Substituierte Prolinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Prolinamide der allgemeinen Formel (I)

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel

darstellt, in dem

K ¹ eine Bindung, oder eine -CH ₂ -, -CHR ^7a -, -CR ^7b R ^7c - oder -C(O)- Gruppe bedeutet, und wobei

_R 7a _/R 7b _/R 7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci- 5-Alkyloxy-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, C3-5- Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Ci _-5 -Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci- ₅ -alkyl-, Ci _-5 -Alkyloxy-Ci _-5 -alkyl-, Amino-Ci- ₅ -alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci- ₅ -alkyl)-amino-Ci _-5 -alkyl- , C^z-Cycloalkylenimino-Ci- _ö -alkyl-, Carboxy-Co- ₅ -alkyl-, Ci _-5 - Alkyloxycarbonyl-Co- ₅ -alkyl-, Aminocarbonyl-Co- ₅ -alkyl-,

Ci.s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl- Co- ₅ -alkyl- oder eine C ₄ - ₇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-Co- ₅ -alkyl- gruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R ^7b /R ^7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R ^7b R ^7c )- entspricht einer -CF ₂ -Gruppe, oder R ^7a eine durch Fluor-, Chlor- , Brom-, Methyl-, Methoxy-, Amino-

oder Nitro-substituierte Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe bedeutet, oder

zwei Reste R ^7b /R ^7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen

Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-,

Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-,

Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,

Hexamethylenimin-, 1 ,3-Dioxolan-, 1 ,4-Dioxan-, Hexahydropyridazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2-

Imidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon- oder [1 ,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 Ci- ₃ -Alkyl- oder CF ₃ -gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein

Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH ₂ -Gruppe neben einem N-Atom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci _-3 -Alkyl- oder Ci-

3-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,

K ² und K ³ jeweils unabhängig voneinander eine -CH ₂ -, -CHR ^8a -, -CR ^8b R ^8c - oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei

_R 8a _/R 8b _/R 8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci _-5 -Alkylgruppe, die durch

1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-Ci _-5 -alkyl-, Ci- ₅ -Alkyloxy-Ci _-5 -alkyl-, Amino-Ci _-5 -alkyl-, Ci-5-Alkylamino-Ci _-5 -alkyl-, Di-(Ci- ₅ -alkyl)-amino-Ci- ₅ -alkyl-, C _4-7 -Cycloalkylenimino-Ci _-5 -alkyl-,

Carboxy-Co- ₅ -alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Co-s-alkyl-, Aminocarbonyl-Co- ₅ -alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Co-s-alkyl-, Di- (Ci-s-alkylJ-aminocarbonyl-Co-s-alkyl- oder eine C _4-7 - Cycloalkyleniminocarbonyl-Co- ₅ -alkyl-gruppe bedeutet,

oder zwei Reste R ^8b /R ^8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, A-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-,

Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1 H)- pyrimidinon-, [1 ,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können, wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 Ci- ₃ -Alkyl- oder

CF _ß -gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein

Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine -CH ₂ -Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine Ci- ₃ -Alkyl- oder Ci- _{3 -Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid- oder}

Sulfongruppe oxidiert sein kann, mit der Massgabe, dass ein durch R ^8b oder R ^8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein

Kohlenstoffatom von X in Formel (I) entfernt sein darf, und

insgesamt maximal vier Reste ausgewählt aus R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^8a , R ^8b und R ^8c vorhanden sein dürfen, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine CF ₂ -, Sulfen-, Sulfon- oder eine NR ¹ -Gruppe bedeutet, in der

R ¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine Ci-5-Alkyl-, C _2- 5-Alkenyl-CH ₂ -, C _2- 5-Alkinyl-CH ₂ -, C _3- 6- Cycloalkyl-, C ₄ - ₆ -Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, Ci _-5 -Alkyl-carbonyl-,

Trifluormethylcarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyl-carbonyl-, Ci _-5 -Alkyl- sulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyl-sulfonyl-, Aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci- ₅ -alkyl)-aminocarbonyl-, Ci-S- Alkyloxycarbonyl-, C _4-7 -Cycloalkyleniminocarbonyl-gruppe bedeutet, wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine Ci- ₃ Alkyl-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert sein können, oder durch eine Hydroxy-, Ci-s-Alkyloxy-, Amino-, Ci-S-

Alkylamino-, Ci _-5 -Dialkylamino- oder C _4-7 - Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, INI oder S gebunden sind, und/oder ein bis drei

Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und in dem

A ¹ entweder N oder CR ¹⁰ bedeutet,

A ² entweder N oder CR ¹¹ bedeutet,

A ³ entweder N oder CR ¹² bedeutet,

wobei R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci- 5-Alkyl-, CF ₃ -, C2-5 -Alkenyl-, C2-5-Alkinyl-, eine Cyano-, Carboxy-, Ci- ₅ -Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Ci _-3 -Alkyloxy-, CF ₃ O-, CHF ₂ O-,

CH ₂ FO-, Amino-, Ci _-5 -Alkylamino-, Di-(Ci _-5 -Alkyl)-amino- oder C _4- 7-Cycloalkylenimino-gruppe bedeuten, und

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C- oder -C-C=C-C-Gruppe bedeutet, die durch R ⁴ und R ⁵ substituiert sein kann, und

R ³ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-3 -Alkylgruppe bedeutet, und

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl- oder C _2- 6-Alkinylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl- oder C _2- 6-Alkinylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und/oder

wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl- oder C _2- 6-Alkinylgruppe gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch ein bis zwei Substituenten ausgewählt aus einer C _3-5 -Cycloalkylgruppe, einer Nitril-, Hydroxy- oder Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci _-5 -Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, einer Allyloxy-, Propargyloxy-,

Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci.s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci _-5 -Alkylsulfanyl-, Ci _-5 -Alkylsulfinyl-,

Ci- ₅ -Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci _-5 -alkyl)- aminocarbonyl-, C _4-7 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-aminosulfonyl-, C _4-7 -Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-

(Ci- ₅ -alkyl)-amino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-, Ci_5-Alkyl- sulfonylamino-, λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino-, C _3-6 -Cycloalkylcarbonylaminogruppe, oder einer Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-gruppe substituiert sein können, wobei die vorgenannten Carbo- und Hetero-cyclen im Ring jeweils durch 1-4 C _1-3 -Alkyl- oder Ci- ₃ -Alkylcarbonylgruppen oder jeweils durch 1-2 Oxogruppen substituiert sein können, und/oder

wobei die Wasserstoffatome der sp ² -hybridisierten Kohlenstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C _2-6 -Alkenyl-gruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder

eine Nitril-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkyloxycarbonyl- oder eine C ₄ - ₇ -Cycloalkyleniminocarbonylgruppe in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Co- ₃ -Alkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder

eine Phenyl-, mono- oder bicyclische Heteroaryl-, Phenyl-Ci _-5 -alkyl- oder mono- oder bicyclische Heteroaryl-Ci _-5 -alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatomen, und Ci- ₅ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-,

Ci-5-alkyl-amino-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci _-5 -Alkyloxy- , Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci- ₅ -Alkyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, bedeutet, und

wenn -L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, kann R ⁴ an E oder G auch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Cß-s-Alkenyl-oxy-, C3- 5-Alkinyl-oxy-, C2-5-Alkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, Ci _-5 - Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonyloxy- oder C _4-7 - Cycloalkyleniminocarbonyloxy-, Phenyl-Co-3-alkyloxy-, Heteroaryl-Co-3- alkyloxy-, Amino-, Ci _-5 -Alkylamino-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-amino-, C _4-7 - Cycloalkylenimino-, Ci _-3 -Acylamino-, Ci _-5 - Alkyloxycarbonylamino-, Ci-s-Alkylaminocarbonylamino-, Di(Ci _-5 - alkyl)aminocarbonylamino- oder eine C _4-7 - Cycloalkyleniminocarbonylamino-gruppe darstellen, wobei die in den vorgenannten Alkyl- oder Cycloalkylresten vorhandenen Methyl oder Methylengruppen jeweils unabhängig voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl,

Dimethylaminocarbonyl-, Ci _-5 Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino- substituiert sein können, und die vorgenannten Phenyl- oder Heteroarylreste gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatomen, und Ci _-5 -Alkyl-, Trifluormethyl-, Amino-, Ci _-5 -alkyl- amino-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci _-5 -Alkyloxy-, Mono-, Dioder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci _-5 -Alkyloxycarbonylgruppe, substituiert sein können,

mit der Maßgabe,

dass zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH ₂ -Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

dass zwei Atome eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist, und

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Ci-sAlkyl-, C^-sAlkenyl- oder C^-sAlkinyl- oder eine Phenyl-Co-5 Alkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylgruppe durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl- oder Ci _-5 Alkoxycarbonyl-gruppe substituiert sein kann, oder sofern R ⁵ mit E oder G verknüpft ist auch eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe darstellen kann, oder

R ⁴ und R ⁵ sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine -C=O-Gruppe, oder eine - CF ₂ - Gruppe bilden können, oder

R ⁴ und R ⁵ sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit dem oder den Kohlenstoffatomen einen 3-7-gliedrigen Carbocyclus oder einen einfach ungesättigten 5-7 gliedrigen Carbocyclus bilden können,

wobei eines der Kohlenstoffkettenglieder dieses Cyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(Ci _-5 -Alkyl)-, - N(Ci-4-Alkylcarbonyl)- oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

wobei zwei direkt benachbarte Kohlenstoffkettenglieder dieser C4 _-7 -Carbocyclen zusammen durch eine -C(O)NH-, -C(O)N(Ci-S-

Alkyl)-, -S(O) ₂ NH-, oder -S(O) ₂ N(Ci _-5 -Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

wobei vier direkt benachbarte Kohlenstoffkettenglieder dieser C ₅ _ ₇ -Carbocyclen zusammen durch eine -0-CH ₂ -CH ₂ -O-GrUpPe ersetzt sein können, und/oder

wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome dieser 3-7-gliedrigen Cyclen gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine oder zwei Ci _-5 -Alkyl-gruppen oder eine

Hydroxy-, Formyloxy-, Ci _-5 -Alkyloxy-, Ci _-5 -Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Ci _-5 -Alkylamino-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-amino-, C _4-7 -Cycloalkylenimino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Cs-e-Cycloalkylcarbonylamino-, Nitril-, Carboxy-Ci _-5 -alkyl-, C 1.5- Alkyloxycarbonyl-Ci- ₅ -alkyl-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonyl-,

Aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci _-5 -alkyl)- aminocarbonyl- oder C _4- 7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein können,

mit der Maßgabe, dass ein solcher, zusammen aus R ⁴ und R ⁵ gebildeter Cyclus,

in dem zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff und ein Sauerstoffatom im Cyclus durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH ₂ -Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der zwei Atome im Ring eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist,

oder das Fragment

die Gruppe bedeutet,

R »13 ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-5 Alkylgruppe bedeutet,

M einen gegebenenfalls durch R ² und R ⁶ substituierten Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring bedeutet, in dem

R ² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-atom oder eine Methyl-, Ethyl-, Vinyl-, Methoxy-, Ethinyl-, Cyano- oder -C(O)NH ₂ -Gruppe darstellt, und

R ⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-atom oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Trifluormethoxy-, eine gegebenenfalls durch Fluoratome substituierte Ci-3-Alkyl-, Cyano-, Amino-, oder NH ₂ C(O)- Gruppe darstellt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei

die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und

die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci- ₃ -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder

eine gegebenenfalls durch eine Ci- ₃ -Alkylgruppe substituierte

Iminogruppe und drei Stickstoffatome,

enthält,

und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen

Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci- ₃ -Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci- ₃ -Alkylamino-, Di-(Ci- ₃ -alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,

und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

und wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,

und wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkyloxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,

und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes

erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,

[1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.

Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[d][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci- ₆ -Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, te/t-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci- ₅ -Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten

C ₂ - ₅ -Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl -Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C ₂ - ₅ -Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1 -butin-1 -yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-Gruppe.

Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen E, G, J, L, M, R ³ -R ⁵ und R ¹³ wie in Ausführungsform 1 beschrieben definiert sind und in denen

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel

darstellt, in dem

K ¹ eine -CH ₂ -, -CHR ^7a -, -CR ^7b R ^7c - oder eine -C(O)-Gruppe bedeutet, und wobei

_R 7a _/R 7b _/R 7c

jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, Ci- ₅ -Alkyloxy-, eine Ci _-5 -Alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R ^7b /R ^7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer - C(R ^7b R ^7c )- entspricht einer -CF ₂ -Gruppe, oder

zwei Reste R ^7b /R ^7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-gliedrigen Carbocyclus bilden können und

K ² und K ³ jeweils unabhängig voneinander eine -CH ₂ -, -CHR ^8a -, -CR ^8b R ^8c - oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, wobei

_R 8a _/R 8b _/R 8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci _-5 -Alkylgruppe bedeutet, und/oder zwei Reste R ^8b /R ^8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden können und

insgesamt maximal vier Reste ausgewählt aus R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^8a , R ^8b und R ^8c vorhanden sein dürfen, und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon-, -CF ₂ - oder eine NR ¹ -Gruppe bedeutet, in der

R ¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Ci _-3 -Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci _-3 -alkyl)-amino-, eine Ci _-5 -Alkyl-, C _2-5 -Alkenyl-CH ₂ -, C _2-5 -Alkinyl-CH ₂ - oder eine C _3-6 - Cycloalkylgruppe bedeutet,

und in dem

A ¹ entweder N oder CR ¹⁰ bedeutet,

A ² entweder N oder CR ¹¹ bedeutet,

A ³ entweder N oder CR ¹² bedeutet,

wobei R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, oder eine Ci- ₅ -Alkyl-, CF ₃ -, eine Cyano-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonyl-,

Hydroxy-, Ci _-3 -Alkyloxy-, CF ₃ O-, CHF ₂ O-, CH ₂ FO-, Amino-, Ci _-5 - Alkylamino-, Di-(Ci _-5 -Alkyl)-amino- oder C^-Cycloalkylenimino- gruppe bedeuten.

Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 oder 2, in denen E, G, J, L, M, R ³ -R ⁵ , R ¹³ , D, K ¹ , K ² und K ³ wie in der ersten oder zweiten Ausführungsform beschrieben definiert sind, und in denen

X eine NR ¹ -Gruppe bedeutet, in der

R ¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-5 -Alkyl-, AIIyI- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, und

A ¹ CR ¹⁰ bedeutet,

A ² CR ¹¹ bedeutet,

A ³ entweder N oder CR ¹² bedeutet,

wobei R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder eine Methyl-, CF ₃ -, Cyano-

, Carboxy-, Ci- ₅ -Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Methoxy-, CF ₃ O-, CHF2O-, CH ₂ FO-Gruppe bedeuten.

Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen D, E, G, J, L, M, R ³ und R ¹³ wie in Ausführungsform 1 , 2 oder 3 beschrieben definiert sind, und in denen

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci_ ₆ -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und/oder

wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci _-6 -Alkylgruppe gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus einer Hydroxy-, Ci _-5 -Alkyloxy-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,

Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci- ₅ -alkyl)-aminocarbonyl-, C ₄ - ₇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci _-5 -alkyl)-amino-, Ci- ₅ -Alkylcarbonylamino-, Ci _-5 -Alkyl- sulfonylamino-, λ/-(Ci _-5 -Alkylsulfonyl)-Ci _-5 -alkylamino-, C _3-6 -Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein können, oder

eine Nitril-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyl-, Cs-e-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Ci _-5 -alkyl)-aminocarbonyl-, Ci- ₅ -Alkyloxycarbonyl- oder eine C _4-7 -Cycloalkyleniminocarbonylgruppe in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-,

Schwefel- oder Co- ₃ -Alkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet, und

wenn -L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, kann R ⁴ an E oder G auch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Methoxy-, Cß-s-Alkenyl-oxy-, C3- 5-Alkinyl-oxy-, C2-5-Alkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, Ci _-5 - Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci- ₅ -alkyl)aminocarbonyloxy- oder C _4-7 - Cycloalkyleniminocarbonyloxy-, Phenyl-Co-2-alkyloxygruppe darstellen, die im Phenylring durch 1-2 Fluoratome oder Methoxygruppen substituiert sein kann, eine Amino-, Ci- ₅ -Alkylamino-, Di-(Ci _-5 -alkyl)- amino-, C _4-7 -Cycloalkylenimino-, Ci-3-Acylamino-, (Ci-3-Acyl)Ci-3- alkylamino-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonylamino-, Ci _-5 -Alkylaminocarbonylamino- , Di(Ci-5-alkyl)aminocarbonylamino- oder eine C _4-7 -

Cycloalkyleniminocarbonylamino-gruppe darstellen, wobei die in den vorgenannten Alkyl- oder Cycloalkylresten vorhandenen Methyl oder Methylengruppen jeweils unabhängig voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Dimethylaminocarbonyl-, Ci _-5 Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-,

Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino- substituiert sein können,

mit der Maßgabe,

dass zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und

Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

dass zwei Atome eine -0-0- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist, und

R ⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-5 Alkyl-, AIIyI-, Propargyl- oder

Benzylgruppe bedeutet, oder sofern R ⁵ mit E oder G verknüpft ist, auch eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe darstellen kann oder

R ⁴ und R ⁵ sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine -C=O-Gruppe, oder

eine - CF ₂ - Gruppe bilden können, oder

sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit dem oder den Kohlenstoffatomen einen 3-7-gliedrigen

Carbocyclus bilden können,

wobei eines der Kohlenstoffkettenglieder dieses Cyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(Ci _-5 -Alkyl)-, - N(Ci-4-Alkylcarbonyl)- oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder

Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder

wobei zwei direkt benachbarte Kohlenstoffkettenglieder dieser C4 _-7 -Carbocyclen zusammen durch eine -C(O)NH-, -C(O)N(Ci-S- Alkyl)-, -S(O) ₂ NH-, oder -S(O) ₂ N(Ci _-5 -Alkyl)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder

wobei vier direkt benachbarte Kohlenstoffkettenglieder dieser C _5-7 -Carbocyclen zusammen durch eine -O-CH ₂ -CH ₂ O-Gruppe ersetzt sein können,

mit der Maßgabe, dass ein solcher, zusammen aus R ⁴ und R ⁵ gebildeter Cyclus,

in dem zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff und ein

Sauerstoffatom im Cyclus durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH ₂ -Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder

in der zwei Atome im Ring eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist.

Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3 oder 4, in denen D, M, R ³ und R ¹³ wie in Ausführungsform 1 , 2, 3 oder 4 beschrieben definiert sind, und in denen

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, die durch R ⁴ und R ⁵ , die wie oben in den Ausführungsformen 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind, substituiert sein kann.

Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 oder 5, in denen

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel

darstellt, in dem

K ¹ eine -CH ₂ -, -CHR ^7a -, -CR ^7b R ^7c - oder eine -C(O)-Gruppe bedeutet, wobei

R ^7a eine Ci-2-Alkylgruppe bedeutet und

R ^7b /R ^7c jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Methoxy- oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, wobei nicht gleichzeitig beide Reste R ^7b /R ^7c über ein

Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, oder zwei Reste R ^7b /R ^7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-gliedrigen Carbocyclus bilden können,

und

K ² und K ³ jeweils unabhängig voneinenader eine -CH ₂ -, -CHR ^8a - oder eine -CR ^8b R ^8c -Gruppe bedeuten, wobei

_R 8a _/R 8b _/R 8c jeweils unabhängig voneinander eine Ci- ₃ -Alkylgruppe bedeutet, und/oder zwei Reste R ^8b /R ^8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden können und

insgesamt maximal vier Reste ausgewählt aus R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^8a , R ^8b und R ^8c vorhanden sein dürfen, und

X eine NR ¹ -Gruppe bedeutet, in der

R ¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-3 -Alkyl-, AIIyI- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, und

A ¹ CR ¹⁰ bedeutet,

A ² CR ¹¹ bedeutet,

A ³ CR ¹² bedeutet,

wobei R ¹⁰ , R ¹¹ und R ¹² jeweils unabhängig voneinander

ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder eine Methyl-, CF ₃ -, Hydroxy-, Methoxy-, CF ₃ O-, CHF ₂ O-, CH ₂ FO-Gruppe bedeuten, und

-L-E-G-J- eine -C-C-C-C-Gruppe bedeutet, die durch R ⁴ und R ⁵ substituiert

sein kann, und

R ³ ein Wasserstoffatom bedeutet, und

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder

eine geradkettige oder verzweigte Ci- ₃ -Alkylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten Ci _-6 -Alkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen Substituenten ausgewählt aus einer Hydroxy-, Ci _-5 -Alkyloxy-, Carboxy-, Ci _-5 -Alkyloxycarbonyl-gruppe substituiert sein können, oder

wenn R ⁴ an E oder G angebunden ist auch ein Fluoratom oder eine

Hydroxy-, Methoxy-, C _3- 5-Alkenyl-oxy-, C _2- S-Al ky I -oxy-, C _3- 6-Cycloalkyl- oxy-, Ci- ₅ -Alkylaminocarbonyloxy-, Di(Ci _-5 -alkyl)aminocarbonyloxy- oder C4 _-7 -Cycloalkyleniminocarbonyloxy-gruppe darstellen kann,

mit der Maßgabe,

dass zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -Chb-Gruppe voneinander getrennt sind,

ausgeschlossen ist, und

R ⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Ci _-5 Alkyl-, AIIyI- oder Benzylgruppe bedeutet, oder sofern R ⁵ mit E oder G verknüpft ist auch eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe darstellen kann, oder

R ⁴ und R ⁵ sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom eine -C=O-Gruppe, oder

eine - CF ₂ - Gruppe bilden können, oder

R ⁴ und R ⁵ sofern sie an das selbe Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit dem oder den Kohlenstoffatomen einen 3-6-gliedrigen

Carbocyclus bilden können,

wobei vier direkt benachbarte Kohlenstoffkettenglieder dieser C _5-6 -Carbocyclen zusammen durch eine -O-CH ₂ -CH ₂ O-Gruppe ersetzt sein können,

R ¹³ ein Wasserstoffatom bedeutet,

M einen durch R ² in 4-Position substituierten Phenyl- oder durch R ² in 5- Position substituierten Pyridylring bedeutet, in dem

R ² ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Methoxy- oder Ethinyl-Gruppe darstellt, und

R ⁶ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt.

Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 in denen D, R3, R13 und M wie oben definiert sind und in denen der zentrale Ring

entweder

bedeutet.

Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 in denen

D ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel

darstellt.

Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 die an den Kettengliedern G und L des 5-gliedrigen zentralen Rings R- konfiguriert sind.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb)

in der A ¹ bis A ³ , K ¹ bis K ³ , M und R ¹ bis R ⁶ wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999, beschriebenen geschützt sein kann, und deren Schutzgruppen in Literatur nach bekannter Methode abgespalten werden können, wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 oder in Analogie zu den Syntheseverfahren die in WO2004/87695, WO2004/87646 oder in WO2003/45912 beschrieben sind durchgeführt werden.

Schema 1

Verbindung der Formel (IIa)

Schema 2

pe

iv) Harnstoffsynt

der Formel (IIa)

wobei

Q/Q ¹ eine Austrittsgruppe oder eine in-situ in eine Austrittsgruppe überführbare Gruppe wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Ci- ₄ -Alkyloxy-, Alkyloxycarbonyloxy-, 4-Nitrophenyloxy-, eine

Trichlormethyl- oder Acyloxy-gruppe darstellt, und PG eine in Literatur bekannte Schutzgruppe der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Trifluoracetyl-gruppe darstellt.

Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) -iv) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach in Literatur bekannter Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

i) Acylierung eines Amins (IVa) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (V) oder (VI) :

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,

Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200 ⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100 ⁰ C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden

Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Ethyl-1-ethoxy-1 ,2- dihydrochinolin-1 -carboxylat,

Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure,

Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid,

Propanphosphonsäurecycloanhydrid,

A^/V-Dicyclohexylcarbodiimid, /V,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/Camphersulfonsäure, /V,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/λ/-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, /V,/V-Carbonyldiimidazol, 5 O-(Benzotriazol-1-yl)-λ/,λ/,/V,λ/'-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat/λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol- 1-yl)-/V,/V,/V,λ/'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/λ/- Ethyldiisopropylamin, O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-λ/,λ/,λ/',λ/'- tetramethyluronium-hexafluorphosphat/λ/-Methylmorpholin,

10 O-Pentafluorophenyl-λ/,λ/,λ/',λ/'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, /V,/V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie Natronlauge, Cäsium-, Kalium- oder Natrium-carbonat oder

15 -hydrogencarbonat oder einer Aminbase wie Pyridin,

Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 200 ⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 ⁰ C, durchgeführt werden.

20

Die Acylierung kann auch mit einem Carbonsäureester (V) oder (VI) und dem Amin (IVa) durch Aktivierung mit Trimethylaluminium durchgeführt werden.

25 Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in

P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995, oder auch im Houben-Weyl Ergänzungsband 22, Thieme Verlag, 2003 und der dort

30 zitierten Literatur beschrieben.

ii) bzw. iii) Abspaltung einer Schutzgruppe

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie

Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 ⁰ C, vorzugsweise bei

Temperaturen zwischen 10 und 50 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines

Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung ener Schutzgruppe kann aber auch nach den in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

iv) Synthese eines Harnstoffs

Die Umsetzung eines Derivates (VIIa) mit einem Isocyanat (VIII) oder einer gegebenenfalls aktivierten Carbaminsäure

IX - wie zum Beispiel einem 4- Nitrophenylcarbaminsäureester - erfolgt in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid,

Dimethylsulfoxid oder Sulfolan oder einem Gemisch der genannten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie Natronlauge, Cäsium-, Kalium- oder Natrium- carbonat oder -hydrogencarbonat oder einer Aminbase wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder

Diisopropylethylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 200 ⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 ⁰ C, durchgeführt werden.

Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb) können analog der Schemata 1 und 2 ausgehend von dem Baustein (IVb) hergestellt werden.

(b) Die Bausteine der allgemeinen Formel (IVa) und (IVb)

in denen A ¹ , A ² , A ³ , K ¹ , K ² , K ³ , X und R ³ wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiol-gruppen durch gängige Schutzgruppen, wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective

Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999, beschriebenen geschützt sein können, und deren Schutzgruppen in Literatur nach bekannter Methode im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können, sind aus der Literatur bekannt, oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können beispielsweise nach in Literatur bekannter Syntheseverfahren oder in Analogie zu in Literatur bekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in WO2006/108709; S. Durand-Henchoz et al. Bull. Soc. Chim. France 1966, 11 , 3413; J. P. Deer et al. Synth. Commun. 2002, 32, 2555; G. J. Quallich et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4116 oder in J. D. Harling et al. Synth. Commun. 2001 , 31 , 787 beschrieben, hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und (IVb), in der R ³ ein Wasserstoffatom bedeutet und A ¹ , A ² , A ³ , K ¹ , K ² , K ³ und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind durch Reduktion der Nitrogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa) und (Xb)

in der A ¹ , A ² , A ³ , K ¹ , K ² , K ³ und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, wie folgt hergestellt werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise

in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie

Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether,

Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetra hydrofu ran, λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber λ/-Ethyl-diisopropylamin, λ/-Ci _-5 -Alkylmorpholin, λ/-Ci _-5 -Alkylpiperidin, λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 ⁰ C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150 ⁰ C, durchgeführt.

(c) Die Bausteine der allgemeinen Formel

(V), (VI) (VIII) (IX) in denen R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ und R ² wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und wobei

Q/Q ¹ beispielsweise eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkyloxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt

die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999, beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können, sind in der Literatur bekannt, oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können beispielsweise nach in der Literatur bekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu in der Literatur bekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in WO2004/87646, WO2003/45912, WO06/32342 oder US2007/0015812 beschrieben, hergestellt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, terf.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl-gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, te/t-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4- Dimethoxybenzyl-gruppe, und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl- gruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen die eingesetzt werden können und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofu ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 ⁰ C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50 ⁰ C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen

zwischen -35 und -25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/t-Butyl- oder te/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 ⁰ C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 ⁰ C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70 ⁰ C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen

auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch chromatographische Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o- Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure,

Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze,

überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen können auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht werden.

Methodik

Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC _5O berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material

Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei.

Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz.

Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz.

Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l.

Durchführung

10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC _5O durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 %

Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigen IC ₅ o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, Thrombophlebitis, der Verhinderung von Reokklusionen nach Bypass- Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Okklusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulzerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Okklusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Die genannten Verbindungen können auch als Antikoagulantien in Zusammenhang mit der Herstellung, Lagerung, Fraktionierung oder

Verwendung von Vollblut oder bei invasiven Therapieverfahren, zum Beispiel zum Beschichten von Prothesen, künstlichen Herzklappen und Kathetern zur Reduktion des Thromboserisikos eingesetzt werden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson ^' sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson ^' sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine

Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur übersicht siehe: Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit darauf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese

Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson ^' scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci., 2003, 23, 5877-86).

Die neuen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze sind auch für die Prophylaxe und Behandlug von arteriellen vaskulären Erkrankungen in der Kombinationstherapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen wie HMG-CoA Reduktase Inhibitoren und Vasodilatatoren, insbesondere ACE-Inhibitoren, Angiotensin Il-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, ß-Rezeptor-Antagonisten, α- Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Ca-Kanalblockern, oder Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase einsetzbar.

Durch Erhöhung der antithrombotischen Wirkung sind die neuen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze auch in der Kombinationstherapie mit anderen Antikoagulantien wie beispielsweise unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin, Fondaparinux oder direkten Thrombinhemmern, zum Beispiel rekombinantem Hirudin oder „active-site"-Thrombinhemmern, einsetzbar

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Azetylsalizylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und

Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin), mit P ₂ T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung

beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin,

Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B.

Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P ₂ T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Experimenteller Teil

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte und/oder IR-, UV-, ¹ H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders

angegeben, wurden R _f -Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F ₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R _f -Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F ₂₅ 4 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R _f -Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F _254S (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.

Die HPLC-MS Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Methode A:

Waters Alliance 2690, Waters ZQ2000 Massen Spektrometer mit Diodenarraydetektor 996. Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFA B: Acetonitril mit 0.8% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.00 95 5 1.00

0.10 95 5 1.00

3.10 2 98 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule X-Terra MS C18, 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.

Methode B:

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996. Als mobile Phase wurde eingesetzt:

A: Wasser mit 0.13% TFA

B: Acetonitril

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 3.50

0.18 95 5 3.50

2.00 2 98 3.50

2.20 2 98 3.50

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian Microsorb 100 C18, 3 μm, 4.6 mm x 30 mm.

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-380 nm.

Methode C:

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996.

Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1 % HCOOH B: Acetonitril mit 0.1% HCOOH

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min 0.00 95 5 1.60

4.50 10 90 1.60

Als stationäre Phase diente eine Säule YMC-Pack ODS-AQ, 3 μm, 4.6 mm x 75 mm.

Methode D: Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996. Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.1 % HCOOH B: Acetonitril mit 0.1% HCOOH

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 1 .60

4.50 10 90 1 .60

Als stationäre Phase diente eine Säule Zorbax StableBond C18, 3 μm, 4.6 mm x 75 mm.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet.

DCM Dichlormethan

DIPEA λ/-Ethyl-diisopropylamin

DMF λ/,λ/-Dimethylformamid

EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunde(n)

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat i. Vak. im Vakuum konz. konzentriert min Minute(n)

NMM λ/-Methyl-morpholin

Rf Retentionsfaktor

Rt Retentionszeit

TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-λ/,λ/,/V,λ/'-tetramethyluroniumtetr afluorborat

TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

Beispiel 1

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-amid

(a) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure (als Hydrochlorid)

10.3 g (48.9 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1- tert.butoxy-ester werden in 50 ml THF gelöst, mit 50 ml 6N Salzsäure (300 mmol) versetzt und drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.Vak. zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 7.89 g (quantitativ) C ₆ HnNO ₃ (145.16) x HCl

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 146

(b) (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure

Zu einer Mischung aus 7.89 g (43.9 mmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure-hydrochlorid in 288 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung werden 13.5 g (87.8 mmol) 4-Chlor- phenylisocyanat gegeben und für 3h bei 80 ⁰ C gerührt. Man gibt weitere 0.6 g des Isocyanats zu und rührt eine weitere Stunde. Anschließend wird das

Reaktionsgemisch abgekühlt und von Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereint und mit 6N wässriger Salzsäure angesäuert. Anschließend extrahiert man dreimal mit Dichlormethan. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 10.0 g (76%)

R _f -Wert: 0.47 (RP-8; Methanol / 5% Natriumchlorid-Lösung 6:4) Ci ₃ Hi ₅ CIN ₂ O ₄ (298.72) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 299/301 (Chlorisotope)

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-amid

Zu einer Lösung aus 299 mg (1 mmol) (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure in 2 ml THF werden 248 mg (0.266 mmol) 2-

Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin zugegeben und 30 min. gerührt.

Dann werden 162 mg (1 mmol) 2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylamin zugegeben und unter Rückfluß für 18 Stunden gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird i.Vak. konzentriert und mittels Chromatographie an

Silicagel (Fließmittel: DCM / (Ethanol/Ammoniak 95:5) 96:4 - 94:6) gereinigt.

Ausbeute: 15 mg (3%)

R _f -Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1 )

C ₂₃ H ₂₇ CIN ₄ O ₃ (442.94)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 443/445 (Chlorisotope)

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Beispiel 4

(2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat- SaIz)

(a) (2S/R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -tert.-butyl- ester-2-methyl-ester

Zu einer Lösung von 4.8 ml (34.2 mmol) Diisopropylamin in 200 ml THF werden bei ~5°C 21.4 ml (1.6 M in n-Hexan, 34.2 mmol) n-Butyllithium-Lösung zugetropft und 10 min gerührt. Dann wird die Mischung auf -35°C abgekühlt und mit einer Lösung von 5.8 g (22.4 mmol) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin- 1 ,2-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-ester-2-methyl-ester in 200 ml THF versetzt. Die Mischung wird innerhalb einer Stunde auf 0 ⁰ C erwärmt und dann auf -78°C abgekühlt. Es werden 2.1 ml (33.7 mmol) Methyliodid zugetropft und für 4 Stunden bei -78°C gerührt. Dann werden 3 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und auf RT erwärmt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Silicagel (DCM / MeOH 4:1) gereinigt.

Ausbeute: 4.2 g (69%)

R _f -Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 80:20) Ci ₃ H ₂₃ NO ₅ (273.33) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 274

(b) (2S/R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-methy lester (Trifluoracetat-Salze)

800 mg (293 μmol) (2S/R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure- 1-tert.-butyl-ester-2-methyl-ester werden in 2.5 ml DCM gelöst, mit 2.5 ml TFA versetzt und 16 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. zur

Trockene eingeengt.

Ausbeute: quantitativ

R _t -Wert: 0.42 min (Methode B) C ₈ Hi ₅ NO ₃ (173.21 )

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 174

(c) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -benzylester- 2-methylester

419 mg (146 μmol) (2S/R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure- methylester (als Trifluoracetat-Salze) werden in 4.5 ml DCM gelöst, bei 0 ⁰ C mit 0.5 ml (292 μmol) DIPEA versetzt und anschließend mit 0.3 ml (175 μmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Es wird 10 min bei 0 ⁰ C und dann 16 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt und mittel RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 114 mg (50%) R _t -Wert: 1.37 min (Methode B) Ci ₆ H _2I NO ₅ (307.34) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 308

Zusätzlich wird erhalten: (2R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-

methylester

Ausbeute: 114 mg (50%) Rt-Wert: 1.41 min (Methode B) Ci ₆ H _2I NO ₅ (307.34) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 308

(d) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -benzylester

114 mg (370 μmol) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1- benzylester-2-methylester werden in 1 ml Methanol gelöst und mit 2.4 ml (605 μmol) 8%iger wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Das

Reaktionsgemisch wird drei Tage bei RT gerührt und dann i.Vak. eingeengt.

Der Rückstand wird mit 1 N HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 100 mg (92%)

R _t -Wert: 1.25 min (Methode B)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 294

(e) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1 -carbonsäure-benzylester (als Trifluoracetat- SaIz)

56 mg (345 μmol) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1- benzylester werden in 0.5 ml DMF gelöst und mit 134 mg (352 μmol) HATU und mit 160 μl NMM versetzt. Die Mischung wird 15 min bei RT gerührt und dann mit 100 mg (341 μmol) 2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird drei Stunden bei RT gerührt und dann mit TFA angesäuert. Das Produkt wird aus dieser Mischung mittels RP-HPLC isoliert. Ausbeute: 104 mg (54%) Rt-Wert: 1.16 min (Methode B) C25H31N3O4 (437.54) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 438

(f) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2-meth yl-1 , 2,3,4- tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz)

104 mg (345 μmol) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-θ-ylcarbamoyO-pyrrolidin-i-carbonsäure-benzyle ster (als Trifluoracetat-Salz) werden in einem Gemisch aus 6 ml THF und 6 ml Methanol gelöst, mit 30 mg Palladium/Kohle (10%ig) versetzt und 2,5 Stunden mit 3 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird die Mischung filtriert und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 75 mg (96%) Rt-Wert: 0.32 min (Methode B) Ci ₇ H ₂₅ N ₃ O ₂ (303.41 ) x CF ₃ CO ₂ H Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 304

(g) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor- phenyl)-amid]-2-[(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz)

75 mg (180 μmol) (2S,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz) werden in 1.5 ml DMF gelöst und mit 122 μl ( 796 μmol) NMM versetzt. Dann werden 30 mg (195 μmol) 4-Chlor-phenylisocyanat zugegeben, und es wird drei Tage bei RT gerührt. Anschließend wird mit TFA sauer gestellt. Das Produkt wird aus dieser Mischung mittels RP-HPLC isoliert. Ausbeute: 62 mg (60%) Rt-Wert: 1.17 min (Methode B) C ₂₄ H ₂₉ CIN ₄ O ₃ (456.98) x CF ₃ CO ₂ H Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 457/459 (Chlorisotope)

Analog kann die folgende Verbindung hergestellt werden:

Beispiel 6

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-amid]- 2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz)

(a) (2R,4R)-4-Methoxy-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- ylcarbamoyl)-pyrrolidin-1 -carbonsäure-benzylester (als Trifluoracetat-

Salz)

100 mg (616 μmol) 2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-ylamin werden in 1.5 ml DCM gelöst und bei RT mit 0.61 ml (1.22 mmol) Trimethylaluminium- Lösung (2M in Toluol) versetzt und 15 min gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird zu 180 mg (614 μmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1- benzylester-2-methylester gegeben und mit 0.5 ml DCM nachgespült. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei RT gerührt und dann auf 2N Natronlauge gegeben. Mit extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat

getrocknet, filtriert und i.Vak. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 169 mg (51 %) Rt-Wert: 1.05 min (Methode B) C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O ₄ (423.52) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 424

(b) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz)

168 mg (313 μmol) (2R,4R)-4-Methoxy-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-θ-ylcarbamoyO-pyrrolidin-i-carbonsäure-benzyle ster (als

Trifluoracetat-Salz) werden analog Beispiel 4 f hydriert.

Ausbeute: 120 mg (95%) Rt-Wert: 0.31 min (Methode B)

Ci ₆ H ₂₃ N ₃ O ₂ (289.38) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 290

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(5-chlor-pyridin-2-yl)- amid]-2-(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als

Trifluoracetat-Salz)

Zu einer Lösung aus 100 mg (778 μmol) 2-Amino-5-chlor-pyridin in 2 ml DCM und 70 μl (867 μmol) Pyridin werden 170 mg (843 μmol) Chlorameisensäure-4- nitrophenylester zugegeben und 3,5 Stunden gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt und als Rohprodukt zu einer Lösung von 120 mg (297 μmol) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure-(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (als Trifluoracetat-Salz) und 125 μl (900 μmol) TEA in 2.5 ml DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wird drei Tage bei RT gerührt und dann mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i.Vak. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels RP-

HPLC gereinigt.

Ausbeute: 54 mg (32%)

Rt-Wert: 0.94 min (Methode B)

C ₂₂ H ₂₆ CIN ₅ O ₃ (443.94) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 444/446 (Chlorisotope)

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Beispiel 11

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2- [(2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (Mischung von Diastereomeren)

(a) Essigsäure-(3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid

Eine Mischung aus 2.2 ml (31 mmol) Dioxolan,1.2 g (9.6 mmol) Piperidin Hydrochlorid, 1.78 g (7.8 mmol) Essigsäure-[3-(2-aminopropyl)phenyl]amid und 5 μl Konz. HCl werden für 7.5 h auf 90 ⁰ C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und Essigester versetzt, die Wasserphase wird mit 2 N NaOH basisch gestellt und 3 x mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen mit Na ₂ SO ₄ wird das Gemisch konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; CH ₂ CI ₂ /EtOH : NH ₄ OH 95:5 110/0- >4/1).

R _f -Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/NH ₄ OH = 80:20:2) Ci ₂ Hi ₆ N ₂ O (204.27) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 205.

(b) Essigsäure-(2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid Formiat

0.71 g (3.5 mmol) Essigsäure-(3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)- amid werden in 2.0 ml Ameisensäure unter Rühren bei Raumtemperatur mit

0.31 ml 37% Formalin-Lösung in Wasser versetzt und bei 70 ⁰ C 4.5 h gerührt.

Die Reaktionsmischung wird konzentriert, mehrmals mit Ethanol versetzt und wieder konzentriert.

R _f -Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/NH ₄ OH = 80:20:2) Ci ₂ Hi ₆ N ₂ O X CH ₂ O ₂ (264.32)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 219.

(c) 6-Amino-2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Dihydrochlorid

0.98 g (3.7 mmol) Essigsäure-(2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)- amid werden im mehrstündigen Abstand mit insgesamt 15 ml 6N HCl versetzt und insgesamt 16 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert.

R _f -Wert: 0.84 (RP-8; Methanol/5%-NaCI-Lösung = 6:4) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 177.

(d) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2- [(2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (Mischung von Diastereomeren)

Die Titelverbindungen werden aus 6-Amino-2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin Dihydrochlorid und (2R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-benzylester und 4-Bromphenylisocyanat gemäß der

Reaktionssequenz 4e, 4f, 4g hergestellt.

R _f -Wert: 0.42 (RP-8; Methanol/5%-NaCI-Lösung = 6:4)

C ₂₄ H ₂₉ BrN ₄ O ₃ (501.42) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Bromisotope).

Beispiel 12 und 13

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2- [(3S)-(2,3-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid und (2R,4R)-4- Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2-[(3R)-(2,3- dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid

Analog Beispiel 11 können die beiden reinen Stereoisomeren hergestellt werden. Dazu wird Essigsäure-(3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)- amid durch präparative Säulenchromatographie mit chiraler stationärer Phase in die Enantiomeren aufgetrennt (SupercriticlaFluidChromatographie: Säule DAICEL-ADH, 250 mm x 20 mm; Fluß 70 ml/min; Eluens: superkritisches

CO2/Methanol + 0.2% Diemethylamin 87/13, Enantiomer 1 R _t -Wert: 5.8 min; Enantiomer 2 R _t -Wert: 6.7 min) und anschließend werden die einzelnen Enantiomere entsprechend der in Beispiel 11 beschriebenen Reaktionssequenz zu den Titelverbindungen umgesetzt.

Diastereomer 1

R _f -Wert: 0.39 (RP-8; Methanol/5%-NaCI-Lösung = 6:4)

C ₂₄ H ₂₉ BrN ₄ O ₃ (501.42)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Bromisotope).

Diastereomer 2

R _f -Wert: 0.39 (RP-8; Methanol/5%-NaCI-Lösung = 6:4)

C ₂₄ H ₂₉ BrN ₄ O ₃ (501.42)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Bromisotope).

Beispiel 14

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-

[(1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (Mischung von

Diastereomeren)

(a) (1-Methyl-3,4-dihydro-isoquinolin-6-yl)-carbaminsäuremethyl ester

Eine Mischung aus 4.13 g (17.5 mmol) N-[3-(2-Methylcarbonylamino- ethyl)phenyl]carbaminsäuremethylester und 35 ml Chloroform wird langsam mit 8.00 g (38.4 mmol) Phosphorpentachlorid versetzt und 16 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch vorsichtig in Wasser gegossen, 45 min gerührt. Es wird 3 x mit Methylenchlorid extrahiert und anschließend wird die

Wasserphase mit 4N NaOH basisch gestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet Ausbeute: 2.6 g (68%) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 219

(b) (1 ,2-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)- carbaminsäuremethylester

Eine Mischung aus 1.00 g (4.5 mmol) (1-Methyl-3,4-dihydro-isoquinolin-6-yl)- carbaminsäuremethylester, 2.3 ml (37 mmol) Methyliodid und 25 ml EtOAc wird 72 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert in 10 ml Methanol aufgenommen und portionsweise mit 140 mg (3.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h wird das Gemisch konzentriert und chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 90:10).. Ausbeute: 93%

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 236

Rt-Wert: 0.78 min Methode B

(c) 6-Amino-1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin Hydrobromid

Eine Mischung aus 110 mg (0.47 mmol) (1 ,2-Dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isoquinolin-6-yl)-carbaminsäuremethylester, 2.0 Ml 33% HBr in Eisessig und 2.0 ml Eisessig werden 1.5 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser versetzt und die Wasserphase abgetrennt und gefriergetrocknet.

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 177

Rt-Wert: 0.28 min Methode B

(d) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)- amid]-2-[(1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid x CF3COOH (Mischung von Diastereomeren)

Eine Mischung aus 100 mg 6-Amino-1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin Hydrobromid, 90 mg (0.30 mmol) (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4- methoxy-pyrrolidin-2-carbonsäure und 0.25 ml Triethylamin in 5 ml THF wird langsam mit 0.71 ml 50% Propanphosphonsäurecycloanhydrid in Essigester versetzt und 3 h auf 75°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, mit TFA sauer gestellt und chromatographisch gereinigt. R _t -Wert: 1.13 min (Methode B) C ₂₄ H ₂₉ CIN ₄ O ₃ (456.97) x CF ₃ CO ₂ H Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 457/459 (Chlorisotope)

Beispiel 15 und 16

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2- [(R)-(1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid und (2R,4R)-4- Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-brom-phenyl)-amid]-2-[(S)-(1 ,2- dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid

Analog Beispiel 14 können die beiden reinen Stereoisomeren hergestellt werden. Dazu wird 6-Amino-1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin Hydrobromid durch präparative Säulenchromatographie mit chiraler stationärer Phase in die Enantiomeren aufgetrennt (DAICEL OJ-H, 250 mm x 20 mm, 5 μM, Hexan + 0.2% Cyclohexylamin/Isopropanol 60/40, Flußrate 15 ml/min, Enantiomer 1 R _t -Wert: 9.2 min; Enantiomer 2 R _t -Wert: 14.1 min) und anschließend werden die einzelnen Enantiomere entsprechend der in Beispiel 14 beschriebenen Reaktionssequenz zu den Titelverbindungen umgesetzt.

Diastereomer 1

R _t -Wert: 1.20 min (Methode B)

C ₂₄ H ₂₉ BrN ₄ O ₃ (501.42) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Bromisotope)

Diastereomer 2

R _t -Wert: 1.19 min (Methode B)

C ₂₄ H ₂₉ BrN ₄ O ₃ (501.42) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Bromisotope)

Beispiel 52

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin-6-yl)-amid

(a) 2-Methyl-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin

Eine Mischung aus 400 mg (2.0 mmol) 1-Methyl-3,5-dinitro-pyridon, 300 mg 1- Methyl-piperidin-3-on und 15 ml 2M Ammoniak in Methanol werden 20 h auf 60 ⁰ C erwärmt. Es wird konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel, CH ₂ CI ₂ /MeOH 98/2). Ausbeute: 15% R _t -Wert: 0.25 min (Methode B) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 194

(b) 2-Methyl-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin

Eine Mischung aus 75 mg (0.311 mmol) 2-Methyl-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-8- aza-isochinolin, 50 mg Raney-Nickel und 10 ml Methanol wird bei 3 bar Wasserstoffdruck 4 h reduziert. Anschließend wird filtriert und eingeengt. Ausbeute: quantitativ

R _f -Wert: 0.1 (Kieselgel; CH ₂ CI ₂ /Methanol 9/1 ) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 164

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- [(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin-6-yl)-amid x CF ₃ COOH

Man erhält die Titelverbindung aus 2-Methyl-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza- isochinolin analog Beispiel 14 d. Rt-Wert: 1..03 min (Methode B) C ₂₂ H ₂₆ CIN ₅ O ₃ (443.93) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 444/446 (Chlorisotope)

Beispiel 53

(2R,4R)-4-Methoxy-2-methyl-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(5-chlor-pyridin-2- yl)-amid]-2-[(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin-6-yl)-amid

Man erhält die Titelverbindung aus 2-Methyl-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza- isochinolin analog Beispiel 6 a, 6b, 6c. R _t -Wert: 0.96 min (Methode B) C ₂₂ H ₂₇ CIN ₆ O ₃ (458.94) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 459/461 (Chlorisotope)

Beispiel 54

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-5-aza-isochinolin-7-yl)-amid x CF3COOH

2-Methyl-7-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-5-aza-isochinolin wurde analog Beispiel 52 a und 52b aus 1-Methyl-3,5-dinitro-pyridon und 1-Methyl-piperidin-4-on hergestellt und gemäß Beispiel 14 d zur Titelverbindung umgesetzt. R _t -Wert: 0.99 min (Methode B) C ₂₂ H ₂₆ CIN ₅ O ₃ (458.94) x CF ₃ CO ₂ H Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 444/446 (Chlorisotope)

Beispiel 55

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- [(1 ,2-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin-6-yl)-amid x CF3COOH

1 ,2-Dimethyl-6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-aza-isochinolin wurde analog Beispiel 52 a aus 1-Methyl-3,5-dinitro-pyridon und 1-Butoxycarbonyl-piperidin-2- methyl-3-on, anschließender Butoxycarbonylabspaltung mit TFA, Leukart- Wallach-Reaktion gemäß Beispiel 11b und Reduktion der Nitrogruppe analog Beispiel 52b hergestellt und gemäß Beispiel 14 d zur Titelverbindung umgesetzt. R _t -Wert: 1.07 min (Methode B)

C ₂₂ H ₂₈ CIN ₅ O ₃ (457.96) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 458/460 (Chlorisotope)

Beispiel 56 (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2- methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin-6-yl)-amid

(a) 2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin

2-Butoxycarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin wird mit methanolischer HCl entschützt und anschließend gemäß Beispiel 11 b methyliert.

R _t -Wert: 0.84 min (Methode B) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 206

(b) 2-Methyl-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin und Regioisomere

Eine Mischung aus 1.04 g (5.0 mmol) 2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8- methoxycarbonyl-isochinolin und Schwefelsäure wird langsam bei -7°C mit 0.57 g-Kaliumnitrat versetzt, 15 min bei -7°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird langsam auf Eiswasser gegossen, mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält ein Gemisch von Regioisomeren. R _t -Wert: 0.87 min (Methode B)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 251

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- [(2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin-6-yl)-amid

Man erhält die Titelverbindung aus 2-Methyl-6-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-8- methoxycarbonyl-isochinolin (im Gemisch mit Regioisomeren) durch Reduktion der Niotrogruppe mit Pd/Kohle und anschließende Amidkupplung von 2-Methyl- 6-amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-8-methoxycarbonyl-isochinolin gemäß Beispiel 14 d.

Rt-Wert: 1.18 min (Methode B)

C ₂₅ H ₂₉ CIN ₄ O ₅ (500.98) x CF ₃ CO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 501/503 (Chlorisotope)

Beispiel 57

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-chlor-phenyl)-amid]-2-[(2- methyl-4-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (Isomerengemisch)

(a) N-Methyl-N-(4-nitrophenylmethyl)-2,2-dimethoxy-ethylamin

Eine Mischung aus 1.56 g N-Methyl-N-(4nitrobenzyl)amin in 40 ml THF wird mit 2.85 ml einer 45% Lösung von 2,2-Dimethoxyacetaldehyd in tert.- Butylmethylether versetzt. Dann werden 24 mg p-TsOHx H2O und 1.12 ml Eisessig zugegeben und 2 h gerührt. Anschließend gibt man portionsweise 1.81 g Natriumcyanborhydrid zu und rührt weitere 2 h nach. Zur Mischung werden 5ml Wasser gegeben, dann wird auf ca. 30% des Volumens eingeengt, der Rückstand wird mit wasser versetzt und 3 x mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, konzentriert und das rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Alox; Petrolether/EtOAc 8/2 -> 7/3). Rt-Wert: 2.2 min (Methode D) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 255

(b) 6-Nitro-4-methoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

Eine Mischung aus 0.83 g N-Methyl-N-(4-nitrophenylmethyl)-2,2-dimethoxy- ethylamin und 3.0 ml Trifluormethansulfonsäure wird im Trockeneis/Ethanolkühlbad hergestellt, langsam auf Raumtemperatur gebracht und 18 h gerührt. Dann wird auf Eiswasser gegossen, mit 2N NaOH alkalische

gestellt, 3x mit EtOAc extrahiert, die organischen Phasen werden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet konzentriert und durch mehrmalige Chrtomatographie gereinigt. R _t -Wert: 1.7 min (Methode D) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 223

(c) 6-Amino-4-methoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

Eine Mischung aus 70 mg 6-Nitro-4-methoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin, 25 mg Pd/Kohle und 5.0 ml MeOH wird 9 h bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird filtriert und eingeengt. Ausbeute : quantitativ

R _f -Wert: 0.75 (RP-8; Methanol/5%-NaCI-Lösung = 6:4) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 193

(d) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-chlor-phenyl)-amid]-2- [(2-methyl-4-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl)-amid (Isomerengemisch)

Die Titelverbindung wird aus 6-Amino-4-methoxy-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin und (2R,4R)-1-(4-Chlor-phenylcarbamoyl)-4-methoxy-pyrrolidin-2- carbonsäure gemäß Beispiel 4 e hergestellt.

R _t -Wert: 2.8 min (Methode D)

C ₂₄ H ₂₉ CIN ₄ O ₄ (472.96) x HCO ₂ H

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 473/475 (Chlorisotope)

Beispiel 58

(2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1-[(4-brom-phenyl)-amid]-2-[(2- methyl-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-amid x HCOOH

(a) 2-Methyl-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

Die Titelverbindung wird aus 5,8-Difluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gemäß Beispiel 11 b hergestellt.

Rt-Wert: 1.6 min (Methode D) Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 184

(b) 2-Methyl-5,8-difluor-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

Eine eisgekühlte Mischung aus 0.94 g (5.1 mmol) 2-Methyl-5,8-difluor-1 , 2,3,4- tetrahydro-isochinolin und 2.8 ml konz. H ₂ SO ₄ wird langsam mit 0.36 ml 65% Salpetersäure versetzt. Dann wird 2.5 h unter Eiskühlung gerührt und das Gemisch dann auf Eiswasser gegossen. Es wird mit NaOH alkalisch gestellt, 3 x mit EtOAc extrahiert, die organischen Phasen werden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet , filtzriert und konzentriert. Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 229

(c) (2R,4R)-4-Methoxy-pyrrolidin-1 ,2-dicarbonsäure-1 -[(4-brom-phenyl)-amid]-2- [(2-methyl-5,8-difluor-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)-amid x HCOOH

Die Titelverbindung wird aus 2-Methyl-5,8-difluor-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin analog der Synthesesequenz 52b, 14d zur Titelverbindung umgesetzt. R _f -Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 95:5:0.5) C ₂₃ H ₂₅ BrF ₂ N ₄ O ₃ (523.36) x HCO ₂ H Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 523/525 (Bromisotope)

Analog zu den obigen Syntheseschritten bzw. in Analogie zu Literatursynthesewegen können die folgenden Verbindungen aus literaturbekannten oder in Analogie zu literaturbekannten Synthesewegen herstellbaren Anilinen und Prolinderivaten hergestellt werden:

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Beispiel A

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird

gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel B

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml

Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel C

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Milchzucker 98.0 mg

(3) Maisstärke 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215.0 mg

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel D

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Milchzucker 136.0 mg (3) Maisstärke 80.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg

(5) Magnesiumstearat 4.0 mg

600.0 mg

Herstellung:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel E

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg

(4) Magnesiumstearat 2.0 mg

160.0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel F

Kapseln mit 350 mα Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430.0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel G

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg

Herstellung:

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 ⁰ C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.