ⁰ C zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH ₂ , O, S, N(H) ₁ N(R ⁷ ), N[C(=O)-R ⁸ ] oder N[C(=O)-O-R ⁹ ] steht, umgesetzt.

In Stufe 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R ¹ bis R ⁴ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH ₂ , O, S, N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)- R ⁸ ] oder N[Cf=O)-O-R ⁹ ] steht, aus Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Magnesiumcarbonat, mit Formaldehyd, einem Formaldehyd-äquivalent oder wässriger Formalin-Lösung bei Temperaturen zwischen 20 ⁰ C und 80 ⁰ C zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ¹ bis R ⁴ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für CH ₂ , O, S, N(H), N(R ⁷ ), N[C(=O)-R ⁸ ] oder N[C(O)-O-R ⁹ ] steht, umgesetzt.

Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ¹ bis R ⁴ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen O ⁰ C und 50 ⁰ C mit Natriummetaperiodat zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ¹ bis R ⁴ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O) steht, umgesetzt.

Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ¹ bis R ⁴ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen O ⁰ C und 100 ⁰ C mit Essigsäure und mit wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ¹ bis R ⁴ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O) ₂ steht, umgesetzt.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln IV, V, VI, R ⁵ -N=C=O, R ⁵ - N=C=S, R ²⁴ -N=C=O, R ²⁴ -N=C=S, R ⁵ -C(=O)-LG, R ²⁴ -C(=O)-LG, R ⁵ -O-C(=O)-LG, R ²⁴ - O-C(=O)-LG, R ⁵ -S(=O) ₂ -LG, R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG, R ⁵ -LG und R ²⁴ -LG sind ggf. jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia Ib, Ic, Id, Ie, If ₁ Ig, Ih und Ik, im Folgenden nur als benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate der allgemeinen Formel I bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder

Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Entsprechend können die freien Säuren der substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NH _x R _4-X ] ⁺ , worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci- ₄ -Alkyl- Rest steht, genannt.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere

sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes benzokondensiertes Cyclohexanon-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I einschließlich der vorstehend ausgenommenen Verbidungen, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1)- Stimulation. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur CB1- Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2-Rezeptor-Regulation.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB1 -Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie;

Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen

Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VRin ^" RPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation, zur CB 1 -Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2-Rezeptor-Regulation.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB1- Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten,

vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate können, in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können das jeweilige erfindungsgemäße substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivat auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.

Pharmakologische Methoden:

I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Ia. Methode:

Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,

Karlsruhe, Deutschland) mit

10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);

2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);

1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)

Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 ⁰ C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 ⁰ C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.

Präparation der Zellen:

Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA ₁ Pasching, österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 ⁰ C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.

Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 10 ⁵ pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 ⁰ C, 5 Vol-% CO ₂ und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.

Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 ⁰ C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ²⁺ -Messung im FLI PR-Assay eingesetzt. Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λ _ex = 488 nm, λ _em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die

Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

Ib. Methode:

Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC), England) werden stabil mit dem humanen bzw. dem Vanilloid- Rezeptor 1 (VR1 )-Gen der Ratte transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96- Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) ausplattiert in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch. über Nacht werden die Zellen bei 37 ⁰ C und 5 % CO ₂ in Kulturmedium (Nutrient Mixture Harn's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) und 18 μg/ml L-Prolin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 ⁰ C beladen. Anschließend werden die Platten 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca ²⁺ - abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

Ic. FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen, die gemäß Ia oder Ib erhalten wurden, pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca ²⁺ - Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren

Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.

Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).

II. Formalin-Test an der Maus

Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, IfTa, Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.

Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.

Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.

Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.

III. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test

Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 ^° C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der

Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.

IV. Funktionelle Untersuchung am humanen CB1 -Rezeptor

Inkubations- und Waschpuffer:

5OmM TRIS (Fa. Fluka Best.Nr. 93349); 2.5mM EDTA (Fa. Fluka Best.Nr. 03680);

5mM MgCI ₂ (Fa. Merck Best.Nr. 1.05833); 0.5 mg/ml BSA (Fa. Sigma Best.Nr. A-

2153)

Der pH-Wert des Puffers wird bei 4 ⁰ C auf 7.4 eingestellt.

Medium zum Einweichen der Filtermatten:

0.05% PEI (Fa. Sigma Best.Nr. P-3143)

Die Membranen (RBHCB1 M, Fa.Perkin Eimer (human rekombinante Zellmembranen)) wurden in Aliquots zu je 1 ml in Trockeneis geliefert und bei - 80 ⁰ C aufbewahrt. Die Proteinkonzentration der Chargen betrug um 6 mg/ml. Für die Testung wurde jeweils 1 ml rasch aufgetaut und mit 7 ml Inkubationspuffer (1 :8) verdünnt. 20μl dieser Verdünnung wurden im Test eingesetzt. Dieses entsprach einem Proteingehalt von ca.15 μg im Ansatz.

Inkubationsansatz:

Verwendet wurden MTP der Firma Costar® vom "Typ U" (Assay-MTP; Bestell- Nr.3794). Die Pipettierreihenfolge ist in der folgenden Tabelle 1. wieder gegeben.

Tabelle 1.

^* USB (unspezifische Bindung): WIN 55,212-Mesylate (Fa. Tocris, Best. Nr. 1038)

(10 ^"6 M im Ansatz)

[ ³ H] CP-55,940 (Fa. Perkin Eimer Best.Nr. 1051 )

Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf die MTP gelegt und die Inkubation erfolgte 90 min bei 25 ⁰ C.

Anschließend wurden die Proben mit Hilfe des Brandel-Cell-Harvesters (Modell MPXRI-96T) über eine mit 0.05% PEI vorgeweichte GF/B-Unifilter-MTP (Fa. Packard Best.Nr. 6005177) abgesaugt. Gewaschen wurde zweimal mit 200 ml eisgekühltem Inkubationspuffer pro 96-er MTP. Hiernach wurde die Platte für 1 h bei + 60 ⁰ C im Trockenschrank getrocknet. Anschließend wurde die Bodenseite der MTP von unten her exakt mit einem "back seal" der Firma Packard versiegelt. Danach wurden pro well 35 μl Szintillator (Packard, Typ "Ultima Gold";Bestell-Nr.6013151 ) hinzu pipettiert. Ferner wurde nunmehr die Plattenoberseite mit einem sog. "top seal" (Firma Packard; Best.Nr. 6005185) versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am "Trilux" der Firma Wallac ausgemessen.

V. Bestimmung der Affinität zum Cannabinoidrezeptor CB2 (CB2-Rezeptor):

Zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Cannabinoidrezeptor werden Membranen aus humanen rekombinanten HEK- 293EBNA-Zellen verwendet, die stabil mit dem menschlichen CB2-Rezeptor transfiziert wurden. Als Radioligand wurde mit Tritium markiertes 5-(1 ,1- Dimethylheptyl)-2-(5-hydroxypropyl)cyclohexyl)-1-alpha,2-bet a,5-alpha)-phenol ( ¹³¹ H- CP 55,940 mit 103,4 Ci/mmol, 1m Ci/ml) verwendet. Die Bestimmung erfolgte in einem Testpuffer aus 50 mM Tris-HCI, 2.5mM EDTA, 5mM MgCb und 1.0 mg/ml Fettsäure-freiem BSA. Die Prüfsubstanzen wurden jeweils in DMSO gelöst.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum CB2-Rezeptor wird durch deren Fähigkeit, ^[31 H-CP 55,940 aus CB2-Rezeptoren in Membranen aus HEK- 293EBNA-Zellen zu verdrängen, bestimmt. Dazu werden in Vertiefungen auf einer Mikrotiterplatte jeweils 8 μg der Membranen (20 μl einer Lösung aus Membranen in

einer Konzentration von 400 μg/ml) mit einer 0.33 nM Lösung von ^[3] H-CP 55,949 (120 Ci/mmol) in einem Gesamtvolumen aus Testpuffer von 200 μl für 90 Minuten bei 30 ⁰ C inkubiert.

Anschließend werden entweder die Prüfsubstanzen bzw. WIN 55212-2 zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung jeweils gelöst in DMSO in die Vertiefungen gegeben, so dass jeweils eine Konzentration der entsprechenden Substanzen von 10 μM erhalten wird.

Es wird für weitere 40 Minuten bei 30 ⁰ C inkubiert. Die Bindungs-Reaktion wurde durch rasche Filtration über GF/C-Filterpapier, das mit 0,05% PEI behandelt worden ist, unter Verwendung eines Brandel-Zell-Harvesters mit 96 Vertiefungen beendet. Die Filter werden neun Mal mit 0.5 ml eiskaltem Wasch-Puffer (50 nM Tris-HCI, 5 mM MgCI ₂ , 2.5mM EDTA, 2 % BSA, pH 7.4) gewaschen, luftgetrocknet, in Szintillationsflüssigkeit gesetzt, und die Radioaktivität mit Hilfe eines Szintillationszählers bestimmt.

Die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden ^[3] H-CP 55,940 aus seiner Bindung zum CB2-Rezeptor wird als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben.

Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele:

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Abkürzungen:

abs. absolutiert aq. wässrig

äq. Stoffmengenäquivalent

DCM Dichlormethan

DMAP 4-Dimethylamino-pyridin

DMF Dimethylformamid

EtOAc Ethylacetat ges. gesättigt

MeOH Methanol

MTBE tert-Butyl-methylether

NMR Kernresonanzspektroskopie

RT Raumtemperatur

THF Tetrahydrofuran

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.

1. Synthese von 3-Phenylsulfanylpropionsäure

Zu einer Lösung von Thiophenol (8.87 g, 80. 6 mmol) in THF (20 ml) und Triethylamin (8.6 g, 11.9 ml, 85 mmol) wurde unter Eiskühlung Acrylsäure (5.8 g, 5.5 ml, 81 mmol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 ⁰ C und dann über Nacht bei RT gerührt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 3- Phenylsulfanylpropionsäure (13.67 g, 93 % der Theorie) wurde als weißer Feststoff (Smp. 51 - 54 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.53 (2 H, t, J = 7.1 Hz); 3.13 (2 H ₁ 1, J = 7.2 Hz); 7.18-7.23 (1 H, m); 7.30-7.36 (4 H ₁ m); 12.31 (1 H ₁ br s)

2. Synthese von Thiochroman-4-on

Polyphosphorsäure (110 g) wurde mit 3-Phenylsulfanylpropionsäure (13.54 g, 74 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung 96 h bei 60 ⁰ C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (250 ml) versetzt und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%-iger aq. NaHCθ ₃ -Lösung (50 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 8:1 ) wurde das gewünschte Produkt als grünliches öl (8.0 g, 66 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.90 (2 H ₁ 1, J = 6.6 Hz); 3.32 (2 H, t, J = 6.3 Hz); 7.22 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz); 7.47 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.96 (1 H, d, J = 8.1 Hz)

3. Synthese von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on

Eine Lösung von Thiochroman-4-on (2.0 g, 12 mmol) in MeOH(40 ml) und Wasser (8 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (8 ml) und Kaliumcarbonat (200 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 40 °C und anschließend 2 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (1.71 g, 63 % der Theorie, Smp. 136 - 139 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.37 (2 H, s); 3.61 (2 H, dd, J = 10.8 und 6.0 Hz); 3.82 (2 H, dd, J = 10.8 und 5.6 Hz); 4.78 (2 H ₁ 1, J = 5.6 Hz); 7.21 (1 H, dd, J = 8.1 und 8.1 Hz); 7.32 (1 H, d, J = 8.16 Hz); 7.45 (1 H, dd, J = 8.6 und 8.6 Hz); 7.89 (1 H, d, J = 8.0 Hz)

4. Synthese von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on und 3- Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4-thiochroman-4-on

Eine Lösung von Thiochroman-4-on (10.0 g, 60 mmol) in MeOH(200 ml) und Wasser (40 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (40 ml) und Kaliumcarbonat (1 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 40 ⁰ C und anschließend über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit

Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wurde in wenig EtOAc gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Cyclohexan versetzt. Nach Filtration und säulenchromatographischer Reinigung des Feststoffs (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1) wurde 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on (3.02 g) erhalten. Das Filtrat wurde ebenfalls vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand säulenchromatographisch (EtOAc/Cyclohexan 1 :2 nach 1 :1 ) gereinigt. Es wurde weiteres 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (2.38 g, Gesamtausbeute 40 % der Theorie) und 3-Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4- thiochroman-4-on (5.21 g, 36 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.22 (3 H, s); 3.32 (1 H, d, J = 13.7 Hz); 3.42 (1 H, d, J = 13.7 Hz); 3.56 (1 H, d;J = 9.3 Hz); 3.62 (1 H, dd, J = 10.9 und 5.7 Hz); 3.74 (1 H, ό;J = 9.3 Hz); 3.79 (1 H, dd, J = 10.9 und 5.4 Hz); 4.91 (1 H, t, J = 5.5 Hz); 7.22 (1 H, dd, J = 7.0 und 7.0 Hz); 7.32 (1 H, d, J = 7.6 Hz); 7.44 (1 H, dd, J = 8.6 und 8.6 Hz); 7.90 (1 H, d, J = 8.0 Hz)

¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 30.07; 50.69; 58.82; 60.93; 72.14; 124.75; 127.07; 128.97; 130.12; 133.00; 140.62; 194.07

5. Synthese von 5-Methyl-3,3-bishydroxymethyl-thiochroman-4-on

Eine Lösung von 5-Methyl-thiochroman-4-on (1.00 g) in MeOH(20 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit 35%-iger aq. Formalin-Lösung (4 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 40 °C und anschließend 2 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mehrfach mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das

Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (697 mg, 52 % der Theorie, Smp. 138 - 142 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.40 (3 H, s); 3.29 (2 H, s); 3.65 (2 H, dd, J = 10.8 und

5.4 Hz); 3.78 (2 H, dd, J = 10.8 und 5.6 Hz); 4.79 (2 H, t, J = 5.6 Hz); 7.02 (1 H, d, J =

7.6 Hz); 7.14 (1 H, d, J = 7.6 Hz); 7.25 (1 H, dd, J = 7.6 Hz)

6. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on-Derivaten mit Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln R ⁵ -N=C=O, R ⁵ -N=C=S, R ²⁴ -N=C=O und R ²⁴ -N=C=S

3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (1 äquivalent) wurde in THF (1 ml pro mmol 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on) gelöst. Isocyanate bzw. Isothiocyanate der allgemeinen Formeln R ⁵ -N=C=O, R ⁵ -N=C=S, R ²⁴ -N=C=O oder R ²⁴ -N=C=S (2.2 äquivalente) und Triethylamin (1 äquivalent) wurden hinzu gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, Cycohexan/EtOAc bzw. MTBE) gereinigt.

6a. Synthese von Beispielverbindung 41 : 3,3-Bis-(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (100 mg, 0.4 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (96 μl, 0.88 mmol) und Triethylamin (63 μl, 0.4 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel,

Cyclohexan/MTBE 2:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (110 mg, 60 % der Theorie, Smp. 67 - 69 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.58 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.58 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.96-7.53 (13 H, m); 7.98-8.00 (1 H, m); 9.64 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.13; 47.70; 63.17; 117.98; 122.29; 125.11 ; 127.19; 128.46; 129.24; 129.39; 133.55; 138.49; 140.25; 152.60; 191.97

6b. Synthese von Beispielverbindung 42: 3,3-Bis-(4-methoxy-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman-4- on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (100 mg, 0.4 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-Methoxy-phenylisocyanat (114 μl, 0.88 mmol) und Triethylamin (63 μl, 0.4 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (75 mg, 36 % der Theorie, Smp. 58 -63 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.56 (2 H, s); 3.70 (6 H, s); 4.58 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.55 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 6.83-7.53 (11 H, m); 7.97-8.00 (1 H, m); 9.45 (2 H ₁ s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.17; 47.72; 55.06; 63.09; 113.71 ; 119.54; 125.10; 127.17; 129.26; 129.38; 131.54; 133.52; 140.25; 152.75; 154.53; 192.03

6c. Synthese von Beispielverbindung 50: 3,3-Bis-(4-tert-butyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman -4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-tert-Butyl-phenylisocyanat (409 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 6:1 ) wurde das gewünschte Produkt als

weißer Feststoff (255 mg, 40 % der Theorie, Smp. 78 - 85 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 1.24 (18 H, s); 3.57 (2 H, s); 4.50 (2 H ₁ O, J = 10.8 Hz); 4.57 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 7.26-7.53 (11 H ₁ m); 7.98-8.00 (1 H, m); 9.45 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.16; 31.16; 33.85; 47.72; 63.12; 117.84; 125.08 (2 C); 127.19; 129.26; 129.39; 133.53; 135.87; 140.24; 144.56; 152.66; 192.01

6d. Synthese von Beispielverbindung 51: 3,3-Bis-(2-tert-butyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochroman -4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 2-tert-Butyl-phenylisocyanat (409 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 6:1) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (413 mg, 65 % der Theorie, Smp. 62 - 68 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 1.30 (18 H, s); 3.40-3.50 (2 H, br s); 4.35-4.55 (4 H, br s); 7.03-7.50 (11 H, m); 7.98-8.00 (1 H, m); 8.64 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.04; 30.72; 34.75; 47.92; 63.17; 124.97; 126.10; 126.26; 126.66; 127.05; 129.28; 129.43; 131.16; 133.33; 135.27; 140.01 ; 146.25; 154.43; 191.96

6e. Synthese von Beispielverbindung 52: 3,3-Bis-(4-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 4-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (328 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als

weißer Feststoff (567 mg, 86 % der Theorie, Smp. 76 - 82 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-Cl ₆ ) δ 3.60 (2 H, s); 4.56 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.64 (2 H ₁ d, J = 11.2 Hz); 7.27-7.54 (3 H ₁ m); 7.62 (8 H, s); 7.98-8.01 (1 H, m); 10.08 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.11 ; 47.63; 63.46; 117.76; 122.24; 122.56; 125.16; 125.83; 127.22; 129.16; 129.42; 133.63; 140.27; 142.24; 152.50; 191.90 (Die Signale für die CF ₃ -Gruppe konnten nicht identifiziert werden.)

6f. Synthese von Beispielverbindung 53: 3,3-Bis-(2-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 2-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (348 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als zähes farbloses öl (475 mg, 72 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.49 (2 H, s); 4.44 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.50 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 7.43-7.71 (11 H, m); 7.94-7.96 (1 H, m); 9.11 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 29.92; 47.78; 63.48; 123.25 (q, J = 274 Hz); 124.62; 125.05; 125.99; 126.04; 126.39; 127.11 ; 129.31 ; 129.39; 132.79; 133.45; 134.98; 140.10; 153.91 ; 191.84

6g. Synthese von Beispielverbindung 54: 3,3-Bis-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl-oxymethyl)-thiochr oman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (250 mg, 1.1 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit 3-(Trifluormethyl)-phenylisocyanat (322 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (152 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als

weißer Feststoff (268 mg, 41 % der Theorie, Smp. 58 - 63 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.59 (2 H, s); 4.55 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 4.64 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 7.28-7.65 (9 H, m); 7.84 (2 H ₁ s); 7.98-8.00 (1 H, m); 10.03 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) 6 30.11 ; 47.68; 63.40; 113.94; 118.64; 121.56; 125.15; 127.23; 129.16; 129.40; 129.73; 133.64; 139.39; 140.29; 152.62; 191.92 (Die Signale für die CF ₃ -Gruppe und weiteres Signal für ein aromatisches C-Atom konnten nicht identifiziert werden.)

6h. Synthese von Beispielverbindung 49: Phenylcarbamidsäure-3-methoxymethy4-oxo-thiochroman-3-ylmet hylester

Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-3-methoxymethyl-4-thiochroman-4-on (500 mg, 2.1 mmol) in abs. THF (10 ml) wurde mit Phenylisocyanat (251 μl, 2.3 mmol) und Triethylamin (292 μl, 1.1 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 9:1 ) wurde das gewünschte Produkt als zähes öl (660 mg, 88 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.30 (3 H, s); 3.41 (1 H, d, J = 13.6 Hz); 3.54 (1 H, d, J = UA Hz); 3.67 (1 H, d, J = 9.6 Hz); 3.75 (1 H, d, J = 10.0 Hz); 4.47 (2 H, s); 6.98-7.52 (8 H, m); 7.95-7.98 (1 H, m); 9.57 (1 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 30.18; 48.65; 58.92; 63.80; 71.00; 117.96; 122.23; 124.98; 127.18, 128.46; 129.25; 129.45; 133.38; 138.59; 140.52; 152.75; 192.57

6j. Synthese von Beispielverbindung 40: (5-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)bis(phenylc arbamat)

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-5-methylthiochroman-4-on (666 mg, 2.8 mmol) in abs. THF (15 ml) wurde mit Phenylisocyanat (667 mg, 5.6 mmol) und Triethylamin (0.4 ml) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/MTBE 2:1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (1.07 g, 80 % der Theorie, Smp. 55 - 65 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.43 (3 H, s); 3.55 (2 H, s); 4.46 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.57 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.95-7.50 (13 H, m); 9.63 (2 H, br s)

¹³ C-NMR (DMSO-dβ) δ 22.60; 29.73; 49.05; 63.72; 118.02; 122.30; 124.85; 128.46; 128.83; 129.04; 131.98; 138.49; 140.30; 141.98; 152.64; 195.58

7. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-oxo-1λ ⁴ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (200 mg, 0.9 mmol) in MeOH(5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (206 mg, 0.96 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (10 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 * 30 mL), die vereinigten

organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, EtOAc) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (113 mg, 52 % der Theorie, Smp. 108 - 111 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.47 (1 H, dd, J = 4.8 und 10.4 Hz); 3.56 (1 H, d, J = 12.4 Hz); 3.57 (1 H ₁ dd, J = 5.6 und 10.8 Hz); 3.71 (1 H, dd, J = 5.6 und 11.2 Hz); 3.75 (1 H, d, J = 12.4 Hz); 3.86 (1 H ₁ dd, J = 5.6 und 10.8 Hz); 5.05 (1 H, t, J=5.2 Hz); 5.26 (1 H, t, J=5.2 Hz); 7.68-7.84 (1 H, m); 7.85-7.86 (2 H, m); 7.88-7.96 (1 H, m)

8. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1-oxo-1λ ⁴ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-7-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in MeOH(6 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (286 mg, 1.34 mmol) in Wasser (3 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 x 30 mL), die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 , 1 Vol-% Essigsäure) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (186 mg, 58 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.47 (3 H, s); 3.45 (1 H, dd, J= 10.4 und 5.0 Hz); 3.52 (1 H, d, J = 12.6 Hz); 3.53 (1 H ₁ dd, J = 10.5 und 5.2 Hz); 3.69 (1 H, dd, J = 10.5 und 4.8 Hz); 3.73 (1 H ₁ d, J = 12.5 Hz); 3.85 (1 H, dd, J = 10.4 und 5.9 Hz); 5.02 (1 H, t, J= 5.5 Hz); 5.24 (1 H, t, J= 5.1 Hz); 7.50 (1 H, d, J = 9.0 Hz); 7.66 (1 H, s); 7.85 (1 H, d, J = 8.0 Hz)

9. Synthese von 3.3-Bis-hydroxymethyM.I-dioxo-iλ ⁶ thiochroman4-on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (200 mg, 0.9 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurde mit 30%-iger aq. Wasserstoffperoxid-Lösung (250 μl, 2.4 mmol) versetzt und bei 50 ⁰ C über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ges. aq. NaHCO ₃ -Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert (3 * 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc/Cyclohexan 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelbes zähes öl (130 mg, 56 % der Theorie) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 3.66 (2 H, dd, J = 5.2 und 10.4 Hz); 3.89 (2 H ₁ dd, J = 5.6 und 10.4 Hz); 3.93 (2 H, s); 5.16 (2 H, t, J = 5.6 Hz); 7.85-7.99 (4 H, m)

10. Synthese von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1,1-dioxo-1λ ⁶ -thiochroman-4- on

Eine Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-7-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in Essigsäure (6 ml) wurde mit 30%-iger aq. Wasserstoffperoxid-Lösung (260 μl, 2.52 mmol) versetzt und 6 h bei 50 ⁰ C über Nacht, 72 h bei RT und wiederum 7 h bei 50 ⁰ C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit ges. aq. NaHCO ₃ -Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (EtOAc/Cyclohexan 1 :1) wurde das gewünschte Produkt als weiße Kristalle (219 mg, 64 % der Theorie) erhalten.

11. Synthese von Beispielverbindung 44: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 -oxo-1 λ ⁴ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1 -oxo-1 λ ⁴ -thiochroman-4-on (122 mg, 0.5 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (120 μl, 1.1 mmol) und Triethylamin (70 μl, 0.5 mmol) versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (85 mg, 27 % der Theorie, Smp. 220 - 222 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 3.72 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 3.96 (1 H, d, J = 13.2 Hz); 4.42 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.53 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.60 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.65 (1 H, d, J = 11.6 Hz); 6.94-7.01 (2 H, m); 7.24-7,27 (4 H, m); 7.38 (4 H, br. s); 7.76-7.80 (1 H, m); 7.92-7.98 (2 H, m); 8.06-8.08 (1 H, m); 9.63 (2 H ₁ s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 51.46; 52.64; 65.51 ; 66.13; 118.88; 123.27; 123.41 ; 128.25; 129.37; 129.40; 129.62; 132.35; 135.65; 139.32; 147.28; 153.21 ; 153.31 ; 193.42

Durch das stereogene Zentrum am Schwefel der Sulfoxid-Gruppe werden Gruppen diastereotop, wodurch es teilweise zur Signalverdoppelung kommt.

12. Synthese von Beispielverbindung 43: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3, 3-Bis-hydroxymethyl-1 ,1 -dioxo-1 λ ⁶ -thiochroman-4-on (120 mg, 0.47 mmol) in abs. THF (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (109 μl, 1.0 mmol) und Triethylamin (65 μl, 0.47 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (51 mg, 22 % der Theorie, Smp. 72 -78 °C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) d 4.26 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.73 (2 H, d, J = 10.8 Hz); 6.98-7.02 (2 H, m); 7.25-7.29 (4 H, m); 7.38-7.40 (4 H, m); 7.92-8.10 (4 H ₁ m); 9.66 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) d 51.59; 51.96; 63.40; 117.97; 122.41 ; 122.74; 128.52; 128.81 ; 128.99; 133.69; 135.46; 138.35; 140.71 ; 152.28; 190.47

13. Synthese von Beispielverbindung 47: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-7-methyl-1-oxo-1λ ⁴ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-1-oxo-1λ ⁴ -thiochroman-4-on (174 mg, 0.65 mmol) in abs. THF (8 ml) wurde mit Phenylisocyanat (153 μl, 1.4 mmol) und Triethylamin (91 μl, 0.65 mmol) versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (130 mg, 41 % der Theorie, Smp. 65 - 73 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 1.99 (3 H, s); 3.69 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 3.94 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 4.40 (1 H ₁ d, J = 11.6 Hz); 4.50 (1 H, d, J = 10.8 Hz); 4.59 (1 H, d, J = 10.4 Hz); 4.64 (1 H, d, J = 11.2 Hz); 6.98-7.01 (2 H, m); 7.23-7.27 (4 H, m); 7.38- 7.40 (4 H, m); 7.57-7.59 (1 H, m); 7.73 (1 H, s); 7.96-7.98 (1 H, m); 9.62 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 21.24; 50.55; 51.81 ; 64.69; 65.26; 117.97; 118.20; 122.34; 122.48; 126.20; 127.39; 128.44; 128.85; 132.05; 138.41 ; 145.88; 146.31 ; 152.29; 152.40; 192.06

Durch das stereogene Zentrum am Schwefel der Sulfoxid-Gruppe werden Gruppen diastereotop, wodurch es teilweise zur Signalverdoppelung kommt.

14. Synthese von Beispielverbindung 48: 3.3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)7-methyl-i.i-dioxo-iλ ⁶ thiochroman4-on

Eine Lösung von 3,3-Bis-hydroxymethyl-7-methyl-1 ,1-dioxo-1λ ⁶ -thiochroman-4-on (210 mg, 0.78 mmol) in abs. THF (8 ml) wurde mit Phenylisocyanat (176 μl, 1.6 mmol) und Triethylamin (103 μl, 0.78 mmol) versetzt und 120 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 4:1 ) wurde das gewünschte Produkt als hellgelber Feststoff (222 mg, 56 % der Theorie, Smp. 85 - 95 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.53 (3 H, s); 4.22 (2 H, s); 4.52 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.70 (2 H, d, J = 11.6 Hz); 6.97-7.02 (2 H, m); 7.27 (4 H ₁ 1, J = 8.0 Hz); 7.39 (4 H, d, J = 8.4 Hz); 7.71-7.73 (1 H, m); 7.87 (1 H, s); 7.98 (1 H, d, J = 8.4 Hz); 9.66 (2 H, s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 21.21 ; 51.67; 51.85; 63.49; 117.95; 122.39; 122.60; 126.60; 128.51 ; 128.91 ; 134.28; 138.36; 140.66; 146.88; 152.27; 190.15

15. Synthese von Beispielverbindung 45: 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-1-oxo-1λ ⁴ -thiochroman-4-on

Eine Lösung von 3,3-Bis(phenylcarbamoyl-oxymethyl)-5-methyl-thiochroman-4-on (190 mg, 0.4 mmol) in MeOH(5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummetaperiodat (92 mg, 0.43 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (50 ml) und mit EtOAc extrahiert (3 * 30 mL), die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel, Cyclohexan/EtOAc 1 :1 ) wurde das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (190 mg, 89 % der Theorie, Smp. 76 - 82 ⁰ C) erhalten.

¹ H-NMR (DMSO-de) δ 2.43 (3 H, s); 4.08 (2 H, s); 4.41 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 4.63 (2 H, d, J = 11.2 Hz); 6.99-7.02 (2 H, m); 7.26-7.30 (4 H, m); 7.40-7.42 (4 H, m); 7.72-7.83 (3 H, m); 9.69 (2 H ₁ s)

¹³ C-NMR (DMSO-de) δ 20.40; 50.27; 52.95; 63.55; 118.06; 120.57; 122.47; 128.52; 130.14; 133.15; 136.86; 138.34; 140.65; 140.81 ; 152.35; 193.90

16. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3,3-Bishydroxymethyl- thiochroman-4-on-Derivaten mit Carbonsäurederivaten, Kohlensäurederivaten bzw. Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formeln R ⁵ -C(=O)-LG, R ²⁴ -C(=O)- LG, R ⁵ -O-C(=O)-LG, R ²⁴ -O-C(=O)-LG, R ⁵ -S(=O) ₂ -LG und R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG

Zu einer Lösung aus dem 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman4-on-Derivate (1 äquivalent) in Pyridin (4 ml pro mmol 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on- Derivat) wurde jeweils das Carbonsäurederivat, Kohlensäurederivat bzw.

Sulfonsäurederivat der allgemeinen Formeln R ⁵ -C(=O)-LG, R ²⁴ -C(=O)-LG, R ⁵ -O- C(=O)-LG, R ²⁴ -O-C(=O)-LG, R ⁵ -S(=O) ₂ -LG und R ²⁴ -S(=O) ₂ -LG (2.1 äquivalente) und ggf. eine katalytischen Menge DMAP bei 0 ⁰ C gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 ⁰ C in eine aq. Salzsäure-4_ösung/Eis-Mischung gegeben und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit EtOAc/Cyclotiexan-Gemischen als Eluent gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Synthese von Beispielverbindung 9:

(8-Methyl-4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(4-t ert-butylbenzen- sulfonat)

Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-8-methyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.26 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde bei 0 °C 4-tert-Butyl-benzensulfonylchlorid (614 mg, 2.64 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, unter Eiskühlung in eine aq. Salzsäure-Lösung/Eis-Mischung gegeben und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in wenig EtOAc gelöst und zur Kristallbildung mit Hexan versetzt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (190 mg, 35 % der Theorie) erhalten.

Synthese von Beispielverbindung 2: (4-Oxothiochroman-3,3-diyl)bis(methylen)-bis(2-(trifluormeth yl)benzoat)

Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.338 mmol) in Pyridin (5.3 ml) wurde bei 0 ⁰ C 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid .(585 mg, 2.81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, unter Eiskühlung in eine aq. Salzsäure-Lösung/Eis-Mischung gegeben und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff (692 mg, 91 % der Theorie) erhalten.

Synthese von Beispielverbindung 56:

Bis-(3-trifluormethyl)-(4-oxothiochroman-3,3-diyl)bis(met hylen)- dicarbonat

Zu einer Lösung von 3,3-Bishydroxymethyl-thiochroman-4-on (300 mg, 1.338 mmol) und 4-Dimethylamino-pyridin (16 mg, 0.13 mmol) in Pyridin (5.3 ml) wurde bei 0 °C 3- (Trifluormethyl)phenylchloroformiat (630 mg, 2.81 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, mit 10%-iger aq. KHSO ₄ -

Lösung auf pH = 5 eingestellt und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether (insgesamt 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. aq. NaHCO ₃ -Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in der Hitze in Diethylether aufgekocht und die Lösung langsam 4 ⁰ C abgekühlt. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff {315 mg, 39 % der Theorie) erhalten.

Die weiteren Beispielverbindungen wurden gemäß den vorstehend beschriebenen Synthesevorschriften hergestellt. Die dazu benötigten Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann bekannt.

Pharmakologische Daten

Die Affinität der erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cyclohexanon-Derivate zum Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.