疼痛とは物理的刺激、あるいは疼痛物質� ��よる化学的な刺激を疼痛神経終末板が感知� ��、大脳が痛みとして認識した結果をいう。� ��の「痛み」はQOLを最も低下させる因子の一� ��である。疼痛はその成因を基準に分類する� ��、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛および心� ��性疼痛の3つに大きく分類される。侵害受容 性疼痛とは、侵害受容器を介した疼痛で、組 織の傷害、あるいは傷害する可能性を持った 侵害刺激が生体に加わった時に生じる。また 、神経因性疼痛とは、神経系の一次的な損傷 やその機能異常が原因となるか、もしくはそ れによって惹起される疼痛であり、末梢性と 中枢性の損傷に基づくものがある。さらに、 心因性疼痛とは、痛みに見合うだけの病変が 見出されず、解剖学的に説明のつかない疼痛 をいう。

 侵害受容性疼痛による痛みとしては、代� ��的なものに筋肉痛、関節痛、頭痛、口腔顔� ��痛、内臓痛がある。神経因性疼痛による痛� ��としては、糖尿病やアルコール依存症患者� ��の疼痛、抗がん剤の副作用(シスプラチン、 パクリタキセル、ビンクリスチン等)、術後� �、幻肢痛、帯状疱疹後痛、三叉神経痛、中� �性神経痛などがある。

 がん性疼痛は初期の患者でも30%が、末期の� ��者では70%が感じるものであると報告されて� ��る(非特許文献1)。がん性疼痛は前記疼痛の� ��類のうち、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛� ��混在した痛みであり、以下に例示する複数� ��要因が関与し、複雑な構成を有する。
 初期は癌病変を原因とする痛み(骨転移、神 経圧迫、血流障害に起因する痛み、内臓器官 への癌浸潤、脳内転移)が中心であるが、病� �の進行に伴い全身衰弱に関連した痛み(褥そ� ��、筋痙攣、便秘)が出現する。また、アロデ ィニア(allodynia:通常では痛みを引き起こさな� ��刺激により生じる痛み)も発症するため、癌 における疼痛管理は癌治療において重要な課 題となっている。

 WHO(世界保健機構)は、オピオイド性鎮痛薬� �中心とした疼痛治療の国際的な基準を定め� �いる(非特許文献2)。これに従った治療法が� �がん性疼痛治療の主軸となっている。
 これは、非オピオイド性鎮痛薬から弱オピ� ��イド性鎮痛薬、強オピオイド性鎮痛薬へと3 段階に切り替えていく投薬方法である。さら に、必要に応じて抗うつ薬、抗痙攣薬、局所 麻酔薬、糖質コルチコイド、向精神薬、抗ヒ スタミン薬などの鎮痛補助薬が併用されてい る。
 非オピオイド性鎮痛薬としてはNSAID、アセ� �アミノフェンが主として用いられる。また� �弱オピオイド性鎮痛薬としてはコデインが� �オピオイド性鎮痛薬としてはモルヒネ、メ� �ドン、ペチジン、ブプレノルフィン、ヒド� �モルフィン、レボルファノール、オキシコ� �ン、フェンタニルなどが用いられる。

 しかし、非オピオイド性鎮痛薬であるNSAI Dは副作用としては胃腸障害や腎障害を生じ� �すいことが知られている。さらに、オピオ� �ド性鎮痛薬であるモルヒネは、代表的な副� �用として便秘、吐き気、嘔吐などを有し、� �た、突然の投与中止や投与量減少によって� �断症状をもたらすことが知られている(非特� ��文献3)。

 一方、がん性疼痛には神経因性疼痛も含ま� ��るが、これは末梢神経や中枢神経が障害を� ��けて発生する痛みであるためオピオイドが� ��きづらい(オピオイド抵抗性)。また、モル� �ネ慢性投与時にはコレシストキニン(CCK)やニ ューロペプタイドY(NPY)などのアンチオピオイ ド系が増強し、モルヒネ鎮痛を強く抑制する 。このため、モルヒネによる鎮痛効果が低下 して、鎮痛耐性が形成され(非特許文献3)、疼 痛管理の大きな障害となっている。
 現状では、抗けいれん剤や抗うつ剤など神� ��伝達を抑制する鎮痛補助薬を併用している� ��これらの鎮痛補助薬は著効を示すとはいえ� ��いが、発作的な痛みや、痛みによるうつ的� ��態に対しては効果が期待できる(非特許文献 3)。
 しかしながら、いずれも満足のいく治療効� ��ではなく、現存の非オピオイド性鎮痛薬、� ��ピオイドおよび鎮痛補助薬に代わる副作用� ��少ない鎮痛薬の開発が必要とされている。
 前述の如くモルヒネによる鎮痛効果は通常� ��ンチオピオイド系により部分的に拮抗され� ��おり、モルヒネの耐性形成、依存性形成機� ��のひとつにアンチオピオイド系が関与して� ��ると言われている。そこで、アンチオピオ� ��ドに拮抗する作用を持つ物質を用いること� ��、モルヒネ耐性形成を抑えることができる� ��ではないかと考えられている。

 例えば、中枢移行性のあるCCK2受容体拮抗薬 L-365,260(ベンゾジアゼピン系化合物)がラット� ��経因性疼痛モデルにおけるモルヒネ耐性形� ��を抑制するとの報告がある(非特許文献4)。� ��た、L-365,260やCI-988(CCKのC末端ペンタペプチ� �誘導体であり、強力なCCK2受容体拮抗薬とし� ��知られている。)が熱刺激によるマウス侵害 受容性疼痛において、モルヒネ耐性形成を抑 制することが報告されている(非特許文献5、� ��特許文献6)。
 さらに、ラット神経損傷モデルにおいて、� ��刺激による侵害受容性疼痛に対するモルヒ� ��の鎮痛効果をL-365,260が増強する(非特許文献 7)、ホルマリンの化学刺激によるマウス侵害� ��容性疼痛に対するモルヒネの鎮痛効果をCI-9 88が増強するという報告がある(非特許文献8)� ��また、ラット神経因性疼痛モデルにおいて� ��アロディニアに対するモルヒネ鎮痛効果をL -365,260が増強するという報告もある(非文献文 献9)。
 さらに臨床試験においても、がん性疼痛に� ��けるモルヒネの鎮痛効果をCCK2受容体拮抗薬 であるプログルミドが増強効果を示したこと が報告されている(非特許文献10)。
 以上のように、モルヒネの鎮痛効果は、一� ��的にはCCK2受容体拮抗薬によって増強される ことが知られている。

 これに対し、CCK2受容体拮抗薬が単独で鎮痛 効果を有するか否かについては、一定の見解 が得られておらず、明らかとなっていない。
 例えば、ホルマリンの化学刺激によるマウ� ��での侵害受容性疼痛に対してL-365,260やプロ� ��ルミド単独での鎮痛効果が報告されている( 非特許文献11)。また、ラット神経因性疼痛モ デルで発現する熱痛覚過敏に対して、CCK2受� �体拮抗薬YM022単独での鎮痛効果が報告されて いる(非特許文献12)。
 一方、ラット神経損傷モデルでの熱刺激に� ��る侵害受容性疼痛に対して、L-365,260単独で� ��鎮痛効果が無いという報告がされている(非 特許文献7)。また、熱刺激によるマウス侵害� ��容性疼痛に対して、L-365,260単独での鎮痛効� ��が無いことも報告されている(非特許文献13) 。さらに、ラット神経因性疼痛モデルに対し てL-365,260単独での鎮痛効果がないことが報告 されている(非特許文献9)。

 がん性疼痛治療を目的とした医薬品開発� ��、前記のように複数の要因が関与するため� ��悪性腫瘍細胞を用いたがん性疼痛の動物モ� ��ルを作製して、解析することが重要である� ��考えられている(非特許文献14)。これまでに 開発されてきたCCK2受容体拮抗薬が、このが� �性疼痛モデル(動物実験)においてどのような 鎮痛効果を示すかは知られていない。さらに 、がん性疼痛に対して、CCK2受容体拮抗薬が� �独で疼痛効果を示したという臨床報告も知� �れていない。

 上記に示したとおり、多くのCCK2受容体拮抗 薬が開発されているが、これらの鎮痛効果に ついては一定の見解が得られていない。すな わち、CCK2受容体拮抗作用と鎮痛効果との関� �は、単純な相関関係としては説明できず、CC K2受容体がどのような役割を果たしているの� ��は、未だ完全には解明されていない。さら� ��、CCK2受容体拮抗作用を有する物質について 報告されている鎮痛効果が、CCK2受容体の関� �によるものであるかも明らかではない。
 特許文献1に記載されている1,5-ベンゾジア� �ピン化合物も、CCK2受容体拮抗作用を有する� ��とは知られているが、有用な鎮痛効果を有� ��ているか否かについては、実際に不明であ� ��。

 また、抗がん剤による腫瘍縮小効果と疼� ��緩和効果とは必ずしも相関するものではな� ��。例えば、痛みが強く疼痛管理が非常に問� ��となることが知られている膵臓がん治療に� ��いる塩酸ゲムシタビンは、化学療法剤の中� ��は比較的腫瘍縮小効果が弱いとされている� ��、膵臓がん患者に対して優れた疼痛緩和効� ��を示すことが知られている(非特許文献15)。 また、塩酸ゲムシタビン単独と比較して、イ リノテカンと塩酸ゲムシタビンの併用は膵臓 がんに対して強い腫瘍縮小効果を示すが、疼 痛緩和も含めたQOLの評価では差が見られず、 生存期間に関しては悪化が報告されている(� �特許文献16)。このように、抗腫瘍効果を有� �る薬物が、必ずしも疼痛緩和に有用である� �については明らかではない。