Die vorliegende Erfindung betrifft ein Temperiersystem für eine Diffusionszelle, eine Diffusionszelle, ein Diffusionszellensystem, sowie ein Verfahren zur Temperierung eines Zellkopfs einer Diffusionszelle.

Zur Evaluierung der Leistungsfähigkeit dermalen Darreichungsformen, wie beispielsweise Salben oder Cremes, insbesondere von Transdermalen therapeutischen Systemen (TTS), werden in vitro-Permeationsstudien durchgeführt.

Ein Standard für die Durchführung derartiger in vitro-Hautpermeationsstudien, insbesondere für die Untersuchung von TTS, ist die Benutzung der sogenannten FRANZ-Diffusionszelle (Thomas Franz; J. of Invest. Dermatology, 64: 190-195, 1975). Beispielhafte Ausführungen dieser Diffusionszelle sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt.

Figur 1 zeigt eine Diffusionszelle 100 des Standes der Technik mit statischem und vertikalem Aufbau. Im Wesentlichen besteht die Diffusionszelle 100 aus zwei verschiedenen Kompartimenten, einerseits dem Donorkompartiment, auch Donorkammer 12 genannt und andererseits dem Akzeptorkompartiment, auch Akzeptorkammer 14 genannt, die durch eine Diffusionsmembran 16 räumlich voneinander getrennt sind. Die Donorkammer 12 weist dargestellt eine im Wesentlichen hohlzylinderförmige Kammer 18 mit Zugriffsöffnung 20 im oberen Bereich auf. Die Diffusionsmembran 16 weist vorzugsweise Haut, beispielsweise menschliche oder tierische Haut auf, besteht insbesondere daraus. Donorkammer 12 und Akzeptorkammer 14 mit dazwischen liegender Diffusionsmembran 16 sind über eine Halteklammer 22 formschlüssig miteinander verbunden, insbesondere verschraubt. Auf der der Donorkammer zugewandten Oberflächenseite 17 der Diffusionsmembran 16 wird die dermale Darreichungsform, vorliegend beispielsweise als TTS 32 ausgeführt, angeordnet, bzw. appliziert. Anstelle des TTS können auch andere Darreichungsformen, insbesondere halbfeste ga- lenische Darreichungsformen, wie beispielsweise Salben oder Cremes oder auch Flüssigkeiten appliziert werden.

Während des Versuchs durchdringen Bestandteile der dermalen Darreichungsform, insbesondere Wirkstoffbestandteile die Diffusionsmembran 16 und vermischen sich mit dem sich in der Akzeptorkammer 14 befindlichen Medium 34, wie beispielweise einer Salzlösung. Dieses Durchdringen bzw. diese Permeation durch die Diffusionsmembran 16 ist in Figur 1 beispielhaft durch Pfeil 30 dargestellt. Mittels eines magnetischen Drehstäbchens 26 kann das Medium 34 durchmischt werden. Eine Entnahme des Mediums 34 ist durch die Probenentnahme 24, ausgeführt als Röhrchen, möglich. Möglich ist es, dass das Medium 34 in der Akzeptorkammer 14, insbesondere über eine Akzeptorkammertemperiervorrichtung, beispielsweise über ein Temperierbad 28, auf temperiert wird, z. B. auf 32° C.

Figur 2 zeigt eine perspektivische Darstellung einer weiteren Ausführungsform einer Diffusionszelle 100, die im Wesentlichen auf der Ausführungsform aus Figur 1 basiert. Zur verspannten, lösbaren Formschlussverbindung zwischen Donorkammer 12 und Akzeptorkammer 14 weist die Halteklammer 22 zwei Feststellschrauben 23 auf.

Gewöhnlicherweise herrscht in der Donorkammer 12 die im Untersuchungsraum herrschende Raumtemperatur. Für spezielle Erfordernisse oder behördliche Anforderungen kann es jedoch erforderlich sein, dass im Inneren der Dornorkammer 12 und/oder auf der Oberfläche des applizierten TTS 32 und/oder auf der Membran höhere Temperaturen als Raumtemperatur, z.B. Fiebertemperatur 42° C oder noch höhere Temperaturen für gewünschte permeationssteigernde Effekte, vorherrschen sollen bzw. müssen. So wird z.B. in der neuesten FDA-Draft Guidline "Transdermal and Topic Delivery Systems- Product Development and Quality Considerations" vom November 2019 u.a. eine sogenannte "heated skin permeation bei 42° C verlangt, ohne dass in dieser Guidline darauf eingegangen wird, wie diese 42° C technisch zu erzeugen sind. Als Stand der Technik dienen für solche Effekte z.B. sogenannte "Heat Packs" oder der in der WO 2016/162481 beschriebene Einsatz von mittels Stroms beheizbaren textilen Geweben. In Heat Packs kann z.B. die Wärmeerzeugung durch eine chemische Reaktion von Luftsauerstoff mit auf Aktivkohle befindlichem pyrophorem Eisen in Gegenwart von Wasser gewonnen werden. Andere Head Pack-Systeme geben ihre Wärme als chemisch freigesetzte Kristallisationswärme nach erfolgter Rekristallisation aus einer übersättigten Lösung ab. Die Dauer der Wärmeerzeugung solcher Heat Pack-Systeme ist jedoch aufgrund des Ablaufens einer chemischen Reaktion zeitlich begrenzt (<24 Stunden, in der Regel nicht länger als 24 Stunden) und deshalb nicht für vitro-Permeationsstudien, die mindestens über einen Zeitraum von 24 Stunden gehen sollten, geeignet. Ein weiterer Nachteil dieser Systeme liegt in ihrer Größe, hier speziell die Höhe bzw. Dicke, die keinen flüssigkeitsdichten Verschluss zwischen Donor- und Akzeptorkammer garantiert.

Das in WO 2016/162481 Al beschriebene System unterliegt zwar keinen zeitlichen Beschränkungen, jedoch kommt es zu unzureichender Wärmeübertragung oder eine akzeptable Wärmeübertragung ist nur aufwendig umsetzbar. Aufgabe der Erfindung ist es ein Temperiersystem für eine Diffusionszelle, eine Diffusionszelle, ein Diffusionszellensystem, sowie ein Verfahren zur Temperierung eines Zellkopfs einer Diffusionszelle zu schaffen, wobei die Temperierung im Zellkopf einer Diffusionszelle verbessert ist.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch ein Temperiersystem für eine Diffusionszelle nach Anspruch 1, eine Diffusionszelle nach Anspruch 11, ein Diffusionssystem nach Anspruch 13, sowie ein Verfahren zur Temperierung eines Zellkopfs einer Diffusionszelle nach Anspruch 14.

Bei dem erfindungsgemäßen Temperiersystem für eine Diffusionszelle handelt es sich vorzugsweise um ein Temperiersystem für eine vertikale und/oder statische Diffusionszelle, wobei es bevorzugt ist, dass es sich um eine FRANZ- Diffusionszelle handelt. Besonders bevorzugt ist die Diffusionszelle als 10 ml- oder 24 ml- oder 115 ml-Diffusionszelle ausgeführt, wobei die ml-Angabe das Volumen einer Akzeptorkammer der Diffusionszelle definiert. Das Temperiersystem weist einen Zellkopf, insbesondere ausgeführt als Donorkammer, auf. Mit dem Zellkopf ist eine Temperiervorrichtung verbunden. Bevorzugt ist es, dass die Verbindung zwischen Zellkopf und Temperiervorrichtung als feste Verbindung ausgeführt ist. Hierdurch ist es bevorzugt, dass zumindest physischer Kontakt zwischen Zellkopf und Temperiervorrichtung besteht. Es ist besonders bevorzugt, dass Zellkopf und Temperiervorrichtung formschlüssig und/oder stoffflüssig miteinander verbunden sind. Bevorzugt ist es, dass die Temperiervorrichtung in den Zellkopf integriert ist. Durch die Verbindung des Zellkopfs mit der Temperiervorrichtung ist es insbesondere vorteilhaft umgesetzt, dass mittels der Temperiervorrichtung als Bestandteil des Temperiersystems eine direkte Temperierung des Zellkopfs, beispielsweise ohne manuelle Hinzufügung von Temperiermitteln, wie Heat Packs, erfolgen kann. Vorteilhaft ist eine einfachere Handhabung umgesetzt. Die Temperiervorrichtung ist zur Temperierung des Zellkopfs ausgeführt. Besonders bevorzugt ist es, dass mittels der Tempe- riervorrichtung eine, vorzugsweise im Zellkopf angeordnete, dermale Darreichungsform, wie ein TTS, temperiert werden kann. Alternativ oder zusätzlich zur Temperierung dermalen Darreichungsform ist die Temperiervorrichtung insbesondere zur Temperierung einer Membran, insbesondere Diffusionsmembran, der Diffusionszelle ausgeführt. Temperieren meint hierbei ein Erwärmen und/oder Kühlen und/oder Konstanthalten der Temperatur. Bevorzugt ist es, dass die Temperiervorrichtung zur Erzeugung einer Temperatur von 37° C bis 51° C, insbesondere von 37° C bis 42° C, ausgeführt ist. Vorzugsweise weist der Zellkopf eine Zugriffsöffnung auf. Über die Zugriffsöffnung ist beispielsweise eine Anordnung der dermalen Darreichungsform im Zellkopf und/oder ein Luftaustausch im Zellkopf möglich.

In bevorzugter Ausführung ist die Temperiervorrichtung einstückig, auch als integral zu bezeichnen, mit dem Zellkopf verbunden. Es ist bevorzugt, dass Zellkopf und Temperiervorrichtung gemeinsam durch Urformen, insbesondere Gießen, beispielsweise Spritzgießen hergestellt sind. Alternativ oder zusätzlich ist es bevorzugt, dass Temperiervorrichtung und Zellkopf mittels Umformverfahren einstückig ausgeführt sind. Alternativ oder zusätzlich ist die Temperiervorrichtung vorzugsweise durch Trennverfahren, insbesondere durch Bohren oder Fräsen oder Sägen, einstückig mit dem Zellkopf ausgeführt. Möglich ist es auch, dass die Temperiervorrichtung mittels Fügeverfahren, insbesondere durch Schweißen, Löten oder Kleben, mit dem Zellkopf verbunden ist.

In bevorzugter Ausführung weist die Termperiervorrichtung einen Wärmetauscher auf. Es handelt sich bevorzugt um einen fluiden Wärmetauscher. Fluid meint im Rahmen dieser Anmeldung flüssig und/oder gasförmig. Der Wärmetauscher ist hierbei insbesondere derart ausgeführt, dass eine Wärmeübertragung zwischen Termperiervorrichtung, vorzugsweise zwischen einem Temperierfluid der Termperiervorrichtung, und der dermalen Darreichungsform und/oder der Membran erfolgt. Besonders bevorzugt ist es, dass der Wärmetauscher derart ausgeführt ist, dass das Temperierfluid in direkten Kontakt mit der dermalen Darreichungsform und/oder der Membran kommt.

Bevorzugt ist es, dass der Zellkopf im Wesentlichen eine Hohlzylinderform aufweist. Insbesondere ist die Grundfläche der Hohlzylinderform ein Kreis ist. Andererseits ist es möglich, dass die Grundfläche oval, rechteckig, quadratisch o- der dreieckig ist. Es ist bevorzugt, dass der Hohlzylinder vertikal ausgeführt ist. Vertikal meint hierbei eine im Wesentlichen vertikale Ausrichtung des Hohlzylinders im Versuchsraum. In bevorzugter Ausführung handelt es sich bei der einen offenen Zylinderseite um die Zugriffsöffnung und/oder bei der anderen offenen Zylinderseite um eine, insbesondere flanschartige, Verbindungsseite zur Verbindung mit der Membran und/oder Akzeptorkammer der Diffusionszelle.

Vorzugsweise weist der Zellkopf einen Einlass zur Zuführung eines Temperierfluids in den Zellkopf, insbesondere in das Innere des Zellkopfs, auf. Der Einlass ist insbesondere zum Zuführen des Temperierfluids in das Innere einer Donorkammer des Zellkopfs ausgeführt. Vorzugsweise ist der Einlass derart ausgeführt, dass das Temperierfluid beim Zuführen in, insbesondere direkten, Kontakt mit einer Diffusionsmembran der Diffusionszelle und/oder mit einer, vorzugsweise im Zellkopf angeordneten, dermalen Darreichungsform, wie einem TTS, kommt. Bei dem Temperierfluid handelt es sich insbesondere um Temperierflüssigkeit. Bevorzugt ist es, dass der Zellkopf zusätzlich zum Einlass einen Auslass zur Abführung des Temperierfluids, insbesondere aus dem Inneren des Zellkopfs, aufweist. Der Auslass ist insbesondere zum Abführen des Temperierfluids aus dem Inneren einer Donorkammer des Zellkopfs ausgeführt. Vorzugsweise ist der Auslass derart ausgeführt, dass das Temperierfluid beim Abführen einen, insbesondere direkten, Kontakt mit einer Diffusionsmembran der Diffusionszelle und/oder mit einer, vorzugsweise im Zellkopf angeordneten, dermalen Darreichungsform, wie einem TTS, verliert. Einlass sowie vorzugsweise zusätzlich der Auslass stellen hierbei die Temperiervorrichtung des Temperiersystems dar, wobei durch ein Einleiten über den Einlass und/oder ein Ausleiten oder den Auslass von, insbesondere erwärmtem, Temperierfluid eine Temperierung des Zellkopfs erfolgt. Es ist bevorzugt, dass Einlass und/oder Auslass Öffnungen, vorzugsweise Bohrungen, im Zellkopf sind. Diese Ausführung als Öffnung/en ist/sind besonders bevorzugt, wenn der Zellkopf als Hohlzylinder ausgeführt ist. Vorzugsweise ist/sind hierbei sodann die Öffnung/en in der Mantelfläche des Hohlzylinders ausgeführt. Es ist bevorzugt, dass Einlass und/oder Auslass und/oder Zugriffsöffnung als separate Elemente, insbesondere als separate Öffnungen, ausgeführt sind. Besonders bevorzugt ist es, dass der Zellkopf jeweils separat aufweist: einen Einlass, einen Auslass und eine Zugriffsöffnung.

Bevorzugt ist es, dass Einlass und/oder Auslass eine Anschlussvorrichtung, insbesondere zur koppelnden Verbindung mit einer Zuführungsvorrichtung aufweist. Die Zuführungsvorrichtung weist vorzugsweise mindestens eine Leitung, bspw. einen Schlauch auf, besteht insbesondere daraus.

In bevorzugter Ausführung sind Einlass und Auslass im Wesentlichen gegenüberliegend, insbesondere im Zellkopf vorzugsweise ausgeführt als Hohlzylinder, angeordnet. Alternativ oder zusätzlich zur gegenüberliegenden Anordnung ist es bevorzugt, dass Einlass und Auslass, insbesondere bei Ausführungen des Zellkopfs als vertikaler Hohlzylinder, höhenversetzt zueinander angeordnet sind. Hierbei ist es bevorzugt, dass der Einlass höher- oder tieferliegend als der Auslass ist. Über den Höhenversatz ist es insbesondere vorteilhaft möglich, die Fluid Ein- und/oder Ausleitung mittels Konvektion umzusetzen.

In bevorzugter Ausführung weist das Temperierfluid Wasser auf, besteht insbesondere daraus. Bevorzugt ist es, dass es sich um ein Waser-Alkohol-Gemisch handelt. Besonders bevorzugt ist es, dass es sich um ein Wasser-Ethylenglykol- Gemisch handelt. Die Temperatur des Temperierfluids ist bevorzugt beliebig einstellbar. Insbesondere weist das Temperierfluid eine Temperatur zwischen 37° C und 51° C, bevorzugt zwischen 37° C und 42° C und besonders bevorzugt von ca. 37° C auf. Es ist bevorzugt, dass das Temperierfluid Wasser aufweist, sofern eine Temperatur über Raumtemperatur, insbesondere über 37° C, im Zellkopf erreicht werden soll. Andererseits ist es bevorzugt, dass das Temperierfluid ein Wasser-Ethylenglycol-Gemisch aufweist, wenn eine Temperatur unter Raumtemperatur im Zellkopf erreicht werden soll. Bevorzugt ist die Zu- und/oder Abführung von Temperierfluid in den Zellkopf, insbesondere am Ein- und/oder Auslass, beliebig regelbar. Bevorzugt ist es bspw., dass die Temperiervorrichtung mindestens ein, vorzugsweise variabel einstellbares, Ventil zur Temperierfluid-Zu- und/oder Abführung aufweist. Bevorzugt weist der Ein- und/oder der Auslass ein Ventil auf.

Es ist bevorzugt, dass die Temperiervorrichtung einen Temperaturstrahler aufweist. Bevorzugt handelt es sich bei dem Temperaturstrahler um einen IR- Strahler. Mittels Temperaturstrahler, der mit dem Zellkopf verbunden ist, ist es insbesondere vorteilhaft möglich eine direkte Temperierung der dermalen Darreichungsform und/oder der Membran durch Strahlung vorzunehmen.

Das Temperiersystem weist vorzugsweise einen Temperaturregler, auch als Thermostat zu bezeichnen, auf. Besonders bevorzugt ist es, dass der Temperaturregler derart ausgeführt ist, dass dieser, insbesondere automatisch, eine, beispielsweise voreingestellte, Temperatur herbeiführt und/oder für eine konstante Temperatur sorgt. Es ist ferner bevorzugt, dass das Temperiersystem ein Thermometer aufweist. Besonders bevorzugt ist es, dass das Thermometer im Zellkopf angeordnet ist. Insbesondere handelt es sich um ein IR-Thermometer zur Messung der Temperatur im Zellkopf und/oder der dermalen Darreichungsform und/oder der Membran. Es ist bevorzugt, dass der Temperaturregler mindestens ein Ventil zur Zu- und/oder Abführung von Temperierfluid in/aus dem Zellkopf steuert. Das mindestens eine Ventil ist vorzugsweise im Ein- und/oder Auslass; zusätzlich/alternativ in Zu- und/oder Abführleitungen zum Zellkopf angeordnet. Es ist bevorzugt, dass der Zellkopf und/oder die Temperiervorrichtung Metall aufweist, insbesondere daraus besteht. Bei dem Metall handelt es sich vorzugsweise um Messing und/oder Aluminium und/oder Stahl und/oder Kupfer. Bevorzugt sind Legierungen derartiger Metalle.

Bei der erfindungsgemäßen Diffusionszelle handelt es sich insbesondere um eine FRANZ-Diffusionszelle. Es ist bevorzugt, dass die Diffusionszelle vertikal und/oder statisch ausgeführt ist. Besonders bevorzugt ist die Ausführung als 10 ml oder 24 ml oder 115 ml-Diffusionszelle. Die erfindungsgemäße Diffusionszelle weist ein Temperiersystem mit einem oder mehrerer der oben beschriebenen Merkmale auf. Mit dem Temperiersystem ist eine Akzeptorkammer verbunden. Zwischen dem Temperiersystem und der Akzeptorkammer ist eine Membran angeordnet. Bevorzugt handelt es sich um eine Diffusionsmembran. Besonders bevorzugt weist die Membran tierische oder menschliche Haut auf, besteht insbesondere daraus. Bevorzugt ist es, dass die Diffusionszelle wie eine herkömmliche FRANZ-Diffusionszelle aufgebaut ist, jedoch der Zellkopf einer herkömmlichen FRANZ-Diffusionszelle durch das oben beschriebene Temperiersystem ersetzt ist. Besonders entspricht die Akzeptorkammer der erfindungsgemäßen Diffusionszelle der Akzeptorkammer einer herkömmliche FRANZ-Diffusionszelle. Insbesondere weist die erfindungsgemäßen Diffusionszelle ein oben beschriebenes Temperiersystem sowie die Akzeptorkammer und/oder Halteklammer und/oder Membran und/oder Akzeptorkammertemperiervorrichtung aus Figur 1 oder Figur 2 auf.

In bevorzugter Ausführung der Diffusionszelle ist der Zellkopf und die Akzeptorkammer über die Membran fluiddicht voneinander getrennt. Vorzugsweise ist ferner im Verbindungsbereich des Zellkopfs und der Akzeptorkammer der Innenraum des Zellkopfs und der Innenraum der Akzeptorkammer zur Umgebung hin fluiddicht. Die vorstehenden Fluiddichtigkeiten sind vorzugsweise mittels mindestens einer, insbesondere einen O-Ring aufweisenden, Dichtung und/oder mittels einer Halteklammer umgesetzt. Das erfindungsgemäße Diffusionszellensystem weist mindestens ein Temperiersystem mit einem oder mehreren der vorstehenden Merkmale oder mindestens eine Diffusionszelle mit einem oder mehrere der vorstehenden Merkmale auf. Besonders bevorzugt ist es, dass das Diffusionszellensystem mindestens zwei derartige Temperiersysteme oder mindestens zwei derartige Diffusionszellen aufweist. Ferner weist das Diffusionszellensystem eine, insbesondere eine einzige, Fluidbereitstellungsvorrichtung auf. Die Fluidbereitstellungsvorrichtung ist mit dem mindestens einen Temperiersystem, insbesondere mit jedem der mindestens zwei Temperiersysteme, fluidführend verbunden. Die Fluidverbindung ist vorzugsweise über mindestens eine Leitung, insbesondere ausgeführt als Schlauch, umgesetzt. Es ist bevorzugt, dass die Fluidbereitstellungsvorrichtung mit dem Einlass und/oder dem Auslass des mindestens einen Temperiersystems fluidführend verbunden ist. Bei der Fluidbereitstellungsvorrichtung handelt es sich insbesondere um eine Fluiderwärmungs- und/oder Kühlvorrichtung. Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Fluidbereitstellungsvorrichtung um einen Wärmetauscher. Vorzugsweise ist hierdurch vorteilhaft umgesetzt, dass mehrere Temperiersysteme und/oder Diffusionszellen über eine Fluidbereitstellungsvorrichtung versorgt, bzw. temperiert werden können.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein Verfahren zur Temperierung eines Zellkopfs einer Diffusionszelle. Besonders bevorzugt handelt es sich um ein Verfahren zur Temperierung einer dermalen Darreichungsform und/oder einer Membran in einer Diffusionszelle. Das Verfahren weist erfindungsgemäß den Schritt des Einleitens eines Temperierfluids, vorzugsweise einer Temperierflüssigkeit, in den Zellkopf, insbesondere in das Innere des Zellkopfs, der Diffusionszelle auf. Bei dem Zellkopf handelt es sich insbesondere um eine Donorkammer. Vorzugsweise erfolgt ein direktes Einleiten des Temperierfluids das Innere der Donorkammer. Insbesondere erfolgt das Einleiten des Temperierfluids derart, dass das Temperierfluid in, insbesondere direkten, Kon- takt mit einer Diffusionsmembran der Diffusionszelle und/oder mit einer, vorzugsweise im Zellkopf angeordneten, dermalen Darreichungsform, wie einem TTS, kommt. Bevorzugt ist es, dass das Verfahren den weiteren Schritt des Auslassens des Temperierfluids aus dem Zellkopf, insbesondere aus dem Inneren des Zellkopfs, aufweist. Dieser Schritt des Auslassens erfolgt insbesondere nach und/oder während des Schritts des Einlassens des Temperierfluids. Vorzugsweise erfolgt beim Auslassen ein Auslassen des Temperierfluids, insbesondere direkt, aus dem Inneren der Donorkammer.

Es ist bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Verfahren mit einem Temperiersystem mit einem oder mehrerer der oben beschriebenen Merkmale oder einer Diffusionszelle mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Merkmale o- der einem Diffusionszellensystem mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Merkmale durchgeführt wird. Es ist hierbei nicht notwendig, dass zur Durchführung des Verfahrens mit einem oben beschriebenen Temperiersystem, dieses Temperiersystem einen Zellkopf mit damit verbundener Temperiervorrichtung aufweist. So ist es im Rahmen des Verfahrens beispielsweise auch möglich, dass die Temperiervorrichtung separat vom Zellkopf ist. Möglich ist es bevorzugt auch, dass das Verfahren mit einem standardmäßigen Zellkopf, insbesondere einer standardmäßigen Diffusionszelle, einer FRANZ-Diffusionszelle durchgeführt wird.

Durch das erfindungsgemäße Temperiersystem für eine Diffusionszelle, die erfindungsgemäße Diffusionszelle, das erfindungsgemäße Diffusionszellensystem, sowie das erfindungsgemäße Verfahren zur Temperierung eines Zellkopfs einer Diffusionszelle ergibt sich insbesondere der Vorteile verbesserten Temperierung im Zellkopf, vorzugsweise im Sinne einer gegenüber dem Stand der Technik verlässlicheren und/oder konstanteren und/oder zeitlich nicht limitierten Temperierung. Nachfolgend wird die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen:

Figur 1 eine schematische Schnittansicht einer Ausführungs- form einer Diffusionszelle des Standes der Technik,

Figur 2 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform ei- ner Diffusionszelle des Standes der Technik,

Figuren 3 bis 5 schematische Schnittansicht mehrerer Ausführungsfor- men eines erfindungsgemäßen Temperiersystems,

Figur 6 perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Diffusionszelle mit einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperiersystems,

Figur 7 eine schematische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Diffusionszellensystems, und

Figuren 8 und 9 Darstellungen von Vergleichsergebnissen experimentellen Versuchen erfindungsgemäßen Temperiersysteme mit dem Stand der Technik.

Ähnliche oder identische Bauteile oder Elemente werden in den Figuren mit gleichen Bezugszeichen, bzw. Variationen davon (beispielsweise 10 und 10a, 10b) identifiziert. Insbesondere zur verbesserten Übersichtlichkeit werden, vorzugsweise bereits identifizierte, Elemente nicht in allen Figuren mit Bezugszeichen versehen. Die Figuren 1 und 2 wurden bereits oben erläutert.

Figur 3 zeigt eine Schnittansicht eines erfindungsgemäßen Temperiersystems 10.

Bei dem dargestellten Temperiersystem 10 handelt es sich vorzugsweise um ein Temperiersystem für eine vertikale und/oder statische Diffusionszelle, beispielsweise für eine FRANZ-Diffusionszelle. Insbesondere kann das Temperiersystem 10 zur Bildung einer Diffusionszelle mit einer Akzeptorkammer 14 gemäß Figur 1 oder Figur 2, und/oder einer Halteklammer 22 gemäß Figur 1 oder Figur 2 kombiniert werden. Das Temperiersystem aus Figur 3 ist im Wesentlichen an die entsprechende Ausführung aus Figur 1 angelehnt, wobei jedoch die im Folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Merkmale umgesetzt wurden.

Das Temperiersystem aus Figur 3 weist einen Zellkopf 12 auf, der hier als Donorkammer ausgebildet ist. Der Zellkopf 12 weist im Wesentlichen die Form eines Hohlzylinders 18 auf, wobei der Hohlzylinder 18 in dargestellter Art im oberen Bereich eine Zylinderform mit kreisförmiger Grundfläche und gleichbleibendem Durchmesser aufweist. Nach unten gehend vergrößert sich der Durchmesser des Hohlzylinders 18 und schließt mit einer Flanschvorrichtung 15 zur Verbindung mit einer Membran 16 und/oder einer Akzeptorkammer 14 (siehe beispielsweise Figur 1) ab. Im oberen Bereich weist der Zellkopf 12 eine Zugriffsöffnung 20 auf.

Dargestellt ist der Zellkopf 12 des Temperiersystems 10 mit einer Membran 16 verbunden, auf der, innerhalb der Donorkammer, eine dentale Darreichungsform in Form eines TTS 32 angeordnet ist.

Erfindungsgemäß ist der Zellkopf 12 mit einer Temperiervorrichtung 13 verbunden, wobei dargestellt eine einstückige Verbindung ausgeführt ist. Die Temperiervorrichtung 13 weist einen Fluideinlass 40 sowie einen Fluidauslass 42 auf. Fluideinlass 40 ist als Bohrung 41 und Fluidauslass als Bohrung 43 im Hohlzylinder 18 des Zellkopfs 12 ausgeführt. Dargestellt sind Einlass 40 und Auslass 42 gegenüberliegend und auf gleicher, vertikaler Höhe angeordnet ausgeführt. Möglich ist es jedoch auch, dass Einlass 40 und Auslass 42 eine andere Anordnung aufweisen, beispielsweise anstatt um 180° C gegenüberliegend angeordnet zu sein, lediglich eine Anordnung um 90° C etc. aufweisen. Alternativ oder zusätzlich hierzu ist auch ein Höhenversatz zwischen Einlass 40 und Auslass 42 möglich. Ein Höhenversatz meint hierbei insbesondere, dass ein Einlass 40 und Auslass 42 in unterschiedlichen, bevorzugt parallel, besonders bevorzugt echt parallelen, Querschnittsebenen des Hohlzylinders 18 angeordnet sind. Andererseits ist es auch möglich Einlass sowie Auslass als eine einzige Öffnung auszuführen.

Über den Einlass 40 kann ein Temperierfluid 36 in die Donorkammer eingeleitet werden, wobei durch den Auslass 42 das Temperierfluid 36 aus der Donorkammer ausgeleitet werden kann (siehe beispielsweise Figur 7). Vorzugsweise erfolgt das Einleiten des Temperierfluids 36 durch den Einlass 40 in das Innere der Donorkammer, sodass insbesondere ein direkter Kontakt zwischen dem Temperierfluid 16 und der Membran 16 und/oder der dentale Darreichungsform vorliegt. Es ist bevorzugt, dass das Abführen des Temperierfluids 36 durch den Auslass 42 aus dem Inneren der Donorkammer erfolgt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Temperierfluid um eine Temperierflüssigkeit, insbesondere eine wasseraufweisende Flüssigkeit. Die Flüssigkeit weist vorzugsweise eine, insbesondere konstante, Temperatur zur Temperierung der Donorkammer auf, besonders bevorzugt erfolgt hierdurch eine Temperierung der Membran 16 und/oder der dermalen Darreichungsform 32. Es ist bevorzugt, dass das Temperierfluid eine Temperatur von 37° C bis 51° C, besonders bevorzugt von 37° C bis 42° C aufweist. In Figur 3 sind Einlass 40 und Auslass 42 als einfache Bohrungen 41; 43 ausgeführt. Möglich sind hierbei jedoch auch andere Ausführungsformen. Beispielsweise ist es möglich, dass Einlass 40 und/oder Auslass 42 eine Anschlussvorrichtung, insbesondere zur koppelnden Verbindung mit einer (nicht dargestellten) Zuführungsvorrichtung, insbesondere einer Leitung, vorzugsweise eines Schlauchs, aufweist.

Figur 4 zeigt eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperiersystems 10, wobei die Ausführungsform an die aus Figur 3 angelehnt ist. Anstelle der Temperiervorrichtung 13 mit Einlass 40 und Auslass 42 aus Figur 1, weist die Ausführungsform aus Figur 4 eine Temperiervorrichtung 13 mit Temperaturstrahler 38 auf. Bei dem Temperaturstrahler kann es sich beispielsweise um eine Heizung handeln. Bevorzugt ist es, dass es sich bei dem Temperaturstrahler 38 um einen IR-Strahler handelt, der IR-Strahlen zur Temperierung des Zellkopfs 12, insbesondere der Membran 16 und/oder der dermalen Darreichungsform 32 ausstrahlt.

Ferner weist das Temperiersystem 10 aus Figur 4 ein Thermometer 44 auf. Das Thermometer 44 ist insbesondere als IR-Thermometer ausgeführt. Es ist bevorzugt, dass das Thermometer 44 die Temperatur im inneren des Zellkopfs 12 erfasst. Besonders bevorzugt ist es, dass das Thermometer 44 die Temperatur der dermalen Darreichungsform und/oder der Membran 16 erfasst. Temperiervorrichtung 13 und Thermometer 44 sind über eine datenübertragende Verbindungsvorrichtung 47 mit einem Temperaturregler 46 verbunden. Bei der Datenübertragungsvorrichtung 47 kann es sich beispielsweise um eine kabelgebundene und/oder drahtlose Verbindung handeln. Der Temperaturregler 46 ist vorzugsweise derart ausgeführt, dass dieser die Temperatur des Zellkopfs regelt. Besonders bevorzugt ist es hierbei, dass der Temperaturregler 46 mittels Thermometer 44 eine Ist-Temperatur erfasst und diese unter zur Hilfenahme der Temperiervorrichtung 13 auf eine, insbesondere voreingestellte, Soll-Temperatur regelt.

Figur 5 zeigt eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperiersystems 10, wobei das Temperiersystem 10 aus Figur 5 im Wesentlichen an die Ausführungsform aus Figur 3 angelehnt ist. Zur Verbindung des Zellkopfs 12 mit einer (nicht dargestellten) Akzeptorkammer 14 und Membran 16, zur Bildung einer (nicht dargestellten) Diffusionszelle 100 ist eine Dichtung 56 vorgesehen. Die Dichtung 56 weist dargestellt einen 0-R.ing 57a zur Verbindung zwischen Zellkopf 12 und Membran 16 sowie einen weiteren 0-R.ing 57b zur Verbindung der Membran 16 und der Akzeptorkammer 14 auf. Andererseits ist es möglich lediglich der beiden 0-R.inge 57a oder 57b vorzusehen.

Figur 6 zeigt eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Diffusionszelle 100 mit einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Temperiersystems 10.

Das Temperiersystem 10 auf Figus 1 weist einen Zellkopf mit sich gegenüberliegendem Einlass 40 und Auslass 42 auf, wobei diese höhenversetzt zueinander angeordnet sind.

Die übrige Ausführung der Diffusionszelle 100 aus Figur 6 entspricht insbesondere im Wesentlichen der Ausführung aus Figur 2 (ohne den dort dargestellten Zellkopf 12).

Figur 7 zeigt eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Diffusionszellensystems 1000 mit zwei Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Temperiersystemen 10a; 10b. Die Temperiersysteme 10a; 10b sind hierbei insbesonder eine Anlehnung an die Ausführungsform aus Figur 3 ausgeführt.

Die Temperiersysteme 10a; 10b sind über die jeweiligen Einlasse 40a; 40b mit fluidführenden Einlassleitungen 52a; 52b zur Fluideinleitung, sowie zur Fluidausleitung über Auslässe 42a; 42b mit Auslassleitungen 54a; 54b verbunden. Bei den Leitungen 52a; 52b; 54a; 54b handelt es sich vorzugsweise um Schläuche, sodass diese gemeinsam eine Schlauchverbindung 50 ausbilden. Beispiels- haft ist der Fluss des Temperierfluids mit Pfeilen 36 dargestellt. Bei dem Temperierfluid 36 handelt es sich insbesondere um eine, vorzugsweise wasseraufweisende, Temperierflüssigkeit.

Das Temperierfluid 36 wird in dargestellter Form von einer Fluidbereitstellungsvorrichtung 60 bereitgestellt. Es ist bevorzugt, dass die Fluidbereitstellungsvorrichtung 60 einen Wärmetauscher 48 und/oder einen Temperaturregler 46 zur, insbesondere geregelten, Temperierung der Temperiersysteme 10a; 10b aufweist.

Besonders bevorzugt ist es, dass die, insbesondere oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Ausführungsformen des Temperiersystems 10 derart ausgeführt sind, dass diese in standartmäßige FRANZ-Diffusionszellen 100 (siehe beispielsweise Figur 1 und 2) integriert werden können, um hierbei den jeweiligen Zellkopf 12 der Diffusionszelle 100 auszubilden, wobei der standartmäßige Zellkopf 12 durch das erfindungsgemäße Temperiersystems 10 ersetzt wird.

Zur Evaluierung der Erfindung wurden experimentelle Versuche durchgeführt, die im Folgenden beschrieben sind.

1. Präparation der Haut für die in vitro-Permeationsstudien

Als Hautmodell für die Membran 16 wurde auf 500 pm (Beispiel Na-Diclofenac) sowie auf 800 pm (Beispiel Nicotin) dermatomisierte Humanhaut eingesetzt, die als post-operative Haut aus einer Klinik für kosmetische Chirurgie erhalten wurde. Die Haut wurde mittels eines elektrischen Akku-Dermatomes Acculan 3TI (Aesculap AG, Tuttlingen, Deutschland) auf die entsprechenden Schichtdicken dermatomisiert bzw. geschnitten. Aus dieser so präparierten Spenderhaut (Bauch, weiblich Alter 50 Jahre für Na-Diclofenac sowie Bauch, weiblich, Alter 60 Jahre für Nicotin) wurden kreisrunde Stanzlinge mit einem Durchmesser von 25 mm ausgestanzt und bis zur weiteren Verwendung bei -20° C (maximale Lagerdauer bei diesen Bedingungen bis 16 Monate) eingeschweißt in PE-Beuteln gelagert.

2. Durchführung der in vitro-Permeationsstudien

Die Permeationsstudien wurden beispielhaft in einer statischen und vertikalen Diffusionszelle 100 ausgeführt als Franzzelle (Glastechnik Gräfenroda, Deutschland) mit einer Diffusionsfläche von 1,595 cm ² und einem Akzeptorvolumen von 10 ml durchgeführt. Die verwendete erfindungsgemäße Diffusionszelle 100 entspricht der aus Figur 6, wobei als Referenz eine standardmäßige Diffusionszelle 100, gemäß Figur 2, genutzt wurde. Als Akzeptormedium 24 wurde Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 nach DAB 10 und mit einem Zusatz von 0,1% Natriumazid als bakterizider Konservierungsstoff eingesetzt, während der gesamten Permeationsdauer auf 32° C temperiert und ständig für eine gleichmäßige Durchmischung des permeierten Wirkstoffs gerührt. Zu den vorgesehenen Probenahmezeiten wurde das Akzeptormedium komplett durch frisches ausgetauscht. Nach dem Applizieren des TTS 32 auf die epidermale Seite der Haut- stanzlinge 15 wurde diese dann auf den Glasrand 102 des Zellunterteils, der Akzeptorkammer 14, der Franzzellenaufgelegt. Die dermale Seite des TTS zeigte dabei zur Akzeptorkammer. Hierauf wurde das Temperiersystem 10 (Figur 6), und als Referenz ein standardmäßiger Zellkopf einer Franzzelle (Figur 2) aufgesetzt. Mittels einer entsprechenden Halteklammer 12 wurde beiden Zellkammern 12, 14 beider Systeme flüssigkeitsdicht verschlossen und abschließend jeweils mit Akzeptormedium 34 befüllt.

3. Analytische Bestimmung von Na-Diclofenac in den Akzeptorproben

Die analytische Bestimmung erfolgte mittels HPLC auf einer speziellen säure- und basendeaktivierten Zorbax C8 -Trennsäule (150 x 4,6 mm, 5 pm Partikelgröße; VDS Optilab, Berlin) mittels UV-Detektion bei 225 nm und bei 30 °C Trennsäulentemperatur. Als Eluent wurde ein Gemisch 50 : 50 (v%/v%), bestehend aus Acetonitril und 0,025m Natrium-Dihydrogenphosphatlösung, eingestellt auf einen pH-Wert von 3,2, eingesetzt. Die Flußrate betrug 1,5 ml/min und es wurden 50 pl injiziert. Die quantitative Auswertung erfolgte mittels eines externen Referenz-Standards.

4. Analytische Bestimmung von Nicotin in den Akzeptorproben

Die analytische Bestimmung erfolge mittels HPLC auf einer speziellen Graphit- Trennsäule HyperCarb (150 x 4,6 mm, 5 pm Partikelgröße;Thermo Fischer, Berlin) mittels UV-Detektion bei 258 nm und bei 40 °C Trennsäulentemperatur. Als Eluent wurde ein Gemisch bestehend aus Acetonitril, HPLC-Wasser und Triethyl- amin 20 : 80 : 0,1 (v%/v%/v%) eingesetzt. Die Flußrate betrug 1,2 ml/min und es wurden 50 pl injiziert. Die quantitative Auswertung erfolgte mittels eines externen Referenz-Standards.

5. Ergebnis

Die Vergleichsergebnisse der Experimente sind in den Figuren 8 und 9 dargestellt.

Figur 8 zeigt hierbei einen Vergleich des Permeationsprofils der erfindungsgemäßen Ausführung mit dem Permeationsprofil einer standardmäßigen FRANZ- Diffusionszelle als Referenz am Beispiel einer in vitro-Permeation mit Na-Dicl- ofenac (Dojin™ TTS).

Es ist festzustellen, dass die Abgabemenge bzw. Abgaberate der erfindungsgemäßen Ausführung gegenüber der Referenz nach 24 Stunden (entspricht etwa der üblichen Tragedauer) etwa um Faktor 2 statistisch signifikant größer ist. Figur 9 zeigt einen Vergleich des Permeationsprofils der erfindungsgemäßen Ausführung mit einer standardmäßigen FRANZ-Diffusionszelle als Referenz am Beispiel einer in vitro-Permeation mit Nicotin (Habitol™ TTS).

Hierbei ergibt sich, dass die Abgabemenge bzw. Abgaberate der erfindungsgemäßen Ausführung gegenüber der Referenz nach 24 Stunden etwa um Faktor 1,2 statistisch signifikant größer ist. Zu sehen ist ebenfalls, dass aufgrund der geringeren Zellkopftemperatur von 42° C gegenüber dem Experiment aus Figur 8 mit 51° C, ein geringerer Steigerungsgrad an permeierter Menge vorliegt.

Die Experimente belegen somit die vorteilhafte Funktion der vorliegenden Erfindung.