Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indolinone der allgemeinen Formel deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere die von Endothelzellen, z. B. bei der Angiogenese, auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z. B.

VEGFR2, EGFR, IGF1R,) nicht Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z. B. c-src), und Serin/Threonin-Kinasen (wie z. B. Cyclin-abhängige Kinasen), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Ri kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest dar- stellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei X für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht, RI für ein Wasserstoffatom, eine Cl-4-Alkoxycarbonyl-oder C2-4-Alkanoylgruppe steht,

R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cl 6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2 6-Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Cl 3-Alkyl-oder Cl 3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht, für eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, durch Cl 3- Alkyl-oder Cl 3-Alkoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, steht, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cl 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- , Cyano-, Aminomethyl-, Nitro-oder Aminogruppe substituierte Phenylgmppe steht, für eine C4 6-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl-oder Naphthylgruppe steht, für eine gegebenenfalls durch eine. C 3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die im heteroaromatischen Teil eine gegebenenfalls durch eine Cl 3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cl 3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C 3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome, oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cl 3-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die im heteroaromatischen Teil ein oder zwei Heteroatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, steht, R3 3 für ein Wasserstoffatom oder eine Cl 6-Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, CI-3-Alkoxy-, CI-3-Alkylsulfenyl-, CI-3-Alkylsulfinyl-, CI-3- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, C1- 3-Alkylamino-, Di- 3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3- Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,

R4 für eine gegebenenfalls durch 7 substituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, die zusätzlich durch ein Chlor-oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht, fiir eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder für eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5-und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor-oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder wobei an die vorstehend erwähnten 5-und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Cl 3-Alkylgruppen stehen, und R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Cyanogruppe steht, für eine Methoxygruppe oder eine C2 3-Alkoxygruppe steht, die in 2-oder 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- oder 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino-und Dialkylaminogruppen durch eine Phe- nylgruppe substituiert sein kann, für eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C1_3-Alkylamino-, Di- (CI-3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-5alkanoylamino-, C1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Cl 3-Alkylaminosulfonyl-oder Di-(CI 3- Alkyl)-aminosulfonylgruppe steht, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino-und Dialkylaminogruppen durch eine Carboxy-, Ct. 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ct-3-alkyl)- aminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl-oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und jeweils zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten Alkanoylamino-oder Alkysulfonylaminogruppen durch eine Phenyl, Amino-, CI-3-Alkylamino-, Di- (CI-3- alkyl)-amino-oder eine 4 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,

fiir eine C2 4-Alkylaminogruppe steht, die endständig in 2-, 3-oder 4-Stellung durch eine Amino-, CI-3-Alkylamino-, Di- (CI-3-Alkyl)-amino-, Benzylamino-, N- (Ci-3- Alkyl)-benzylamino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylaminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2-5-Alkanoyl-, Benzoyl-, C1-5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die zuletzt erwähnten C2-5-Alkanoyl-oder CI-s- Alkylsulfongruppen im Alkylteil durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, für eine Carbonylgruppe steht, welche durch eine Hydroxy-, Cl 3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, N-(C1-5-Alkyl)-C1-3-alkylamino- oder C5-7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, für eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C5-7- Cycloalkylamino-oder Phenyl-Ci-s-alkylaminogruppe substituiert sein kann, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C]-4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder C2 4-Alkenyl-oder Cl 4-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C]-4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, Ci-3-Alkoxycarbonyl-, C2-4-Alkanoyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-oder Nitrogruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3-oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, für eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1, 1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N- 3-Alkyl)-piperazino-oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5-bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cl 3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino-oder C24-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, oder durch eine C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

für eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Meth- oxygruppen mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom-oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy-oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino-oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, oder fur eine Imidazolyl oder lH-CI-3-Alkylimidazolylgruppe steht.

Falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Tautomeren Verbindungen der Formel I' Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I, worin Rl einen abspaltbaren Prodrugrest darstellt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin der Sulfonylaminorest der Formel R2-SO2NR6-mit der 5-Position der Indolinongruppe verknüpft ist.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin

R ? mr eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1, 1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N- 3-Alkyl)-piperazino-oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5-bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5-bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cl 3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino-oder ¬2-4- Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, oder durch eine C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Ci-s-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfenyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Cl 3-Alkylamino-, Di-(C 3-Alkyl)-amino-, C2 s-Alkanoylamino-oder N-(CI 3-AlkyIamino)-C2 5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, insbesondere fur eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine CI-3-Alkyl-, CI-3-Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausfìihrungsform steht R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cl 4-Alkylgruppe, eine C3 s- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4- Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Cl 3-Alkyl-oder Cl 3-Alkoxygruppe substituiert sein kann.

Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandenen Carboxy-, Amino-oder Iminogruppen durch iii-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.

Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl-und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-,

Pyridinoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Cl l6- Alkoxycarbonylgruppe wie die tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentlyoxycarbonyl-, Hexyloxy- carbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl-oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-CI_6- alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-oder Phe- nylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4- alkoxy-CI4-alkoxycarbonyl-oder RcCO-O- (RdCRe)-O-CO-Gruppe, in der Rc eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe, Re ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rd ein Wasserstoffatom oder eine Cl 3-Alkylgruppe oder einen RfCO-O- (RgCRh)-O-Rest, worin Rf eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom, eine CI-3-Alkyl-, CS 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rh ein Wasserstoffatom oder eine Cl 3-Alkylgruppe darstellen, zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überfìihrbare Gruppe verwendet werden können.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X für ein Sauerstoffatom steht, Ri für ein Wasserstoffatom steht, R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Phenylgruppe substituierte Cl 3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4-Alkenylgruppe steht,

für eine Phenylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, durch C 3-Alkyl-oder Cl 3-Alkoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Nitro-oder Aminogruppe substituierte, Phenylgruppe steht, für eine C4 6-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl-oder Naphthylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cl 3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl- , Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-oder 1- 3-Alkyl)- imidazolylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Cl 4-Alkylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine Cl-3- Alkyl-, Cl 3-Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, R4 für eine gegebenenfalls durch R7 substituierte Phenylgruppe steht, die zusätzlich durch eine Chlor-oder Nitrogruppe substituiert sein kann, Rs und R6 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und R7 fuir ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom steht, für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Cl-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamihnocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3- alkylaminocarbonyl-, N- 3-alkyl)-Cl 3-alkylaminocarbonyl-oder 5-bis 7- gliedrige Cycloalkylenimnocarbonylgruppe steht, für eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C]-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- C1-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7- gliedrige Cycoalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Phenyl-Ci-3-alkylamino-, N- (Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino- oder 5-bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei Cl 3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino-oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-

gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6-und 7- gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N- (C1-3-Alkyl)-imino-, N- (Phenyl-C1-3-alkyl)- imino-oder N- (C1-5-Alkoxycarbonyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, fiir eine Amino-, C1_3-Alkylamino-, Phenyl-CI-3-alkylamino-, Cl 5-Alkanoylamino-,<BR> Phenyl-CI-4-alkanoylamino-, C1-s-Alkoxycarbonylamino-, Phenyl-C1-3-<BR> alkoxycarbonylamino-, CI-5-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-CI-3-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Ci-s-Alkylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Cl 3-Alkylteil durch eine Carboxy-, Cl 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- Alkylaminocarbonyl-, Di- 3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-CI 3- alkylaminocarbonyl-, N- 3-alkyl)-Cz 3-alkylaminocarbonyl-, 2- Dimethylaminoethylaminocarbonyl-, N-Methyl- (2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonyl-oder C4-6-Cycalkylenimnocarbonylgruppe oder ab Position 2 auch durch Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-p, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, C2-5-Alkanoylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylamino-, C1-5-Alkoxycarbonylamino- oder N-(C1-5-Alkoxycarbonyl)-C1-3- alkylaminogruppe substituiert sein kann, ßlr eine Imidazlyl-oder 1-C1-3-Alkyllimidazolylgruppe steht.

Dabei sind solche Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin R7 für eine Cl 3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci_3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-CI-3- alkylaminocarbonyl-, N- (Phenyl-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylaminocarbonyl-, 5-bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Phenyl-C1-3- alkylamino-, N- 3-alkyl)-Cí 3-alkylamino-oder 5-bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei Cl 3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino-oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5-bis 7-gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine

Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6-und 7-gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N- 3-Alkyl)-imino-, N- (Phenyl-C1-3-alkyl)-imino- oder N-(C1-5-Alkoxycarbonyl)-iminogruppe ersetzt sein kann.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoffatom, Ri ein Wasserstoffatom, R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Cl 3-Alkylgruppe, eine CI-3- Perfluoralkylgruppe oder eine Phenylvinylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine C1- 3-Alkyl-, Cl 3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann, eine 04-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl-oder Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-oder 1- (C1-3-Alkyl)- imidazolylgruppe, R3 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, durch eine CI-3- Alkyl-, Cl-3-Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, R4 eine Phenylgruppe, die durch R7 und zusätzlich durch ein Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei R7 ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Methoxyczarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl- methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-oder Piperidinocarbonylgruppe, eine Methyl-oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl-methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Amino-, Cl4-Alkylamino-, Di-Cz4-alkylamino-, Benzylamino-, N-Benzyl-C1-4-alkylamino-, C2-4-Alkanoylamino-, N-C1-4-alkyl-C2-4-alkanoylamino- tert. Butyloxycarbonylamino-, N-Methyl-tert. butyloxycarbonylamino-, Pyrrolidino-, Pyrrolidinomethyl, Hydroxypyrrolidinomethyl, Hydroxymethylpyrrolidinomethyl,

Piperidino-, 4- (3-Aminopropyl)-piperidino-, 4- (3-Acetylaminopropyl)-piperidino-, Dimethylpiperidino-, 2-Oxo-piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Benzyl- piperazino-, 4-tert. Butoxycarbonyl-piperazino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, oder eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Cl 3-Alkanoylamino-, Phenylacetylamino-, tert. Butoxycarbonylamino-, Piperidinomethylcarbonylamino-, Cl 4- Alkylsulfonylamino-, Phenyl-methylsulfonylamino-oder Phenylsulfonylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Methyl-oder Ethylteil jeweils durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl-oder N-Methyl- (2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe oder der Ethylteil auch ab Position 2 durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylalkylamino-, N-Benzyl- methylamino-, C2-3-Alkanoylamino-, N-Methyl-C2-3-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-Methyl-tert. butyloxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Imidazolyl-oder 1-Methylimidazolylgruppe, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, bedeuten ; sowie deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R4 eine in 3-oder 4- Stellung, insbesondere in 4-Stellung durch R7 substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der X, R2, R3 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und R8 eine der für Rl angegebenen Bedeutungen oder eine Schutzgruppe fiir das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei Rg auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und Zl ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppe, z. B. ein Chlor-oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy-oder Benzyloxygruppe, bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel in dem R4 und Rs wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.

Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und als Festphase ein Harz wie ein 4-(2', 4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischen- glied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgefiihrt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abge- spalten werden kann.

Bedeutet Zl in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Bedeutet Zl in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Rl und R3 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-S02-OH (V), in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ge- gebenenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V wie dessen Halogenid in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Mit einer entsprechenden Sulfonsäure wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (1H- Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotriazol-l-yl)- 1, 1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol , N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base

wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergefiihrt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-oder Dialkyl- aminoverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester-oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Losungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'- Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-1-yl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (lH-Benzotriazol-l-yl)-l, l, 3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladiun<Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar..

Die anschließende Reduktion einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie methanolischem Ammoniak., ethanolischem Ammoniak, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton, Dichlormethan oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/K. ohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E.

L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 vom 4. Juni 1998 beschrieben.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, inbesondere Endothelzellen, z. B. bei der Angiogenese.

Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft : Test 1 Inhibierung der Proliferation von kultivierten humanen Tumorzellen Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B bzw. der nicht-kleinzelligen Lungen Tumorzell-Linie NCI-H460 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) bzw. RPMI1640 Medium (Gibco) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT-lB-Zellen in

Cytostar multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht bzw. 3000 cells per well für NCI-H460-Zellen und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO ; Endkonzentration : 0.1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die, die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallac 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. ICso-Werte für die Inhibé- rung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden-unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung-berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.

Test 2 In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktmäusen 106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMR1 nu/nu ; 25-35 g ; N = 10-20) subkutan injiziert ; alternativ wurden kleine Stückchen von SK- UT-1B-oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt einer Verbindung auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 1 (es bedeuten ++ : 0. 01 uM, + : 0.01-1.0 uM) : Verbindung Hemmung der SKUT-1B- (Beispiel Nr.) Proliferation 2 + 4 ++ 9 + 12 + 20 + 22 + 23 + 31 ++ 36 ++ 42 + 56 ++ 58 + 66 ++ 70 + 71 + 72 + 80 ++ 88 + 98 + 99 ++ 101 ++ 104 ++ 112 ++ 117 + 120 ++ 134 ++ 142 + 143 + 144 + 145 + 158 + 164 + 186 ++ 207 +

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.

Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkom) ; Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen ; Leukämie, Lymphom und solide Tumore ; Haut- Erkrankungen (z. B. Psoriasis) ; Knochen-Erkrankungen ; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B.

Restenose und Hypertrophie).

Die neuen Verbindungen können zur Kurz-oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen"State-of-the-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu begrenzen :

Verwendete Abkürzungen : CDI N, N'-Carbonyldiimidazol DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid TBTU 0- (Benzotriazol-1-yl)-NN, N'-N'-bis (tetramethylen)- uroniumhexafluorophosphat THF Tetrahydrofuran Herstellung der Ausgangsverbindungen : Beispiel I 4-LN-Acetel-N-(2-trifluoracetlaminoethyl !-aminol-anilin a. 4- (2-tert. Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzol 4.2 g (29.7 mMol) N-tert. Butoxycarbonyl-ethylendiamin, 5.0 g (31.2 mMol) 4-Fluor- nitrobenzol und 7.0 g (50.6 mMol) Kaliumcarbonat werden in 25 ml DMSO 9 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abdekantiert und nochmals eingedampft. Das Produkt wird mit Ether verrührt und abgesaugt.

Ausbeute : 3.2 g (38 % der Theorie), Schmelzpunkt : 119°C Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Toluol/Essigester = 7 : 3) C13Hl9N304 (281.31) Massenspektrum : (M-H)-= 280 b. 4-(2-Trifluoracetylamino-ethelamino !-nitrobenzol 1.5 g (5.3 mMol) 4- (2-tert. Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 15 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter

Eiskühlung 0.8 ml (5.7 mMol) Trifluoessigsäureanhydrid zugegeben. Man läßt die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 98 : 2) gereinigt.

Ausbeute : 1. 2 g (81 % der Theorie), Ri-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1) CloHloF3N3o3 (277.21) Massenspektrum : (M-H)-= 276 c. 4-fN-Acetvl-N- !-aminol-nitrobenzol 0.6 g (2.1 mMol) 4-(2-Trifluoroacetylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 10 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 2 ml (21.2 mMol) Essigsäureanhydrid 5 Stunden bei 80°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.7 g (97 % der Theorie), Ri-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol =19 : 1) C12H12F3N3O4(319.24) Massenspektrum : (M-H)-= 318 d. 4-[N-Acetyl-N-(2-trifluoroacetylamino-ethyl)-amino]-anilin 0.7 g (2.1 mM ol) 4-[N-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-nitrobenz ol werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle 3 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.

Ausbeute : 0.6 g (91 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 9 : 1 : 0.1) C12Hl4F3N302 (289. 26) Massenspektrum : (M-H)-= 288, (M+Na) + = 312 Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt :

(1) 4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C12H19N3O(221.31) Massenspektrum : (M+H) + = 222 (2) 4- [N- (2-Acetylamino-ethyl)-N-acetyl-aminoj-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Essigester/Methanol = 8 : 2) C12Hi7N302 (235.28) Massenspektrum : (M+Na)+ = 258, (M-H)- = 234 (3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Essigester/Methanol = 9 : 1) (4) [N- (2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl-aminoj-anilin Ri-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Essigester/Methanol = 9 : 1) (5) 4-{N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino]- anilin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0.1) C14H21N302 (263. 34) Massenspektrum : (M+Na) + = 286 (6) 4- {N- [2- (N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino}-anilin Ru-vert : 0. 3 (Kieselgel ; Essigester/Methanol = 9 : 1) C13Hl9N302 (24931) -Massenspektrum : (M-H)-= 248, (M+Na) + = 272 (7) 4- (Dimethylaminocarbonylmethylamino)-anilin Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) CloH1sN30 (193.25) Massenspektrum : (M+H)+ = 194, (M+Na)+ = 216 (8) 4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-anilin

Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C12H16N2O3(236.27) Massenspektrum : (M-H)'= 235, (M+Na) + = 259 (9) 4- [N- (3-Dimethylamino-propyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 8.5 : 1.5 : 0.15) C14H23N3O(249.36) Massenspektrum : (M-H)-= 248, (M+H) + = 250 Beispiel II 4-rN- (2-Benzvloxvcarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilin 450 mg (1.26 mMol) 4- [N- (2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel I) werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg Lindlar-Katalysator 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 410 mg (99 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Essigester/Dichlormethan= 7 : 3) C7sH2lN303 (327. 38) Massenspektrum : (M+Na) += 350, (M-H)- = 326 Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 4- {N- [2- (N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino}-anilin Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) ClsH23N30 (297.40) Massenspektrum : (M+H)+ = 298, (M-H)-= 296 (2) 4-{N-L2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino}- anilin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Cl9H25N30 (311.43) Massenspektrum : (M+H) + \ 312

Beispiel III 4-rN- (2-Trifluoracetvlamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-aminol-anilin a. 4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol 20 g (92.5 mMol) 4- (Methylsulfonylamino)-nitroanilin werden in 155 ml DMSO gelöst und unter Eiskühlung mit 11.7 (104 mMol) Kalium-tert. butylat versetzt. Nach 1 Stunde werden 13.5 ml (121 mMol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend auf Eiswasser. Es wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben.

Ausbeute : 27.1 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt : 73-75°C Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) C11H14N2O6S(302.31) Massenspektrum : (M+Na) + = 325, (M-H)'= 301 b. 4- !-nitrobenzol 26.8 g (88. 6 mMol) 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzo l werden in 320 ml Ethanol suspendiert und mit 268 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt anschließend 268 ml 1 N Salzsäure zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ethanol und Ether gewaschen, und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 21.9 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt : 215-218°C Ri-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 9 : 1 : 0.1) CgHIoN206S (274.25) Massenspektrum : (M-H)-= 273 c. 4- !-nitroben

Zu einer Lösung von 3 g (10.9 mMol) 4- (N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino)- nitrobenzol in 30 ml DMF werden 2.5 g (15.4 mMol) CDI gegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min NH3 eingeleitet. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben.

Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, tocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Ether gewaschen.

Ausbeute : 2.3 g (78% der Theorie), Schmelzpunkt : 160°C Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Essigester/Dichlormethan = 3 : 2) d. 4-LN- (2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzol 2.3 g (8.4 mMol) 4- (N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 35 ml (35 mMol) Boran-THF (1 M Lösung in THF) 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Anschließend werden 30 ml 6 N Salzsäure zugesetzt, und es wird weitere 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 1.7 g (77 % der Theorie), Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C9H13N304S (259.29) Massenspektrum : (M+H) = 260, (M-H)-= 258 e. 4-rN- (2-Trifluoracetylamino-ethvl)-N-methvlsulfonvl-aminol-anilin Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von 4- [N- (2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl- amino]-nitrobenzol mit Trifluoressigsäureanhydrid in Trifluoressigsäure und anschließender katalytischer Reduktion analog Beispiel Id mit 10% igem Palladium/Kohle in Methanol.

Ausbeute : 76 % der Theorie, Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Analog Beispiel III wurden folgende Verbindungen hergestellt :

(1) 4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 6) Schmelzpunkt : 78°C C12H18N2O4S(286.35) Massenspektrum : (M+Na) + = 309, (2M+Na) += 593 (2) 4- {N- [2- (N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-methylsulfonyl-amino)-ani lin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0.1) (3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methylsulfonyla-mino]-anolin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0.1) C11H17N3O3S(271.34) Massenspektrum : (M+H)+ = 272, (M+Na)+ = 294 (4) 4- {N- [2- (N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-ethylsulfonyl-amino}-anil in Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 19 : 1 : 0. 1) Schmelzpunkt : 140°C Cl3H21N303S (299.39) Massenspektrum : M+ = 299 (5) 4- [N- (2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 19 : 1 : 0.1) C12H19N3O3S(285.36) Massenspektrum : (M-H)-= 284, (M+Na) + = 308 (6) 4-{N-[2-(N-Methyl-N-trifluoracetyl-amino)-ethyl]-N-methylsul fonyl-amino}-anilin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) Beispiel IV 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino]-anilin

a. N- (2-Dimethylamino-ethvl)-phenylsulfonamid 2.8 g (30 mMol) N, N-Dimethylethylendiamin werden in 100 ml Dichlormethan und 8.3 ml (60 mMol) Triethylamin vorgelegt. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 3.9 ml (30 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid in 100 ml dichlormethan zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 6.8 g (99 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak= 9 : 1 : 0.1) C10H16N2O2S(228.23) Massenspektrum : (M-H)- = 227, (M+H)+ = 229 b. 4- [N- (2-Dimethvlamino-ethvl)-N-phenvlsulfonyl-aminol-nitrobenzol 6.8 g (29.8 mMol) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylsulfonamid werden in 100 ml DMF gelöst und mit 1.3 g (30 mMol) Natriumhydrid (55% in Öl) versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Danach werden 4.2 g (29.8 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol zugegeben, und man rührt weitere 16 Stunden. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit Natronlauge wieder basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 6.0 g (58 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichloromethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) C16H19N304S (349.41) Massenspektrum : (M-H)-= 348, (M+H)+ = 350 c. 4-rN-(2-DimethylaminoethyU-N-phenelsulfonyl-aminol-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 6 g (17.2 mMol) 4- [N- (2- Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino]-nitrobenzol.

Ausbeute : 5.5 g (99 % der Theorie), Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C16H2lN302S (319.43)

Massenspektrum : (M+H) + = 320 Analog Beispiel IV wurden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-prlopylsulfonyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormjethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) C13H23N302S (285.41) Massenspektrum : (M+H) + = 286, (M-H)-= 284 (2) 4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Ci4H25N302S (299.43) Massenspektrum : (M+H)+ = 300 (3) 4- [N- (3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt : 112-113°C Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C12H2lN302S (271.38) Massenspektrum : (M+H) + = 272, (M+Na) + = 294 (4) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/-Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Cl7H23N302S (333.46) Massenspektrum : (M+H) + = 334, (M+Na) + = 356 (5) 3-Chlor-4- [N- (2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt : 145-148°C Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5 : 1 : 0.01) C11H18ClN3O2S (291.80) Massenspektrum : (M+H) + = 294,292, (M-H)'= 292, 290 (6) 3-Amino-4- [N- (2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin

Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) CnH2oN402S (272. 37) Massenspektrum : (M+H) + = 273 (7) 4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 147-148°C C11H19N3O2S (257.36) Massenspektrum : (M+H) + = 258, (M+Na) + = 280 Beispiel V 3-EN-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-aminol-anilin a. 3- [N- (2-Dimethylamino-ethvl)-N-methvlsulfonvl-amino]-nitrobenzol 5 g (23.1 mMol) 3-Methylsulfonylamino-nitrobenzol werden in 50 ml DMSO gelöst und mit 6.5 g (58 mMol) Kalium-tert. butylat unter Eiskülung versetzt. Die so erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 5 g (34.7 mMol) 2-Chlor-N, N-dimethyl-ethylamin in 30 ml DMSO zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 6 Stunden auf 100 °C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 400 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester. Zu den vereinigten organischen Phasen gibt man Wasser und 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Die wässrige Phase wird mit Essigester gewaschen. Dann wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefern das Prokukt als rotes Öl.

Ausbeute : 2.07 g (31 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Essigester/Methanol = 4 : 1) CIlHl7N304S (287.34) Massenspektrum : (M-H)-= 286, (M+H) + = 288 b. 3-[N- (2-Dimethvlamino-ethvl)-N-methvlsulfonyl-aminol-anilin

Hergestellt analog Beispiel ld durch katalytische Hydrierung von 1.9 g (6.8 mMol) 3- [N- (2- Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzol über Palladium/Kohle.

Ausbeute : 1.8 g (99% der Theorie), Ru-vert : 0.3 (Kieselgel ; Essigester/Methanol/NH40H = 8 : 2 : 0.1) C11H19N3O2S(257.36) Massenspektrum : (M-H)-= 256, (M+H)+ = 258 Beispiel VI 4-(4-Benzyl-piperazinomethyl)-anilin a. 4- (4-tert. Butoxvcarbonvl-piperazinomethy)-nitrobenzol Ein Gemisch aus 10.6 g (57 mMol) N-tert. Butoxycarbonyl-piperazin, 10. 8 g (62.7 mMol) 4- Nitrobenzylchlorid, 23.8 ml (171 mMol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 19 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt : 83-84°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C16H23N304 (321. 38) Massenspektrum : (M+H) + = 322, (M-H)-= 320 b. 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihvdrochlorid 6.4 g (20 mMol) 4- (4-tert. Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzol werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 40 ml Essigester/HCl versetzt. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, der ausgefallene Niederschlag als Rohprodukt abgesaugt und anschließend weiter umgesetzt.

Ausbeute : 5.4 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt : 257-258°C Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) c. 4- (4-Benzylpiperazinomethyl)-nitrobenzol

Aus 1.5 g (5 mMol) 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihydrochlorid wird durch Lösen in 25 ml 1 N Natronlauge, Extraktion mit Essigester und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum die freie Base erzeugt. Der so erhaltene Feststoff wird mit 2.5 ml 2 N Essigsäure, 0.5 ml (5.5 mMol) Benzaldehyd und 50 ml Methanol versetzt und nach Zugabe von 0.7 g (5 mMol) Natriumcyanoborhydrid 2 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure ein saurer pH-Wert eingestellt und die Reaktionslösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge basisch gestellt. Man extrahiert das Prokukt mit Ether, trocknet die vereinigten Etherextrakte und entfernt das Lösungmittel im Vakuum.

Ausbeute : 1. 3 g (84 % der Theorie), RfWert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 1) Cl8H2iN302 (311.39) Massenspektrum : (M+H) + = 312 d. 4- !-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 1.3 g (4.2 mMol) 4- (4- Benzylpiperazinomethyl)-nitrobenzol über Palladium/Kohle.

Ausbeute : 1.2 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt : 88-89°C Cl8H23N3 (281. 4) Massenspektrum : (M+H) + = 282 Beispiel VII 44-tert. Butox carbonvl-piperazinomethyl)-anilin a.4-(4-tert. ButoxEarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzol 10.6 g (57 mMol) N-tert. Butoxycarbonyl-piperazin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 10. 7 g (63 mMol) 4-Nitrobenzylchlorid sowie 24 ml (171 mMol) Triethylamin versetzt. Man erhitzt 12 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockene eingeengt.

Ausbeute : 17 g (99%) der Theorie Schmelzpunkt : 83-84°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C16H23N304 (321.38) Massenspektrum : (M+H) + = 322, (M-H)- = 320 b. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4- (4-tert. Butoxycarbonyl- piperazinomethyl)-nitrobenzol mit Raney-Nickel in Essigester/Methanol (1 : 1).

Schmelzpunkt : 106-107°C Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) CI6H25N302 (291.39) Massenspektrum : (M+H) + = 292, (M+Na) + = 314 Analog Beispiel VII wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : (1) 4- (Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilin Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 5 : 1 : 0.01) Schmelzpunkt : 48-50°C (2) 4- (4-Methylpiperazinomethyl)-anilin Schmelzpunkt : 94-95°C Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlonnethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C12Hl9N3 (205.31) Massenspektrum : (M+H) + = 206 (3) 3- (Dimethylaminomethyl)-anilin Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester) Schmelzpunkt : 43-46°C (4) 4- (Dimethylaminomethyl)-anilin Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 8 : 2)

(5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 40°C CloH16N2 (164.25) Massenspektrum : (M+H) + = 165 (6) 4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10 : 1 : 0.01) Schmelzpunkt : 48-50°C CsHlBN2 (226.32) Massenspektrum : (M+H) + = 227 (7) 4-Piperidinomethyl-anilin Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlomnethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 88-89°C (8) 4-(2, 6-Dimethylpiperidino-methyl)-anilin Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 5:1 : 0.01) Schmelzpunkt : 112-115°C (9) 4- (N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 10 : 1 : 0.1) CloHI6N2 (164.25) Massenspektrum : (M+H) + = 165 (10) 4- [4- (3-Trifluormethylcarbonylamino-propyl)-piperidinomethyl]-ani lin Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 10 : 1 : 0.1) C17H24F3N3O (343.40) Massenspektrum : (M+H) + = 344 (11) 4- (N-tert. Butoxycarbonyl-N-propyl-aminomethyl)-anilin

CH24N202 (264.37) Massenspektrum : (M+Na) + = 287 (12) 4- (N-tert. Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl)-anilin RfWert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 50 : 1) Cl6tI26N202 (278.40) Massenspektrum : (M+Na) + = 301 (13) 4- (N-tert. Butoxycarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin Schmelzpunkt : 85°C Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/= 50 : 1) C14H22N202 (250. 34) Massenspektrum : (M+Na) + = 273 Beispiel VIII 4- (2-Oxopiperidinomethyl)-anilin 6.4 g (42 mMol) 4-Nitrobenzaldehyd werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 4.9 g (42 mMol) 5-Aminovaleriansäure und 1.8 g (29 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man ruhrt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt anschließend vorsichtig mit 20 ml konz. Salzsäure. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol, 4 : 1) chromatographiert. Man erhält ein Gemisch aus 5- (4-Nitrobenzylamino)-pentansäure-methylester und 4-(2-Oxopiperidinomethyl)-nitrobenzol, das in 100 Methanol gelöst und mit 50 ml 1 N Natronlauge versetzt wird. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt 50 ml 1 N Salzsäure zu und engt die Reaktionslösung auf 100 ml ein. Die so erhaltene wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.

Der Rückstand wird analog Beispiel Id über Raney-Nickel in Methanol unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar 11 Stunden hydriert.

Gesamtausbeute : 2.2 g (26 % der Theorie), RfWert : 0.63 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) Beispiel IX 4-!-anilin a.4- (N-Brommethylcarbonvl-N-methyl-amino-nitrobenzol 23.5 g (0.15 Mol) N-Methyl-4-nitroanilin werden in 400 ml Dioxan gelöst und mit 22.2 g (0.3 Mol) Lithiumcarbonat versetzt. Danach werden 32.2 g (0.18 Mol) Bromacetylbromid so zugetropft, dass die Innentemperatur 33°C nicht überschreitet. Nach 18 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung auf 100 ml eingeengt, mit 500 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt.

Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 400 ml Essigester bei 40°C verrührt. Anschließend wird von Ungelöstem abfiltriert, die Lösung eingedampft und der feste Rückstand mit Ether verrieben.

Ausbeute : 35 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt : 85-87°C b. 4- !-nitrobenzol 5.4 g (20 mMol) 4- (N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5.5 g (40 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropft langsam 3 ml (30 mMol) Piperidin zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, fiber Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft.

Ausbeute : 5.6 g (99 % der Theorie). c. 4- amino)-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4- (N- Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol in Methanol über Palladium/Kohle.

Ausbeute 4.95 g (99% der Theorie)

Beispiel X 4- (tert. Butoxycarbonvlaminomethyl)-anilin 20 g (164 mMol) 4-Aminobenzylamin und 20.2 g (210 Mol) Triethylamin werden in 100 ml Dioxan und 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung 35. 8 g (165 mMol) Di-tert. butyl-dicarbonat gelöst in 60 ml Dioxan und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhitzt das Rohprodukt in 200 ml Petrolether, kühlt unter kräftigem Rühren langsam ab und saugt das kristalline Produkt ab.

Ausbeute : 34.8 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt : 77-78 °C Beispiel XI 4-(lH-Imidazol-2-yl !-anilin 7.2 g (50 mMol) 2-Phenylimidazol werden in 100 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Unter Eiskühlung gibt man 5. 0 g (62 mMol) Ammoniumnitrat portionsweise zu und rührt 2.5 Stunden. Die Reaktionslösung wird anschließend auf Eis gegossen, mit konz. Ammoniak basisch gestellt und das kristalline Produkt abgesaugt. Die so erhaltene Nitroverbindung wird analog Beispiel Id in DMF über Palladium/Kohle katalytisch hydriert.

Ausbeute : 24 % der Theorie, Ru-vert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Beispiel XII Pyridin-2-sulfonsäurechlorid 5.0 g (45 mMol) Pyridin-2-thiol werden in 40 ml konz. Salzsäure gelöst. Unter Eiskühlung wird über einen Zeitraum von 2.5 Stunden Chlorgas eingeleitet. Zur Vernichtung überschüssigen Gases wird eine Waschflasche mit 1 N Natriumthiosulfatlösung nachgeschaltet. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit

Ether und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt.

Ausbeute : 8 g (100 % der Theorie).

Beispiel XIII Pyridin-3-sulfonsäurechlorid-hydrochlorid 1 g (6.3 mMol) Pyridin-3-sulfonsäure und 1.4 g (6.7 mMol) Phosphorpentachlorid werden 2 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Phosphorpentachlorid im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt.

Ausbeute : 1.2 g (91 % der Theorie).

Herstellung der Endprodukte : Beispiel l (Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-phenylamino]-1 -phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon a. 1-Acetyl-2-indolinon 13.3 g (0.1 Mol) 2-Indolinon und 30 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden bei 170°C gerührt.

Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Eiswasser versetzt, das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 16.6 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt : 129-130°C. b. 1-Acetvl-5-nitro-2-indolinon 0.5 g (2.8 mMol) 1-Acetyl-2-indolinon werden in 4 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei einer Temperatur von-10 bis-5°C werden 0.3 g (3.4 rnMol) Ammoniumnitrat portionsweise zugegeben. Nach 45 Minuten wird auf Ammoniak/Eiswasser gegossen, der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 70 ml Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute : 0.2 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt : 150-157°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigester = 4 : 6) c. l-Acetyl-5-amino-2-indolinon 30.0 g (136 mMol) I-Acetyl-5-nitro-2-indolinon werden in einem Gemisch aus 650 ml Dichlormethan und 650 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5 g 10% igem Palladium auf Aktivkohle 45 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.

Ausbeute : 22.4 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt : 177°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester) C oHION202 (190.20) Massenspektrum : (M-H)-= 189, (M+Na) + = 213 d. 1-Acetyl-5-phenylsulfonyarnino-2-indolinon 20.0 g (105 mMol) I-Acetyl-5-amino-2-indolinon werden in 200 ml Pyridin vorgelegt, unter Eiskühlung mit 15.3 ml (120 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird auf 1.8 1 Wasser gegossen und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Aceton verrührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 30.5 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt : 245°C Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester=9 : 1) Cl6Hl4N204S (330.37) Massenspektrum : (M-H)-= 329, (M+Na) + = 353 e. 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N-phen ylsulfonyl-amino)-2- indolinon 8.0 g (24.2 mMol) l-Acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon werden in 150 ml Acetanhydrid gelöst und nach Zugabe von 20 ml (88.1 mMol) Orthobenzoesäuretriethylester 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 7.8 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt : 237°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 19 : 1) C27H24N206S (504.57) Massenspektrum : M+ = 504 f. Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-phenylamino]-1- phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon Ein Gemisch aus 0.5 g (1 rnMol) l-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N- phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 0.3 g (1.2 mMol) 4- [N-Acetyl-N- (2- trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-anilin werden in 5 ml DMF 6 Stunden bei 120°C gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5 ml Methanol und 3 ml (6 mMol) 2 N Natronlauge zugesetzt, und es wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlorrnethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) chromato graphiert.

Ausbeute : 0.3 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt : 216°C Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) C3lH29N504S (567.67) Massenspektrum : (M-H)-= 566, (M+H) + = 568 Beispiele 2 bis 97 Analog Beispiel 1 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel IA der Beipiele 2 bis 97 hergestellt.

Tabelle I Bsp R2 R7 R9 Chemische Bezeichnung Schmelzpu nkt (°C) 2 Phenyl N-(2-Aminoethyl)-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl- 245 methylsulfonyl-amino amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 3 Phenyl N-(2-Methylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N- 227-229 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 4 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- 168-169 ethyl)-N- phenylsulfonyl-amino)-phenylamino)-1-phenyl- phenylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 5 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 137-138 ethyl)-N- propylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- propylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 6 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 197-198 ethyl)-N-butylsulfonyl- butylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 7 Phenyl 4-Benzyl-piperazino- H (Z)-3-{1-[4-(4-Benzyl-piperazinomethyl)-phenylamino]- 103 (Zers.) methyl 1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 8 Phenyl N-Acetyl-N-(2-benzyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-(2-benzyloxycarbonylamino- 180 oxycarbonylamino- ethyl)-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- ethyl)-amino phenylsulfonyl-amino-2-indolinon 9 Phenyl 4-Methylpiperazino- H (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 243-244 methyl 1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 10 Phenyl Morpholinomethyl H (Z)-3-{1-[4-(Morpholinomethyl)-phenylamino]-1- 243-244 phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 11 Phenyl 2-Oxopiperidinomethyl H (Z)-3-{1-[4-(2-Oxopiperidinomethyl)-phenylamino]-1- 311-312 phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 12 Phenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl H (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1- 228-229 phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 13 Phenyl 4-tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-{1-[4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)- 160-161 piperazinomethyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 14 Phenyl N-methyl-N-formyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-formyl-amino)-phenylamino]- 315-317 amino 1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 15 Phenyl tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylamino-phenylamino)-1- 96-98 amino phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 16 Phenyl N-Methyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-propionyl-amino)- 208-210 propionyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 17 Phenyl Acetylamino H (Z)-3-[1-(4-Acetylamino-phenylamino)-1-phenyl- 245-247 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 18 Phenyl N-Methyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-ethylsulfonyl-amino)- 278-280 ethylsulfonyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 19 Phenyl Propionylamino H (Z)-3-[1-(4-Propionylamino-phenylamino)-1-phenyl- 254-256 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 20 Phenyl N-Methyl-N-acetyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]- 283-285 amino 1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 21 Phenyl N-Acetyl-N-[2-(N- H (Z)-3-{1-[4-(N-acetyl-N-(2-N-benzyl-N-methyl- 237 benzyl-N-methyl- amino)-ethyl)-amino)-phenylamino]-1-phenyl- amino)-ethyl]-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 22 Phenyl H H (Z)-3-(1-Phenylamino-1-phenyl-methyliden)-5- 283 phenylsulfonylamino-2-indolinon 23 Phenyl Chlor H (Z)-3-[1-(4-Chlorphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- 295 phenylsulfonylamino-2-indolinon 24 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 234 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 25 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl- 202 ethyl)-N-acetyl-amino amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 26 Phenyl N-Piperidinomethyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl- 269 carbonyl-N-methyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 27 Phenyl H N-(2- (Z)-3-{1-[3-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 140 Dimethylamino- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- ethyl)-N-methyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon sulfonyl-amino 28 Phenyl H Dimethylamino- (Z)-3-[1-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1- 140 methyl phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 29 Phenyl N-(2-Acetylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)- 229 ethyl)-N-acetyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 30 Phenyl N-(2-Acetylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-propionyl- 278 ethyl)-N-propionyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 31 Phenyl N-(2-Propionylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl- 280 ethyl)-N-propionyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 32 Phenyl N-[2-(N-Acetyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N- 180 (Zers.) methyl-amino)-ethyl]- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- N-methylsulfonyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon amino 33 Phenyl N-(2-Acetylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N- 171 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino] methyliden}-5-phenylsfonylamino-2-indolinon 34 Phenyl 4-{N-[2-(N-Acetyl-N- 4 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N- 216 methyl-amino)-ethyl]- ethylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- N-ethylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 35 Phenyl Cyano H (Z)-3-[1-(4-Cyanophenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 291-293 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 36 Phenyl Dimethylaminomethyl H (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1- 255-256 phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indol 37 Phenyl 2-Dimethylamino-ethyl H (Z)-3-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino)-1- 302-303 phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 38 Phenyl N-(2-Acetylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl- 158 ethyl)-N-ethylsulfonyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 39 Phenyl Acetylaminomethyl H (Z)-3-[1-(4-Acetylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- 289-290 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 40 Phenyl N-[2-(N-Acetyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N- 297 methyl-amino)-ethyl]- acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- N-acetyl-amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 41 Phenyl Methylsulfonylamino H (Z)-3-[1-(4-Methylsulfonylamino-phenylamino)-1- 258-260 phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 42 Phenyl N-Methyl-N- H (Z)-3-[1-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)- 306-308 methylsulfonyl-amino phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 43 Phenyl Ethylsulfonylamino H (Z)-3-[1-(4-Ethylsulfonylamino-phenylamino)-1-phenyl- 177-179 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 44 Phenyl N-[2-(N-Acetyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-N- 250 methyl-amino)-ethyl]- propionyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- N-propionyl-amino 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 45 Phenyl N-[2-(N-Benzyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl)- 220 methyl-amino)-ethyl]- N-propionyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- N-propionyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 46 Phenyl Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(Dimethylaminocarbonylmethylamino)- 230-231 carbonylmethylamino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 47 Phenyl Formylamino H (Z)-3-[1-(4-Formylamino-phenylamino)-1-phenyl- 305-307 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 48 Phenyl (2,6-Dimethylpiperi- H (Z)-3-{1-[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)- 144-145 dino)-methyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 49 Phenyl N-(Dimethyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N- 242 aminomethylcarbonyl)- methyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- N-methyl-amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 50 Phenyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 80 (Zers.) ethyl)-N- benzylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- benzylsulfonyl-amino methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 51 Phenyl 2-Propionylamino- H (Z)-3-{1-[4-(2-Propionylamino-ethylamino)- 216 ethylamino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 52 Phenyl N-tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-propyl- 215 N-propyl-aminomethyl aminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 53 Phenyl N-tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-butyl- 207 N-butyl-aminomethyl aminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 54 Phenyl Methyl H (Z)-3-[1-(4-Methylphenylamino)-1-phenyl-methyliden]- 192 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 55 Phenyl N-Methyl-N-ethyl- H (Z)-3-[1-(4-(N-Methyl-N-ethyl-aminomethyl)- 256 aminomethyl phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 56 Phenyl N-methyl-N-piperidi- H (Z)-3-[1-(4-(N-Methyl-N-piperidinomethylcarbonyl- 274-276 nomethylcarbonyl- amino)-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- amino phenylsulfonylamino-2-indolinon 57 Benzyl Dimethylaminomethyl H (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1- 242-243 phenyl-methyliden}-5-benzylsulfonylamino-2-indolinon 58 Benzyl Pyrrolidin-1-ylmethyl H (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1- 228 phenyl-methyliden}-5-benzylsulfonylamino-2-indolinon 59 Benzyl tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl- 205 aminomethyl phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- benzylsulfonylamino-2-indolinon 60 Benzyl (2,6-Dimethylpiperidi- H (Z)-3-{1-[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)- 140 (Zers.) no)-methyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- benzylsulfonylamino-2-indolinon 61 3-Methoxy- (2,6-Dimethylpiperidi- H (Z)-3-{1-[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)- 186 phenyl no)-methyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-(3- methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon 62 3-Methoxy- Pyrrolidin-1-ylmethyl H (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1- 233 phenyl phenyl-methyliden}-5-(3-methoxyphenylsulfonylamino)- 2-indolinon 63 3-Methoxy- tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl- 189 phenyl aminomethyl phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-(3- methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon 64 3-Nitro- Pyrrolidin-1-ylmethyl H (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolindin-1-ylmethyl)-phenylamino)-1- 181 phenyl phenyl-methyliden}-5-(3-nitrophenylsulfonylamino)-2- indolinon 65 3-Nitro- tert.Butoxycarbonyl- H (Z)-3-[1-(4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)- 238 (Zers.) phenyl aminomethyl phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 66 3-Nitro- (2,6-Dimethylpiperidi- H (Z)-3-{1-[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)- 215 phenyl no)-methyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 67 2-Cyano- 4-methylpiperazino- H (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 255 (Zers.) phenyl methyl 1-phenyl-methyliden}-5-(2-cyanophenylsulfonylamino)- 2-indolinon 68 3-Amino- 4-Methylpiperazino- H (Z)-3-{-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 278 (Zers.) carbonyl- methyl 1-phenyl-methliden}-5-(3-aminocarbonyl-phenyl phenyl sulfonylamino)-2-indolinon 69 Ethyl H H (Z)-3-(1-Phenylamino-1-phenyl-methyliden)-5- 309 ethylsulfonylamino-2-indolinon 70 Ethyl Dimethylaminomethyl H (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1- 230 phenyl-methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 71 Ethyl N-Benzyl-N-methyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)- 223 aminomethyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon 72 Ethyl 2-Dimethylamino-ethyl H (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1- 242 phenyl-methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 73 Ethyl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 240 ethyl)-N-methyl- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- sulfonyl-amino methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 74 Ethyl Cl H (Z)-3-[1-(4-Chlorophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- 274 ethylsulfonylamino-2-indolinon 75 Ethyl Nitro H (Z)-3-{1-[4-Nitrophenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- 270 ethylsulfonylamino-2-indolinon 76 Phenyl N-tert.Butoxycarbonyl- N (Z)-3-{1-[4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-ethyl- 225 N-ethyl-aminomethyl aminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon 77 Ethyl 4-(3-Aminopropyl)- H (Z)-3-{1-[4-(4-(3-Aminopropyl)-piperidinomethyl)- 224 piperidinomethyl phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon 78 Ethyl 4-(3-Acetylamino- H (Z)-3-{1-[4-(4-(3-Acetylamino-propyl)- 145 propyl)- piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}- piperidinomethyl 5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 79 Pyridin-3-yl Dimethylaminomethyl H (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1 246-247 phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 80 Pyridin-3-yl Pyrrolidin-1-ylmethyl H (Z)-3-{1-[4-Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1- 235-236 phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 81 Pyridin-3-yl N-Acetyl-N-methyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-phenylamino]- 240-241 amino 1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 82 Pyridin-3-yl N-Methyl-N- H (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)- 286-287 methylsulfonyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3- ylsulfonylamino)-2-indolinon 83 Pyridin-3-yl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N- 249-250 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2-indolinon 84 Pyridin-3-yl 1H-Imidazol-2-yl H (Z)-3-{1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)-phenylamino]-1-phenyl- 222-223 methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2-indolinon 85 Pyridin-3-yl 1-Methyl-1H-imidazol- H (Z)-3-{1-[4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-phenylamino]- 230-231 2-yl 1-phenyl-methyliden}-5-(yridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 86 Pyridin-3-yl Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminocarbonyl-phenylamino]-1- 171-172 carbonyl phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 87 Pyridin-3-yl 4-Methyl- H (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 258-259 piperazinomethyl 1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 88 Pyridin-3-yl Pyrrolidin-1- H (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenylamino]-1- 284-285 ylcarbonyl phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2- indolinon 89 Pyridin-3-yl N-(2-Dimethylamino- Cl (z)-3-{1-[3-Chlor-4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N- 261-262 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2-indolinon 90 Pyridin-3-yl N-(2-Dimethylamino- NH2 (Z)-3-{1-[3-Amino-4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N- 272-273 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-(pyridin-3-ylsulfonylamino)-2-indolinon 91 Pyridin-2-yl 4-Methyl- H (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-henylamino]- 210 (Zers.) piperazinomethyl 1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-2-ylsulfonylamino)-2- indolinon 92 Pyridin-2-yl N-Acetyl-N-[2-(N H (Z)-3-{1-[4-(N-Acethyl-N-(2-(N-benzyl-N-methyl- 232-235 benzyl-N-methyl- amino)-ethyl)-amino)-phenylamino]-1-phenyl- amino)-ethyl]-amino methyliden}-5-(pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 93 Pyridin-2-yl N-(3-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-propionyl- 217-219 propyl)-N-propionyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin- amino 2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 94 Pyridin-2-yl N-(3-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(3-Dimethylamino-propyl)-N- 258-260 propyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino methyliden}-5-(pyridin-2-ylsuflonylamino)-2-indolinon 95 Pyridin-2-yl N-(3-Dimethylamino- H (Z)-3-[1-[4-(N-(3-Dimethylamino-pyropyl)-N- 256-257 propyl)-N- propylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- propylsulfonyl-amino methyliden}-5-(pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 96 Pyridin-2-yl N-(2-Dimethylamino- H (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N- 269-271 ethyl)-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- methylsulfonyl-amino] methyliden}-5-(pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 97 Pyridin-2-yl N-Piperidinomethyl- H (Z)-3-{1-[4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl- 236-237 carbonyl-N-methyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-(pyridin- amino 2-ylsulfonylamino)-2-indolinon

Beispiel 98 (Z)-3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon a. 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolino n 0.2 g (0.9 mMol) 1-Acetyl-5-nitro-2-indolinon und 0.6 g (2.7 mMol) Orthobenzoesäure- triethylester werden in 2 ml Essigsäureanhydrid 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 0.2 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt : 244-250°C Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester/Cyclohexan = 3 : 2) b. (Z)-l-Acetyl-3-L- (4-piperidinomethvl-henylamino)-l-phenyl-methylidenl-5-nitro -2- indolinon 3 g (8. 5 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolino n und 1.9 g (10 mMol) 4-Piperidinomethyl-anilin werden in 30 ml DMF 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 3.5 g (82 % der Theorie), Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 165°C c. (Z)-1-Acetyl-3-[1-(4-piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl- 1-methyliden]-5-amino-2- indolinon Hergestellt analog Beispiel VIIb aus (Z)-l-Acetyl-3- [l- (4-piperidinomethyl-phenylamino)-l- phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon durch katalytische Reduktion über Raney-Nickel in Dichlormethan/Methanol (1 : 1).

Ausbeute : 99 % der Theorie, Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 278-281 °C C29H30N402 (466. 59) Massenspektrum : (M+H) + = 467

d. (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]-5-methylsulfonylamino- 2-indolinon 466 mg (1 mMol) (Z)-l-Acetyl-3- [1- (4-piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-5-amino-2-indolinon werden in 15 ml Pyridin suspendiert, mit 0.2 ml (2.3 mMol) MethansulSonsãurechlorid versetzt und 1.5 Stunden gerührt. Danach werden 6 ml 1 N Natronlauge zugesetzt. Nach 1 Stunde wird 1 ml Piperidin zugesetzt und über Nacht gerührt.

Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.

Der Rückstand wird mit Ether verriihrt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 290 mg (58 % der Theorie), RfWert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) Schmelzpunkt : 266°C C28H3oN403S (502.64) Massenspektrum : (M+H) + = 503 Ber. : C 66.91 H 6.02 N 11. 15 Gef. : C 66. 49 H 6.06 N 11. 01 Beispiele 99 bis 151 Analog Beispiel 98 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 99 bis 151 hergestellt. Hydrochloride oder Dihydrochloride werden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift erhalten : Die Ausgangsverbindung wird in Dichlormethan gelöst und mit Ether/HCl versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.

Tablle II Bsp R2 R7 Chemische Bezeichnung Schmelz- punkt (°C) 99 Ethyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 235 ethylsulfonylamino-2-indolinon 100 Ethyl Methoxy (Z)-3-[1-(4-Methoxyphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-ethyl - 283 sulfonylamino-2-indolinon 101 Isopropyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 205 isopropylsulfonylamino-2-indolinon 102 4-Chlorphenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 251-253 (4-chlorphenylsulfonylamino)-2-indolinon 103 3-Chlorphenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 275-277 (3-chlorphenylsulfonylamino)-2-indolinon 104 Naphthalin-1-yl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 236-237 (naphthalin-1-ylsulfonylamino)-2-indolinon 105 4-Methylphenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 267-269 (4-methylphenylsulfonylamino)-2-indolinon 106 3-Methylphenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 269-271 (3-methylphenylsulfonylamino)-2-indolinon 107 3- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 241-245 Methoxyphenyl (3-methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon 108 4- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 253-256 Methoxyphenyl (4-methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon 109 2,4,6- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 224 Trimethylpheny (2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino)-2-indolinon 1 110 4-Nitrophenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 276 (4-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 111 Naphthalin-2-yl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 234 (naphthalin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 112 3-Nitrophenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 145 (3-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 113 Chinolin-8-yl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 279 (chinolin-8-ylsulfonylamino)-2-indolinon 114 2-Chlorphenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 275 (2-chlorhenylsulfonylamino)-2-indolinon 115 2-Nitrophenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 140 (2-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 116 3-Cyanophenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 248 (3-cyanophenylsulfonylamino)-2-indolinon 117 3,5- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 240- Dimethylisoxaz 93,5-dimehtylisoxazol-4-ylsulfonylamino)-2-indolinon ol-4-yl 118 E-2- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 248 Phenylethenyl ((E)-2-phenylethylenylsulfonylamino)-2-indolinon 119 1-Methyl-1H- Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 230 imidazol-4-yl (1-methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonylamino)-2-indolinon-dihydro chlorid 120 Cyclopropyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 231 cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon 121 2-Cyanophenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 239 (2-cyanophenylsulfonylamino)-2-indolinon 122 Pyridin-2-yl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 263 (pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 123 Phenyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 262 phenylsulfonylamino-2-indolinon 124 Benzyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 254 benzylsulfonylamino-2-indolinon 125 Propyl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 188 propylsulfonylamino-2-indolinon 126 Benzyl N-(2-Dimethylami-no- (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amin o)- 163-164 ethyl)-N-methyl- phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-benzylsulfonylamino-2-in dolinon sulfonyl-amino 127 Isopropyl 2-Dimethylamino-ethyl (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl}-phenylamino]-1-phenyl- 220 methyliden}-5-isoipyropylsulfonylamino-2-indolinon 128 Propyl 2-Dimethylamino-ethyl (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 239-240 methyliden}-5-pyropylsulfonyl]amino-2-indolinon 129 Propyl N-Benzyl-N-methyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-1-p henyl- 195-197 aminomethyl methyliden}-5-propylsulfonylamino-2-indolinon 130 Methyl N-Benzyl-N-methyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-1-p henyl- 241-242 aminomethyl methyliden}-5-methylsulfonylamino-2-indolinon 131 Phenyl N-Benzyl-N-methyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-1-p henyl- 148-150 aminomethyl methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 132 Benzyl N-Benzyl-N-methyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-1-p henyl- 200-204 aminomethyl methyliden}-5-benzylsulfonylamino-2-indolinon 133 Benzyl 2-Dimethylamino-ethyl (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me - 260-262 thyliden}-5-benzylsulfonylamino-2-indolinon-hydrochlorid 134 Pyridin-3-yl Piperidinomethyl (Z)-3-{1-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyli den}-5- 236 (pyridin-3-ylphenylsulfonylamino)-2-indolinon 135 3-Nitrophenyl Dimethylaminomethyl (Z)-3-{1-[4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me- 246-247 thyliden}-5-(3-nitrophenyisulfonylamino)-2-indolinon 136 3- Dimethylamino-methyl (Z)-3-{1-[4-(Dimethylaminomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-me- 259-260 Methoxyphenyl thyliden}-5-(3-methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon 137 3-Nitrophenyl N-Methyl-N-acetyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 298-300 amino methyliden}-5-(3-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 138 2-Nitrophenyl N-Methyl-N-acetyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 295-297 amino methyliden}-5-(2-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 139 3-Cyanophenyl N-Methyl-N-acetyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 330-332 amino methyliden}-5-(3-cyanophenylsulfonylamino)-2-indolinon 140 3-Nitrophenyl 4-Methyl- (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl - 166-167 piperazinomethyl methyliden}-5-(3-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 141 Pyridin-2-yl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 261 methyliden}-5-(pyridin-2-ylsulfonylamino)-2-indolinon 142 Cyclopropyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 256 methyliden}-5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon 143 Propyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 247 methyliden}-5=propylsulfonylamino-2-indolinon 144 ethyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 245 methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 145 Methyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 248 methyliden}-5-methylsulfonylamino-2-indolinon 146 2-Fluorphenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 247 methyliden}-5-(2-fluorphenylsulfonylamino)-2-indolinon 147 4-Fluorphenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 244 methyliden}-5-(4-fluorphenylsulfonylamino)-2-indolinon 148 3-Fluorphenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 257 methyliden}-5-(3-fluorophenylsulfonylamino)-2-indolinon 149 2-Nitrophenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 185 methyliden}-5-(2-nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon 150 3-Cyanophenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 249 methyliden}-5-(3-cyanophenylsulfonylamino)-2-indolinon 151 2-Cyanophenyl Pyrrolidin-1-ylmethyl (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino]-1-phenyl- 232 methyliden}-5-(2-cyanophenylsulfonylamino)-2-indolinon

Beispiel 152 (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonylemthyl-phenylamino)-1-phenyl-methy ldien]-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon a. 3-I-Ethoxy-l-phenvl-methyliden)-5-phenylsulfonvlamino-2-indo linon Zu einer Lösung von 4. 0 g (8 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-(N- acetyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon (Beispiel le) in einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Ethanol gibt man 8 ml 4 N Natronlauge und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Danach engt man auf ca. 10 ml ein und setzt 150 ml Wasser zu. Man stellt mit I N Salzsäure einen pH-Wert von 8-9 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 6.6 g (82% der Theorie), Schmelzpunkt : 292-294 °C Ru-vert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1) C23H2oN204S (420. 49) Massenspektrum : (M+H)+ = 421, (M-H)-= 419 b. (Z)-3-[1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy liden]-5- phenylsulionylamino-2indolinon 0. 84 g (2 mMol) 3-(1-Ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-phenylsulfonylamino-2-ind olinon und 0.39 g (2.2 mMol) 4-Ethoxycarbonylmethyl-anilin werden in 10 ml DMF gelöst. Man erhitzt 5 Stunden auf 140°C. Danach gibt man unter Eiskühlung Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 0.95 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt : 248-249°C C3lH27N30sS (553. 64) Massenspektrum : M+ = 553, (M-H)-= 552

Beispiel 153 <BR> <BR> (Z)-3- [l- (4-Carboxymethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-phenyls ulfonylamino- 2-indolinon 720 mg (1.3 mMol) (Z)-3-E1-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-l-phenyl-methy liden]- 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 4 ml I N Natronlauge zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und noch 1 Stunde bei 40°C. Man engt die Reaktionslösung auf das halbe Volumen ein und stellt mit 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 4-5 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen.

Ausbeute : 620 mg (91% der Theorie), Schmelzpunkt : 305-306°C C29H23N3O5S (525.59) Massenspektrum : (M-H)-= 524 Beispiel 154 <BR> <BR> (Z)-3-{1-14-(Benzylaminocarbonylmethyl)-phenylamino]-l-pheny l-methyliden}-5-<BR> phenylsulfonylamino-2-indolinon Eine Lösung von 315 mg (0.6 mMol) (Z)-3- [I- (4-Carboxymethyl-phenylamino)-1-phenyl- methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon, 85 mg (0.8 mMol) Benzylamin, 212 mg (0.66 mMol) TBTU und 1 ml N-Ethyl-N, N-diisopropyl-amin in 5 ml DMF wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 50 ml Wasser zu. Der ausgefallene gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 0.3 mg (81 % der Theorie), Schmelzpunkt : 219-220°C C36H30N404S (614.73) Massenspektrum : (M+Na) + = 637, (M-H)-= 613

Beispiel 155 (Z)-3-{1-[4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino) -phenylamino]-1- phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon Eine Lösung von 250 mg (0.4 mMol) (Z)-3- [1- (4- (N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylami no-2-indolinon und 82 mg (0.4 mMol) CDI in 5 ml DMF wird 1 Stunde bei 50°C gerührt. Man gibt 1 ml kondensiertes Ammoniak zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gibt man Wasser zu. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 190 mg (76 % der Theorie) Schmelzpunkt : 216-217°C C30H27N506S2 (617.71) Massenspektrum : (M+Na) + = 640, (M-H)'= 616 Beispiele 156 bis 170 Analog der Beispiele 152 bis 155 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 156 bis 170 hergestellt.

Tabelle III Bsp R2 R7 Chemische Bezeichnung Schmelz- punkt (°C) 156 Phenyl Methoxycarbonyl (Z)-3-[1-(4-Methoxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl- 304-305 methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 157 Phenyl Carboxy (Z)-3-[1-(4-Carboxyphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-phe- 312-313 nylsulfonylamino-2-indolinon 158 Phenyl Benzylaminocarbonyl (Z)-3-{1-[4-(Benzylaminocarbonyl)-phenylamino]-1-phenyl- 269-270 methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 159 Methyl Methoxycarbonyl (Z)-3-[1-(4-Methoxycarbonyl-phenylamino)-1-phenyl- > 270 methyliden]-5-methylsulfonylamino-2-indolinon 160 Methyl Carboxy (Z)-3-[1-(4-Carboxyphenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5-me- > 270 thylsulfonylamino-2-indolinon 161 Phenyl N-Carboxymethyl-N-acetyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxymethyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]- 190-191 amino 1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon 162 Phenyl N-Aminocarbonylmethyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-acetyl-amino)- 150 (Zers.) acetyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 163 Phenyl N-Methylaminocarbonyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Methylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-amino)- 150 (Zers.) methyl-N-acetyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 164 Phenyl N-Dimethylaminocarbonyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-ami- 150 (Zers.) methyl)-N-acetyl-amino) no)-phenylamino[-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonyl- amino-2-indolinon 165 Phenyl N-Carboxymethyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxymethyl-N-ethylsulfonyl-amino)- 231-235 ethylsulfonyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 166 Phenyl N-[N-(2-Dimethylamino- (Z)-3-{1-[4-(N-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl- 147-151 ethyl)-N-methyl-amino- aminocarbonylmethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1- carbonylmethyl]-N- phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon ethylsulfonyl-amino 167 Phenyl N-[(2-Dimethylamino-ethyl)- (Z)-3-{1-[4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)- 142-147 aminocarbonylmethyl]-N- aminocarbonylmethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1- ethylsulfonyl-amino phenyl-methyliden}-5-phenylsufonylamino-2-indolinon 168 Phenyl N-Carboxylmethyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-Carboxylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)- 215-216 methylsulfonyl-amino phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2- indolinon 169 Phenyl N-Methylaminocarbonyl- (Z)-3-{1-[4-(N-Methylaminocarbonylmethyl-N-methylsuflonyl- 150 (Zers.) methyl-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonyl- amino amino-2-indolinon 170 Phenyl N-Dimethylamino- (Z)-3-{1-[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N- 150 (Zers.) carbonylmethyl-N- methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonyl-amino phenylsulfonylamino-2-indolinon

Beispiele 171 bis 206 Die in der folgenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beispiele 171 bis 206 werden aus Verbindungen der oben aufgeführten Beispiele 1 bis 170 durch folgende allgemeine Arbeitsvorschriften A bis E bzw. in Analogie zu Beispiel 1 oder 210 erhalten : A : Abspaltung von tert. Butoxycarbonyl : 0.6 mMol der Ausgangsverbindung werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 10 ml Essigester/HCl zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird durch Zugabe von Natronlauge ein basischer pH-Wert eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Herstellung von Hydrochloriden wird auf die Zugabe von Natronlauge verzichtet. Zur Herstellung von Hydrotrifluoracetate wird zur Lösung der Ausgangsverbindung Trifluoressigsäure zugegeben.

B : Abspaltung von Benzvl : 1. 5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Dichlormethan/Methanol (1 : 1) gelöst.

Man gibt 100 mg Palladium/Kohle (10%) und 1.5 ml I N Salzsäure zu und hydriert anschließend in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH40H, 9 : 1 : 0.1) chromatographiert.

C : Hydrierung von Cyano zu CH_NH7 0.5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml methanolischer Ammoniaklösung gelöst und mit Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Wasserstoffatmoshäre von 50 psi, saugt anschließend den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH40H, 9 : 1 : 0.1) chromatographiert.

D : Hydrierung von Nitro zu Amino : 0.2 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Essigester/Methanol (1 : 1) gelöst.

Anschließend wird analog Arbeitsvorschrift C über Raney-Nickel hydriert. Der Rückstand wird gegebenenfalls an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH40H, 9 : 1 : 0.1) chromatographiert.

Tabelle IV Bsp Arb.vor- R2 R6 R7 Chemische Bezeichnung Schmelz schrift -punkt (°C) 171 A Phenyl H Amino (Z)-3-[1-(4-Aminophenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- 220-223 phenylsulfonylamino-2-indolinon 172 A Phenyl H Piperazinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]- 380 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon (Zers.) 173 A 3-Methoxy- H Aminomethyl (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- (3- 200 phenyl methoxyphenylsulfonylamino)-2-indolinon-hydrochlorid (Zers.) 174 A Benzyl H Aminomethyl (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- 200 benzylsulfonylamino)-2-indolinon-hydrochlorid (Zers.) 175 A 3-Nitrophenyl H Aminomethyl (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- (3- 215 nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon-hydrochlorid (Zrs.) 176 A Phenyl H Ethylaminometh (Z)-3-[1-(4-Ethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]- 230 yl 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon-hydrotrifluoracetat 177 A Phenyl H Propylaminomet (Z)-3-[1-(4-Propylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- 238 hyl methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon-hydrotrifluora cetat 178 A Phenyl H Butylaminometh (Z)-3-[1-(4-Butylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]- 260 yl 5-phenylsulfonylamino-2-indolinon-hydrotrifluoracetat 179 B Phenyl H N-(2- (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-phenyl- 180 Methylamino- amino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolino n (Zers.) ethyl)-N-acetyl- amino 180 B Phenyl H N-(2- (Z)-3-{1-[4-(N-2-Methylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-pheny l- 214 Methylamino- amino]-1-phenyl-methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolino n ethyl)-N- propionyl-amino 181 C 3-Aminomethyl- H Piperidinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino]-1-phenyl-methylide n]- 237 phenyl 5-(3-aminomethyl-phenylsulfonylamino)-2-indolinon 182 C Phenyl H Aminomethyl (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- 230-232 phenylsulfonylamino-2-indolinon 183 C 2-Aminomethyl- H Piperidinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino]-1-phenyl-methylide n]- 237 phenyl 5-(2-aminomethyl-phenylsulfonylamino)-2-indolinon 184 C 3-Aminomethyl- H N-Methyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-Nethyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 277-279 phenyl acetyl-amino methyliden}-5-(3-aminomethyl-phenylsulfonylamino)-2-indolino n 185 C 3-Aminomethyl- H Pyrrolidin-1- (Z)-3-[1-(4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-phenylamino]-1-phenyl- 261 phenyl ylmethyl methyliden]-5-(3-aminomethyl-phenylsulfonylamino)-2-indolino n 186 D 4-Aminophenyl H Piperidinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]- 279 5-(4-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 185 D 3-Aminophenyl H Piperidinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylide n]- 240 5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 188 D 2-Aminophenyl H Piperidinomethyl (Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino]-1-phenyl-methylide n]- 220 5-(2-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon-hydrochlorid (Zers.) 189 D 3-Aminophenyl H Dimethylaminom (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- 250 ethyl methyliden]-5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon (Zers.) 190 D 3-Aminophenyl H N-Methyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 207-209 acetyl-amino methyliden}-5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 191 D 2-Aminophenyl H N-Methyl-N- (Z)-3-{1-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-1-phenyl- 295-298 acetyl-amino methyliden}-5-(2-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 192 D 3-Aminophenyl H Pyrrolidin-1- (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino)-1-phenyl- 242 ylmethyl methyliden}-5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 193 D 3-Aminophenyl H (2,6- (Z)-3-{1-[4-(2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)-phenylamino]-1- 150 Dimethylpiperidi phenyl-methyliden}-5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolino n (Zers.) no)-methyl 194 D 3-Aminophenyl H Aminomethyl (Z)-3-[1-(4-Aminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- (3- 257 aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 195 D 3-Aminophenyl H 4- (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl - 217-218 Methylpiperazin methyliden}-5-(3-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon omethyl 196 D 2-Aminophenyl H Pyrrolidin-1- (Z)-3-{1-[4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-phenylamino)-1-phenyl 260 ylmethyl methyliden}-5-(2-aminophenylsulfonylamino)-2-indolinon 197 Bsp. 1 Methyl H Acetylamino (Z)-3-{1-[4-Acetylamino-phenylamino)-1-phenyl-methyliden}-5- 299-303 methylsulfonylamino-2-indolinon 198 Bsp. 1 Ethyl H 2- (Z)-3-{1-[4-(2-Dimethylamino-acetylamino)-phenylamino]-1- 238-241 Dimethylamino- phenyl-methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon acetylamino 199 Bsp. 1 Methyl H Dimethylaminom (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1-phenyl- 240-242 ethyl methyliden}-5-methylsulfonylamino-2-indolinon 200 Bsp. 1 n-Propyl H Dimethylaminom (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1-phenyl- 221-223 ethyl methyliden}-5-n-propylsulfonylamino-2-indolinon 201 Bsp. 1 n-Butyl H Dimethylaminom (Z)-3-{1-[4-Dimethylaminomethyl-phenylamino]-1-phenyl- 210-213 ethyl methyliden}-5-n-butylsulfonylamino-2-indolinon 202 Bsp. 1 Ethyl H Dimethylaminomet (Z)-3-{1-[4-Diethylaminomethyl-phenylamino]-1-phenyl- 182-185 hyl methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2-indolinon 203 Bsp. 1 Ethyl H N-(2- (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylaminocarbonyl) - 201-203 Dimethylaminoet phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5-ethylsulfonylamino-2- hyl)-N- indolinon methylaminocarb onyl 204 Bsp. Ethyl C Dimethylaminom (Z)-3-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl- 210 H3 ethyl methyliden]-5-(N-ethyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon 205 Bsp. 1 Pyrid-2-yl H (S)-2- (Z)-3-{1-[4-((S)-2-Hydroxymethylpyrrolid-1-ylmethyl)- sintert Hydroxymethylp phenylamino]-1-phenyl-methyliden]-5-pyrid-2-ylsulfonylamino- 2- ab 100 yrrolidin-1- indolinon ylmethyl 206 Bsp. 1 Pyrid-2-yl H (S)-3- (Z)-3-{1-[4-((S)-3-Hydroxypyrrolid-1-ylmethyl)-phenylamino]- 1- sintert Hydroxypyrrolidi phenyl-methyliden}-5-pyrid-2-ylsulfonylamino-2-indolinon ab 130 n-1-ylmethyl

Beispiel 207 (Z)-3-f 1- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino) -l- phenyl-methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-ind olinon a. (Z)-1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-(N-methyl-N- phenylsulfonyl-amino)-2- indolinon 10 g (20 mMol) 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N-phen ylsulfonyl- amino)-2-indolinon (Beispiel 1 e) werden in 150 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert. butylat versetzt. Nach 15 Minuten Rühren werden 1.9 ml (31 mMol) Iodmethan zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden erneut 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert. butylat und 1 ml (16 mMol) Iodmethan zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/DichlormethaIl, 7 : 3) chromatographiert.

Ausbeute : 2.7 g (28% der Theorie) Ru-vert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Petrolether= 8 : 2) C26H24N205S (476.56) Massenspektrum : (M+Na) + = 499 b. (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amin o)-phenylamino)-1- phenyl-methyliden}-5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon Hergestellt analog Beispiel I f aus 350 mg (0.73 mMol) (Z)-1-Acetyl-3-(1-ethoxy-l-phenyl- methyliden)-5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 257 mg (1 mMol) 4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und anschließende Behandlung mit Natronlauge.

Ausbeute : 380 mg (80% der Theorie) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH40H = 9 : 1 : 0. 1) C33H35N505S2 (645.80) Massenspektrum : M+ = 645 Ber. : C 61. 38 H 5.46 N 10. 84 Gef. : C 61.09 H 5.45 N 10.82

Analog Beispiel 207 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die folgenden Verbindungen der Beispiele 208 bis 210 hergestellt : Beispiel 208 (Z)-3-{1-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-pheny lamino)-1-phenyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon Schmelzpunkt : 217°C Ru-vert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH40H = 9 : 1 : 0.1) C34H35N5O4S (609. 75) Massenspektrum : (M+H) + = 610 Ber. : C 66.97 H 5.79 N 11. 49 Gef. : C 66. 92 H 5.78 N 11. 39 Beispiel 209 <BR> <BR> (Z)-3- {1- [4- (N-Methyl-N-piperidinomethylcarbonyl-amino)-phenylamino)-l-p henyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon Schmelzpunkt : 160°C Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9 : 1 : 0.1) C36H37N504S (635.79) Massenspektrum : (M+H) + = 636 Beispiel 210 <BR> <BR> (Z)-3- [l- (3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyI-methyliden]-5- (N-methyl-N- phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon Schmelzpunkt : 226°C Ru-vert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol/NH40H = 9 : 1 : 0.1)

C31H30N4O3S (538. 67) Massenspektrum : (M+H) + = 539 Analog den vorstehenden Beispielen können die folgenden Verbindungen erhalten werden : (1) (Z)-3- [1- (3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methylidenJ-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon, Schmelzpunkt 222-224 °C (2) (Z)-3- {1- [4- (2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (3) (Z)-3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (4) (Z)-3- [1- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (5) (Z)-3-[1-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-me thyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (6) (Z)-3- {l- [4- (4-Methylpiperidinomethyl)-phenylaminoj-l-phenyI-methyliden} -5- methylsulfonylamino-2-indolinon (7) (Z)-3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (8) (Z)-3-{ {1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methy liden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (9) (Z)-3- [1- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (10) (Z)-3- {1- [4- (2, 6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden }-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (11) (Z)-3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (12) (Z)-3- [1- (4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden] -5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (13) (Z)-3- {1-f4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methy liden3-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon

(14) (Z)-3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (15) (Z)-3- {l- [4- (4-Methylpipcrazinomethyl)-phenylammo]-l-phenyl-methyliden}- 5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (16) (Z)-3- [1- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (17) (Z)-3-{1-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-ph enyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (18) (Z)-3- [l- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (19) (Z)-3- {1-[4-(2, 6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden }-S- propylsulfonylamino-2-indolinon (20) (Z)-3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (21) (Z)-3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methylidey-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (22) (Z)-3- [1- (4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden] -5- propylsulfonylamino-2-indolinon (23) (Z)-3- {l- [4- (4-Methylpipendinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}- 5- propylsulfonylamino-2-indolinon (24) (Z)-3- [l- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (25) (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl -methyliden}-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (26) (Z)-3- [1- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (27) (Z)-3-{1-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-ph enyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (28) (Z)-3- [1- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (29) (Z)-3- {1- [4- (2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon

(30) (Z)-3-[1-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyli den]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (31) (Z)-3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (32) (Z)-3- [1- (4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden] -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (33) (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl -methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (34) (Z)-3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (35) (Z)-3-f 1- [4- (4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-I-phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (36) (Z)-3- [l- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylaxnino-2-indolinon (37) (Z)-3- {l- [4- (2, 6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden }-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (38) (Z)-3- [l- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (39) (Z)-3- 1- [4- (2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methylidenj-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (40) (Z)-3- [l- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (41) (Z)-3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (42) (Z)-3- {l- [4-(Pyrrolidin-1-yl)-methyl-phenylamino]-1-phenyl-methyliden }-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (43)(Z)-3-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methy liden]-5- trifluormethylsulfonyIamino-2-indolinon (44)(Z)-3- [l- (4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden] -5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (45)(Z)-3- {1- [4- (4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden} -5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon

(46) (Z)-3- [l- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (47) (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl -methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (48) (Z)-3- (1- (4-Piperazinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (49) (Z)-3- {1- [4- (2, 6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl-methyliden }-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (50) (Z)-3- [l- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (51) (Z)-3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (52) (Z)-3- [1- (4-Dipropylaminomethyl-phenylarriino)-1-phenyl-methyliden]-5 - isopropylsulfonylamino-2-indolinon (53) (Z)-3-t I-L4-(Pyrrolidin-1-yl)-methyl-phenylamino]-1-phenyl-methylid en}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (54) (Z)-3- [1- (4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden] -5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (55) (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl -methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (56) (Z)-3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino)-1-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (57) (Z)-3-{1-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-1-phenyl -methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon Beispiel211 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung :

Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 212 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 213 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2, 0 m 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel214 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136, 0 mg (3) Maisstärke 80, 0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4, 0mg 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

Beispiel 215

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfiillmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 216 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4. 0 m 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel217 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840, 0 mg 2 000,0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.