Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie- insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen-eignen.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate der aligemeinen Formel 1,

, bei denen A ausgewähit ist aus H ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R1 ausgewählt ist aus C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3 10-Cycloalkyl, oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus @F, Cl, Br, 1, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C3-10-Ccyloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über Cl- 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;

mit R18 ausgewählt aus H; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-1 0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; Cl_ 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R19 und R20 zusammen CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bilden, mit R21 ausgewählt aus H ; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert ; C1 10-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-10-Alkyl oder C3_10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder

unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder Cl-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la) ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen

mit B ausgewählt aus OH, oR7, H, F, Cl oder NR8R9, mit R7 ausgewählt aus C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_1 'Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-10'Alkyl oder C3_1 'Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden mit R10 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3-

Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, ausgewahit ist aus mit R4 ausgewähit aus H, COR5, S02R5 ; C1-10-Alkyl oder C3-10- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5 ausgewählt aus C1 10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,

mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R1 1, mit W ausgewählt aus Rl 1, OR1 2 oder NR1 1 R12, mit R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C7-10-Alkyl oder C3 1 0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende analgetische Eigenschaften.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C,-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C, 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, Cr 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C107-Alkyl für C1-,

C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3 6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3 7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4 6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4 7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5 6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C5 7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter, mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1 3-Alkyl oder Ci-3-Atky) (jewei) s ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert),

insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-,. Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2,5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryis mit R23, oR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem CI-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 g-Cycloalkoxy, einem C3 g-Cyctoalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,

die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen-C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-,. oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,. Schwefelsäure, Methansulfonsäure,. Ameisensäure,.

Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Das Analgetikum Tramadol wird in vielen Ländern seit Jahren erfolgreich zur Therapie mäßig starker bis starker Schmerzen eingesetzt. Strukturell vom Codein abgeleitet und ursprünglich als Hustenmittel konzipiert, stellte man schon bei frühen Untersuchungen fest, das Tramadol eine ausgeprägte analgetische Wirksamkeit auf- weist. Erklärt wird dies heute dadurch, das in vivo der Tramadol-Metabolit M1, der eine deutliche Affinität zum, u-Subtyp des Opiatrezeptors zeigt, zügig gebildet wird.

Anders als bei Codein bzw. Morphin konnte aber die Beteiligung weiterer Mechanismen, der Hemmung der symaptosomalen Noradrenalin-und Serotonin- Wiederaufnahme, an der analgetischen Wirksamkeit von Tramadol nachgewiesen werden (M. C. Frink et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 46 (1996) 1029-1036 ; K. Flick et al., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 28 (1978) 107-113). Trotzdem ist nach heutigem Verständnis die Wirkung von M1 auf den u-Subtyp des Opiatrezeptors maßgeblich für die analgetische Wirksamkeit verantwortlich. Die Wechselwirkung von M1 mit diesem Rezeptor ist dabei der von Morphin vergleichbar, d. h. neben dem basischen Stickstoffatom ist vor allem die phenolische OH-Gruppe, die im Codein bzw.

Tramadol methyliert ist, für die Bindung an und die Aktivierung des u-Opiatrezeptors entscheidend, die schließlich zur analgetischen Wirkung führt.

Codein (R = CH3) Tramadol (R = CH3) Morphin (R = H) M1 (R = H) Mitte der neunziger Jahre wurde dann gefunden, daß ein Substituent in 4-Position des Cyclohexanrings von Tramadol die analgetische Wirksamkeit verstärkt. Dies trifft dabei nicht nur für die 3-Phenole, sondern auch für 3-Thiophenole und Prodrugs zu (I. Graudums et al., DE 19547766, Grünenthal GmbH, 1995).

Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind dann nicht Teil dieser Erfindung, wenn A Wasserstoff ist, Rl, ein einfach in 3-Position O-oder S-substituierter Phenylring ist, und.

R2 und R3 beide Methyl sind und X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I

(Teilformel la) die folgende Bedeutung hat , also X bedeutet, und B für OH steht und gleichzeitig die Gruppierung ausgewählt ist aus mit R4 ausgewählt aus C1 6-Alkyl, C2 6-Alkenyl, Cs 7-Cycloalkylmethyl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl.

Solche Verbindungen sind bereits aus der DE 195 47 766 A1 (Graudums et al.) bekannt. Aber wie an der dort gezeigte Formel I zu sehen ist, gingen die Erfinder auch dort davon aus, daß prinzipiell ein einfach in 3-Position O-oder S-substituierter Phenylring für die analgetische Wirkung, insbesondere die u-Bindung, notwendig sei.

Das ist auch in Übereinstimmung mit der herrschenden Lehre wie z. B. Chen, Z. R. ; Irvine, R. J. ; Somogyi, A. A. ; Bochner, F."Mu receptor binding of some commonly used opioids and their metabolites". Life Sci. 1991,48,2165-2171 zu entnehmen.

Uberraschenderweise wurde in dieser Erfindung nun gefunden, daß dies keine notwendige Voraussetzung für lu-Bindung und insbesondere Analgesie ist.

Entsprechend sind ein bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, in denen R'kein einfach in 3- Position O-oder S-substituierter Phenylring ist.

Ebenfalls entsprechend bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclo- hexylmethylamin-Derivate, in denen R1 ausgewählt ist aus C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1 6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Naphtyl, Heteroaryl, über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über C1 3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6- Cycloalkyl, oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18 CN, COOR18, NR19R20 ; Cl-lo-Alkyl, Cl-lo-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 1 0- Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;

oder R einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 11 entspricht , worin R13, R15 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3- 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R14 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl,

oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R15 zusammen jeweils die Gruppe OCH20, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C (CH3) 0 oder CH=CHNH bilden und R15-R17 oder R13 R16 und R17 die oben genannte Bedeutung haben, mit R18 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1 6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jewsils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C- Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; Cl_ 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1-3=Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;

oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3-=6 bilden, mit R21 ausgewählt aus H, C1 10-Alkyl, vorzugsweise C1- 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In der DE 195 47 766 A1 (Graudums et al.) ist ebenfalls davon ausgegangen worden, daß für eine analgetische Wirkung das Cyclohexanol notwendig sei.

Überraschenderweise ist dies aber nicht notwendig, wie die analgetischen Daten einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Ebenfalls bevorzugt sind daher erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, in denen X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I (Teilformel la) ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen mit B ausgewählt aus OR7, H, F, Cl oder NR8R9,

mit R7 ausgewählt aus C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-10'Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bilden mit R10 ausgewählt aus H ; C,-1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils- einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über über C1- 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Überraschenderweise zeigen erfindungsgemäße Substanzen, in denen A gemäß der aligemeinen Formel ausgewähit ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder

mehrfach substituiert oder unsubstituiert, eine höhere Affinität zum a-Rezeptor als die beispielsweise aus der DE 195 47 766 A1 bekannten Verbindungen, auch wenn R'ein einfach in 3-Position O-oder S-substituierter Phenylring ist. Damit eröffnen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Möglichkeit, die mit der Bindung an den p- Rezeptor einhergehenden Nebenwirkungen zu mindern oder ganz zu vermeiden.

Ein entscheidendes Kriterium bleibt aber auch hier natürlich die analgetische Wirkung, insbesondere in vivo.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclo- hexylmethylamin-Derivate, in denen A Wasserstoff ist. Auch dies sind neue Analgetika.

Andere Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind dann nicht Teil dieser Erfindung, wenn R2, R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-Cr0-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gesättigt oder ungesättigt ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl oder Alkylhereroaryl, gesattigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R2 und R3 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten ; X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I

(Teilformel la) die folgende Bedeutung hat , also X bedeutet, A Wasserstoff ist, R1 ein unsubstituierter oder ein-oder zweifach substituierter Phenylring ist, B ausgewählt ist aus H, F, Cl, OH oder OR wobei R ausgewc C1-C10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; gesättigt oder ungesättigt ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

und gleichzeitig die Gruppierung bedeutet mit V ausgewahit aus OR4 mit R4 ausgewähit aus COR5 und mit R5 ausgewählt aus C1 6-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Verbindungen dieser Art sind in der W001/57232 A1 beschrieben und finden sich z. T. auch in Gais H. J., Griebel C. und Buschmann H., Tetrahedron : Asymmetry 11, 917-928 (2000).

Es ist bevorzugt, wenn für erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin- Derivate gilt, daß R1 ausgewählt ist aus C1 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3-6- Cyloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Naphtyl, Heteroaryl, über C1-3-Alkyl, gesttigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, über Cul-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem C3 1 0-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6- 6-Cycloalkyl, oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COO NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C1-1o-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 Cycloalkyl, oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-

Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6- 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Es ist ebenso bevorzugt, wenn für erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate gilt, daß Ri einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II entspricht , worin R13, R15 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1 6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3- 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R14 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl,

C3-1 0-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R15 zusammen jeweils die Gruppe OCH20, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C (CH3) 0 oder CH=CHNH bilden und R15-R17 oder R13, R16 und R17 die oben genannte Bedeutung haben, mit R18 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1 6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C- Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; Cl_ 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, vorzugsweise C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder

einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl, vorzugsweise C3 6-Cycloalkyl, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bilden, mit R21 ausgewählt aus H, C1-10-Alkyl, vorzugsweise C1- 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, und ausgewählt ist aus mit R4 ausgewählt aus H, CORSa, S02R5 ; c1 -10-Alkyl oder C3-10- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder

C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5 ausgewählt aus C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5a ausgewähit aus C3 10-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit V ausgewählt aus OR4 oder NR4R11, mit W ausgewählt aus Rl 1, oR12 oder NR1 1 R12, mit R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C7-10-Alkyl oder C3 10- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Bevorzugt sind insbesondere auch erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1 6-Alkyl, insbesondere CH3, oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und/oder R7 ausgewählt aus C1 6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt,

oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und/oder R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden mit R10 ausgewählt aus H ; C1-6-Alkyl, oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und/oder R4 ausgewählt ist aus H, COR5, S02R5 ; C1 6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt

oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5 ausgewählt aus C1 6-Alkyl-, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C 1-3- Alkylen gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und/oder R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl oder C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und/oder R13, R15 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1 6-Alkyl, C36- Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3- 6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

und/oder R14 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, CI, Br, I, S02R18, SO2OR18, CN, COOR1 NR19R20 ; C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl oder Silyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Aryl, C3-6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R13 und R14 oder R14 und R15 zusammen jeweils die Gruppe OCH20, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C (CH3) 0 oder CH=CHNH bilden und R15-R17 order R13, R16 und R17 die oben genannte Bedeutung haben, und/oder R18 ausgewähit ist aus H ; C1-6-Alkyl oder C3_s-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder Cl- 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-6- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; und/oder R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1-3-Alkyl,

gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-6-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bilden, und/oder R21 ausgewählt ist aus H, C1-6-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Besonders bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen A ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Phenyl ; unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise Wasserstoff.

Weiter bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin- Derivate, in denen R2 und R3 ausgewählt sind aus C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3, oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H oder C1 6-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert ; insbesondere H oder CH3.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate, in denen R'ausgewahlt ist aus ; C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt ; C3 6-Cycloalkyl, Naphthyl, Phenyl, Furyl, Thiophenyl, über C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, Phenyl, C3_6-

Cycloalkyl oder über C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Thiophenyl oder Furyl, die gemäß Anspruch 1 unsubstituiert oder ein-oder mehrfach unsubstituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexyl- methylamin-Derivate, in denen ausgewählt ist aus Ein ganz besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind substituierte C- Cyclohexylmethylamin-Derivate der aligemeinen Formel I, , worin A ausgewählt ist aus H ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

R ausgewählt ist aus Naphthyl oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen oder Ethinyl gebundenem Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR18, NR19R20 ; C1-10-Alkyl, C3 10-Cycloalkyl oder Silyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über Cl- 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; mit R18 ausgewähit aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-1 0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; Cl_ 10-Alkyl oder C3 10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;

oder R19 und R20 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR21 CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bilden, mit R21 ausgewählt aus H, C1 10-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 und R3, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-10-Alkyl oder C3 1 0-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder. über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder Cl-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I

(Teilformel la) ausgewählt ist aus den folgenden Bedeutungen mit B ausgewählt aus OH, OR7, H, F, Cl oder NR8R9, mit R7 ausgewähit aus C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R8 und R9, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cul-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen

gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R8 und R9 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden mit R10 ausgewähit aus H ; C1 10-Alkyl oder C3 10- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-10-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, ausgewählt ist aus mit V ausgewählt aus OR4, mit R4 ausgewählt aus COR5 ; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 10-Cycloalkyl, gesättigt oder

ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 1 0- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R5 ausgewählt aus C1 1 0-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3_10-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-1 0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bezüglich dieser ganz besonders bevorzugten substituierten C-Cyclohexylmethyl- amin-Derivate gilt, daß in der bevorzugten Ausführungsform A ausgewähit ist aus H oder Phenyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H und/oder

R'ausgewahlt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18 ; C1 4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; mit R18 ausgewählt aus H ; C1 4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R'ausgewählt ist aus Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit OH oder OCH3, und/oder R2 und R3 ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, vorzugsweise CH3, insbesondere beide CH3, oder die Reste R2 und R3 zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere zusammen CH2CH2NR6CH2CH2 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H oder C1 6-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert ; insbesondere H oder CH3 ; und/oder X in der Formel I gemäß Teilformel la der Formel I

(Teilformel la) ausgewahit ist aus den folgenden Bedeutungen , also X bedeutet, mit B ausgewahit aus OH, OR7, H, F, Cl, mit R7 ausgewählt aus C1-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise mit B ausgewält aus OH, und/oder ausgewählt ist aus

mit V ausgewählt aus OR4, mit R4 ausgewählt aus COR5 ; Phenyl oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;, insbesondere COR5 oder Benzyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;, mit R5 ausgewählt aus C1 10-Alkyl, insbesondere C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Weiter besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der folgenden Gruppe : * 4-Benzyloxy-1- (4-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-trifluormethyl-phenyl )-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1-(3, 4-difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; w 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-4-methyl-phenyl)-cyclohexanol ; * 4-Benzyloxy-1- (3, 4-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohex anol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-cy clohexanol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl )-cyclohexanol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl )-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (5-chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol ; # 4-Benzyloxy-1-(2-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohex anol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclo hexanol; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (2-methylsulfanyl-phenyl)-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (3-brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (4-brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol ; # 4-Benzylox-1-(2-chloro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohe xanol;

4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl )-cyclohexanol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4-pentyl-phenyl)-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-cyc lohexanol ; w 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (2, 3-dimethyl-phenyl)-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohe xanol ; # 4-Benzyloxy-1- (3, 5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol ; * 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4-ethyl-phenyl)-cyclohexanol ; * 4-Benzyloxy-1- (3, 5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-o-tolyl-cycloh exanol ; <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cycloh exanol;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0 2-Dimethylaminomethyl-I- (2, 5-dimethyl-phenyl)-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(3,4-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-ben zyloxy)- cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3, 5-dimethyl-phenyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (4-isopropyl-phenyl)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-pheny l)-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (4-fluor-phenyl)-cyclohexanol ; 1- (3, 4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-4-met hyl-phenyl)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol ; 0 1- (2-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol ; 1- (3-. Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol ; # 1-(4-Chloro-henyl)-2-diemthylaminomethyl-4-(4-fluor-benzylox y)-cyclohexanol ; # 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benz yloxy)- cyclohexanol ; # 1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- benzyloxy)- cyclohexanol ; # 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ;

1- (4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(4-trifluormet hyl-phenyl)- cyclohexanol ; <BR> <BR> <BR> 1- (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phe nyl)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methylsulfa nyl-phenyl)- cyclohexanol ; # (5-Benzyloxy-2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl)-dimethyl -amin ; [[5- (4-Fluor-benzyloxy)-2-thiophen-2-yl-cyclohex-2-enylmethyl]-d imethyl-amin ; # 3,4-Dichlor-N-[3-diemthylaminomethyl4-hydroxy-4-(3-methoxy-p henyl)- cyclohexyl]-benzamid ; <BR> <BR> <BR> <BR> # Naphthalin-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid ; N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cycl oheXyl]-3- phenyl-propionamid ; 0 N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- nitro-benzamid ; 0 N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- methyl-3-nitro-benzamid ; 0 N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3,4,5- trimethoxy-benzamid ; # 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-acetamid ; # N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-3- nitro-benzamid ; # Furan-2-carbonsäure [3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl]-amid ; N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-2- phenoxy-acetamid ; N- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-4- trifluormethyl-benzamid ; # N-[3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cycl ohexyl]-4- methoxy-benzamid ; 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; 1- (4-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexan ol ;

2-Dimethylaminomethyl-1-(4-ethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohe xanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-isopropyl-phenyl)-4-phenyl-cycloh exanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-phenethyl-cyclo hexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2, 4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2-methylsulfanyl-phenyl)-4-phenethy l-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-4-phenethy l-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-4-phenethyl-cyclohe xanol ; 1-(3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohe xanol ; # 1-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-cy clohexanol; 2-Dimethylaminomethyl-4-phenethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl )-cyclohexanol ; # 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyc lohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(3, 4-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; 1-(3, 4-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohex anol ; 0 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohexa nol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluoro-4-methyl-phenyl)-4-pheneth yl-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1- (3, 5-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; # 1-(4-Brom-3-fluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl -cyclohexanol ; # 1-(3,4-Difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyc lohexanol ; 2-Dimethylaminomethyl-1-(2, 3-dimethyl-phenyl)-4-phenethyl-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-naphthalin-1-yl-4-phenethyl-cyclohex anol ; # 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-ph enethyl- cyclohexanol ; 1-(3-Brom-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-phenethyl-cyclohex anol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-phenethy l-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-phenyl-1-m-tolyl-cyclohexanol ; # 4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol ; 4-Benzyl-1-(3, 4-difluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; # 4-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol ; 0 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-l-p-tolyl-cyclohexanol ; 1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl )- cyclohexanol ; 0 1- (4-Brom-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexa nol ; # 1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluoro-benzyl) -cyclohexanol;

Dimethyl-[2-(5-methyl-thiophen-2-yl)-5-phenethyl-cyclohex-2- enylmethyl]- amin ; <BR> <BR> [2- (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmeth yl]-dimethyl- amin ; # Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-1-enylmethyl)-amin ; [2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethy l]-dimethyl-amin ; # [2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-1-enylmethyl]- dimethyl-amin ; # Dimethyl-(5-phenethyl-2-p-tolyl-cyclohex-2-enylmethyl)-amin ; # [2- (3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmeth yl]-dimethyl- amin ; # [2- (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-5-phenethyl-cyclohex-2-enylmethyl]- dimethyl-amin ; # [2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-2-fluor-5-phenethyl-cyclohexylme thyl]-dimethyl- amin ; <BR> <BR> # [2-Fluor-5- (4-fluor-benzyl)-2-p-tolyl-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin ;<BR> <BR> # Benzyl-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-cyclohexanol <BR> <BR> 0 2- (Dimethylamino-phenyi-methyl)-4-phenyl-1-vinyl-cyclohexanol& lt;BR> <BR> # 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-4-ph enyl- cyclohexanol <BR> <BR> 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-m-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-phenethyl-4-phenyl-cyclohe xanol<BR> <BR> 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-phenylethynyl-cyc lohexanol<BR> <BR> 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-4-pheny l-cyclohexanol<BR> <BR> # 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-1-(3-phenyl-propyl) -cyclohexanol<BR> <BR> 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-pheny l-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> 0 2- (Dimethylamino-phenyl-methyl)-l- (2-methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol # 1-Benzyl-4-benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol <BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-3-methyl-phenyl )-cyclohexanol<BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol< BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexanol<BR > <BR> 4-Benzyloxy-1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol <BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol< BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol<BR> ; <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-cyclohe xanol # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexan ol <BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan ol<BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclo hexanol<BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-phenyl-propyl)-cycloh exanol

4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)-cyclohe xanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Benzyloxy-1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohe xanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-benzyl)-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylam inomethyl- cyclohexanol # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cycloh exanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-cy clohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethymainomethyl-1-(3-methoxy-phenyl) -cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2, 3-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2-methox y-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3,5-dichlor-phenyl)-2-dimethylaminoeth yl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-benzyl)-2-d imethylaminomethyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-pnenyl )-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl) -cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methyl-benzyl) -cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0 1, 4-Bis- (4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylamin omethyl- cyclohexanol 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-benzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2, 4-dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-1(4-chloro-penyl)-2-dimethylaminomethyl-c yclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminometyl-1-(4-fluor-methyl-ph enyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexano l

# 4-(4-Chlor-benzyl)-1-cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-bicycloheXyl-1-ol&l t;BR> <BR> <BR> <BR> . 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> . 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-clo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1-trimethylsilanyle thynyl- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dim ethylaminomethyl- cyclohexanol # 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylamin omethyl- cyclohexanol 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-vinyl-cyclohexano l<BR> <BR> <BR> <BR> # 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-ben zyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexa nol<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-bicyclohexyl-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylmainomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(4-fluor-phenyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenethyl-cyclohe xanol <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylmainomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-phenylethynyl-cyc lohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxyphenyl) -cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-phenyl-propyl) -cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> 1-(2, 3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-c yclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-ptoly-cyclohexano l<BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> # 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylmainomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol

# 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(5-fluor-2-methox y-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (3-fluor-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> # 1-(3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol<BR> <BR> 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 1- (2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1, 4-bis- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-benzyl )-cyclohexanol<BR> <BR> 1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(2-methoxy-phenyl )-cyclohexanol<BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (2-methyl-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 1-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- benzyl)- cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1-(3-trifluormethyl -phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- (3-methyl-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> # 1-(4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol<BR> <BR> 1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- benzyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-4- (4-fluor-benzyl)- -cyclohexanol <BR> <BR> 1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexanol<BR> <BR> 1- (2, 4-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> * 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-1-phenyl-cyclohexanol<BR> <BR> 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohex anol<BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-o-tolyl-cyclohe xanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-vinyl-cyclohexa nol # 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-b enzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-cyc lohexanol<BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-bicycloheXyl-1-ol 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-phenethyl-cyclo hexanol <BR> <BR> 0 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-l-phenylethynyl-cyclohexanol

# 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phen yl)- cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-phenyl-propy l)- cyclohexanol 1-(2, 3-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl) - cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Cyclohexylmethyl-2-d imethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-1- (5-fluor-2-methoxy-phenyl)-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol 1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy- benzyl)-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-4- (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-benzyl)-1-(2-methoxy-phen yl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-1- (3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (2-chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-, cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)-4-(3-methoxy-b enzyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenyl-cyclohe xanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylam. inomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-vinyl-cyclohex anol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-tert-Butyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> # 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-m-tolyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-bicyclohexyl-1-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-phenethyl-cycl ohexanol

2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-phenylethynyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(3-methoxy-phe nyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol 1-CycloheXylmethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzylox y)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzylox y)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(2-methoxy-phe nyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (3-methyl-benzyl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 0 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol # [5-(benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)cyclohexylmethyl]-dimethyl -amin ; # [5-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl ]-dimethyl-amin ; <BR> <BR> [2- (3-Methoxy-phenyl)-5- (naphthalin-2-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin ; <BR> <BR> <BR> # [5-(3-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmeth yl]-dimethyl- amin ; # [5-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl ]-dimethyl-amin ; <BR> <BR> [[5- (4-Methoxy-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-(naphthalin-2-y lmethyoxy)- cyclohexanol ; # [5-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-eny lmethyl]- dimethyl-amin ; Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; # 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexa nol ; 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4- (naphthalin-2-ylmethoxy)- cyclohexanol <BR> <BR> 4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-cyclohexylester ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> 2, 2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; 4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; 3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ;

2, 2-Dimethyl-ropionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> 0 3, 4-Dimethoxy-benzoesiure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> # Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; 3, 4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> 3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-cyclohexylester ;<BR> <BR> <BR> # 2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; # 3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> 3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> # 2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> -phenyl)-cyclohexylester ;<BR> <BR> <BR> # (4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; # (3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester <BR> <BR> Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; . 3, 5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; Naphthalin-1-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # roxy-benzoesäu re 3-d imethylaminomethyl-4-hyd roxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ;

# 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; 4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; 2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hyd roxy4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; 3, 5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> # 3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> 2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hyd roxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; <BR> <BR> Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-cyclohexylester ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-3234- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; # (3-Methoxy-phenyl)-essigsaure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; # 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; <BR> <BR> # 3,5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; Naphthalin-1-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; 2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; # 2-Dimethylaminomethyl-1,4-bis-(3-methoxy-phenyl)cyclohexan-1 ,4-diol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1, 4-bis- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1, 4-diol ; <BR> <BR> # 6-(4-Benzyloxy-2dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-na phthalin-2-ol;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(6-methoxy-naphthalin-2- yl)- cyclohexanol ; Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester # Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl) cyclohexylester 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyc lohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyc lohexanol ; Valeriansäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ;

# [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cycloh exylidene]- essigsäure ethylester ; * [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidene]- essigsäure ethylester ; 0 3- [2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-l-hydroxy-cyclohexyl]-phenol ; 0 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol ; 0 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-l- (3-phenyl-propyl)- cyclohexanol ; <BR> <BR> # 2-Dimethylaminoethyl)-1-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzylox y)-cyclohexanol; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol ; # 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol ; # 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; * 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol ; 1- (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor- benzyloxy)-cyclohexanol ; 4-Benzyloxy-1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol ; [2, 5-Bis- (4-fluor-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl- amin ; <BR> <BR> # 5-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexan-1, 4-diol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxynaphthalin-2- yl) cyclohexylester Benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl- cyclohexyl ester ; 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 0 4-Chlor-benzoes5ure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; # 4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- -naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester # # 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 0 3-Methyl-benzoesdure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; # 4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; # 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ;

4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; * 2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; 2, 6-Difluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> 2-Chlor-5-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexylester ; 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; # 3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; # 4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> 3-Methyl-benzoesäure 4-hyd roxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> 4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> # 3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-96-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; 4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> 2, 6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> 2, 6-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; # 2-Chlor-6-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; <BR> <BR> Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; e 4- (2-Chlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-l-naphthalin-2-yl- cyclohexanol ; # 4-(3-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-na phthalin-2-yl- cyclohexanol ; # 4-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-na phthalin-2-yl- cyclohexanol ;

4-(2-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-na phthalin-2-yl- cyclohexanol ; # 4-(3-Fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-na phthalin-2-yl- cyclohexanol ; 4- (4-Fluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol ; 4-(2-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-n aphthalin-2-yl- cyclohexanol ; w 4- (3-Methyl-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol ; 4-(4-Methyl-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-n aphthalin-2-yl- cyclohexanol ; <BR> <BR> 0 4- (2-Methoxy-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-l-naphthalin-2-yi- cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (3-Methoxy-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl- cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (2, 6-DiChlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol, <BR> <BR> 4- (2, 6-D, ifluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-l-naphthalin-2-yl- cyclohexanol, <BR> <BR> # 4-(2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmeth yl)-1-naphthalin-2- yl-cyclohexanol, <BR> <BR> 4- (2-Chlor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(3-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-met hyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-met hyl-piperazin-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ylmethyl)-cyclohexanol ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 4-(2-Fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-met hyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(3-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-met hyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(4-Chlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-met hyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (2-Methyl-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(3-Methyl-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-me thyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (4-Methyl-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (2-Methoxy-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl-piperazin- 1-ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(3-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-m ethyl-piperazin- 1-ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> # 4-(4-Methoxy-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-m ethyl-piperazin- 1-ylmethyl)-cyclohexanol ;

4-(2, 6-Dichlor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2-(4-meth yl-piperazi'n- 1-ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> 4- (2, 6-Difluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl-piperazin- 1-ylmethyl)-cyclohexanol ; 4- (2-Chlor-6-Fluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-naphthalin-2-y l-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(6-methoxy- naphthalin-2-yl)-cyclohexylester 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-naphthalin-2-yl- cyclohexylester 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyloxy)-1-(6-methoxy-nap hthalin-2-yl)- cyclohexanol 6- [2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy-cyclohexyl]- naphthalin-2-ol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, insbesondere des Hydrochlorid-oder des Bishydrochloridsalzes.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Die erfindungsgemä#en Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe

etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika- tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten C- Cyclohexylmethylamin-Derivats appliziert.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfiondungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem oder chronischem Schmerz. Dabei kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes C-Cyclohexylmethylamin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat

oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin-Derivats wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Einige Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen gemäß der allg.

Formel I, die hier analog angewandt werden, sind schon in DE 19547766 beschrieben worden (I. Graudums et al.., Grünenthal GmbH, 1995). Zur Herstellung erfindungsgemäßer Substanzen der allgemeinen Formel I, in denen A nicht Wasserstoff bedeutet, wurden die von Graudums et al. beschriebenen Verfahren mit literaturbekannten Verfahren zur Darstellung substituierter Mannichbasen kombiniert (Risch et al., Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b (1995) 1925- 1929 ; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533 ; Synlett (1997) 974-976).

Zur Herstellung erfindungsgemäßer Substanzen, in denen die Olefine für die Gruppierung stehen, wurden tertiäre Alkohole gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C mit organischen oder anorganischen Säuren oder anderen wasserentziehenden Mitteln wie Säurehalogeniden behandelt. Bevorzugt wurden Ameisensäure oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt. In Abhängigkeit von den

gewählten Reaktionsbedingungen wird auf diesen Weg eines der oben aufgeführten Olefine bevorzugt oder auch ausschließlich erhalten.

Aus diesen Olefinen wurden durch Reduktion der CC-Doppelbindunq erfindungsgemäße Verbindunqen erhalten, bei denen für die Gruppierung steht. Hierzu wurden die Olefine bevorzugt unter Wasserstoffatmosphäre oder auch Wasserstoffüberdruck in Gegenwart eines Übergangsmetalls, das ggf. an einen Träger gebunden war, hydriert.

Die Umsetzung der tertiären Alkohole mit Salzsäure bei Temperaturen zwischen-20 und +20 °C führte zu Chlorderivaten Bei dieser Umsetzung hat die Reaktionsdauer, die Konzentration der verwendeten Salzsäure und der Einsatz eines ggf. zugesetzten Lösungsmittels Einfluß auf den Verlauf der Reaktion. Unter drastischeren Bedingungen, also bei Verwendung konzentrierterer Salzsäure, langen

Reaktionszeiten oder Anwendung höherer Temperaturen, wurden bei dieser Umsetzung auch Olefine erhalten.

Die Umsetzung der tertiären Alkohole mit Fluorierungs- Reagenzien wie Dimethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder Deoxofluor@ fuhrte zu Fluorderivaten Zur Herstellung erfindungsgemäßer Substanzen, in denen für die Gruppierung steht, wurden Ketone mit Ammoniak bzw. Ammoniaksalzen, primären oder sekundären Aminen unter reduktiven Bedingungen umgesetzt. Eine Vielzahl literaturbekannter Verfahren ist hierfür geeignet (R. C.

Larock ; Comprehensive Organic Transformations ; VCH Publishers ; New York, Weinheim, Cambridge 1989). Bevorzugt wurden komplexe Hydride wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder besonders bevorzugt Natriumtri-

acetoxyborhydrid eingesetzt. Soweit auf diesem Weg primäre oder sekundäre Amine erhalten wurden, können diese nach literaturbekannten Methoden mit Saurehalogeniden oder Säuren zu Amiden umgesetzt werden, mit Alkyl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylhalogeniden nach literaturbekannten Methoden alkyliert oder mit Aldehyden nach ebenfalls literaturbekannten Methoden reduktiv aminiert werden (R. C. Larock ; Comprehensive Organic Transformations ; VCH Publishers ; New York, Weinheim, Cambridge 1989).

Die Herstellung erfindungsgemäße Substanzen, in denen für die Gruppierung steht, kann nach einer Vielzahl von literaturbekannten Methoden (R. C. Larock ; Comprehensive Organic Transformations ; VCH Publishers ; New York, Weinheim, Cambridge 1989) unter anderem ausgehend vom Ester und/oder vom Aldehyd durchgeführt werden. Der Ester ist dabei nach den oben beschriebenen Verfahren ausgehend vom kommerziell erhältlichen Cyclohexanon4- carbonsaureethylester zügänglich. Der Aldehyd kann aus dem Keton beispielsweise durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyl-

phosphoniumchlorid oder-bromid und saure Spaltung des zunächst gebildeten Enolether erhalten werden (G. Wittig et al., Chem. Ber. 95 (1962) 2514-2525 ; S. O.

Bhanot et al., J. Chem. Soc. C (1968) 2583-2588).

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere Schmerzbehandlung, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten C-Cyclohexylmethylamin- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben :

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.

Die Analytik erfolgte über mittels NMR-Spektroskopie, ESI-Massenspektrometrie und/oder HPLC.

Grignard-Reaktion 1 Reaktionsgleichung : Aligemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1) : Das Reaktionsgefäß wurde im Trockenschrank ausgeheizt. Das Aryliodid wurde vorgelegt und mit 1 ml THF versetzt. Bei-20°C wurde Isopropylmagnesiumchlorid- Lsg. zugegeben und 60 Minuten gerührt, bevor die Mannichbase sowie weitere 0,25 ml THF zugegeben wurden. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren. Anschließend wurde erneut auf-20 °C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lsg. hydrolisiert.

Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit jeweils 3 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über eine Hydrochloridfällung : Lösen der Rohbase in ca. 10 ml 2-Butanon je Gramm Base ; Zugabe eines halben Moläquivalents Wasser, gefolgt von 1,1 Moläquivalenten Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht. Bildete sich auch bei Kühlung auf ca. 4°C kein Hydrochlorid,

wurde der Fällungsansatz im doppelten Volumen Wasser aufgenommen, mit drei kleinen Portionen Ether gewaschen, die wäßrige Phase mit wenig ca. 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Ether extrahiert ("Säure-Base- Extraktion"). Diese letzten Extrakte wurden wiederum vereinigt und einer erneuten Hydrochloridfällung zugeführt.

Ansatz A : R'= H (Beispiel 1 bis 28) 2,68 mmol (700 mg) Mannichbase (1,22 M in THF) 5,36 mmol Aryliodid (R-l) 4,02 mmol (2,01 ml) Isopropymagnesiumchlorid-Lsg.

(2 M in THF) 1,25 ml THF 2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg. sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat.

Ansatz B : R'= 4-F (Beispiel 29 bis 50) 2,15 mmol (600 mg) Mannichbase (1,00 M in THF) 4,30 mmol Aryliodid (R-l) 3,22 mmol (1,61 ml) Isopropymagnesiumchlorid- Lsg. (2 M in THF) 1,25 ml THF 2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg. sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat. Beispiel Aryliodid Ausbeute Reinigung Nr. g Hydro- Säure-Base- chlorid Extraktion 1 1-Brom-4-iodbenzol 0,190 1-|od-4-trifluormethyl- 0,310 3 1, 2-Difluor-4-iodbenzol 0,172 x 4 2-Fluor-4-iodtoluol 0,098 x 5 4-lod-1, 2-dichlorbenzol 0,340 6 1-lodnaphthalin 0, 191 x 7 4-lod-1, 2-dimethylbenzol 0,246 x 8 2-Fluor-5-iodtoluol 0,167 x 9 4-Fluor-2-iodtoluol 0,148 x 10 1-Chlor-2-fluor-4- 0,151 x 11 4-Chlor-2-iodanisol 0,556 x 12 1-Brom-2-iodbenzol 0,208 x 13 2-lodanisol 0,644 14 1-lod-2-methylsulfanyl- 0,665 benzol 15 1-Chlor-4-iodbenzol 0,194 x 16 1-Brom-3-iodbenzol 0,152 x 17 1-Brom-2-fluor-4-0, 287 x 18 4-lodanisol 0,296 x 19 1-Chlor-2-iodbenzol 0,218 x 20 1-lod-3-trifluoromethyl- 0,240 x benzol 21 1-lod-4-pentylbenzol 0,164 22 2-lod-1, 4-dimethylbenzol 0, 084 x 23 1-lod-4-isopropylbenzol 0,151 x 24 1-lod-2, 3-dimethylbenzol 0, 127 x 25 1-Fluor-3-iodbenzol 0, 195 x 26 1-lod-3, 5-bis (trifluor- 0, 220 27 1-Ethyl-4-idobenzol 0, 096 x 28 3, 5-Dichlor5-iodbenzol 0, 349 29 2-lodtoluol 0, 083 x 30 4-lodtoluol 0,105 x 31 2-lod-1, 4-dimethylbenzol 0, 089 32 4-lod-1, 2-dimethylbenzol 0,066 x 33 1-lod-3, 5-dimethylbenzol 0,098 34 1-lod-4-isopropylbenzol 0, 129 x 35 1-Fluor-3-iodbenzol 0,065 x 36 1-Fluor-4-iodbenzol 0,100 x 37 1, 2-Difluor-4-iodbenzol 0,081 38 2-Fluor-4-iodtoluol 0,161 39 2-Fluor-5-iodtoluol 0, 105 40 1-Chlor-2-iodbenzol 0,077 41 1-Chlor-3-iodbenzol 0,212 42 1-Chlor-4-iodbenzol 0, 107 43 1, 2-Dichlor-4-iodbenzol 0,255 44 1-Chlor-2-fluor-4-0, 092 45 1, 3-Dichlor-5-iodbenzol 0,183 46 4-Chlor-2-iodanisol 0,173 x 47 1-lod-4-trifluormethyl-0, 106 48 1-lod-3, 5-bis (trifluor- 0, 087 t 49 2-lodanisol 0, 243 x

50 1-lod-2-methylsulfanyl-0, 240 benzoe Grignard-Reaktion unter Eliminierung 1 Reaktionsgleichung : Durchführung : Siehe AAV 1.

Ansatz A : R'= H (Beispiel 51) Ansatz B : R'= 4-F (Beispiel 52) Beispiel Aryliodid Ausbeute Reinigung g Hydro- Säure-Base- chlorid Extraktion 51 2-lodthiophen 0,308 x 52 2-lodthiophen 0,102 Acylierung 1

Reaktionsgleichung : Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2) : Die Apparatur wurde im Trockenschrank ausgeheizt. Das Säurechlorid wurde vorgelegt und mit 1 ml Dichlormethan versetzt. Bei-10°C wurde Triethylamin zugegeben und 20 Minuten gerührt, bevor das Amin, gelöst in 4 ml Dichlormethan, zugegeben wurde. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren.

Bei Raumtemperatur wurde verdünnte Kaliumhydroxidlösung zugefügt und anschließend zentrifugiert. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mittels Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40 °C im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über Hydrochloridfällung, ggf. nach Säure-Base-Extraktion (siehe AAV 1).

Ansatz A : (Beispiel 53 bis 62) 3,59 mmol (1,00 g) 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)cyclohexanol 5,39 mmol Säurechlorid (RCOCI) 9,74 mmol (1,36 ml) Triethylamin 5 ml Dichlormethan 2 ml Kaliumhydroxidlösung (2 M)

sowie zur Aufarbeitung Magnesiumsulfat.

Ansatz B : (Beispiel 63 und 64) 2,16 mmol (600 mg) 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol 3,23 mmol Säurechlorid (RCOCI) 4,31 mmol (0,60 ml) Triethylamin 3 ml Dichlormethan 1,5 mi Kaliumhydroxidlösung (2 M) sowie zur Aufarbeitung Magnesiumsulfat. Beispiel Säurechlorid Ausbeute Reinigung g Hydro-Säure-Base- . chlorid Extraktion 53 3, 4-Dichlorbenzoylchlorid 0,627 54 2-Naphthoylchlorid 0,512 55 3-Phenylpropionylchlorid 0, 119 56 4-Nitrobenzoylchlorid 0, 975 57 4-Methyl-3-nitro- benzoylchlorid 3, 4, 5-Trimethoxy- benzoylchlorid 59 4-Chlorphenoxy-0, 639 acetylchlorid 60 3-Nitrobenzoylchlorid 0,302 x

61 2-Furoylchlorid 0,746 x 62 Phenoxyacetylchlorid 0,527 x 4-(Trifluormethyl)benzoyl- 63 0,212 x chlorid 64 4-Methoxybenzoylchlorid 0,510 x Grignard-Reaktion 2 Reaktionsgleichung : Aligemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3) : Die Apparatur wurde ausgeheizt und mit Stickstoff belüftet. Das Aryliodid wurde vorgelegt und mit 1 ml THF versetzt. Bei-20°C wurde Isopropylmagnesiumchlorid- Lsg. zugegeben und 60 Minuten gerührt, bevor die Mannichbase sowie weitere 0,25 ml THF zugegeben wurden. Unter Rühren ließ man den Ansatz langsam auf Raumtemperatur auftauen und über Nacht nachrühren. Anschließend wurde erneut auf-20°C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid-Lsg. hydrolisiert.

Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit jeweils 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40°C im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie.

Anschießend wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlorid gefällt und umkristallisiert (siehe AAV 1).

Ansatz : (Beispiel 65 bis 97) 2,00 mmol (0,52g) Mannichbase (1,0 M in THF) 4,00 mmol Aryliodid (R-I) 3,00 mmol (1,73 ml) Isopropymagnesiumchlorid-Lsg.

(2 M in THF) 1,25 ml THF 2 ml 20%-ige Ammoniumchlorid-Lsg. sowie zur Aufarbeitung Ether und Magnesiumsulfat. Beispiel Aryliodid Ausbeute Reinigung g Hydro- Säulen- Nr. chlorid chromato-Kristallisation graphie Ether/Hexan/Me 1-Fluor-4- 2-Butanon/ 65* 0,134 OH iodbenzol Ether (25/25/1) Ether/Hexan/Me * 1-Fluor-4-iod-2-Butanon/ 66* benzol 0,072 OH Ether Ether/Hexan/Me 1-Brom-4-2-Butanon/ 67 idobenzol 0,154 OH Ether 1-Ethyl-4-Hexan/Essig-2-Butanon/ 68* iodbenzol 0,114 ester/MeOH Ether (9/3/1) 1-Ethyl-4-Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 69* 0,225 OH iodbenzol Ether (25/25/1) 1-lod-4-Ether/Hexan/Me 70 isopropyl-0, 093 OH Ether benzol 25/25/1 WO02/30870 70 s 1 Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ ...., -7E r\Li 2-Butanon/ 4-todanisol 0, 175 OH Ether 25/25/1 Ether/HexanlMe 2-gutanon/ 72* 4-lodanisol 0, 107 OH Ether 25i25i1 Ether/Hexan/Me 2-Butanonl 1-lod-2, 4-di- 0, 136 OH Ether 73 methylbenzol 25125/1 1-lod-2-Hexan/Essig- methyl-0, 204 ester/MeOH 2-Ether 74 sulfanyl- (9/3/1) benzoe benzol \ |Ether/HeXan/Mel 2-gutanon/| Ether 4-Fluor-2-iod-p, 136 OH 75 toluol 5/5/1. Hexan/Essig-2_gtanonl 2-lod-1, 4-di- 0, 176 ester/MeOH Ether Ether '76 methylbenzot 12/3/1 Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ ,.... . j 2-Butanon/ 4-lodtoluol 0, 140 H Ether 25/25/1 Hexan/Esslg-2-Butanon/ Ether 1-Fluor-3-iod-p, 126 ester/MeOH 78 benzol 12/3/1 wherlHeXan/Me| 2-Bu anon/ 1-Chlor-3-iod-p, 255 OH Ether 7g benzol 25/25/1 1-Chlor-2-Ether/Hexan/Me 2-gutanon/ fluor-4-iod-0, 110 OH Ether benzol 25i25/1 1-1od-3-tri-Ether/Hexan/Me 2_gutanon/ fluormethyl-0, 220 OH Ether benzol 25/25/1 benzol Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 1,2-Dichlor-5- 0, 324 OH Ether 82 . 0,324 OH ctr 82 iodbenzol 25125/1 Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 4-lod-1, 2-di- o, 17O OH Ether 83 methylbenzol 25/25/1 Ether/HexanlMe 2-gutanon/ Ether !, 2-Dichlor-4- p, 390 OH 84-. L- t U. ju Un r-tk.. 84 iodbenzol 25125i1 Ether/exan/Me 2-Butanon/ Ether 1-Chlor-4-iod-p, 202 OH 85 benzol 25/25/1 Ether/Hexan/Me 2-gutanon/ Ether 2-Fluor-4-iod-p, 73 OH 86 toluol 25/25/1 1-lod-3, 5-di- 0,083 Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 87

methylbenzol OH Ether 25/25/1 1-Brom-2-Ether/Hexan/Me 88 fluor-4-iod-0,096 OH Ether benzol (25/25/1) Ether/Hexan/Me 1-lod-2,3-di- 2-Butanon/ 89* 0,145 OH methylbenzol Ether (25/25/1) 1-lod-2, 3-di- Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 0 0,030 OH methylbenzol Ether (25/25/1) Ether/Hexan/Me 1-lod- 2-Butanon/ 1 0,082 OH naphthalin Ether (25/25/1) 1-lod-3, 5-bis- Ether/Hexan/Me 92 trifluormethyl-0, 168 OH Ether benzol 25/25/1 Ether/Hexan/Me 1-Bromo-3- 2-Butanon/ 93 0,081 OH iodbenzol Ether (25/25/1) 94. 2-Fluor-5-iod-p, 216 Ether/HOeHan/Me 2 gutanon/ toluol Ether (25/25/1) Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ 95* 3-lodtoluol 0,079 OH Ether (25/25/1) Ether/Hexan/Me 2-Butanon/ OH 96* 3-lodtoluol 0,088 OH Ether 25/25/1 Bei den mit einem * gekennzeichneten Beispielen konnten Diastereomere isoliert werden.

Grignard-Reaktion 3 Reaktionsgleichung :

Durchführung : Siehe AAV 3.

Ansatz A : R'= H (Beispiel 97 und 99) Ansatz B : R'= 3-OCH3 (Beispiel 100 bis 102) Ansatz C : R'= 4-F (Beispiel 103 und 104) Beispiel Aryliodid Ausbeute Reinigung g Hydro- Säulen- Nr. chlorid chromato-Kristallisation graphie Ether/Hexan/Me Ether/ 97 3-lodtoluol 0, 033 OH Essigester (25/25/1) Ether/Hexan/Me 1,2-Difluor-4- Ether/ 0,125 OH iodbenzol Essigester (25/25/1) Ether/Hexan/Me Ether/ 99 4-lodtoluol 0, 080 OH Essigester 25/25/1 Ether/Hexan/Me Ether/ 100 4-lodtoluol 0,097 OH Essigester (25/25/1) Ether/Hexan/Me 1-Chlor-4-iod- Ether/ 101 0,104 OH benzol Essigester (25/25/1) 1-Brom-2-Ether/Hexan/Me Ether/ 102 fluor-4-iod-0, 101 OH benzol 25/25/1 Essigester

Ether/Hexan/Me Ether/ 103 4-lodtoluol 0, 080 OH Essigester (25/25/1) 104 1-Chlor-4-iod- 0,08 Ether/Hexan/Me Ether/ benzol (25/25/1) Essigester Grignard-Reaktion unter Eliminierung 2 Reaktionsgleichung : Durchführung : Siehe AAV 3. Beispiel Aryliodid Ausbeute Reinigung g Hydro- Säulen- Nr. chlorid chromato-Kristallisation graphie 2-lod-5-Ether/Hexan/Me 105 methyl-0, 122 OH Ether thiophen (25/25/1 Eliminierung 1 Reaktionsgleichung :

1,2-Olefin 1,6-Olefin Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4) : Der tertiäre Alkohol wurde vorgelegt und mit Bromwasserstoffsäure versetzt. Bei einer Ölbadtemperatur von 80 °C wurde 4 Stunden gerührt (gegebenenfalls wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt). Anschließend wurde der Ansatz mit 40 g Eis versetzt und unter Kühlung mit Natronlauge auf pH 10-11 eingestellt, bevor mit je ca. 20 ml Essigester dreimal extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Trennung der isomeren Olefine erfolgte über Säulenchromatographie. Anschließend wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlorid gefällt und umkristallisiert.

Ansatz : (Beispiel 106 bis 110) 3,00 mmol tert. Alkohol (als Hydrochlorid) 30,0 ml 48 % ige Bromwasserstoffsäure sowie zur Aufarbeitung 32 % ige Natronlauge und Essigester.

1,2-Olefine : Beispiel Code Ausbeute Reinigung

Nr. g Hydro-Säulenchromatographie Kristallisation chlorid 106 0, 050 Ether/Hexan/MeOH MEK/Ether (25/25/1) Ether/Hexan/MeOH 107 0,214 MEK/Ether (25/25/1) 108 0,074 Ether/Hexan/MeOH MEK/Ether (25/25/1) Essigester/Hexan/ 109 0,098 MEK/Ether MeOH (3/12/1) 1,6-Olefine : Beispiel Ausbeute Reinigung Nr. g Hydro- Säulenchromatographie Kristallisation chlorid 110 0,175 Ether/Hexan/MeOH MEK/Ether (25/25/1) 111 0,027 Ether/Hexan/MeOH MEK/Ether (25/25/1) 112 0,161 Ether/Hexan/MeOH MEK/Ether (25/25/1) Fluorierung 1 Reaktionsgleichung :

H I R O R F I I Deoxofluor 1 1 Aligemeine Arbeitsvorschrift 5 (AAV 5) : Die Apparatur wurde ausgeheizt und mit Stickstoff belüftet.. Anschließend wurden 5 ml Dichlormethan vorgelegt und mit Deoxofluor versetzt. Bei einer Temperatur von -15 °C wurde das Edukt, gelöst im restlichen Dichlormethan, langsam zugetropft und 90 Minuten nachgerührt. Unter Kühlung wurde dann etwas Wasser zugegeben und mittels Natriumcarbonat-Lsg. auf pH 11 gestellt. Anschließend wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mittels Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte über Säulenchromatographie. Anschlie#end wurde das gereinigte Produkt als Hydrochlorid gefüllt und umkristallisiert.

Ansatz : (Beispiel 113) 1,50 mmol Edukt (tert. Alkohol) 5,00 mmol Deoxofluor 15 ml Dichlormethan (getrocknet) sowie zur Aufarbeitung 32 % ige Natronlauge und Essigester. Beispiel Ausbeute Reinigung Nr. g Hydro-Säulenchromatographie Kristallisation chlorid

Ether/Hexan/MeOH 113 0,050 MEK/Ether (25/25/1) Fluorierung 2 Reaktionsgleichung : H R O R F N/N/ I. I. Deoxofluor I I Durchführung : Siehe AAV 5 : Beispiel Ausbeute Reinigung Nr. g Hydro- Säulenchromatographie Kristallisation chlorid 114 0,032 Essigester Ether Grignard-Reaktion 4 Reaktionsgleichung : Aligemeine Arbeitsvorschrift 6 (AAV 6)

In einem ausgeheizten und unter Inertgas auf-10°C abgekühiten Reaktionsgefäß wurde die in THF gelöste Mannichbase (400psi, 0,5 M) vorgelegt. Unter Rühren wurden daraufhin 2 Äquivalente des vorbereiteten Grignard-oder Organolithium- Reagenzes zugegeben (0,5 M in THF oder Diethylether, 800 ul). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach drei Stunden wurde erneut auf-10°C gekühit und mit Ammoniumchlorid-Lösung hydrolisiert.

Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und bei 40°C im Vakuum eingeengt.

Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen.

Die eingesetzten Grignard-oder Organolithium-Reagenzien wurden hergestellt aus : Phenylmagnesiumbromid 4-Chlorphenylmagnesiumbromid Benzylmagnesiumchlorid 4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid o-Tolylmagnesiumbromid Vinylmagnesiumbromid 4-t-Butylphenylmagnesiumbromid Cyclopentylmagnesiumchlorid m-Tolylmagnesiumchlorid Cyclohexylmagnesiumchlorid 4-Fluorphenylmagnesiumbromid Phenethylmagnesiumbromid Lithiumphenylacetylid 2-Thienyllithium 1-Brommagnesium-2,4-dichlorbenzol 3-Bromanisolmagnesiumbromid

Phenylpropylmagnesiumbromid 2,3-Dichlorphenylmagnesiumbromid p-Toluylmagnesiumbromid 4-Bromanisolmagnesiumbromid Cyclohexylmethylmagnesiumbromid 2-Brommagnesium-4-fluoranisol 3-Flourphenylmagnesiumbromid 3-Chlorphenylmagnesiumbromid 3,5-Dichlorphenylmagnesiumbromid 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid 3-Methoxybenzylmagnesiumchlorid 5-Brommagnesium-2-chlorbenzotrifluorid 3-Fluorbenzylmagnesiumchlorid 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid 2-Methylbenzylmagnesiumchlorid <BR> <BR> 3-Chlor-4-fluorphenylmagnesiumbromid 3-Brommagnesiumbenzotrifluorid 3-Methylbenzylmagnesiumchlorid 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid 2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumchlorid 2,5-Dimethylbenzylmagnesiumchlorid 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumchlorid 2-Brommethyl-1, 4-dimethylbenzol 4-Brom-1-chlor-2-trifluormethylbenzol Beispiel Name berechnete gefundene Masse Masse 115 1-Benzyl-2-(dimethylamino-phenyl-methyl)-399. 57 400,4 4-phenyl-cyclohexanol 116 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl- 335. 49 336,3 1-vinyl-cyclohexanol 117 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-(dimethylamino- 441. 65 442,4 henyl-methyl)-4-phenyl-cyclohexanol 118 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl- 399. 57 400,3 1-m-tolyl-cyclohexanol 119 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1- 413. 6 414,5 phenethyl-4-phenyl-cyclohexanol 120 2- (Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl-409. 57 410,3 1-phenylethynyl-cyclohexanol 121 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(3- 415. 57 416,3 methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 122 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-4-phenyl- 427. 63 428,5 1- (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 123 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(4- 415. 57 416,3 methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 124 2-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-1-(2- 415. 57 416,3 methoxy-phenyl)-4-phenyl-cyclohexanol 125 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-339. 47 340,4 phenyl-cyclohexanol 126 1-Benzyl-4-benzyloxy-2- 353. 5 354. 4 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 127 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4- 371. 49 372,4 fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol 128 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-o-353. 5 354,4 toly-cyclohexanol 129 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-vinyl-289. 41 290,3 cyclohexanol 130 4-Benzyloxy-1-cyclopentyl-2-331. 49 332,4 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 131 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-m-353. 5 354,4 tolyl-cyclohexanol 132 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-345. 52 346,4 bicyclohexyl-1-ol 133 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4- 357. 46 358,3 fluor-phenyl)-cyclohexanol 134 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-363. 5 364,3 phenylethynyl-cyclohexanol 135 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-345. 5 346,4 thiophen-2-yl-cyclohexanol 136 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3- 369. 5 370,4 methoxy-phenyl)-cyclohexanol 137 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3- 381. 55 382,4 henyl-propyl)-cyclohexanol 138 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-353. 5 354,4 tolyI-cyclohexanol 139 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (4- 369. 5 370,3 methoxy-phenyl)-cyclohexanol 140 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3- 357. 46 358,4 fluor-phenyl)-cyclohexanol 141 4-Benzyloxy-1- (3-chlor-phenyl)-2- 373. 92 374,4 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 142 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3- 383. 53 384,4 methoxy-benzyl)-cyclohexanol 4-Benzyloxy-1-(4-chlor-3-trifluormethyl- 441. 92 442,3 143 phenyl)-2-dimethylaminomethyl- cyclohexanol 144 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3- 371. 49 372,4 fluor-benzyl)-cyclohexanol 145 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (2- 367. 53 368,4 methyl-benzyl)-cyclohexanol 146 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (2, 5- 381. 55 382,4 dimethyl-benzyl)-cyclohexanol 147 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 387.95 388,8 1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 148 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 400 400,8 1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 149 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,3-dichlor-phenyl)-2- 426. 81 427,0/428, dimethylaminomethyl-cyclohexanol 9 150 4-(4-Chlor-benzyl)-1-cyclohexylmethyl-2- 377. 99 378,8 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 151 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 405. 94 406,7 1-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 152 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 375. 91 376,7 1- (3-fluor-phenyl)-cyclohexanol 153 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-phenyl)-2- 392. 36 393, 0 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 154 4- (4-Chlor-benzyl)-1- (3, 5-dichlor-phenyl)-2- 426. 81 426,5/428, dimethylaminomethyl-cyclohexanol 3 155 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-benzyl)-2- 406. 39 406,9 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 156 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 389. 94 390,8 1- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 157 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 389. 94 390,7 1- (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol 158 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 387. 95 388,8 1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 159 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 385. 97 386,8 1- (2-methyl-benzyl)-cyclohexanol 160 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 385. 97 386,7 1- (3-methyl-benzyl)-cyclohexanol 161 1, 4-Bis-(4-chloro-benzyl)-2- 406. 39 407,1 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 162 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)- 424. 38 425,1 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol 163 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 400 400,8 1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol 164 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(3-chlor-benzyl)-2- 406.39 407, 0 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 165 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(2,4-dichlor-benzyl)-2- 440. 84 440,9/442, dimethylaminomethyl-cyclohexanol 4 166 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 357. 92 358,5 1-phenyl-cyclohexanol 167 4-(4-Chlor-benzyl)-1-(4-chlor-phenyl)-2- 392. 36 392, 7/394, dimethylaminomethyl-cyclohexanol 5 168 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 389. 94 390,6 1-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol 169 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 371. 95 372,5 1-o-tolyl-cyclohexanol 170 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 307. 86 308,5 1-vinyl-cyclohexanol 171 4- (4-Chlor-benzyl)-1-cyclopentyl-2-349. 94 350,3 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 172 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 371. 95 372,5 1-m-tolyl-cyclohexanol 173 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 363. 97 364,4 bicyclohexyl-1-ol 174 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 375. 91 376,5 1- (4-fluor-phenyl)-cyclohexanol 175 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 385.97 386,5 1-phenethyl-cyclohexanol 176 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 381. 94 382,5 1-phenylethynyl-cyclohexanol 177 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 363. 95 364,4 1-thiophen-2-yl-cyclohexanol 178 4- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 371. 95 372,6 1-p-tolyl-cyclohexanol 179 4O4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-387. 95 388, 6 1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 180 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 378. 03 378,7 1-trimethylsilanylethynyl-cyclohexanol 4- (4-Chlor-benzyl)-1- (4-chlor-3- 460. 36 460,8/462, 181 trifluormethyl-phenyl)-2-1 dimethylaminomethyl-cyclohexanol 182 4- (4-Chlor-benzyl)-1- (3-chlor-4-fluor-phenyl)- 410. 35 410,6/412, 2-dimethylaminomethyl-cyclohexanol 4 183 4-(4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 425.92 426,6 1- (3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol 184 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 341. 46 342,4 phenyl-cyclohexanol 185 1-(4-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 375. 91 376,5 (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 186 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor- 355. 49 356,4 benzyl)-cyclohexanol 187 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 373. 48 374,4 (4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol 188 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 355. 49 356,4 o-tolyl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 291. 4 292,3 vinyl-cyclohexanol 1- (4-tert-Butyl-phenyl)-2- 397. 57 398,4 190 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- cyclohexanol 191 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4- (4- 333. 49 334,5 fluor-benzyl)-cyclohexanol 192 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 355. 49 356,3 m-tolyl-cyclohexanol 193 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- 347. 51 348,4 bicyclohexyl-1-ol 194 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 359. 45 360,4 (4-fluor-phenyl)-cyclohexanol 195 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 369. 52 370,4 phenethyl-cyclohexanol 196 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1- 365. 49 366,3 phenylethynyl-cyclohexanol 197 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 347. 49 348,3 thiophen-2-yl-cyclohexanol 198 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 371. 49 372,3 (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 199 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 383. 55 384,4 (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 1-(2,3-Dichlor-phenyl)-2- 410. 35 410,6/412, 200 dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)- 4 cyclohexanol 201 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 355. 49 356,4 p-tolyl-cyclohexanol 202 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 371. 49 372,3 (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 203 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-361. 54 362,4 4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 204 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 389. 48 390,4 (5-fluor-2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 205 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 359. 45 360,4 (3-fluor-phenyl)-cyclohexanol 206 1- (3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 375. 91 376,5/377, (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 5 1-(3,5-Dichlor-phenyl)-2- 410. 35 410,6/412, 207 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- 3 cyclohexanol 208 1- (2-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 389. 94 390,7 (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1, 4-bis- (4-fluor- 373. 48 374,5 benzyl)-cyclohexanol 210 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 385. 52 386,4 (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2- 443. 91 444,5/445, 211 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- 4 cyclohexanol 212 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 373. 48 374,4 (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol 213 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor-benzyl)-1- 371.49 372,4 (2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 214 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 369. 52 370,4 (2-methyl-benzyl)-cyclohexanol 1- (3-chlor-4-fluor-phenyl)-2- 393. 9 394,5 215 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- cyclohexanol 216 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 409. 46 410,5 (3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol 217 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)-1- 369. 52 370,4 (3-methyl-benzyl)-cyclohexanol 218 1- (4-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 389. 94 390,5 (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-2- 407.93 408,5 219 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- cyclohexanol 220 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl- 383. 55 384,4 benzyl)-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 221 1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 389. 94 390,4/391, (4-fluor-benzyl)-cyclohexanol 3 1- (2, 4-Dichlor-benzyl)-2- 424. 38 424,5/426, 222 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyl)- 3 cyclohexanol 223 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 353. 5 354,5 benzyl)-1-phenyl-cyciohexanol 224 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4- (3- 367. 53 368,6 methoxy-benzyI-cyclohexanol 225 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-3-methyl- 385. 52- 386, 4 phenyl)-4- (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 226 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 367. 53 368,5 benzyl)-1-o-tolyl-cyclohexanol 227 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 303. 44 304,3 benzyl)-1-vinyl-cyclohexanol 1- (4-tert-Butyl-phenyl)-2- 409. 61 410, 7 228 dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol 229 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(3- 345.52 346,4 methoxy-benzyl)-cyclohexanol 230 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 367. 53 368, 4 benzyl)-1-m-tolyl-cyclohexanol 231 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 359. 55 360,4 benzyl)-bicyclohexyl-1-ol 232 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 381. 55 382, 4 benzyl)-1-phenethyl-cyclohexanol 233 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 377. 52 378,4 benzyl)-1-phenylethynyl-cyclohexanol 234 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 359. 53 360,3 benzyl)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol 235 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 383. 53 384,4 benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 236 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 395. 58 396,6 benzyl)-1-(3-phenyl-propyl)-cyclohexanol 1- (2, 3-Dichlor-phenyl)-2- 422. 39 422,8/424, 237 dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- 5 cyclohexanol 238 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy- 367. 53 368,5 benzyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol 239 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-373. 58 374,8 4-(3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1-(5-fluor-2- 401. 52 402,5 240 methoxy-phenyl)-4- (3-methoxy-benzyl)- cyclohexanol 1- (3-chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 387. 95 388,5 (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2- 422. 39 422,7/424, 242 dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- 5 cyclohexanol 1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2- 455. 94 456,6/457, 243 dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- 4 cyclohexanol 244 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-4- 385. 52 386,4 (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 245 2-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy- 383. 53 384,4 benzyl)-1- (2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy- 421. 5 422,6 246 benzyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)- cyclohexanol 1- (2-chlor-6-fluor-benzyl)-2- 419. 96-420, 9/422, 247 dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-benzyl)- 6 cyclohexanol 248 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl- 395. 58 396,7 benzyI-4- (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 249 1-(3-chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-4- 401. 97 402,9 (3-methoxy-benzyl)-cyclohexanol 250 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 357. 46 358,4 benzyloxy)-1-phenyl-cyclohexanol 251 1-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 371.49 372,8 benzyloxy)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 389. 48 390,4 252 benzyloxy)-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)- cyclohexanol 253 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 307. 4 308,6 benzyloxy)-1-vinyl-cyclohexanol 1-(4-tert-Butyl-phenyl)-2- 413. 57 414,6 254 dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol 255 1-Cyclopentyl-2-dimethylaminomethyl-4-(4- 349. 48 350,4 fluor-benzyloxy)-cyclohexanol 256 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 371. 49 372,5 benzyloxy)-1-m-tolyl-cyclohexanol 257 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 363. 51 364,6 benzyloxy)-bicyclohexyl-1-ol 258 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 385. 52 386,5 benzyloxy)-1-phenethyl-cyclohexanol 259 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 381. 49 382,6 benzyloxy)-1-phenylethynyl-cyclohexanol 260 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 363. 49 364,6 benzyloxy)-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 387. 49 388,6 261 benzyloxy)-1- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol 262 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 371. 49 372,6 benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol 263 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-377. 54 379,0 4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol 264 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl-4 389. 48 390,7 (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor- 387. 49 388,8 265 benzyloxy)-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol 266 2-Dimethylaminomethyl-4-(4-fluor- 385. 52 387,0 benzyloxy)-1-(3-methyl-benzyl)-cyclohexanol 267 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl- 399. 54 400,9 benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol 268 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl- 405. 94 406,8 4-(4-fluor-benzyloxy)-cyclohexanol 340 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-phenyl-propyl)- cyclohexanol ; Hydrochlorid 341 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (3-phenyl-propyl)- cyclohexanol ; Hydrochlorid 342 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; Hydrochlorid 343 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-cyclohexanol ; Hydrochlorid 344 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-p-tolyl-cyclohexanol ; Hydrochlorid 345 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol ; Hydrochlorid 346 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-4- (4-fluor-benzyloxy)- cyclohexanol ; Hydrochlorid 347 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-benzyl)- cyclohexanol ; Hydrochlorid 348 1- (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-4- (4-fluor- benzyloxy)-cyclohexanol ; Hydrochlorid 349 4-Benzyloxy-1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-cyclohexanol ; Hydrochlorid

Alkylierung Reaktionsgleichung : Allgemeine Arbeitsvorschrift 7 (AAV 7) : 360 mg 3-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol Hydrochlorid wurden in 3 ml THF p. a. vorgelegt, 340 mg Kalium-tert.-butylat (2, 5 Moläquivalente) zugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend wurde das entsprechende substituierte Benzylbromid (1,5 Moläquivalente) gelöst in 0,6 ml THF p. a. zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wurden 2,2 ml Wasser zugegeben, zweimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Rohprodukte wurden mit Ethylacetat/Methanol/Hexan (VNN = 1 : 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen Produkte wurden in Analogie zur AAV 1 mit Chlortrimethylsilan in wäßrigem 2-Butanon in die korrespondierenden Hydrochloride überführt.

Bei der Herstellungvon [5-(4-Methóxybenzyloxy)-2-(3-methoxyphenyl) cycloheXyl- methyl] dimethylamin wurde das Cyclohexenderivat [5- (4-Methoxy-benzyloxy)-2- (3- methoxyphenyl) cyclohex-2-enylmethyl] dimethylamin als Nebenprodukt isoliert, da das eingesetzte 3-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol Hydro- chlorid mit der Vorstufe 5-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3- enol Hydrochlorid verunreinigt war, die zur Herstellung von 3-Dimethylaminomethyl- 4-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol katalytisch über Palladium hydriert wurde.

Beispiele gemä# AAV 7 : 269 [5-Benzyloxy-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin ; Hydrochlorid 270 [5- (3-Chlor-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin ; Hydrochlorid 271 [2- (3-Methoxy-phenyl)-5- (naphthalin-2-ylmethoxy)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin ; Hydrochlorid 272 [5- (3-Methoxy-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin ; Hydrochlorid 273 [5-(4-Chlor-benzyloxy)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl ]- dimethyl-amin ; Hydrochlorid 274 [5- (4-Methoxy-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethyl-amin ; Hydrochlorid. 275 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4- (naphthalin-2- Imethoxy)-cyclohexanol ; Hydrochlorid 276 [5- (4-Methoxy-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin ; Hydrochlorid Acylierung 2 Reaktionsgleichung : Allgemeine Arbeitsvorschrift 9 (AAV 8) : Im getrockneten Reaktionsgefäß wurden 5 ml einer 0,5 M Lösung von Kalium-tert.- butylat in THF p. a. vorgelegt, bei -10 °C 2 ml einer 1 M Lösung des jeweiligen Alkohols in THF p. a. zugegeben, 30 Minuten unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, erneut auf-10 °C gekühit, 2 ml einer 1,25 M Lösung des

korrespondierenden Säurechlorids in THF p. a. zugegeben und eine Stunde bei 30 °C gerührt.

Zur Aufarbeitung wurden bei 0 °C 2 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die überstehende THF-Phase abgetrennt, mit Diisopropylether/Methanol (VN = 1/1) an Kieselgel chromatographiert und das erhaltene Produkt in Analogie zur AAV 1 durch Lösen in 2-Butanon und Zugabe von Wasser und Chlortrimethyl- silan in das Hydrochlorid überführt.

Ansätze gemäß AAV 8 mit 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan- 1,4-diol Hydrochlorid (äquatorialer Alkohol) : 282 2,2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 281 3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 280 4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 307 2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 306 Naphthalin-1-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 305 3, 5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 304 3,4, 5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- 3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 303 Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 302 (3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- 3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 301 (4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 300 Cyclopentancarbonsaure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 299 2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 298 3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 297 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methox-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 296 3,5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 295 4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methox-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 294 2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 293 3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 292 4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 291 3, 4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 290 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 309 2-hydroxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 289 Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 287 3, 4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 336 Valeriansäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- hen I-cyclohexylester ; Hydrochlorid Ansätze gemäß AAV 8 mit 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan- 1,4-diol Hydrochlorid (axialer Alkohol) : 277 Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexylester ; Hydrochlorid 286 2, 2-Dimethyl-propionsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 285 3-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 284 4-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 327 2-Methoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester; Hydrochlorid 326 Naphthalin-1-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 325 3, 5-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 324 3,4, 5-Trimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 323 Phenyl-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- henyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 322 (3-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- 3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 321 (4-Methoxy-phenyl)-essigsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- 3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 320 Cyclopentancarbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 319 2-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 318 3-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid

317 4-Fluor-benzoesaure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 316 3, 5-Difluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 315 4-Trifluormethyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 314 2-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 313 3-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 312 4-Chlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-henyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 311 3,4-Dichlor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 310 4-Methyl-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 308 Naphthalin-2-carbonsäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid 288 3,4-Dimethoxy-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexylester ; Hydrochlorid Beispiel 278 : 4-Amino-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexano l Dihydrochlorid: In eine Lösung von 2,64 g Natriumcyanoborhydrid in 45 ml getrocknetem Methanol wurden unter Rühren portionsweise 2,43 g trockenes Zinkchlorid eingetragen und 30 Minuten nachgerührt. Diese Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 16,7 g trockenem Ammoniumacetat und 9,0 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxyphenyl) cyclohexanon in 45 ml trockenem Methanol getropft und 72 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 45 ml halbkonzentrierte Salzsäure zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt und das Methanol im Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden unter Eiskühlung 30 g Kaliumhydroxid gegeben und dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt (8,8 g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen 6,25 g 4-Amino-2-

dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol wurden in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt.

Beispiel 334 und 335 : 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4-methylamino-cyclohexanol Dihydrochlorid (äquatoriales und axiales Amin) 18,8 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanon wurden unter Stickstoffatmosphäre in 210 ml THF p. a. gelöst, im Eis-/Methanol-Bad 24,3 ml 5,6 M Methylaminlösung in THF zugegeben, gefolgt von 5,72 ml Eisessig und portionsweise insgesamt 20,0 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach beendeter Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und 16 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Aufarbeitung wurden 120 ml Natronlauge zugegeben, dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert, die Extrakte vereinigt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 2,5 g des erhaltenen Rohprodukts (17,4 g) wurden mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 580 bzw. 600 mg zweier diastereomerer 2-Dimethyl- aminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4-methylaminocyclohexanole erhalten, die dem axialen und dem äquatorialen Produkt entsprechen, und diese in Analogie zur AAV 1 in die korrespondierenden Dihydrochloride überführt.

Beispiel 279 : 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4- (naphthalin-2-ylmethoxy) cyclo- hexanol Hydrochlorid :

2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-4- (naphthalin-2-ylmethoxy) cyclo- hexanol und das entsprechende Hydrochlorid wurden analog zur AAV 7 aus 2-Di- methylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid und 2- Brommethylnaphthalin hergestellt.

Beispiel 350 : [2,5-Bis- (4-fluor-benzyloxy)-2- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethyl-amin ; Hydrochlorid : Bei der Umsetzung von 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan- 1,4-diol Hydrochlorid mit 4-Fluorbenzylbromid gemäß AAV 7 wurde als Nebenprodukt nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel auch [2,5-Bis- (4- fluorbenzyloxy)-2- (3-methoxyphenyl) cyclohexylmethyl] dimethylamin erhalten, das in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurde.

Beispiel 283 : <BR> Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexylester Hydrochlorid : 28,0 g 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanon wurden unter Stickstoffatmosphäre in 140 ml Isopropanol gelöst, portionsweise 1,72 g Natriumboranat zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden zunächst 91 ml 2 M Salzsäure, dann 20 ml 10 M Natronlauge zugegeben, zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (29,8 g) wurde in 500 ml Aceton gelöst und durch Zugabe von 1,82 ml Wasser gefolgt von 12,7 ml

Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 25,7 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl) cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid (äquatorialer Alkohol) überführt.

Aus der Mutterlauge konnten nach Zugabe von 2 M Natriumcarbonatlösung und zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat 5,6 g des angereicherten diastereoisomeren Reduktionsproduktes isoliert werden, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol (VN = 1 : 3) gereinigt wurde. Nach Hydrochloridfällung wurden 4,1 g 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid (axialer Alkohol) erhalten.

205 g 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid (äquatorialer Alkohol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 2050 ml THF p. a. suspendiert, langsam 149 g Kalium-tert.-butylat zugegeben, eine Stunde nachgerührt, 71 mi Butyrylchlorid zugetropft und eine weitere Stunde nachgerührt, bevor nochmals 36 g Kalium-tert.-butylat und 34 ml Butyrylchlorid zugegeben wurden. Zur Aufarbeitung wurden 980 ml Wasser zugegeben, zweimal mit je 1000 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte mit wenig 1 M Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (236 g) wurde mit einer weiteren, analog hergestellten Charge dieses Rohprodukts (232 g) vereinigt, in 2400 ml Aceton und 470 ml trockenem Ethanol gelöst und durch Zugabe von einem halben Moläquivalent Wasser und einem Moläquivalent Chlortrimethylsilan 442 g des Hydrochlorids von Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexylester erhalten.

Beispiel 332 und 333 : (+)-und (-)-Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclo- hexylester Die enantiomeren (+)-und (-)-Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3- methoxyphenyl) cyclohexylester wurden durch enzymatische Racematspaltung von

Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexylester und anschließende Isolierung des verbliebenen Butyrats bzw. erneute Veresterung des erhaltenen 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan-1, 4-diols wie für das Racemat beschrieben hergestellt (Gais, Hans-Joachim ; Griebel, Carsten ; Buschmann, Helmut ; Tetrahedron : Asymmetry 11 (2000) 917-928).

Beispiel 351 : 5-Dimethylaminomethyl-4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol Hydrochlorid : 20,0 g 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexan-1, 4-diol (äquatorialer Alkohol) wurden in 300 ml konz. Ameisensäure gelöst, 6,75 ml Acetylchlorid zugegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde eingeengt, der Rückstand mit 2 M Natronlauge aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, das erhaltene Rohprodukt (16,7 g) in 170 m ! 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von 1,15 ml Wasser und 8,1 ml Chlortrimethylsilan 5-Dimethylaminomethyl- 4- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-3-enol Hydrochlorid (17,7 g) ausgefällt.

Beispiel 328 und 329 : 2-Dimethylaminomethyl-1, 4-bis- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid (cis-und trans-Diol) : Aus 7,47 g Magnesium und 38,9 ml 3-Bromanisol wurde in 60 ml THF p. a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei ca. 10 °C eine Lösung von 40 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on in 75 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 20 massenprozentige Ammonium- chloridlösung zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zum erhaltenen Rohprodukt (61,6 g) wurden im Eisbad 128 ml Wasser, 62 g Eis und eine Lösung von 31,5 ml konz.

Salzsäure in 385 ml Wasser gegeben, die Mischung fünf Stunden bei 5-10 °C gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether verrührt und der verbliebene Feststoff abfiltriert. Es wurden 14,0 g 4-Hydroxy-4- (3- methoxyphenyl) cyclohexanon erhalten.

Zu 10,0 g 4-Hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanon wurden in 100 ml Acetonitril 4,23 g Dimethylmethylenammoniumchlorid und ein Tropfen Acetylchlorid gegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12,2 g 2- Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanon erhalten.- Aus 0,75 g Magnesium und 3,9 mi 3-Bromanisol wurde in 20 ml THF p. a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei ca. 10 °C eine Lösung von 3,87 g 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexanon in 25 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 20 massenprozentige Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,44 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die erhaltenen diastereomeren 2- Dimethylaminomethyl-1, 4-bis- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1, 4-diole (cis-und trans-Diol) wurden in Analogie zur AAV 1 mit Chlortrimethylsilan in wäßrigem 2- Butanon in die korrespondierenden Hydrochloride (240 bzw. 777 mg) überführt.

Beispiel 337und 338 : (E)-und (Z)- [3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl- iden] essigsäureethylester Hydrochlorid

100 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on wurden in 800 ml Toluol gelöst, 534 ml 32 massenprozentige Natronlauge zugegeben, unter Eiskühlung und intensivem Rühren eine Lösung von 127 ml Triethylphosphonoacetat in 250 ml Toluol zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diisopropylether/Hexan (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 92,9 g (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yliden) essig- saureethylester erhalten.

92,8 g (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yliden) essigsäureethylester wurden in 465 ml Diisopropylether gelöst, 186 ml Wasser und 137 ml konz. Salzsäure zugegeben, eine Stunde gerührt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diiso- propylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (95,9 g) wurde mit Diisopropylether/Hexan (V/V = 2 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Neben 17,2 g nicht umgesetztem (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yliden) essigsäureethylester wurden 76,3 g (4-Oxocyclohexyliden) essigsäureethylester erhalten.

Zu 87,6 g (4-Oxocyclohexyliden) essigsäureethylester in 260 mi Acetonitril wurden 7,5 g Dimethylmethylenammoniumchlorid gegeben, eine Stunde auf 60 °C erwärmt, 250 ml Diisopropylether zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 30,4 g (E)- (3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclo- hexyliden) essigsaureethylester erhalten. Die Mutterlauge wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand (95 g) aus 475 ml 2-Butanon umkristallisiert. Es wurden 62,3 g (Z)- (3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden) essigsäureethyl- ester erhalten.

Aus 0,37 g Magnesium und 1,9 ml 3-Bromanisol wurde in 10 ml THF p. a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 2,40 g (Z)- (3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden) essigsaureethylester in

24 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 5 ml 4 M Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,20 g) wurde mit Diisopropylether/Methanol (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,61 g (Z)- [3-Dimethylaminomethyl-4- hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyliden] essigsäureethylester erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlorid überführt.

Analog wurden aus 2, 40 g (E)- (3-Dimethylaminomethyl-4-oxocyclohexyliden) essig- saureethylester 1,48 g des Hydrochlorids von (E)- [3-Dimethylaminomethyl-4- hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyliden] essigsäureethylester hergestellt.

Beispiel 352 : 2-Dimethylaminomethyl-1- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexan-1, 4-diol Hydrochlorid Aus 18,2 g Magnesium und 177 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurde in 720 ml THF p. a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 105 g 7-Dimethylaminomethyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-on in 315 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Eisbad 375 mi 4 M Ammoniumchiorid ! ösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 229 g 7-Di- methylaminomethyl-8- (6-methoxynaphthalin-2-yl)-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-ol erhalten.

229 g 7-Dimethylaminomethyl-8- (6-methoxynaphthalin-2-yl)-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-ol wurden in 1150 mi THF gelöst, 164 ml Wasser und 41 ml konz.

Salzsäure zugegeben, fünf Stunden gerührt, mit 32 massenprozentiger Natronlauge

neutralisiert, zweimal mit Ethylacetat/THF (VN = 1 : 1) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (196 g) wurde mit 400 ml Methanol und 600 ml Diisopropylether versetzt, filtriert, das Filtrat eingeengt, in 1600 ml 2-Butanon gelöst und durch Zugabe von Wasser und Chlortrimethylsilan in Analogie zur AAV 1 das Hydrochlorid gefällt. Es wurden 106 g des Hydrochlorid von 3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (6-methoxynaphthalin-2- yl) cyclohexanon erhalten.

4,3 g Natriumboranat wurden in 82 ml Ethanol p. a. vorgelegt, 82,2 g 3-Dimethyl- aminomethyl-4-hydroxy-4- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexanon, gelost in 330 ml Ethanol p. a., unter Eiskühlung zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung zunächst 44 ml konz. Salzsäure, dann 40 ml 32 massenprozentige Natronlauge zugegeben, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Rohprodukt (88,2 g) wurden in Analogie zur AAV 1 77,4 g des Hydrochlorids von 2-Dimethylaminomethyl-1- (6-methoxy- naphthalin-2-yl) cyclohexan-1, 4-diol erhalten.

Beispiel 353 : Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclo- hexylester Hydrochlorid : 70,0 g 2-Dimethylaminomethyl-1-(6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexan-1, 4-diol wurden in 560 ml THF p. a. suspendiert, portionsweise 44,0 g Kalium-tert.-butylat zugegeben, zwanzig Minuten gerührt, 21,0 ml Butyrylchlorid zugetropft, weitere zwanzig Minuten gerührt und noch zweimal weitere je 21,0 g Kalium-tert.-butylat und 20,0 ml Butyrylchlorid nach obigem Schema zugegeben. Zur Aufarbeitung wurden unter Eisbadkühlung 290 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt, einmal mit

Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Rohprodukt (90 g) wurden in Analogie zur AAV 1 47,1 g des Hydrochlorids von Buttersäure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy- 4- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexylester erhalten.

Beispiel 331 : 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexanol Hydrochlorid : Aus 0,28 g Magnesium und 2,72 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin wurde in 11 ml THF p. a. das korrespondierende Grignardreagenz hergestellt, bei Eiskühlung eine Lösung von 2,00 g 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylcyclohexanon in 8 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 4 ml 4 M Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,20 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol/Hexan (VNN = 1 : 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,52 g 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl- 1- (6-methoxynaphthalin-2-yl) cyclohexanol erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlorid (1,32 g) überführt.

Beispiel 330 : 6- (4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-nap hthalin-2-ol Hydrochlorid :

200 g 6-Bromnaphthalin-2-ol, 143 g Imidazol und 151 g tert.-Butylchlordimethylsilan wurden in 1000 ml Dimethylformamid gelost, zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung weitgehend eingeengt (506 g), der Rückstand in Ethylacetat und Wasser gelöst, 1500 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in siedendem Hexan gelöst und anschließend über Nacht bei 4 °C aufbewahrt. Nach Filtration wurden 158 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan isoliert. Erneutes einengen der Mutterlauge und Umkristallisation aus Methanol erbrachte weitere 54 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan.

3,87 g (6-Bromnaphthalin-2-yloxy)-tert.-butyldimethylsilan wurden in 19 ml THF p. a. gelöst, bei Trockeneiskühlung 6,0 ml 1,6 M Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft, kurz nachgerührt, dann eine Lösung von 2,00 g 4-Benzyloxy-2-dimethylamino- methylcyclohexanon in 20 ml THF p. a. zugetropft und eine Stunde unter langsamer Erwärmung nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden im Eisbad 4 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,00 g) wurde mit Ethylacetat/Methanol (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,20 g 6- (4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-nap hthalin-2-ol erhalten und diese in Analogie zur AAV 1 in das korrespondierende Hydrochlorid (1,33 9) überführt.

Algemeine Ergänzung der Beispiele : Ergänzend wurden folgende weitere Beispiele nach mindestens einer der vorstehenden (Grund-) Verfahren oder AAV's hergestellt :

Beispiel Nr. : Verbindungsname : 354 Benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 355 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 356 3-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 357 4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 358 2-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-4- naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 359 3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 360 4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 361 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 362 3-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 363 4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 364 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 365 3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 366 4-Methoxy-benzoesaure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 367 2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 368 2,6-Difluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 369 2-Chlor-5-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1- ylmethyl)-4-naphthalin-2-yl-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 370 Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)- 4-naphthalin-2-yl-cyclohexylester ; Bishydrochlorid 371 2-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 372 3-Chlor-benzoesAure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 373 4-Chlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 374 2-Fluor-benzoesaure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 375 3-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3-(4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 376 4-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 377 2-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid

378 3-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yX) 3 (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 379 4-Methyl-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 380 2-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 381 3-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 382 4-Methoxy-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 383 2,6-Dichlor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 384 2,6-Fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 385 2-Chlor-6-fluor-benzoesäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2- yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 386 Biphenyl-4-carbonsäure 4-hydroxy-4- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-3- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexyl ester ; Bishydrochlorid 387 4- (2-Chlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 388 4- (3-Chlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 389 4- (4-Chlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 390 4- (2-Fluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin- 2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 391 4- (3-Fluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin- 2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 392 4- (4-Fluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1-naphthalin- 2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 393 4- (2-Methyl-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 394 4- (3-Methyl-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 395 4- (4-Methyl-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 396 4-(2-Methoxy-benzyloxy)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 397 4- (3-Methoxy-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 398 4- (4-Methoxy-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 399 4- (2, 6-Dichlor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid 400 4- (2, 6-Difluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid 401 4- (2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-2- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-1- naphthalin-2-yl-cyclohexanol, Bishydrochlorid 402 4- (2-Chlor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid

403 4- (3-Chlor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 404 4- (4-Chlor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 405 4- (2-Fluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 406 4- (3-Fluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 407 4- (4-Fluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 408 4- (2-Methyl-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 409 4- (3-Methyl-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 410 4- (4-Methyl-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 411 4- (2-Methoxy-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 412 4- (3-Methoxy-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 413 4- (4-Methoxy-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 414 4- (2, 6-Dichlor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 415 4- (2, 6-Difluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4-methyl- piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 416 4- (2-Chlor-6-fluor-benzyloxy)-l- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-2- (4- methyl-piperazin-1-ylmethyl)-cyclohexanol ; Bishydrochlorid 417 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-naphthalin-2-yl- cyclohexanol 418 4-Fluor-benzoesäure 3-dimethylaminomethyl-4-hyd roxy-4-(6- methoxy-naphthalin-2-yl)-cyclohexylester 419 4-Fluor-benzoesaure 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4- naphthalin-2-yl-cyclohexylester 420 2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1- (6-methoxy- naphthalin-2-yl)-cyclohexanol 421 6- [2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-1-hydroxy- cyclohexyl]-naphthalin-2-ol