Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert- volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma- spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet n die Zahl 2, 3, 4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino-oder N-(Cl3-Alkyl)-imino- gruppe, Ya eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, Yb die Gruppe - (CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, Ra eine Cl6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch Cl_3-Alkyl-, Phenyl-4-C1-4-alkyl- oder Phen- ylgruppen mono-oder disubstitiuiert sein kann und die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy-oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, Cl_3-Alkoxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-oder C1-4-Alkyl-carbo- nyloxygruppe substituierte Cl9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cl3-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl-oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-, Tetrahydronaphthyl- carbonyl-, Phenoxycarbonyl-oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine C1-9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phen- oxy-, Heteroaryl-oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C37-Cy- cloalkylcarbonylgruppe, wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste R1 und R2 substi- tuiert sein können, wobei R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, Cl3-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cl4-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Carboy-, Cl3-Alkoxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylaminocarbonyl-, N, N-Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl, Nitro-, Amino-, Cl3-Alkylami- no-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino, N- (C1-3-alkyl) -phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkylcarbo- nylamino-, N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkylcarbonylamino-, Cl3-Alkylsulfonylamino-oder N-(Cl3-Alkyl)-Cl3-alkylsulfo- nylaminogruppe und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-oder Cl4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl-und Alkoxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor-oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können, Rb eine Carboxy-, Cl_g-Alkoxycarbonyl-, C1-6-Alkoxycarbo- nyl-C1-3-alkylcarbonyl, C3_7-Cycloalkoxycarbonyl-oder Phenyl- Cl3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome, C1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der Cl3-Alkylteil einer Cl3-Alkylaminogruppe durch eine Carboxy-oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, Cl3-Alkylamino-oder Di- (Cl-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cy- cloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl-Cl-3-alkyl-, Phenyl-, Naph- thyl-oder Phenyl-Cl-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Carboxy-, Cl3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylaminocarbo- nyl-, N, N-Di-(Cl3-Alkyl)-aminocarbonyl-oder N, N-Di- (Ci-3-Alkyl)-aminogruppe substituiert sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff- atom eine 3-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6-oder 7-glied- rigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauer- stoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-(Cl3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe, wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all- gemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor-oder Chloratome, durch Methyl-oder Methoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-glied- rige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stick- stoffatome, oder eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenen- falls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und ein Stickstoffatom zu verstehen ist, wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylengruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al- kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cl6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-s-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C58-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C58-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine Cl-3-Alkyl-, Phenyl-Cl3-alkyl-, Phenyl- Cl3-alkoxycarbonyl-oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C38-Cycloalkyl-C13-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Ra-CO-O-(RbCRC)-OH, in dem Ra eine C18-Alkyl-, C57-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl- Cl3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C57-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Ré ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe darstellen, und unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ ge- ladenen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Phosphono-, Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethyl- carbonylaminocarbonyl-, Cl6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfo- nylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perfluor-Cl6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X, Ya, Yb und Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind und n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet, deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen n die Zahl 3 oder 4, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom, Ya eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, Yb die Gruppe- (CH2) m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine Cl3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, Ra eine Ci-4-Alkoxy-oder Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe, eine durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-Ci-s-alkyl-oder Phen- ylgruppe monosubstitiuierte oder durch eine C13-Alkyl-und eine Phenyl-C13-alkyl-oder Phenylgruppe disubstituierte Aminogruppe, wobei die Alkylteile geradkettig oder verzweigt sein können, eine Phenyl-, Naphthyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-naphthyl-, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-naphthyl-, Phenoxy-oder Heteroaryl- gruppe, eine Cl-s-Alkylgruppe, eine durch eine C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenoxy-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Fluoren-9-yl-oder Heteroarylgruppe substituierte Cl3-Alkylgruppe, eine durch zwei Phenylgruppen oder durch eine Phenylgruppe und eine Hydroxy-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-oder C13-Alkyl-carbonyloxy- gruppe disubstituierte C13-Alkylgruppe, eine durch eine Phenylgruppe substituierte C37-Cycloalkyl- gruppe, eine Phenylcarbonyl-oder Naphthylcarbonylgruppe, wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unab- hängig voneinander durch die Reste Ri und R2 und alle vor- stehend unter Ra erwähnten Naphthyl-und Heteroarylteile durch den Rest R2 substituiert sein können, wobei R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-, d-s-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cl-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cl3-Alkylamino-, Di-(Cl3-Al- kyl)-amino-, Cl3-Alkylcarbonylamino-oder N- (Cl-3-Alkyl)- C13-alkylcarbonylaminogruppe und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-oder Cl3-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl-und Alkoxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder Ri und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile je- weils durch drei Chloratome oder durch drei bis fünf Fluor- atome substituiert sein können, Rb eine Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Cl3-Alkoxycarbonyl-Cl3-alkylcarbo- nyl oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe und R4 eine C16-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3-7-Cycloalkyl, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, C3-7-Cy- cloalkyl-C13-alkyl, Phenyl-C1-3-alkyl oder Pyridinyl- Cl3-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Ci-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-oder C13-Alkoxygruppe substituiert sein können, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe bedeuten, wobei unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrida- zinyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Chinolinyl-, Chinoxali- nyl-, Chinazolinyl-, Iosochinolinyl-, Indolyl-oder Benzimi- dazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann und wobei die 5-gliedrigen monocyclischen oder benzokonden- sierten, mindestens eine Iminogruppe enthaltenden Heteroaryl- gruppen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebunden sind, zu verstehen ist, die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allge- meinen Formel I zusätzlich durch ein Fluor-oder Chloratom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein kann, und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxy- teile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde, deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen n die Zahl 4, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, Ya eine Carbonylgruppe, Yb die Gruppe-(CH2) 2-, Ra eine Phenyl-Ci-s-alkylaminogruppe, eine durch eine Phenyl-oder Fluoren-9-ylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Ci-s-Alkylgruppe, eine Phenylcarbonylgruppe, wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile unab- hängig voneinander durch die Reste R1 und R2 substituiert sein können, wobei R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cyano-oder Ci-s-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, Rb eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine C13-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Phenyl-Cl-3-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise fol- gende erwähnt : <BR> <BR> (1) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (2) 9- (4- 4- [2- (4-Trifluormethyl-phenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (3) 9- {4- [4- (4-Brom-phenylacetyl)-piperazino]-butyl})- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (4) 9-4- [4- (Benzylcarbamoyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (5) 9- (4- 4- [2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (6) 9- [4- (4-Chlorphenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (7) 9-(4-{4-[(4-Fluorpheyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (8) 9- (4-4- [Phenylacetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-benzyl-amid, (9) 9-(4-{4-[(3-Chlorphenyl)-acetyl]-piperazino}butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (10) 9- (4- 4- [2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (11) 9-(4-{4-[(2,4-Dichlorophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (12) 9-(4-{4-[(2,3-Difluorphenyl)-acetyl]-acetyl]-piperazino}-but yl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (13) 9-(4-{4-[(Fluoren-9-yl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, (14) 9-(4-{4-[(2, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]-(S)-2-methyl- piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid und (15) 9- (4- {4- [ (2, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]- (R)-2-methyl- piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid, sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera- turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah- ren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, Rc, X, Yb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ra - Ya - Z1 , (III) in der Ra und Ya wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Hydroxygruppe, eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder auch, wenn Ya eine Carbonylgruppe darstellt, zusammen mit dem Wasser- stoffatom einer benachbarten NH-Gruppe des Restes Ra eine wie- tere Kohlenstoff-Stickstoffbindung bedeutet.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy- drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor- ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen- wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen- chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra- hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger- weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri- ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga- nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön- nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 0- (Benzotriazol-l- yl)-N, N. N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydro- xy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in ei- nem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dio- xan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldi- ethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Tempe- raturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Tem- peraturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt. b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine C16-Alkoxycarbonyl-, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C13-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra, Rc, X, Ya, Yb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb'eine C16-Alkoxy-, C37-Cycloalkoxy-oder Phenyl- Cl-3-alkoxygruppe oder eine R3NR4-Gruppe bedeutet, wobei R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reak- tionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lö- sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor- ganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivieren- den Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Ge- genwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi- schen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi- schen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylver- bindung überführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung überführt werden.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid, Anhydrid oder Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionyl- chlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, TBTU oder 1-Hy- droxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyl- diimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Die nachträgliche Reduktion einer Nitrogruppe wird zweck- mäßigerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegen- wart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di- methylformamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat, Zinn (II) chlo- rid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithio- nit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tem- peraturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Tem- peraturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert. Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahy- dropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranyl- gruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusatz- lich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge- genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.- Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un- ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor- zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op- tisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Wein- säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch- säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar- mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri- umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei- spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, X und n wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Chlor-oder Bromatom darstellt, mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopipera- zin, in dem eine Iminogruppe zeckmäßigerweise durch einen üb- lichen Schutzrest geschützt sein kann, beispielsweise durch eine tert. Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan, Te- trahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumkarbonat und bei Tempe- raturen zwischen 0 und 130°C, vorzugsweise jedoch bei Tempera- turen zwischen 20 und 80°C. Die anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Ver- fahren.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man bei- spielsweise analog Verfahren a) durch Umsetzung eines ent- sprechend substituierten Carbonsäurederivats mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls an- schließende Abspaltung eines zum Schutze der Carboxygruppe verwendeten Schutzrestes.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der all- gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Sen- kung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivi- tätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor-und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Her- stellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 uM Phosphatidylcholin, 75 uM Cardiolipin und 10 uM [14C]-Triolein (68, 8 uCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1, 2 mM Phosphatidylcholin, 5 uM Triolein und 15 uM [3H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Ve- sikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ul- trabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Test- puffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0, 1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestar- tet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transfer- prozeß durch Zugabe von 500 ul einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia'Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de- ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in (a) (Lp (a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor- beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran- kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo- bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0, 5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin- dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi- toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi- bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb- lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel- lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub- stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb- liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap- seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er- läutern : Herstellung der Ausgangsprodukte : Beispiel I 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure Zu einer Lösung von 21 g (0, 1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0, 11 Mol) einer 1, 6 molaren n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden eben- falls bei 0°C 13, 13 ml (0, 11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetztund 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Di- ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml 1N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt.

Ausbeute : 18, 5 g (53, 6 W der Theorie), Schmelzpunkt : 123°C Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure Hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure und Dibrombutan (2) (3-Brom-propyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-methylester Hergestellt aus Fluoren-9-carbonsäure-methylester und Dibrom- propan Beispiel II 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid 23 g (0, 067 Mol) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6, 96 ml (0, 081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 24 g (99 % der Theorie) Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid (2) 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäurechlorid Hergestellt aus 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H- fluoren-9-carbonsäure Beispiel III 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid Zu einer Lösung von 9, 35 g (0, 069 Mol) 2, 2, 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0, 188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0, 063 Mol) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, 1N Salzsäure und Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8 : 1).

Ausbeute : 15, 8 g (58, 6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 172°C Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid (2) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaure-propylamid (3) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-benzylamid (4) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-phenylamid (5) 9- (4-Brom-butyl)-9H-. fluoren-9-carbonsaure-cyclopentylamid (6) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-N-methyl-N- ethylamid Beispiel IV <BR> <BR> 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2, 2-trifluorethyl) amid Eine Lösung von 1, 6 g (8, 59 mMol) Piperazin-1-carbonsäure- tertiärbutylester, 3, 7 g (8, 68 mMol) 9- (4-Brom-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 2, 6 g (20, 15 mMol) Ethyldiisopropylamin in 80 ml DMF wird 40 Stunden bei 40°C gerührt. Das DMF wird am Rotationsverdampfer abdes- tilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromato- graphie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).

Ausbeute : 4, 6 g (99, 7 % d. Theorie), C29H36F3N3°3 (M= 531, 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 532 Gef. : Molpeak (M+H) + : 532 Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbonyl-piperazino)-butyl]-9H- xanthen-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluorethyl) amid (2) 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbonyl- (S)-2-methyl-piperazino)- butyl]-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluorethyl) amid (3) 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbonyl- (R)-2-methyl-piperazino)- butyl]-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluorethyl) amid (4) 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbonyl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluorethyl) amid (5) 9- [3- (4-tert. Butyloxycarbonyl-piperazino) propyl]-9H- fluoren-9-carbonsäuremethylester Beispiel V 9- (4-Piperazino-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-tri- fluor-ethyl)-amid Eine Lösung von 4, 6 g (8, 65 mMol) 9- [4- (4-tert. Butyloxycarbo- nyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-tri- fluor-ethyl)-amid und 20 ml Trifluoressigsäure in 200 ml Di- chlormethan wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abde- stilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1).

Ausbeute : 3, 6 g (96, 4 % der Theorie), C24H28F3N3O (M = 431, 50) Ber. : Molpeak (M+H) + : 432 Gef. : Molpeak (M+H) + : 432 Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4-Piperazino-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure- (2, 2, 2- trifluor-ethyl)-amid (2) 9- [4- ( (S)-2-Methyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluorethyl) amid (3) 9- [4- ( (R)-2-Methyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluorethyl) amid (4) 9- [4- ( [l,. 4] Diazepan-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluorethyl) amid (5) 9- (3-Piperazino-propyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-methyl- ester Ausbeute : 98 % der Theorie, C22H26N202 (M = 350, 46) Ber. : Molpeak (M+H) + : 351 Gef. : Molpeak (M+H) + : 351 Beispiel VI <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure 3, 5 g 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-methylester (Beispiel 12) werden in 80 ml Methanol/Dioxan (1 : 1) aufgenommen und mit 38 ml 1N Natronlauge bei 50°C 2 Stunden gerührt. Anschließend wird sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird einro- tiert.

Ausbeute : 2, 7 g Beispiel VII <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-(4-{4-[Phenyl-acetyl]-piperazin-2-on-1-yl}-butyl)-9H-<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> fluoren-9-carbonsäure-methylester 1, 4 g 4-Phenylacetyl-piperazin-2-on (hergestellt aus Pipera- zin-2-on und Phenylessigsäurechlorid) werden in 30 ml Dime- thylformamid gelöst und mit 0, 3 g Natriumhydrid 1, 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man portionsweise 2, 3 g 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaure-methylester zu und rührt weitere 4 h bei Raumtemperatur. Dann wird das Lö- sungsmittel abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid auf- genommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol 19 : 1 chromatographiert.

Ausbeute : 87 % d. Theorie Herstellung der Endprodukte : Beispiel 1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Zu einer Lösung von 0, 3 g (0, 695 mMol) 9- (4-Piperazino-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid in 20 ml Dichlormethan werden nacheinander 0, 15 g (1, 5 mMol) Triethyl- amin und 0, 11 g (0, 712 mMol) Phenylessigsäuerchlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft und eine Stunde bei Raum- temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Am- moniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestil- liert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan und anschließend Dichlor- methan/Ethanol = 19 : 1).

Ausbeute : 0, 25 g (65, 4 % der Theorie), C32H34F3N302 (M = 549, 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 550 Gef. : Molpeak (M+H) + : 550 Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Cyclohexylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Cyclo- hexylacetylchlorid.

Ausbeute : 0, 35 g (90, 6 % der Theorie), C32H40F3N302 (M = 555, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 556 Gef. : Molpeak (M+H) + : 556 Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Propionyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Pro- pionsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 3 g (88, 5 % der Theorie), C27H32F3N302 (M = 487, 57) Ber. : Molpeak (M+H) + : 488 Gef. : Molpeak (M+H) + : 488 Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Benzoyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Benzoyl- chlorid.

Ausbeute : 0, 23 g (92, 7 % der Theorie), C31H32F3N302 (M = 535, 61) Ber. : Molpeak (M+H) + : 536 Gef. : Molpeak (M+H) + : 536 9- 4- [4- (4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsä-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Phe- nylbuttersäurechlorid.

Ausbeute : 0, 26 g (97, 2 % der Theorie), C34H38F3N302 (M = 577, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 Beispi 6 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-f4- [4- (2, 5-Dimethoxy-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fluoren-9-c'arbonsäure- (2, 2, 2-t-rifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 2, 5-Di- methoxy-phenylessigsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 26 g (92, 1 % der Theorie), C34H38F3N304 (M = 609, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 610 Gef. : Molpeak (M+H) + : 610 Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-f4- [4- (3, 4-Dimethoxy-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 3, 4-Di- methoxy-phenylessigsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 22 g (77, 9 % der Theorie), C34H38F3N304 (M = 609, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 610 Gef. : Molpeak (M+H) + : 610 Beispiel 8 9- [4- (4-Benzylsulfonyl-piperazino-butyl)-9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Benzyl- sulfonsäurechlorid.

Ausbeute : (49% der Theorie), C31H24F3N303S (M = 585, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 Beispiel 9 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Toluolsulfonyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Toluol- sulfonsäurechlorid.

Ausbeute : (81 % der Theorie), C31H24F3N303S (M = 585, 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 Beispiel 10 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-xanthen-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Phenyl- essigsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 4 g (91 % der Theorie), C32H34F3N303 (M = 565, 64) Ber. : Molpeak (M-H) + : 564 Gef. : Molpeak (M-H) + : 564 Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Chlorphenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Chlor- phenylessigsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 3 g (69 % der Theorie), C32H33ClF3N302 (M = 584, 09) Ber. : Molpeak (M-H) + : 582/584 Gef. : Molpeak (M-H) + : 582/584 Beispiel 12 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon- säuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (3-Piperazino)-propyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäuremethylester und Phenylessigsäure- chlorid.

Ausbeute : 3, 6 g (53 % der Theorie), C3oH32N203 (M = 468, 60) Ber. : Molpeak (M-H) + : 469 Gef. : Molpeak (M-H) + : 469 Beispiel 13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [4- (4-Phenoxyacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Phenoxy- essigsäurechlorid.

Ausbeute : 0, 3 g (89 % der Theorie), C32H34F3N303 (M = 565, 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566 Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4- 4- [ (4-Nitrophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 57 % d. Theorie, C32H33F3N404 (M= 594. 63) Ber. : Molpeak (M+H) + : 595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 595 (2) 9- (4-4- [2, 2-Diphenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 80 % d. Theorie, C38H38F3N302 (M= 625. 74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 626 Gef. : Molpeak (M+H) + : 626 (3) 9- (4-f4- [ (4-Fluorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 63 % d. Theorie, C32H33F4N302 (M= 567. 63) Ber. : Molpeak (M+H) + : 568 Gef. : Molpeak (M+H) + : 568 (4) 9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 97 % d. Theorie, C34H38F3N302 (M= 577. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 (5) 9-(4-{4-[2-Phenyl-2-acetoxy-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 94 % d. Theorie, C34H36F3N3O4 Ber. : Molpeak (M+H) + : 608 Gef. : Molpeak (M+H) + : 608 (6) 9- (4-f 4- [Phenyl-acetyl]- (S)-2-methyl-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 79 % d. Theorie, C33H36F3N302 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 (7) 9- (4-f 4- [Phenyl-acetyl]- (R)-2-methyl-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 68 % d. Theorie, C33H36F3N302 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 (8) 9- (4- 4- (Benzyloxycarbonyl-piperazino}-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 63 % d. Theorie, C32H34F3N303 (M= 565. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566 (9) 9- (4- {4- (3-Phenylpropionly)-piperazino)}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 84 % d. Theorie, C33H36F3N3O2 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (10) 9-(4-{4-Hexanoyl-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 95 % d. Theorie, C30H38F3N3O2 (M= 529. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 530 Gef. : Molpeak (M+H) + : 530 (11) 9- (4- 4- (2-Brom-benzoyl)-piperazino) }-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 89 % d. Theorie, C3lH3lBrF3N302 (M= 614. 51) Ber. : Molpeak (M+H) + : 614/616 Gef. : Molpeak (M+H) + : 614/616 (12) 9- (4- {4- (3-Brom-benzoyl)-piperazino)}-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 88 % d. Theorie, C3lH3lBrF3N302 (M= 614. 51) Ber. : Molpeak (M+H) + : 614/616 Gef. : Molpeak (M+H) + : 614/616 (13) 9-(4-{4-[N-Methyl-N-phenylcarbamoly]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid (Hergestellt aus N-Methyl-N-phenyl-carbamoyl-chlorid) Ausbeute : 96 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 (14) 9-(4-{4-(Phenyl-acetyl)-[1, 4] Diazepan-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 52 % d. Theorie, C33H36F3N302 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 Beispiel 14 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- 4- [4- (4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Eine Lösung von 0, 3 g (0, 695 mMol) 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid, 0, 14 g (0, 686 mMol) 4- (Trifluormethyl)-phenylessigsaure, 1, 27 g (9, 845 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin und 0, 45 g (1, 402 mMol) TBTU in 10 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung am Rota- tionsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan auf- genommen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säu- lenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan, dann Di- chlormethan/Ethanol = 19 : 1).

Ausbeute : 0, 3 g (69, 9 % der Theorie), C33H33F6N302 (M = 617, 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 618 Gef. : Molpeak (M+H) + : 618 Analog Beispiel 14 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4- {4- [ (3-Chlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 49 % d. Theorie, C32H33ClF3N302 (M= 584. 08) Ber. : Molpeak (M+H) + : 584/586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 584/586 (2) 9-(4-{4-[(3-Trifluormethylphenyl)-acetyl]-piperazino}-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 65 % d. Theorie, C33H33F6N302 (M= 617. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 618 Gef. : Molpeak (M+H) + : 618 (3) 9- (4- {4- [ (4-Cyanophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 62 % d. Theorie, C33H33F3N4O2 (M= 574. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 575 Gef. : Molpeak (M+H) + : 575 (4) 9-(4-{4-[(4-Methoxymethyl-phenyl)-acetyl]-piperazino}-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 72 % d. Theorie, C34H38F3N303 (M= 593. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 594 Gef. : Molpeak (M+H) + : 594 (5) 9-(4-{4-[(2,6-Dichlorophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 81 % d. Theorie, C32H32Cl2F3N302 (M= 618. 53) Ber. : Molpeak (M+H) + : 616/618/620 Gef. : Molpeak (M+H) + : 616/618/620 (6) 9-(4-{4[(2,4-Dichloropehnyl)-acetyl]-piperazino}-butyl- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 81 % d. Theorie, C32H32C12F3N302 (M= 618. 53) Ber. : Molpeak (M+Na) + : 640/642/644 Gef. : Molpeak (M+Na) + : 640/642/644 (7) 9- (4-4- [ (2, 3-Difluorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 68 % d. Theorie, C32H32F5N302 (M= 585. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 (8) 9- (4-f4- [ (2, 3, 6-Trichlorophenyl)-acetyl]-piperazino}-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 77 % d. Theorie, C32H31Cl3F3N302 (M= 652. 97) Ber. : Molpeak (M+H) + : 652/654/656 Gef. : Molpeak (M+H) + : 652/654/656 (9) 9- (4- {4- [ (3-Bromphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 98 % d. Theorie, C32H33BrF3N302 (M= 628. 53) Ber. : Molpeak (M-H)-: 626/628 Gef. : Molpeak (M-H)-: 626/628 (10) 9- (4- (4- [ (3-Fluorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 98 % d. Theorie, C32H33F4N302 (M= 567. 63) Ber. : Molpeak (M-H)-: 566 Gef. : Molpeak (M-H)-: 566 (11) 9-(4-{4-[(3, 5-Difluorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 77 % d. Theorie, C32H32F5N302 (M= 585. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 (12) 9-(4-{4-[(2,5-Difluorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 98 % d. Theorie, C32H32F5N302 (M= 585. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 (13) 9-(4-{4-[(2-Hydroxyphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 38 % d. Theorie, C32H34F3N303 (M= 565. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566 (14) 9- (4- {4- [ (3, 4-Dihydroxyphenyl)-acetyl]-piperazino}-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 44 % d. Theorie, C32H34F3N304 (M= 581. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 582 Gef. : Molpeak (M+H) + : 582 (15) 9-(4-{4-[(3, 4-Methylendioxy-phenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 86 % d. Theorie, C33H34F3N304 (M= 593. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 594 Gef. : Molpeak (M+H) + : 594 (16) 9- (4-f 4- [ (3, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 88 % d. Theorie, C32H32Cl2F3N302 (M= 618. 53) Ber. : Molpeak (M+H) + : 619 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619 (17) 9-(4-{4-[(4-Methylphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 63 % d. Theorie, C33H36F3N302 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 (18) 9- (4-f4- [2- (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorphenyl)-acetyl]-pipera- zino)-butyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)- amid Ausbeute : 87 % d. Theorie, C32H29F8N302 (M= 639. 59) Ber. : Molpeak (M-H)-: 638 Gef. : Molpeak (M-H)-: 638 (19) 9- (4- {4- [2- (2L)-Hydroxy-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-bu- tyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 63 % d. Theorie, C32H34F3N303 (M= 565. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566 (20) 9- (4-f 4- [2- (2D)-Hydroxy-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 34 % d. Theorie, C32H34F3N303 (M= 565. 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 566 Gef. : Molpeak (M+H) + : 566 (21) 9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 46 % d. Theorie, C32H32F3N303 (M= 563. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 (22) 9-(4-{4-[2-Oxo-2(3-Chlorphenyl)-acetyl]-piperazino}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 65 % d. Theorie, C32H31ClF3N303 (M= 598. 07) Ber. : Molpeak (M-H)-: 596/598 Gef. : Molpeak (M-H)-: 596/598 (23) 9-(4-{4-[(2, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]-(S)-2-methyl-pipera- zino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)- amid Ausbeute : 47 % d. Theorie, C33H34Cl2F3N3O2 (M= 632. 55) Ber. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 Gef. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 (24) 9-(4-{4-[(2, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]-(R)-2-methyl-pipera- zino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)- amid Ausbeute : 11 % d. Theorie, C33H34Cl2F3N3O2 (M= 632. 55) Ber. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 Gef. : Molpeak (M+H) + : 632/634/636 (25) 9- (4- {4- [2-Oxo-2-phenyl-acetyl]- (S)-2-methyl-piperazino)- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 72 % d. Theorie, C33H34F3N303 (M= 577. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 (26) 9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-(R)-2-methyl-piperazino}- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 43 % d. Theorie, C33H34F3N303 (M= 577. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 (27) 9-(4-{4-(4, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonyl)-pi- perazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid Ausbeute : 97 % d. Theorie, C35H38F3N302 (M= 589. 70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 590 Gef. : Molpeak (M+H) + : 590 (28) 9-(4-{4-(4-Trifluoremethyl-benzoyl)-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 90 % d. Theorie, C32H31F6N302 (M= 603. 61) Ber. : Molpeak (M+H) + : 604 Gef. : Molpeak (M+H) + : 604 (29) 9-(4-{4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 78 % d. Theorie, C31H33F3N402 (M= 550. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 551 Gef. : Molpeak (M+H) + : 551 (30) 9-(4-{4-(4-(Pyridin-3-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 77 % d. Theorie, C31H33F3N402 (M= 550. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 551 Gef. : Molpeak (M+H) + : 551 (31) 9-(4-{4-(4-(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 61 % d. Theorie, C34H35F3N402 (M= 588. 67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 (32) 9- (4- {4- [ (3-Methylphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 71 % d. Theorie, C33H36F3N302 (M= 563. 66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 (33) 9- (4-4- [3- (3-Cyanophenyl)-propionyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 73 % d. Theorie, C34H35F3N402 (M= 588. 67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 (34) 9- (4- 4- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 68 % d. Theorie, C34H35F3N402 (M= 588. 67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 (35) 9- (4- 4- [ (Fluoren-9-yl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 60 % d. Theorie, C39H38F3N302 (M= 637. 75) Ber. : Molpeak (M+H) + : 638 Gef. : Molpeak (M+H) + : 638 Beispiel 15 9-{4-[4-(4-Brom-phenylacetyl)-piperazino]-butyl})-9H-fluoren - 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Brom- phenylessigsäure.

Ausbeute : 0, 15 g (34, 3 % der Theorie), C32H33BrF3N302 (M = 628, 53) Ber. : Molpeak (M+H) + : 628/630 Gef. : Molpeak (M+H) + : 628/630 Beispiel 16 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-4- [4- (3-Cyclohexyl-propionyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 3-Cyclo- hexyl-propionsäure.

Ausbeute : 0, 2 g (50, 5 % der Theorie), C33H42F3N302 (M = 569, 71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 570 Gef. : Molpeak (M+H) + : 570 Beispiel 17 9-4- [4- (Naphthalin-2-yl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluo- ren-9-carbonsåure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Naphtha- lin-2-yl-essigsäure.

Ausbeute : 0, 35 g (84 % der Theorie), C36H36F3N302 (M = 599, 70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 600 Gef. : Molpeak (M+H) + : 600, Beispiel 18 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-4- [4- (Biphenyl-4-yl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und Biphe- nyl-4-yl-essigsäure.

Ausbeute : 0, 35 g (80, 5 % der Theorie), C38H38F3N302 (M = 625, 74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 626 Gef. : Molpeak (M+H) + : 626 Beispiel 19 9-{4-[4-(1-Phenyl-cyclopropancarbonyl)-piperazino]-butyl}-9H - fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Phe- nyl-cyclopropancarbonsäure.

Ausbeute : 0, 2 g (50 % der Theorie), C34H36F3N302 (M = 575, 68) Ber. : Molpeak (M+H) + : 576 Gef. : Molpeak (M+H) + : 576 Beispiel 20 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-f4- [4- (l-Phenyl-cyclopentancarbonyl)-piperazino]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Phe- nyl-cyclopentancarbonsäure.

Ausbeute : 0, 2 g (43 % der Theorie), C36H4OF3N3O2 (M = 603, 73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 604 Gef. : Molpeak (M+H) + : 604 Beispiel 21 9- 4- [4- (4-Pyridyl-acetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Pyri- dylessigsäure.

Ausbeute : 0, 15 g (52 % der Theorie), C31H33F3N402 (M = 550, 62) Ber. : Molpeak M+ : 550 Gef. : Molpeak M+ : 550 Beispiel 22 9- 4- [4- (Benzylcarbamoyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Lösung von 0, 2 g 9- (4-Piperazino-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid in 20 ml Methylen- chlorid werden mit 0, 062 g Benzylisocyanat in 5 ml Methylen- chlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand mit Pe- trolether verrieben und getrocknet.

Ausbeute : 0, 23 g (88 % der Theorie), C32H35F3N4O2 (M = 564, 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 Analog Beispiel 22 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9-(4-{4-[Phenylcarbamoyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 94 % d. Theorie, C31H33F3N4O2 (M= 550. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 551 Gef. : Molpeak (M+H) + : 551 (2) 9- (4- (4- [4-Trifluor-phenylcarbamoyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 93 % d ; Theorie, C32H32F6N402 (M= 618. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 619 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619 (3) 9- (4- {4- [Phenylcarbamoyl]- [1, 4] diazepan-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Ausbeute : 65 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 Beispiel 23 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- 4- [4- (a, a-Dimethyl-3-isopropenyl-benzylcarbamoyl)-pipera- zino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 22 aus 9- (4-Piperazino-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und a, a-Di- methyl-3-isopropenyl-benzylisocyanat.

Ausbeute : 0, 2 g (82 % der Theorie), C37H43F3N402 (M = 632, 78) Ber. : Molpeak (M+H) + : 633 Gef. : Molpeak (M+H) + : 633 Beispiel 24 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- (4- {4- [Phenyl-acetyl]-2, 6-dimethyl-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel IV aus 9- (4-Brom-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 4- Phenylacetyl-2, 6-dimethylpiperazin.

Ausbeute : 14 % d. Theorie, C34H38F3N302 (M= 577. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 9- (4-f4- [Phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-propyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- propylamid und Phenylacetyl-piperazin.

Ausbeute : 48 % d. Theorie, C33H39N302 (M= 509. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 510 Gef. : Molpeak (M+H) + : 510 (2) 9- (4- 4- [Phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-benzyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- benzylamid und Phenylacetyl-piperazin.

Ausbeute : 54 % d. Theorie, C37H39N302 (M= 557. 74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 558 Gef. : Molpeak (M+H) + : 558 (3) 9-(4-{4-[Phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-phenyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- phenylamid und Phenylacetyl-piperazin.

Ausbeute : 55 % d. Theorie, C36H37N302 (M= 543. 71) Ber. : Molpeak (M-H)-: 542 Gef. : Molpeak (M-H)-: 542 (4) 9- (4- 4- [Phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-cyclopentyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- cyclopentylamid und Phenylacetyl-piperazin.

Ausbeute : 66 % d. Theorie, C35H41N302 (M= 535. 73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 536 Gef. : Molpeak (M+H) + : 536 (5) 9- (4-4- [Phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9- carbonsäure-N-methyl-N-ethyl-amid Hergestellt aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-N- methyl-N-ethylamid und Phenylacetyl-piperazin Ausbeute : 30 % d. Theorie, C33H39N302 (M= 509. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 510 Gef. : Molpeak (M+H) + : 510 Beispiel 25 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid 1, 3 g 9- [3- (4-Phenylacetyl-piperazino)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäurechlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 0, 4 g 2, 2, 2-Trifluorethylamin- hydrochlofid mit 0, 9 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).

Ausbeute : 0, 8 g (57 % der Theorie), C31H32F3N302 (M = 535, 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 536 Gef. : Molpeak (M+H) + : 536 Beispiel 26 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9- (4- {4- [ (4-Aminophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid 0, 5 g 9-(4-{4-[2-(4-Nitrophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid werden in 20 ml Methanol aufgenommen und über 0, 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck während 2, 5 h hy- driert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und die Lösung eingeengt.

Ausbeute : 95 % d. Theorie, C32H35F3N402 (M= 564. 65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 Beispiel 27 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-(4-{4-[(4-Acetylaminophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H - fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid 0, 4 g 9- (4- {4- [2- (4-Aminophenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0, 1 g Acetylchlorid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wäscht man mit Wasser und verdünntem Ammoniak und dampft die organische Phase ein.

Ausbeute : 90 % d. Theorie, C34H37F3N403 (M= 606. 69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 607 Gef. : Molpeak (M+H) + : 607 Beispiel 28 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-(4-{4-[2-Phenylacetyl]-piperazin-2-on-1-yl}-butyl)-9H-fluo - ren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9-(4-{4-Phenyl-acetyl]-piperazin-2-on-1-yl}-butyl)-9H-fluore n- 9-carbonsäure-methylester wird analog Beispiel VI verseift und dann zu 9-(4-{4-Phenyl-acetyl]-piperazin-2-on-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäurechlorid analog Beispiel II umgesetzt.

1, 5 g 9-(4-{4-Phenyl-acetyl]-piperazin-2-on-1-yl}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäurechlorid werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0, 4 g 2, 2, 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 0, 9 g Triethylamin in 20 ml Methylen- chlorid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase einrotiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlo- rid/Ethanol 20 : 1 chromatographiert.

Ausbeute : 73 % d. Theorie, C32H32F3N303 (M= 563. 62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 564 Gef. : Molpeak (M+H) + : 564 Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindun- gen hergestellt werden : (1) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-ethylamid (2) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-n-butylamid (3) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-methylamid (4) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-dimethylamid (5) 9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-N-ethyl-methylamid (6) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-cyclohexylamid (7) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amid (8) 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-car- bonsäure-N-methoxycarbonyl-methylamid (9) 9-(4-{4-[2-Phenyl-2-hydroxy-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid (10) 9-(4-{4-[(4-Imidazolyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 29 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 5, 0 mg Lactose-monohydrat 70, 8 mg Mikrokristalline Cellulose 40, 0 mg Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3, 0 mg Magnesiumstearat 1, 2 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy- drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne- siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.

Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette : 120 mg Beispiel 30 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung : Wirkstoff 50, 0 mg Lactose-monohydrat 130, 0 mg Maisstärke 65, 0 mg Siliciumdioxid hochdispers 2, 5 mg Magnesiumstearat 2, 5 mg Herstellung : Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstä- rke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal- ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschen- weite von 1, 6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Hor- den bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma- schenweiten 1, 2 und 0, 8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 31 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 200, 0 mg Lactose-mMonohydrat 167, 0 mg Microkristalline Cellulose 80, 0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10, 0 mg Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20, 0 mg Magnesiumstearat 3, 0 mg Herstellung : HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorge- mischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1, 6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen- weite 1, 2 und 0, 8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wei- tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16, 2 x 7, 9 mm).

Gewicht einer Tablette : 480 mg