L'invention a pour objet un dérivé de thiazépinone de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 U, X, [A1] et A2 ont les significations indiquées plus bas, leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments. Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et sont donc utilisables à titre de médicaments. Ce sont notamment des inhibiteurs du domaine Src SH2 et ils inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Ils sont donc utiles pour le traitement thérapeutique ou prophylactique de maladies qui sont causées au moins en partie par une augmentation non désirée de la résorption osseuse, par exemple 1'ostéoporose. L'invention de plus a pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), les intermédiaires de ce procédé, leur application, en particulier à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Domaine de l'invention a) L'activité catalytique Tyrosine kinase L'activité catalytique tyrosine kinase est associée soit à des récepteurs possédant des domaines transmembranaires (EDF, DPGF, c-fms..) soit à des protéines intracellulaires (T. Hunter, Biochem Soc. Trans ; 24,307-327 (1996). Les tyrosines kinases intracellulaires ("non

récepteur ") sont réparties en 8 sous familles principalement selon la similarité de séquence de leur domaine catalytique et ont été appelées du nom de leur membre le plus connu (Src, Csk, Btk, Abl, Fak, Syk, Jak, Fsp). A l'intérieur de cette classe de tyrosines kynases intracellulaires, la famille Src contient 9 membres partageant entre eux 70% d'homologie de séquence (Src, Fyn, Yes, Frg, Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrd chez les vertébrés). b) - Protéines de la famille Src Les protéines de la famille Src partagent une structure commune qui est caractérisée par les éléments suivants : un petit fragment N-terminal impliqué dans l'ancrage à la membrane (appelé parfois aussi SH4), un domaine unique peu conservé (40-70 résidus), un domaine SH3 qui se lie à des séquences riches en prolines (50 résidus), un domaine SH2 impliqué dans la reconnaissance de séquence peptidique spécifiques phosphorylées (100 résidus), un domaine catalytique (tyrosine kinase, 250 résidus) et enfin un court domaine C-terminal impliqué dans la régulation. c) - Fonction des protéines tyrosines kinases de la famille c-Src Les protéines tyrosine kinases de la famille c-Src ont des rôles multiples et se chevauchent au niveau de la transduction des signaux impliqués dans toute une série de situations biologiques différentes, notamment, la croissance et la différentiation cellulaire, le contrôle du cycle cellulaire, de la forme et de l'adhésion des cellules ainsi que la régulation des canaux ioniques et des récepteurs neurotransmetteurs.

Tandis que l'expression de la plupart des membres de la famille de Src est limitée au système hématopoïétique, les protéines Src, Fyn et Yes sont exprimées dans un grand nombre de tissus et type cellulaires. Le gène c-Src en particulier est très largement exprimé dans les neurones, les plaquettes et les ostéoclastes. d) Résorption osseuse et c-Src

Les fonctions biologiques de plusieurs de ces protéines ont finalement commencé à être mieux comprises avec la réalisation des expériences de knock out. Ainsi Soriano et al (Cell 64,693-702 (1991) ) ont récemment généré une lignée de souris transgénique dont le gène de c-Src n'était pas fonctionnel. L'observation du phénotype des souris homozygotes pour cette mutation a fait apparaître plusieurs faits extrêmement intéressants : elles ne présentaient pas d'anormalité patente au niveau des neurones ou des plaquettes, par contre ces souris étaient toutes atteintes d'une résorption osseuse très diminuée qui donne lieu à des anormalités du squelette (S. N. Popoff et al ; Bone 17 (5) 437- 445 (1995) ). Il a ensuite été démontré que ces souris possédaient des ostéoclastes en nombre normal, mais que ces derniers ne possédaient pas de bordure en brosse et n'étaient pas capables de résorption normale dans le test du pit (B. F.

Boyce et al. J. Clin. Invest. 90,1622-27 (1992) ).

Donc, seuls les ostéoclastes semblent affectés par la mutation. L'hypothèse est la suivante : dans les neurones, plaquettes et autres cellules dans lesquelles Src exerce une fonction, cette fonction pourrait être prise en charge par un membre très proche de la famille (fyn, lyn ou yes) ; en revanche, cette substitution fonctionnelle n'aurait pas lieu dans les ostéoclastes. e) - Inhibition de la protéine Src Dès lors que cette protéine semble essentiellement dans les processus de résorption osseuse et n'apparaît pas vitale pour d'autres fonctions, la demanderesse se propose de trouver de nouveaux composés l'inhibant pour enrayer la résorption osseuse.

Cette inhibition peut s'effectuer soit au niveau du domaine SH2, soit au niveau du domaine SH3 (impliqué dans la reconnaissance et l'interaction avec d'autres protéines), soit au niveau du domaine catalytique (tyrosine kinase).

Etat de la technique Les demandes de brevets suivantes décrivent des composés inhibant la liaison de protéines contenant un domaine SH2 avec une protéine phosphorylée.

WO 98/40093 décrit des dérivés hétérocycliques bicycliques, W097/12903 décrit des dérivés du phényle, W097/30079 et Wu96/23813 décrivent des dérivés peptidiques, 95/25118 décrit des dérivés de benzodiazépine, EP 727211 et WO 96/24343 décrivent l'utilisation de certains composés spécifiques du domaine SH2 pour traiter la résorption osseuse ainsi que les maladies autoimmunes.

D'autres investigations ont permis de montrer que les dérivés de thioazepinones de formule (I) présentent une forte activité comme inhibiteurs du domaine humain Src SH2 et de la résorption osseuse médiée via les ostéoclastes.

L'invention a pour objet un dérivé de thioazépinone de formule (I) dans laquelle, RI et R2 - soit représentent chacun un atome d'hydrogène, - soit, identiques ou différents, représentent un radical (Ci-C8) -alkyle-, hydroxy, (C1-C$) -alkoxy-, COZRa, CONRaRb, amino, (C1-C8)alkylamino-, di(C1-C8)-alkylamino-, (C5- C14)aryle- ou un hétérocycle saturé ou insaturé, les dits alkyles, aryles ou hétérocycles étant non substitués ou substitués par R6 ; soit forment ensemble le reste d'un cycle aromatique ou d'un hétéroaryle, accolé en position 2 et 3 à la thioazepinone, non substitué ou substitué par R6 - R5 est

soit R'5, représentant les groupements suivants <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C8)-alkyle- ,(C2-C8)-alkényle-, (C2-C8)-alkynyle- , (C5- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C14)-aryle-, (C5-C14)-aryl-(Cl-C8)-alkyle- , (C5-C14)-aryl-(C2- C8)-alkényle- , (C5-C14)-aryl-(C2-C8)-alkynyle- , (C3-C18)- cycloalkyle-, (C3-C18)-cycloalkyl-(C1-C8)-alkyle- , (C3-C18)- cycloalkyl-(C2-C8)-alkényle- ou (C3-C18)-cycloalkyl-(C2-C8)- alkynyle-, les dits groupements alkyles, alkényles, alkynyles, aryles et cycloalkyles étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux R6, soit R"5, représentant les groupements suivants -CHRh-CO-R'5 , -CHRh-CONH-R'5 , R' 5 étant tel que défini plus haut ; soit R"'5 représentant un atome d'hydrogène - - [A,] - représente un groupement choisi parmi -CH(Z)-(C1-C4)-alkylène-(C5-C14)-aryle-, -C(Z)=CH-(C5-C14)- aryle-, -C(Z)=CH-(C1-C2)-alkylène-(C5-C14)-aryle- , -CH(Z)-(C5- C14)-aryle-, -(C1-C4)-alkylène-(C5-C14)-aryle-, -(C5-C14)-aryle- , -(C1-C4)-alkylène-NHCO-(C5-Cl4)-aryle-, -NH-(C5-C14)-aryle- dans lesquels Z est un atome d'hydrogène, un tétrazole, NRbRc, NHCORb, CONHRb, NHCO2Rb, NHCOCO2Rb, NHCONHRb ou NHS02Rb ; les dits radicaux aryles étant substitués ou non substitués par un ou plusieurs radicaux R6 ou R'6 ; - A2 représente un groupement choisi parmi - PO (ORd) (ORe), -OPO (ORd) (ORe), -B (ORd) (ORe), -CRfRgPO(ORd)(ORe), -O-CRfRgPO(ORd)(ORe) , -CRfRg-CO2Rd, - <BR> <BR> <BR> <BR> CRf (C02Rd) 2, -0-CRfRg-CÛ2Rd, -0-CRf (C02Rd) 2, -N (CRfRg-C02Rd) 2, -CO2Rd, -CRfRg-CH2-CO2Rd, -CRfRgSO3H, -O-CRfRgSO3H, -OSO3H , - OS02NH2, -S02NH2, -NHCO-PO (ORd) (ORe), -CO-PO (ORd) (ORe), -OH et -O-CORd; - R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh ou Ri, indépendants les uns des autres, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical (C1-C8)-alkyle-, (C3-C18)- cycloalkyle-, (C3-C18)-(cycloalkyl)-(C1-C8)-alkyle-, (C5- C14)-aryle- ou (C5-C14)-aryl-(Cl-C4)-alkyle-, les dits radicaux étant substitués ou non substitués par R6 ;

- Rf et Rg identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un halogène, ORc, NHRc, un radical CO2Rc, CH2CO2Rc, SO3H, PO(ORd)(ORe) ou tétrazole ; - éventuellement R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, - R6 représente un groupement choisi parmi (C1-C4)-alkyle- <BR> <BR> <BR> <BR> , (C1-C4) -alkoxy-, hydroxy- (C1-C4) -alkyle-, (C1-C4) -alkoxy- (C1- C4)-alkyle-, (C1-C3)-alkylènedioxy-, ( C5- C14)-aryle-, Het, (C5- C14)-aryloxy-, (C5-C14)-aryl-(C1-C4)-alkyle-, (C5-C14)-aryl-(C1- C4)-alkyloxy-, halogène, trihalogénométhyle-, trihalogénométhyloxy-, , trihalogénomethylcarbonyloxy-(C1- C4) -alkyle-, hydroxyle, nitro, formyle, -C=N-NH-CONH2, cyano, carboxy, -CONH2, (C1-C4)-alkyloxycarbonyle-, (C1-C4)- alkylcarbonyloxy-, amino, (C1-C4)-alkylamino-, di-(C1- C4 ) alkylamino-, (C1-C4)-alkyl-carbonylamino-, (C5-C14)-aryl- carbonylamino-, (C1-C4)-alkyl-aminocarbonyle-, (C5-C14)-aryl- aminocarbonyle-, (C1-C4)-alkyl-carbonyle-, (C5-C14)-aryl- carbonyle-, (¬1-04) -alkyl-sulfonyle-, (¬5-014) -aryl-sulfonyle-, (C5-C14)-aryl-sulfonyl-(C1-C4)-alkyle-, (C1-C4)-alkyl- aminosulfonyle-, di(C1-C4)-alkyl-aminosulfonyle-, (C5-C14)- <BR> <BR> <BR> <BR> aryl-aminosulfonyle-, (C3-C8)-cycloalkyl-aminosulfonyle-,((C3- C8)-cycloalkyl)((C1-C4)-alkyl)aminosulfonyle- et Het- sulfonyle-, Het représentant un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons renfermant éventuellement un deuxième hétéroatome O, N ou S ; - R'6 a les mêmes valeurs que A2 ; - éventuellement A2 et R6 forment ensemble avec 1'aryle qui les porte, l'un des cycles à 5 chaînons suivants :

- U représente un groupement choisi parmi CO, CS, SO, SO2et un groupement alkylène saturé ou insaturé renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait en pointillé indique la présence d'une double liaison éventuelle, lesdits composés de formule (I) étant sous toutes leurs formes isomères possibles, seuls ou en mélange dans un rapport quelconque, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

Tous les radicaux qui peuvent se retrouver plusieurs fois dans les composés de formule (I), par exemple le radical R6, sont indépendants les uns des autres et peuvent être identiques ou différents.

D'une manière générale, les radicaux alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés, saturés ou mono- ou poly- insaturés. Ceci s'applique également lorsqu'ils portent un substituant ou lorsqu'ils sont inclus dans des groupements tels que par exemple alkoxy, alkoxycarbonyle ou aralkyle.

Par (C1-C8)-alkyle on entend donc notamment - les radicaux alkyles saturés tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, les n- isomères de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, néopentyle, isohexyle, 3-méthylpentyle, 2, 3, 4- triméthylhexyle, sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Parmi les radicaux préférés on peut citer méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et tert-butyle.

- les radicaux alkyles insaturés à savoir les radicaux (C2- C8)-alkényles tels que vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, 3-méthyl-2-butényle ou les radicaux (C2-C8)-alkynyles tels que éthynyle, 1-propynyle ou propargyle.

Le terme (C1-C4)-alkyle, comprend les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert- butyle, vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, éthynyle, 1- propynyle ou propargyle

Les radicaux alkylènes, correspondant aux radicaux monovalents cités plus haut, sont par exemple les radicaux alkylène bivalents saturés tels que méthylène, éthylène, 1, 3- propylène, 1, 2-propylène (=l-méthyléthylène), 2, 3-butylène (=1,2-diméthyléthylène), 1,4-butylène, ou 1, 6-hexylène, ou encore les radicaux alkylène bivalents insaturés tels que les radicaux alkénylène et alkynylène qui peuvent également être linéaires ou ramifiés. Il s'agit par exemple des radicaux vinylène, propénylène, éthynylène ou propynylène.

Les radicaux cycloalkyles peuvent être monocycliques, bicycliques ou tricycliques. Il s'agit par exemple des radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle, cyclododécyle, cyclotétradécyle ou cyclooctadécyle qui le cas échéant peuvent être substitués par exemple par un alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Comme radicaux cycloalkyles substitués, on peut citer le 4 méthylcyclohexyle et le 2, 3-diméthylcyclohexyle.

Les radicaux bicycloalkyles et tricycloalkyles peuvent être non substitués ou substitués en toute position, par exemple par un ou plusieurs groupes oxo et/ou 1 ou plusieurs groupes alkyles identiques ou différents tels que méthyle ou isopropyle et de préférence méthyle. La liaison de jonction du radical bi ou tricyclique peut se situer en toutes positions de la molécule. La liaison peut se situer au niveau de l'atome de carbone ponté ou d'un des autres atomes de carbone. Cette liaison peut présenter également toutes positions du point de vue de la stéréochimie, par exemple exo ou endo. Comme exemple de radicaux bicycloalkyles ou tricycloalkyles, on peut citer le camphanyle, le bornyle, 1'adamantyle tel que le 1-adamantyle ou le 2-adamantyle, le caranyle, 1'épiisobornyle, 1'épibornyle, le norbornyle ou le norpinanyle.

Par halogène on entend fluor, chlore, brome ou iode.

Lorsque Rf et Rg représentent un halogène, il s'agit de préférence de fluor.

Par le terme (C5-C14)-aryle on entend - soit les radicaux (C5-C14)-aryle hétérocycliques (= (C5- C14)-hétéroaryle), dans lesquels les atomes de carbone du cycle sont remplacés par un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre, - soit les radicaux (C6-C14)-aryle carbocyclique.

Parmi les radicaux (C6-Cl4) -aryle carbocycliques, on peut citer le phényle, le naphtyle, le biphényle, 1'anthryle ou le fluorényle et tout particulièrement le 1-naphtyle, le 2- naphtyle et le phényle. Il s'agit de préférence du phényle.

Sauf indication contraire, les radicaux aryles, en particulier phényle, aryloxy, aralkyles ou les hétérocycles saturés ou insaturés peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi (C1-C8)-alkyle, en particulier (C1- C4)-alkyle, (C1-C8)-alkoxy, formyle, halogène tel que fluor, chlore et brome, nitro, aminô, trifluorométhyle, hydroxyle, - CH20H, méthylènedioxy, cyano, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, (C1-C4)-alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyle et benzyloxy. En général, au plus 2 groupes nitro peuvent être utilisés dans les composés de formule (I) selon 1'invention.

Dans le cas du phényle monosubstitué, le substituant peut être situé en position 2, 3 ou 4, et de préférence en position 3 ou 4. Dans le cas où le phényle est disubstitué, les substituants peuvent être en position 2, 3 ou 2, 4 ou 2, 5 ou 2, 6 ou 3, 4 ou 3, 5. De préférence, dans les phényles di- substitués, les deux substituants sont en position 3, 4.

Lorsque ce phényle est trisubstitué les positions sont les suivantes : 2,3,4 ou 2, 3, 5 ou 2, 3, 6 ou 2, 4, 5 ou 2, 4, 6 ou 3, 4, 5. De la même manière, les radicaux naphtyles ou d'autres radicaux aryles peuvent être substitués en toute position, par exemple le radical 1-naphtyle en position 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, et 8 et le radical 2-naphtyle en position l-, 3-, 4-, 5-, 6-, et 7.

Le groupement (C5-Cl4) -aryle peut représenter également un système aromatique monocyclique ou polycyclique dans lequel 1, 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone du cycle sont remplacés par des hétéroatomes, en particulier identiques ou différents du groupe constitué de l'azote, l'oxygène et le soufre. Parmi les groupements (C5-C14)-aryle hétérocycliques (= (C5-C14)- hétéroaryle) on peut citer les groupements 2-pyridyle, 3- pyridyle, 4-pyridyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, imidazo- lyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimi- dinyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, -carbolinyle, ou encore des dérivés benzo- condensés, cyclopenta-, cyclohexa-, ou cyclohepta- condensés de ces radicaux. Le système hétérocyclique peut être substitué par les mêmes substituants cités plus haut pour le système carbocyclique.

Parmi les radicaux hétéroaryles, sont préférés les systèmes aromatiques monocycliques ou bicycliques ayant 1, 2 ou 3 hétéroatomes, en particulier 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi N, 0 ou S, et qui sont non substitués ou substitués par les groupes tels que (C1-C6)-alkyle, (C1-C6)- alkoxy, fluor, chlore, nitro, amino, trifluorométhyle, hydroxyle, formyle, (C1-C4)-alkoxycarbonyle, phényle, phénoxy, benzyloxy, et benzyle.

Tout particulièrement, on peut citer les systèmes aromatiques monocycliques ou bicyclique de 5 à 10 chaînons renfermant de 1 à 3 hétéroatomes, en particulier 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi N, O et S et qui peuvent être non substitués ou substitués par 1 ou 2 substituants tels que (C1-C4)-alkyle, (C1-C4)-alkoxy, formyle, phényle, phénoxy, benzyle et benzyloxy.

Parmi les hétérocycles saturés (Het) on peut citer les hétérocycles suivants : piperidine, piperazine, morpholine ou pyrrolidine.

Les atomes de carbone optiquement actifs contenus dans les composés de formule (I) peuvent indépendamment les uns des autres présenter la configuration R ou la configuration S.

Les composés de formule (I) peuvent être sous la forme d'énantiomères purs ou de diastéréoisomères purs ou sous la forme d'un mélange d'énantiomères, par exemple sous forme de racémates ou de mélanges de diastéréoisomères.

La présente invention a donc pour objet les énantiomères purs, les mélanges de ces énantiomères, les diastéréoisomères purs et les mélanges de ces diastéréoisomères.

L'invention comprend les mélanges de deux ou plus de deux stéréoisomères de formule (I) et tous les rapports de ces stéréoisomères au sein des dits mélanges.

Les composés de formule (I) peuvent le cas échéant être présent sous forme d'isomères E ou d'isomères Z. L'invention a donc pour objet les isomères E purs, les isomères Z purs et les mélanges E/Z selon un rapport quelconque.

Enfin l'invention comprend les différents régioisomères liés à la position ortho, para ou méta de A2.

De préférence, lorsque [A1] comprend un groupement phényle (Aryle = phényle), A2 est en position para et R6 est en position méta.

Les diastéréoisomères, incluant les isomères E/Z peuvent être séparés en isomères individuels, par exemple par chromatographie. Les racémates peuvent être séparés en deux énantiomères par des méthodes courantes telles que la chromatographie en phase chirale ou par des méthodes de résolution.

Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) sont en particulier des sels pharmaceutiquement utilisables ou non toxiques ou physiologiquement utilisables.

Lorsque les composés de formule (I) renferment un groupe acide tel que l'acide carboxylique, il s'agit par exemple des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux tels que les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, et égale-

ment les sels formés avec des ions ammonium quaternaires physiologiquement acceptables tel que l'ammoniac et des amines organiques physiologiquement acceptables telles que par exemple la triéthylamine, 1'éthanolamine ou le tris- (2- hydroxyéthyl) amine.

Lorsque les composés de formule (I) contiennent un groupe basique, ils peuvent former un sel d'addition avec les acides par exemple avec les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou avec les acides organiques carboxyliques tels que l'acide acétique, trifluoroacétique, citrique, benzoique, maléique, fumarique, tartrique, methanesulfonique ou para toluène sulfonique.

Les composés de formule (I) qui comportent un groupe basique et un groupe acide peuvent être présents sous forme de Zwiterions (bétaînes), qui sont également inclus dans la présente invention.

Les sels des composés de formule (I) peuvent être obtenus par les méthodes ordinaires connues de l'homme du métier, par exemple en combinant un composé de formule (I) avec un acide organique ou inorganique ou une base dans un solvant ou un dispersant ou à partir d'un autre sel par échange de cation ou d'anion.

L'invention inclut également tous les sels des composés de formule (I) qui, à cause de leur faible acceptabilité physiologique, ne sont pas directement utilisable comme médicament, mais sont utilisables comme produits intermédiaires pour mettre en oeuvre des modifications chimiques ultérieures au niveau des composés de formule (I) ou comme produits de départ pour la préparation de sels physiologiquement acceptables.

La présente invention inclut également tous les solvates des composés de formule (I) par exemples les hydrates, les solvates formés avec les alcools, et tous les dérivés des composés de formule (I), par exemple les esters, prodrugs et autres dérivés physiologiquement acceptables, ainsi que les métabolites des composés de formule (I).

L'invention a plus particulièrement pour objet les prodrugs des composés de formule (I) qui peuvent être transformées en composés de formule (I) in vivo dans les conditions physiologiques. Les prodrugs des composés de formule (I), à savoir les dérivés chimiquement modifiés des composés de formule (I) afin d'obtenir des propriétés améliorées de manière désirée, sont connus de l'homme du métier.

Pour avoir plus d'information sur le type de prodrug envisagé dans la présente invention, on peut citer les ouvrages suivants : Fleicher et al., Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130 ; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Eisevier, 1985 ; H. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443 ; Saulnier et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985 ; Safadi et al. Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350.

Parmi les prodrugs appropriées des composés de formule (I) on peut citer de préférence : - les prodrugs sous forme d'esters du groupement phosphate ou phosphonate, - les prodrugs sous forme d'esters des groupes carboxyliques, en particulier du groupe COOH, - les prodrugs sous forme d'acyle et de carbamate pour les groupes contenant un azote acylable tel que les groupes amino.

Dans les prodrugs acylées ou sous forme de carbamate, une ou plusieurs fois, par exemple deux fois, un atome d'hydrogène situé sur l'atome d'azote est remplacé par un groupe acyle ou carbamate. Parmi les groupes acyles ou carbamates préférés, on peut citer les groupes R1oCO-, R1lOCO- , dans lesquels R1o est un hydrogène ou un radical (CI-C, 8) - alkyle-, (C3-C18)-cycloalkyle-, (C3-C18)-cycloalkyl-(Cl-C8)- alkyle-, (¬5-014) -aryle-, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone peuvent être remplacés par des hétéroatomes tels que N, O, S ou (C5-Ci4) -aryl- (Ci-Cg) alkyle-, dans lequel 1 à 5 atomes de carbone dans la partie aryle peuvent être remplacés par des

hétéroatomes tels que N, 0, S et R1l à les mêmes valeurs que Rlo à l'exception d'hydrogène.

L'invention a plus particulièrement pour objet, les dérivés benzothioazépinone de formule (I) répondant à la formule (I') : dans laquelle R5, [Al], et A2 sont tels que définis précédemment et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement phényle éventuellement substitué par R6, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

L'invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de thioazépinone de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et le trait en pointillé ne représente pas une double liaison répondant à la formule ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et le trait en pointillé représente une double liaison répondant à la formule (I"')

ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formules (Il), (Il) et (I''') tels que définis précédemment correspondant respectivement aux composés de formules (I'R), (I"R) et (I"'R) suivants : L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I), (I'), (I") et (I"') telles que définies précédemment dans lesquelles [Al] représente un groupement choisi parmi

le phényle étant substitué ou non substitué par un ou plusieurs groupement R6 tel que défini plus haut, 1 étant égal à 0,1, 2 ou 3 et Z étant tel que défini précédemment.

L'invention a plus particulièrement pour objet un composé de formules (I), (I'), (I") ou (I"') telles que définies plus haut caractérisé en ce que le phényle est substitué par R6 représentant un groupement choisi parmi CHO, C02H et CH20H, notamment en position méta, et A2 est en position para.

Parmi les composés de formule (I), (I'), (I") ou (I"') tels que définis précédemment, Z représente de préférence NHCOCH3 ou NHCOztBu et le carbone qui porte ce groupement Z présente la configuration (S).

L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formules (I), (I'), (I") et (I"') dans lesquelles R5 est un radical (cyclohexyl) méthyle-, (cyclohexyl) éthyle-, (cyclohexyl)propyle-, (cyclohexyl)butyle-, (phényl)méthyle-, (phényl)éthyle-, (phényl)propyle- , (phényl)butyle-, (phényl)prop-2-ènyle-, (phényl)aminocarbonylméthyle-, (naphtyl) méthylaminocarbonylméthyle- et (naphtyl) aminocarbonylméthyle-, lesdits phényles et naphtyles étant substitués ou non substitués par R6.

L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formules (I), (I'), (I") et (I"') telles que définies précedemment dans lesquelles A2 est un radical - OPO(OH)(OBn), -OPO(OH)2, -PO (OH) 2/ -CF2PO(OH) 2/ -C°2H, - CH2CO2H, -OCH2CO2H, -CH (C02H) 2, -CF (C02H) 2 -N (CH2C02H) 2 ou NHCOPO (OH) 2.

L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I'S), (I"S) ou (I"'S) dans lesquelles : - [A1] représente un groupement -CH(Z)-CH2-Ph- ou C (Z) =CH-Ph- avec Z représentant NHCOCH3 ou NHC02tBu, - A2, en position para représente un radical OPO(OH)(OBn), - OPO (OH) 2, -PO (OH) 2, -CF2PO (OH) 2, -C02H, -CH2C02H, -OCH2C02H, - CH (C02H) 2, -CF(CO2H) 2 -N(CH2CO2H) 2 ou NHCOPO (OH) 2, - R5 est un radical (cyclohexyl) méthyle-, (cyclohexyl) éthyle- , (cyclohexyl) propyle-, (cyclohexyl) butyle-, (phényl) méthyle- , (phényl) éthyle-, (phényl) propyle-, (phényl) butyle-, (phényl)prop-2-ènyle-, (phényl)aminocarbonylméthyle-, (naphtyl) méthylaminocarbonylméthyle- et (naphtyl) aminocarbonylméthyle-, lesdits phényles et naphtyles étant substitués ou non substitués par R6, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

L'invention a tout particulièrement pour objet les composés de formules (I'S), (I"S) ou (I"'S) dans lesquelles : - [A1] représente les radicaux choisis parmi

- A2, en position para représente un radical OPO (OH) (OBn), - OPO (OH) 2, -PO (OH)2/ -CF2PO(OH)2/ -CO2H, -CH2CO2H, -OCH2CO2H, - CH (C02H) 2, -CF (C02H) 2 -N(CH2CO2H) 2 ou NHCOPO (OH) 2, - R5 est un radical (cyclohexyl) méthyle-, (cyclohexyl) éthyle- , (cyclohexyl)propyle-, (cyclohexyl)butyle-, (phényl)méthyle- , (phényl)éthyle-, (phényl)propyle , (phényl)butyle, (phényl)prop-2-ènyle-, (phényl)aminocarbonylméthyle-, (naphtyl) méthylaminocarbonylméthyle- et (naphtyl) aminocarbonylyméthyle-, lesdits phényles et naphtyles étant substitués ou non substitués par R6, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

L'invention a également pour objet les composés de formule (I), (I' ),(I'') ou (I''') dont les noms suivent : . [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2R-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1,1-diméthyléthyle, . [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[[4-méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4- oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3-yll aminol-2- xoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[2-(3-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino)-2-oxoéthyl]- carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,

. [2R-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2S-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- [2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2S- [3(S*), 2α, 3ß]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> naphtalényl) amino]-2-oxo-1-phényléthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [2- [ (4-phénoxyphényl) amino] -2-oxoéthyl] -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétra- hydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [2S-[3(S*),2α, 3ß]]-4'-[[3-[[2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'-biphé- nyl]-2-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, . [S-[R[trans(+)]]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)- 2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1- diméthyléthyle, . [S- [R* (3S*)]] - [2- [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] -1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle,

. [S-[R*(3S*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,4,5-tétra- hydro-4-oxo-l, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxo-l- [ [4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, . [S- [R* (3R*)]] - [2- [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4-hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]- carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . [S- [R* (3R*)]] - [2- [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -2, 3, 4, 5-tétra- hydro-4-oxo-l, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxo-l- [ [4- phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle, . trans () -2, 3-dihydro-3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4 H)- acétamide, . trans () -2, 3-dihydro-3- [ [ [6- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2-(4- méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazé pine- 5 (4H) -acétamide, . trans () -2, 3-dihydro-3- [ [ [5- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2-(4- méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazé pine 5 (4H) -acétamide, . trans()-3-[[(4-boronophényl) carbonyl]amino]-2,3- <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-2- (4-méthoxyphényl) -N- (l-naphtylméthyl) -4-oxo-1, 5- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzothiazépine-5 (4H) -acétamide, . trans () -3- [ [2- [ [ (4-boronophényl) carbonyl] amino] -1-oxo- éthyl] amino] -2, 3-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) -N- (1-naphtyl- méthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide, . (R) -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl]-3-formyl-4-(phosphonooxy)-benzamid e, . (R) -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy)-benzamide,

. acide (R) - [4- [ [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl] -2- formylphénoxy] -acétique, . (R) -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl)-benzamide, . [3R- [3R* (S*)]] -P- (acétylamino) -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) - <BR> <BR> <BR> <BR> 2,3,4,5-tétra-hydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (difluorophosphonométhyl) -benzènepropanamide, . (R) -N- [5- (4-cyclohexylbutyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro- 1,5-benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée, . cis () -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -2- (4-méthoxyphényl) -4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-[[hydrox y (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-benzèneacétamide, . cis () -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -2- (4-méthoxyphényl) -4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4- (phosphonooxy) benzèneacétamide, . [S-[R*(6S*)]]-[2-[[4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5- oxo-1,4-thiazépin-6-yl] amino]-2-oxo-1-[[4-(phosphonooxy) phényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, . (R)-3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl]-4-(phosphono- <BR> <BR> <BR> <BR> oxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5 - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzothiazépin-3-yl] -benzamide, . [S-[R*(6R*)]]-N-acétyl-[4-(3-cyclohexylpropyl)-5-oxo- 4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-(phosphono)- (difluoro) méthyl] -L-phénylalaninamide, . (R)-5-(phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide, . (R)-4-[(phosphono) fluorométhyl]-N-[5-(3-cyclo- <BR> <BR> <BR> <BR> hexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3- yl] -benzamide ; . N-[(6R)-4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide ; . Acide[[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-4-(3- cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-thioxo-1, 4-thiazepin-6-

yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide ; . Acide[[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-4-(3- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cycloheXylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]- 3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyllphenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . N2-acetyl-N- [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]-3-formyl-4-(phosphonooxy)-L- Phenylalaninamide ; . N-[(6R)-4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4- thiazepin-6-yl] -3-formyl-4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . Acide[[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-4-[3-(3- methoxyphenyl) propyl) -hexahydro-5-oxo-1, 4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . 1, 1-dioxyde de 1'acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) - 4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-thioxo-1, 4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique . N2-acetyl-N- [ (3R) -5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]- 3- [8- (phosphonooxy) -quinolin-5-yl] - Alaninamide ; . Acide[[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-4-[3-(3- hydroxyphenyl)propyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . N2-acetyl-N- [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]-3-(1,3-dihydro-3-hydroxy-1-oxo-5- isobenzofuranyl]-L-Alaninamide ; . N2-acetyl-N- [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]-3-(1,3-dihydro-3-ethoxy-1-oxo-5- isobenzofuranyl]-L-Alaninamide ; . Acide 4-[(2S)-2-(acetylamino)-3-[[(6R)-4-(3- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cycloheXylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]- 3-oxo-propyl]-1,2-Benzenedicarboxylique ;

. Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3- [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (3- <BR> <BR> <BR> <BR> methoxyphenyl) methyl] -5-oxo-1, 4-thiazepin-6-yl] amino] -3- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (2- naphthalenyl)methyl]-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [2- (trifluoromethyl)phenyl]-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [2- (4- <BR> <BR> <BR> <BR> fluorophenoxy)phenyl]methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6 - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-3-oxopropyl]-phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -hexahydro-4- [[3-(phenylcarbonyl)phenyl]methyl]-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl] amino] -3-oxopropy11-phenylldifluoromethyll- Phosphonique ; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- (3-cyclohexyl- 2-oXo-propyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]-phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]-2-formyl- phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique ; . N2-acetyl-N- [ (3R) -5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3-[8-(phosphonooxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-5-yl]- L-Alaninamide; . Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- (3-phenyl-2- propenyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]-phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (3-methoxyphenyl) methyl] - <BR> <BR> 5-oxo-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique;

. Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (2-naphthalenyl) methyl] -5- <BR> <BR> <BR> <BR> oXo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl] - Phosphonique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [2-oxo-2- (5, 6, 7, 8- tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethyl] 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyllphenyl]difluoromethyl]- Phosphonique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3- (trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]Phosphonique ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (3-methoxyphenyl) methyl] -5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonate d'ethyle ; . 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -5-oxo-hexahydro-4- [ [4- <BR> <BR> <BR> <BR> (trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6-yl] amino] -1- propenyl]-2-carboxy-phenyl-Propanedioate de bis (1, 1- dimethylethyle) ; . Acide 4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5- <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-4- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- yl] amino] propyl] -2-formyl- Benzeneacetique ; . Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-1-propenyl]-2-(methoxycarbonyl)-Benzeneacetique ; . Acide 2-carboxy-4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) - <BR> <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oXo-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] amino] -1-propenyl] -Benzeneacetique ; . N2-acetyl-N-[(6R)-4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy) L-Phenylalaninamide ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide sel di (trihydroxymethyl) methanamine ;

. N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) -Benzamide sel de disodium ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] -2-methyl-4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] -4-hydroxy-Benzamide ; . 4-[[(6R)-[[4-[4-(phosphonooxy)phenyl]carbonyl]amino]-5- oxo-hexahydro-1, 4-thiazepin-4-yl] methyl] -Benzoate de methyle ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3, 5bis- (trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3, 5bis- (trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique ; . N-[(6R)-4[[(1,1'-biphenyl)-4yl]methyl]-hexahydro-5-oXo- 1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide ; . 4-(aminosulfonyl)-N-[ (6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2- propen-1-yl)-1,4-thiazepin-6-yl]-Benzenecarboxamide ; . Acide [4- [ [3- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propen- 1-yl)-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]- Boronique ; . Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (4-bromophenyl) methyl] -5- <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]hydroxymethyl]Phosphonique ; . Acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -4- [ (3-cyanophenyl) methyl] -hexahydro-5- <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-1, 4-thiazepin-6-yl] amino] carbonyllphenyllaminolcarbonyl] - Phosphonique ; . Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-1-propen-1-yl]-2-formyl-Benzeneacetique . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(sulfonooxy)-Benzamide sel de sodium ; . N- [ (6R) -4- [ (2-fluoro-3-methylphenyl) methyl] -hexahydro-5- oxo-1, 4-thiazepin-6yl1-4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . N- [ (6R) -4- [ (4-bromophenyl) methyll-hexahydro-5-oxo-1, 4-

thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) -Benzamide ; . 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo- [ [2- [ (phenylsulfonyl) methyl] phenyl] -1, 4-thiazepin-6-yl] - Benzamide ; . Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-1-propen-1-yl]-alpha-fluoro-2-formyl- Benzeneacetique ; . sulfamate de 4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2- propenyl) -1, 4-thiazepin-6-yllamino] carbonyllphenyle ; . Acide [4- [3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propen- 1-yl)-1,4-thiazepin-6-yllamino]3-oxo-1-propenyl]phenyl]- Boronique ; . N- [ (6R) -hexahydro-4- [ (4-nitrophenyl) methyl] -5-oxo-1, 4- thiazepin-6yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide ; . N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-[3-[(4-phenylpiperazin-1- yl)sulfonyl]propyl]-1,4-thiazepin-6yl]-4-(phosphonoOxy)- Benzamide ; . 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -4- [3- [ (4- thiomorpholinyl)sulfonyl]propyl]-hexahydro-5-oXo-1,4- thiazepin-6-yl]-Benzamide ; . N-[(6R)-4-[3-[(butylmethylamino)sulfonyl]propyl]- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide ; . Acide 4- [2- (acetylamino) -3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (trifluoromethoxy)phenyl]methyll-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3 - <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-1-propenyl] -2- [ [ (aminocarbonyl) hydrazono] methyl] -alpha- fluoro-Benzeneacetique ; . N-[(6R)-4-[3-[(cyclohexylmethylamino)sulfonyl]propyl]- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide ; . 1-[[3-[(6R)-[[[4-(phosphonooxy)phenyl]carbonyl]amino]-5- oxo-hexahydro-1, 4-thiazepin-4-yllpropyllsulfonyll- tetrahydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de methyle ; . acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -4- [ (6-chloro-1, 3-benzodioxolan-5-

yl)methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique ; . N2-acetyl-N-[(6R)-4-[[2'-cyano-(1,1'-biphenyl)-4- yl] methyl] -hexahydro-5-oxo-l, 4-thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) Phenylalaninamide ; . acide [[[4-[[[(6R)-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]- <BR> <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique ; . acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique ; . acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- <BR> <BR> <BR> <BR> (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique ; . 4,5-dihydroxy-N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2- propenyl)-1,4-thiazepin-6-yl]-Benzamide ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide sel (trihydroxymethyl) methanamine ; . N2-acetyl-N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [3- [ (4- phenylpiperazin-1-yl)sulfonyl]propyl]-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) Phenylalaninamide ; . N2-acetyl-N- [ (6R) -4- [3- <BR> <BR> <BR> <BR> [ (butylmethylamino) sulfonyl] propyll-hexahydro-5-oxo-1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) Phenylalaninamide ; . acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -4- [ (4-bromophenyl) methyl] -hexahydro-5- <BR> <BR> <BR> <BR> oXo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl] - Phosphonique ; . 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ (6-chloro- 1,3-benzodioxolan-5-yl)methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]- Benzamide ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (phenylcarbonyl)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) - Benzamide ; . N- [ (6R) -4- [ (3-chlorophenyl) methyll-hexahydro-5-oxo-1, 4-

thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide ; . N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4 [ [ (4- trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -4- (phosphonooxy) - Benzamide ; . 4- [ [ (6R) -6- [ [ (3S) -2- (acetylamino) -l-oxo-3- [4- (phosphonoOxy)phenyl]-1-propyl]amino]-hexahydro-5-oXo-1,4- thiazepin-4-yl] methyl] -Benzoate de methyle ; . (6R)-4-(3-phenyl-2-propenyl)-6-[[[4- (phosphonooxy)phenyl]methyl]amino]-1,4-thiazepin-5(2H)-one ; . (6R)-4-(3-phenylpropyl)-6-[[[4- (phosphonooxy)phenyl]methyl]amino]-1,4-thiazepin-5(2H)-one ; . N2-acetyl-N-[(6R)-4-[(5-chloro-1,3-benzodioxolan-6- yl)methyl]-hexahydro--5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -L-Phenylalaninamide ; . N2-acétyl-N-[(6R)-4-[[-(1,1'-biphényle)-4-yl)methyl]- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-L- Phenylalaninamide ; . N2-acétyl-N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (phenylecarbonyl)phenyl)methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -L-Phenylalaninamide ; . 4- (acetyloxy) -N- [ (6R) -hexahydro-4- (3-phenyl-2-propenyl) -5- oxo-1, 4-thiazepin-6-yl] Benzamide ; . N- [4- [ [ [ (6R) hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] amino] carbonyl] phenyl] -N- (2-hydroxy-2-oxo- ethyl) -Glycine ; . 3,5-bis(acetyloxy)-N-[(6R)-hexahydro-4-(3-phenyl-2- propenyl)-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]Benzamide ; . 2- [3- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] amino] carbonyl] phenoxy] - acetate de methyle ; . acide 2- [3- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2- propenyl)-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenoxy]- acetique ; ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs promédicaments (prodrugs).

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Les composés peuvent généralement être préparés, par exemple au cours d'une synthèse convergente par couplage de deux ou plusieurs fragments qui peuvent être dérivées par rétrosynthèse des composés de formule (I). Afin d'éviter que les groupes fonctionnels puissent mener à des réactions indésirables ou secondaires au cours de chaque étape de synthèse, il peut être avantageux ou nécessaire au cours de la synthèse des composés de formule (I), d'introduire les groupes fonctionnels sous forme de précurseurs qui sont par la suite convertis en groupes fonctionnels désirés ou de bloquer temporairement ces groupes fonctionnels en mettant en oeuvre une stratégie de groupe protecteur appropriée à la synthèse qui est connue par l'homme de l'art (Greene, Wuts protective Group in Organic Synthesis, Wiley 1991) Ainsi les composés de formule (I) peuvent être préparés, par exemple, en couplant une amine de formule (II) dans laquelle Ri, Rz, X, R3 et R4 sont tels que définis plus haut pour la formule (I) et où, le cas échéant, les groupes fonctionnels sont sous forme de précurseurs ou sous forme protégée, a) soit d'abord à l'action d'un acide ou un dérivé d'acide de formule (III) X'-U- [Ai] -A2 dans laquelle [A1], A2 et U sont tels que définis plus haut dans la formule (I), X'est un groupe substituable par un nucléophile et où, le cas échéant, les groupes fonctionnels

sont sous forme de précurseurs ou sous forme protégée,, afin d'obtenir un composé de formule (III') puis à l'action de R5-Hal en présence d'une base, R5 étant tel que défini précédemment et Hal étant de préférence un chlore ou un brome b) soit, d'abord à l'action d'un composé de formule R5-Hal, en présence d'une base afin d'obtenir le composé de formule (III") puis à l'action d'un dérivé de formule (III) X'-U- [Ai] -A2 lesdits groupes fonctionnels éventuellement présents sous forme de précurseur ou sous forme protégée, étant par la suite convertis en groupes présents dans les composés de formule (I) Certains composés de formule (I) peuvent si désiré ou si nécessaire, subir une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié : - action d'un agent de déprotection partielle, - action d'un agent de déprotection totale, - action de H-P(O)(ORd)(ORe) lorsque A2 représente OH,

- saponification puis décarboxylation du dérivé malonique, - réduction de la double liaison que peut renfermer [A1] - séparation des énantiomères ou des diastéréoisomères - salification.

Le groupement U-X'dans X'-U- [Ai] -A2 est de préférence le groupe acide carboxylique ou un dérivé activé de l'acide carboxylique. X', par exemple est hydroxyle ou halogène, en particulier, chlore ou brome, alkoxy ou phényloxy, de préférence méthoxy, éthoxy, phénoxy, pentafluorophényloxy, alkylthio ou arylthio, de préférence phénylthio, méthylthio, 2-pyridylthio ou un hétérocycle azoté lié en particulier via un azote tel que par exemple 1-imidazolyle. X'peut être également par exemple un groupement (C1-C4)-alkyle-O-CO-O- ou tolylsulfonyloxy et le dérivé d'acide activé peut être un anhydride mixte.

Si U est CO et X'est un hydroxyle, donc si l'amine de formule (II) réagit avec un acide carboxylique de formule HOOC-[A1]-A2, alors l'acide carboxylique est d'abord activé.

L'activation peut être effectuée par exemple avec le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) ou avec le 0- ((cyano(éthoxycarbonyl)-métylène)amino)-1,1,3,3- tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TOTU ; Kônig et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 243) ou d'autres agents activants courants en synthèse peptidique.

Outre les amines libres de formule (II), les sels d'amines peuvent également être mis en oeuvre dans la réac- tion avec les composés de formule X'-U-[A1]-A2, les amines libres étant formés in-situ ou par une étape séparée au moyen d'une base.

La réaction d'un dérivé activé d'acide carboxylique de formule HOOC-[A1]-A2 avec l'amine (ou dérivé) de formule (II) est de préférence effectuée d'une manière connue en soi dans un solvant organique protique ou aprotique, mais inerte. Dans ce cas on utilise des solvants tels que le méthanol, 1'isopropanol, le tert-butanol, le diméthylformamide ou le

tétrahydrofurane à des températures allant de 0°C à la température de reflux de ces solvants, notamment lors de la réaction des esters méthyliques ou éthyliques (X est un méthoxy ou un éthoxy) avec les amines.

Les réactions des acides de formule HOOC-[A1]-A2 avec les amines libres sont avantageusement mises en oeuvre dans un solvant aprotique inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le diméthoxyéthane, ou le dioxane, le cas échéant en additionnant une base telle que par exemple le tert-butoxide de potassium, le méthoxide de sodium ou une base organique telle que la N-méthylmorpholine. Cependant, l'eau peut également être utilisée comme solvant dans les réactions des composés de formule (II) avec les acides de formule HOOC-[A1]-A2, par exemple en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium.

Si X'est le chlore, la réaction sera de préférence menée par addition d'un piégeur d'acide, par exemple d'une base ou d'un excès d'amine (ou dérivé). Le mélange réactionnel est ensuite traité et si désiré le produit réactionnel est purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier.

La réaction d'acylation mettant en oeuvre le composé de formule HOOC-[A1]-A2, steffectue de préférence en présence d'EDC (chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl- carbodiimide) et de HOBt (1-hydroxybenzotriazole hydrate) dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide. Cette réaction peut s'effectuer en solution comme en phase solide comme le montrent les exemples plus bas.

La réaction d'alkylation mettant en oeuvre Rs-Hal s'effectue selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide.

Les groupes protecteurs éventuellement présents dans les composés de formules (III'), (III") ou (I) sont ensuite

éliminés par des procédés classiques ; par exemple, les groupes tertbutyl ester sont convertis en acide carboxylique par traitement avec de l'acide trifluoroacétique, les groupes benzyles sont éliminés par hydrogénation ou encore les groupes fluorénylméthoxycarbonyle sont éliminés en présence d'amine secondaire.

Lorsque l'amine est protégée (NHCO2Rb ou NHCORb), elle l'est notamment par un groupement Boc ou acétyle. Le retour à l'amine libre peut s'effectuer par action d'acide trifluoroacétique.

Lorsque cette amine est protégée par C02CH2Ph, la déprotection s'effectue de préférence en présence Pd (OH) 2, MgO dans le cyclohexadiene au reflux.

Pour obtenir une monodébenzylation(A2 = OP (0) (OH) (OBn) on met en oeuvre en particulier l'iodure de sodium et la réaction s'effectue au reflux de l'acétone, ou le DABCO (1, 4- diazabicyclo[2.2.2]octane) dans le toluène.

Pour obtenir une déprotection totale (A2 = OP (0) (OH) 2), on effectue de préférence une hydrogénation classique en présence de Pd/C à 10% ou on utilisera l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane.

Lorsque A2 représente OH, la réaction de phosphorylation s'effectue avec HP (0) (ORd) (ORe) en présence de N'N- diisopropyléthylamine (DIPEA) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) dans 1'acétonitrile en présence de tétrachlorure de carbone.

Les réactions de saponification, de décarboxylation, de réduction de la double liaison et de séparation des énantiomères et diastéréoisomères et si nécessaire, la conversion en des sels physiologiquement acceptables s'effectuent par des procédés connus de l'homme du métier.

A titre de variante lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle U représente CO, et [A1] représente un groupement NH-(C5-C14)-aryle, on utilise un dérivé d'ester isocyanique de formule OCN-[A1]-A2

A titre de variante, lorqu'on désire obtenir un composé de formule (I) dans laquelle U représente un groupement alkylène et notamment méthylène, on fait réagir l'amine avec un dérivé HCO- [Al] -A2 en présence d'un agent de réduction tel que NaBH3CN dans un solvant tel que le méthanol.

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que décrit plus haut dans lequel le composé de formule (III) est choisi parmi les tyrosines phosphatées suivantes :N-Boc-Tyr-O-(PO3Bn2), N-Ac-Tyr-O-(PO3Bn2), N-Boc-Tyr-CF2-(PO3Et2), N-Ac-Tyr-CF2-(PO3Et2) ou les dérivés benzoiques (IIIa, IIIc)) ou benzénique (IIIb, (IIId) ) suivants : dans lesquels R"f représente un atome d'hydrogène, de fluor ou C02Rd, R"g représente un atome d'hydrogène ou de fluor et Z"représente NHCORb ou NHCO2Rb, R6 est tel que défini

précédemment, le composé de formule (IIIb) présentant une configuration E ou Z.

L'invention a donc pour objet les procédés décrits plus haut et les nouveaux composés intermédiaires de formules (III'), (III").

La préparation des composés de formules (II) et (III) est illustrée dans les exemples décrits plus bas, étant entendu que la présente invention n'est pas restreinte à ces synthèses ou ces produits de départ. Il n'y a pas de difficulté majeure pour l'homme du métier de prévoir des modifications des synthèses décrites dans notre demande pour la préparation d'autres composés de formule (II) ou (III) selon l'invention.

A titre d'exemple les benzothiazepinones de formule (II) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un phényle adjacent, X est un atome d'oxygène, R3 est un groupement phényle éventuellement substitué et R4 est un atome d'hydrogène, sont connus notamment dans la demande de brevet JP 60139682.. Par ailleurs, les composés de formule (II) dans laquelle, X est un atome d'oxygène, R1 et R2 forment ensemble un phényle adjacent, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène sont décrits dans J. Med. Chem (1985) 1517-1521 (J. Slade et al).

La préparation des composés de formule (II) notamment avec Rl, R2, R3 et R4 représentant chacun un atome d'hydrogène, est illustrée dans le schéma ci-dessous (schéma 1)

L'action de la L ou D cystéine de formule (IV) éventuellement protégée au niveau de l'amine avec un composé de formule (V) dans laquelle Hal représente un chlore ou un brome et (D) représente NH2 ou N02, s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le compsé de formule (VI) est ensuite cyclisé, notamment en présence d'EDC, après le cas échéant protection de l'amine et réduction du groupe nitro que peut représenter (D) afin d'obtenir le composé de formule (II).

Les composés de formule (II) avec Rl, R2, R3 et R4 représentant chacun un atome d'hydrogène et le trait en pointillé représente une double liaison, sont obtenus par action du composé de formule (IV) dont la fonction acide est amidifiée et l'amine est protégée avec un dérivé malonique de formule Hal-CH(CO2Et)2 suivie d'une réaction de cyclisation et d'élimination.

Les composés de départ de formule (III) sont commerciaux, peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature ou encore sont accessibles par analogie.

A titre d'exemple on utilise de préférence, les produits de formule (III) suivants : - le 0- [bis (phenylmethoxy) phosphinyl] -N- [ (1, 1- <BR> <BR> <BR> <BR> dimethyléthoxy)carbonyl]-L-tyrosine : (N-Boc-Tyr-O-(PO3Bn2), origine : Penissula Laboratories, Inc - Le N-acétyl-O-[bis-(diphenylmethoxy)phosphinyl]-L-tyrosine : N-Ac-Tyr-0- (P03Bn2) - Le N-[(1,1-dimethyléthoxy)carbonyl]-4-[bis- ethoxyphosphinyl) difluoromethyl] -L-phenylalanine N-Boc- Tyr-CF2-(PO3Et2) - Le N-acétyl-4-[bis-ethoxyphosphinyl)difluoromethyl]-L- phenylalanine : N-Ac-Tyr-CF2-(PO3Et2) La préparation des composés de formule (III) dans laquelle - [A,] - représente un groupement -C (Z) =CH- (C5-Cl4) aryle- (composés de formule (IIIb) ) est illustrée dans le schéma décrit plus bas (schéma 2) :

C02Ra 6 6 - (CO, Ra. -7, cO, Ra VX < C02Ra C02Ra 1 Copra - COzRa NFSI NFSI éventuellement KHMDS/NFSI 02Rb , réactif de Heck R6 yRe COzRa H R6 ZRa C02Ra R"f Rbo2 C02Ra Rbo2C Z. R"g Z'' (Illb) Lorsqu'on fait réagir le N-fluorobenzène sulfoniimide (NFSI) ou le mélange Potassium hexaméthyldisilizane (KHMDS)/N- fluorobenzène sulfoniimide (NFSI) préalablement à la réaction de Heck, R"f et R"g représentent un atome de fluor dans les composés de formule (IIIb). Si l'on veut obtenir uniquement des esters de formule (B), la réaction de décarboxylation peut s'effectuer en présence d'APTS, de TFA ou de PPTS. On obtient des composés de formule (IIIb) ayant une configuration E ou Z ou en mélange E/Z selon la nature des substituants. La formation des acides maloniques à partir des ester terbutyliques correspondant peut s'effectuer avec l'acide formique. Une hydrogénation catalytique permet d'obtenir les composés réduits correspondants. On peut également envisager la formation des composés réduits correspondant par couplage zincique d'une iodosérine avec

l'ester malonique iodé de formule (A) selon les méthodes connues de l'homme du métier.

La préparation des composés de formules (III) dans laquelle - [Ai] - représente un groupement -phényle- et A2 représente un groupement -CF2PO(OEt) 2 (composés de formule (IIIc) ) est illustrée dans le schéma décrit plus bas (schéma 3) : 4 BrCF2PO(OEt)2 , R6 CF2P0 (OEt) 2 -C DMF HCOOEt nBuLi Et20 R6 CINao2 R6 - s NH2S03H HO2Co NH2SO3H o CF2PO(OEt)2 THF/Eau Les composés de formule (III) peuvent également être préparés en phase solide. La phase solide est préparée selon une publication de Mjalli et al (Tetrahedron letter, 1996,6073).

La résine est mise en réaction avec soit un phénol en présence de CC14 et de DMAP, soit avec une base telle que le DBU et un isocyanate pour générer respectivement le phosphate et 1'amidophosphonate. Une fois le couplage avec les composés de formule (II) effectué, toujours en phase solide, une coupure avec le TFA permet de régénérer le produit (schéma 4).

Les composés de formule R5-X'sont connus, peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature ou encore sont accessibles par analogie. On utilise de préférence les dérivés halogénés.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine Src à une protéine phosphorylée analogue.

Cette inhibition peut s'effectuer soit au niveau du domaine SH2, soit au niveau du domaine SH3 (impliqué dans la reconnaissance et l'interaction avec d'autres protéines), soit au niveau du domaine catalytique (tyrosine kinase).

Les composés selon l'invention ont tout particulièrement une affinité vis-à-vis du domaine SH2 de la protéine Src.

Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine Src contenant le domaine SH2, à une protéine phosphorylée analogue, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2, une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.

L'action des composés de formule (I) peut être démontrée par exemple dans un test dans lequel l'inhibition de la

liaison du ligand EPQpYEEIPIYL radiomarqué à la protéine SH2 est déterminée par Scintillation proximity assay (SPA). Des précisions sur ce test sont données plus bas. Comme antagonistes du domaine Src SH2, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs conviennent en général pour le traitement ou la prévention de maladies liées aux interactions entre domaine SH2 et leur ligands ou qui peuvent être influencés par l'inhibition des interactions de ce type, pour soulager ou guérir lorsqu'une inhibition des interactions de ce type est désirée. Comme on l'a expliqué au début, une telle interaction joue un rôle important dans la résorption osseuse.

Les composés de formule (I) sont tout particulièrement des antagonistes du récepteur humain Src SH2 et sont capables ainsi par exemple d'inhiber l'adhésion des ostéoclastes sur la surface de l'os et ainsi la résorption osseuse par les ostéoclastes.

Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule (I) ou de leurs prodrugs, sont notamment l'ostéoporose, l'hypercalcémie, 1'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, 1'hyperparathyroïdisme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Paget, 1'ostéopénie induite par l'immobilisation. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traite- ments, par les glucocorticoides, les thérapies liées à la prise de stéroides ou de corticostéroïdes ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles.

Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes.

Les composés selon l'invention, par leur affinité avec

le domaine Src-SH2, peuvent également être utilisés dans d'autres applications thérapeutiques. Par exemple on sait que les plaquettes et les neurones sont des tissus qui expriment Src-SH2 également. En outre plusieurs protéines de cette famille étant majoritairement exprimées dans le système hémétopoiétique, de nombreuses applications dans le traitement de l'immunité, de l'infection, de l'allergie et des maladies autoimmunes sont envisageables.

Enfin, les composés de formule (I) peuvent également être utilisés pour inhiber la liaison d'une protéine contenant le domaine SH2, autre que Src, à une protéine phosphorylée analogue, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine SH2, une quantité inhibitrice du composé selon l'invention.

Les protéines contenant le domaine SH2 autres que Src sont choisies parmi Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyn, Fgr, Hck, Yrk, Abl et Zap 70.

Les composés selon l'invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation ; les allergies ou les maladies cardiovasculaires.

Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale.

Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) listés précédemment.

La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I), et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs, à titre de médicament.

La présente invention plus particulièrement pour objet un composé de formule (I), et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs, à titre de médicament ayant une activité inhibitrice du récepteur Src SH2.

La présente invention plus particulièrement pour objet un composé de formule (I), et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs, à titre de médicament ayant une activité inhibitrice de la résorption osseuse ou pour le traitement ou la prévention de 1'ostéoporose.

La présente invention plus particulièrement pour objet un composé de formule (I), et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs, à titre de médicament pour le traitement ou la prévention de l'immunité, de l'infection, de l'allergie, et des maladies autoimmunes.

La présente invention plus particulièrement pour objet un composé de formule (I), et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs, à titre de médicament pour le traitement ou la prévention de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation, les allergies ou les maladies cardiovasculaires.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de 1'ostéoporose.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de l'immunité, de l'infection, de l'allergie, et des maladies autoimmunes.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation, les allergies ou les maladies cardiovasculaires.

Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels

physiologiquement acceptables et leurs prodrugs peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique.

Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables et éventuellement un ou plusieurs additifs.

Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol.

L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, ou par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solutions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique (patches) ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs.

Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles natu relles ou modifiées etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injecta- bles, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxilique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0, 5% à 90% en poids de composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables.

En plus des principes actifs et des excipients, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pres- sion osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants.

Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique.

La présente invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques qui permettent une administration entérale ou parentérale et qui, renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi

qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un ou plusieurs additifs usuels.

Lorsqu'on utilise les composés de formule (I), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.

Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) renferment normalement de 0, 2 à 500mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs.

Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0, 01 à 100mg/kg et de préfé- rence de 0, 1 à 50 mg/kg, en particulier de 0, 1 à 5 mg/kg. Par exemple pour un adulte de 75kg on pourra envisager une dose quotidienne variant de 0, 3 à 0, 5 mg/kg.

Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0, 01 à 100 mg/kg et de préférence de 0, 05 à 10 mg/kg.

La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2, 3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Mise à part l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments, on peut également envisager leur utilisation comme véhicule ou support de composés actifs afin de transporter ces composés actifs de manière spécifique vers un site d'action (Drug targeting, voir Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G. V. R. et al, Springer Verlag). Les composés actifs qui peuvent être transportés

sont en particulier ceux utilisés pour le traitement ou la prévention des maladies citées plus haut.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent également être employés comme agent de diagnostique, par exemple pour des méthodes in vitro ou comme auxiliaire dans des études biochimiques dans lesquelles on désire inhiber le domaine SRC SH2 humain. Ils peuvent en outre être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés, en particulier d'autres agents actifs, qui sont accessibles à partir des composés de formule (I), par exemple par modification ou introduction de radicaux ou de groupes fonctionnels.

Exemples Les produits ont été identifiés par spectre de masse (SM), infrarouge (IR), spectre RMN et/ou leur Rf.

Les composés qui ont été purifiés par chromatographie en utilisant un éluant qui contient par exemple de l'acide acétique ou trifuoroacétique et qui ensuite sont séchés ou dans lesquels lors de la dernière étape de synthèse, par exemple de l'acide trifluoroacétique a été utilisé pour éliminer un groupe protecteur tert-butyle, contiennent parfois, en fonction de la manière dont le produit a été séché, l'acide provenant de 1'éluant ou de la dernière étape de synthèse et donc se trouvent partiellement ou complètement sous la fortme du sel de l'acide utilisé, par exemple sous la forme d'un sel d'acide acétique ou trifluoroacétique. Ils peuvent également être plus ou moins hydratés.

Abbrévations/noms chimiques éventuellement employés : AcOEt : acétate d'éthyle ; EDC : chlorhydrate de 1- (3- diméthylaminopropyl) -3-éthyl-carbodiimide ; DMF : diméthylformamide ; DIC : diisopropylcarbodiimide ; HOBt : 1- hydroxybenzotriazole hydrate ; MeOH : méthanol ; TEA : triéthylamine ; TFA : acide trifluoroacétique ; THF : tétrahydrofurane ; MCPBA : acide méta-chloroperoxybenzoique ;

DBU : 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ene ; DPPA : diphenylphosphorylazide ; PPTS : acide Pyridinium paratoluène sulfonique ; DMSO : diméthylsulfoxyde ; Pd/C Palladium sur charbon ; Boc : terbutoxycarbonyl ; CBz : benzyloxycarbonyl DCC 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide ; TMSBr : bromotriméthylsilane ; TMSI : iodure de triméthylsilane.

IR : Infrarouge ; RMN : Résonnance Magnétique Nucléaire ; SM : Spectre de Masse ; ESP. Electrospray mode positif ; ep. : Épaulement ; F : fort ; s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; quad : quadruplet ; quint : quintuplet ; 1 : large ; m : multiplet ou massif ; J : constante de couplage ; Rf facteur de rétention (chromatographie).

Préparation 1 : (S)-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2t3,4,5-tétrahydro-2-(4-méthoxy- phényl) 4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]- carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG (III'): R1 et R2 forment ensemble un Phényle ; R3 = Ph-OMe, R4 = H, X = 0, [Al] = -CH (Z) -CH2-Ph- ; A2= OPO (OBn) 2 Préparation la : isomère trans 1 Préparation lb : isomère trans 2 Préparation lc isomère cis 1 Préparation ld : isomère cis 2 On mélange pendant 15 minutes à 0°C sous argon le mélange constitué de 384, 4 mg de O-[bis(phénylméthoxy) phosphinyl]-N- [(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-tyrosine, 123,4 mg de chlorhydrate de [1- (3-diméthylaminopropyl) -3-éthyl- carbodiimide] (EDC) et 86, 9 mg de (1-hydroxybenzothiazole hydrate) (HOBt) dans 4251tel de diméthylformamide (DMF) et 1, 3 ml de dichlorométhane (CH2Cl2) et ajoute une solution de 161 mg de 2,3,4,5-tetrahydro-3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-4-oxo- 1,5-benzothiazépine (d,1 trans + 10% d,l cis) dans 6 ml de

CH2C12 sec et refroidit à 0°C. Le mélange est agité à tempéra- ture ambiante pendant 3 heures, puis est dilué dans 15 ml d'acétate d'éthyle puis après lavage, et séchage, la phase organique est évaporée sous pression réduite pour obtenir 443mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3. On isole ainsi 4 fractions Plc = 10, 9 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,41 Isomère Cis 1 Pld = 10, 4 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,30 Isomère Cis 2 Pla = 118, 5 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,24 Isomère Trans 1 Plb = 20 mg Rf CH2Cl2/AcOEt : 0,14 Isomère Trans 2 Préparation 1c. [2S-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[-2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

RMN (CDC13) Isomère Cis 1 1, 41 (s) C(CH3)3; 2,66 (dd) 2, 97 (dd) CH (NHBoc) -CH2-Ph ; 3, 78 (s) CH3O; 4,04 (m) CH (NHBoc) -CH2-Ph ; 5, 10 à 5,25 (m) (5H) S- CH-Ph (H2 du cycle) et NH-CO; 4,60 (t, J=7) ) CO-CH-N (H3 du cycle); 4,94 Ph-CH2-O-P; 6,79, 7,00 et 7, 25 (AA'BB') ; 7, 17 à 7, 45 (m) 12H aromatiques.

Préparation 1d : [2R-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxy- phényl)-4-oxo 1,2,3,4-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

RMN (CDC13) Isomère Cis 2 1, 28 (s) C (CH3) 3, 2, 72 (d, J=5) CH(N)-CH2-Ph; 3;76 (s) CH3O; 4, 43 (m) CH (N) -CH2-Ph ; 5, 07 à 5, 20 (m) (5H) S-CH-Ph (cycle) et Ph-CH2-O-P; 4,86(t, J=7) CO-CH-N (cycle); 6,83, 7,00 et 7, 30 2 (AA'BB') ; 7, 10 à 7, 42 (m) 12H et 7, 69 (dd) aromatiques ; 6, 35 (m large) et 8, 30 (s large) 2NHCO

Préparation 1a : [2S-[3(S*),2α,3ß]]- [1-[[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazép in-3- yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

RMN (CDC13) Isomère Trans 1 1, 42 (s) (CH3) 3 ; 2, 50 (dd) 2, 95 (m) H(N)-CH2-Ph; 3,78 (s)CH3O; CH (N) -CH2-Ph ; 3, 93 (m) -CH-Ph (cycle) ;, 37 t, J=7)) -CO-CH- N (cycle) ; 4, 70 à 5, 34 (m) Ph-CH2-0-P ; 6, 35 à 7, 46 (m) (24H), 7, 67 (m) (1H) aromatique.

Préparation 1b : [2R-[3(S*),2α,3ß]]-[4-[[bis(phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy) phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazép in-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

RMN (CDC13) Isomère Trans 2 1, 33 (s) C(CH3)3; 2,57 (m large)) 2, 79 (dd large) CH (N) -CH2- Ph ; 3, 75 (s) CH3O; 4,59 (m, large) CH(N)-CH2-Ph; 5,02 (dd, J=11,5 et 8) S-CH-Ph (cycle) ; 4, 35 (d, J=11,5)CO-CH-N (cycle) ; 5, 09 (m) Ph-CH2-0-P ; 6, 78 à 7, 45 (m) (24H), 7, 65 (dl) (1H) (aromatique) ; 4, 88 (dl) 1H mobile ; 8, 58 (s large 1H mobile) Préparation 2 : (R)-(4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothia- zépin-3-yl) -carbamate de phénylméthyle (P2) FG (II) : Ri et R2 forment ensemble un Phényle; R3= R4 = H, X = 0, (NH2 protégé : NHC02Bn) Stade A : S-(2-nitrophényl)-L-cystéine.

A une solution de 8, 52 g de L cystéine dans 35,6 l'eau on ajoute, sous argon, une solution de 1-fluoro-2-nitro-benzène dans 118ml d'éthanol et agite au reflux pendant 4 heures.

Après filtration et concentration du filtrat, on dilue avec de l'eau, extrait avec de 1'ether et acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 12N. On obtient 12, 06 g de produit brut attendu.

Stade B protection de l'amine : S-(2-nitrophényl)-N- [[(phényl) méthoxy] carbonyl]-L-cystéine.

On dissout 6g du produit obtenu au stade précédent dans 12 ml de soude 2N à 0-5 °C sous argon, ajoute 6 ml de soude 4N ainsi que 4, 2g de benzylchloroformate et agite 20 heures à température ambiante. Après extraction avec de l'ether et acidification avec de l'acide chlorhydrique 12N, on obtient 17, 9 g de produit brut (huile) attendu.

Stade C Réduction du groupe nitro : S-(2-aminophényl)-N- [[(phényl) méthoxy] carbonyl]-L-cystéine.

On agite pendant 5 heures au reflux puis 1 nuit à température ambiante le mélange constitué de 150 mg de produit obtenu au stade précédent, 440 mg de chlorure d'ammonium, 7, 5 ml de méthanol et 3, 5 mg de poudre de Zn activé. On obtient après traitement 90 mg de produit brut attendu.

Stade D Cyclisation : (R)-(4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl) -carbamate de phénylméthyle.

On dissout 4, 01 g de produit obtenu au stade précédent dans 50 ml de DMF, ajoute 2, 22 mg d'EDC, agite 4 heures sous argon à température ambiante et dilue le mélange réactionnel dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Après traitement on obtient 2 mg de produit brut (Rf CH2Cl2/AcOEt 90/10 = 0, 32) Préparation 3 : (S)-(2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothia- zépin-3-yl) -carbamate de phénylméthyle (P3) FG (II) : Ri et R2 forment ensemble un Phényle ; R3 = R4 = H, X = O, (NH2 protégé : NHC02Bn) On opère comme décrit à la préparation 2 stades A à D mais à partir de 1, 9 g de D-cystéine. On obtient 433 mg de produit pur attendu.

Préparation 4 : trans()-3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-2,3,4,5- tétrahydro-N-[(naphtalényl)méthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazé pine -5(2H)-acétamide (P4)

FG (III") : R1 et R2 forment ensemble un Phényle; R3 = -Ph- OMe ; R4 = H ; X = O, R5 = -CH2CONHCH2-Naphtyle N-alkylation A une solution de 3, 7 g de trans()-[2-(4-méthoxyphényl)-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-carbamate 7de phénylméthyle dans 50 ml de DMF, à une température de 0°C, on ajoute 613 mg de d'hydrure de sodium à 50% et 2, 84 g de N- (1- naphtylmethyl) -bromoacétamide, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20°C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 5,85g d'amine protégée.

Déprotection On"fait buller"de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 5, 85 g du produit obtenu au stade précédent dans 85 ml d'acide acétique, sous agitation à 110°C et main- tient cette température 19 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 4, 4 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane- /méthanol 99/1 puis 98/2 puis 95/5 pour obtenir 3, 5 g de produit attendu.

RMN (CDC13) Isomère Trans 1 3,59 (d,J=11) H3 (trans/H2) ; 4, 14 (m) 2H N-CH2-C= ; 4, 80 (m) (3H) =C-N-CH2-C= ; 6, 83 7, 80 (AA'BB') C-Ph-0 ; 7, 31 (dt) 1H, 7, 45 à 7, 58 (7H), 7, 86 (m) 1H, 7, 96, 8, 05 Aromatiques et =C- NH ; 8, 53 (t) =C-NH-CH2.

Préparation 5 : (R) -3-amino-5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3-dihy- dro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one (P5) FG (III") : R1 et R2 forment ensemble un Phényle; R3= R4 = H ; X = 0, rus = -(cH2)3-cyclohexyle N-alkylation

A une solution de 500 mg de P2 dans le diméthylformamide à 0°C sous atmosphère inerte on ajoute 90 mg d'hydroxyde de sodium à 60% puis 454 mg de 1-iodo-3-cyclohexylpropyle agite à 0°C pendant 15 mn et à température ambiante pendant 2 heures. On coule dans de l'eau glacée, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 733 mg de produit brut attendu que l'on engage directement dans l'étape suivant Déprotection A une solution de 733 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'acide acétique, on"fait buller"de l'acide chlorhydrique gazeux sous agitation à 110°C et laisse sous agitation à cette température 12 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 520 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dic- hlorométhane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 puis dichloro- méthane/méthanol 90/10 pour obtenir 114 mg + 137 mg de produit brut.

RMN (CDC13) 0, 82 (m) 1, 00 à 1, 30 (m) 1, 40 à 1, 80 (m) 18H Chaîne alkyle + 2H mobiles ; 4, 83 (t, J=10) 1H 3, 32 à 3, 60 (m) CH2 en 2 et H3 ; 3, 22 à 3, 60 (masqué) 1H 4, 23 (m) 1H CO-N-CH2-CH2 ; 7, 15 à 7, 30 (m) 2H, 7, 43 (m) 1H, 7, 65 (dd) 1H H aromatiques Préparation 6 : (R) -3-amino-5- (4-cyclohexylbutyl) -2, 3- dihydro-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one. (P6) FG (III") : Rl et R2 forment ensemble un Phényle ; R3 = R4 = H ; X = O, R5 = -(CH2)4-cyclohexyle Alkylation A une solution de 403, 4 mg de l'amine protégée P2 Dans 6 ml de DMF, à une température de 0°C, on ajoute 74 mg de

d'hydrure de sodium à 50% et 393 mg de 1-iodo-4- cyclohexylbutyle, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20°C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 818 mg de produit attendu.

Déprotection A une solution de 818 mg du produit obtenu au stade précédent dans 10 ml d'acide acétique, on"fait buller"de l'acide chlorhydrique gazeux sous agitation à 110°C et laisse sous agitation à cette température 4 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 413 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/mé- thanol 99/1, 98, 5/1,5 puis 98/2 pour obtenir 130, 2 mg de produit attendu.

RMN (CDC13) 0, 81 (m) 1, 00 à 1, 75 (m) 20H Chaîne alkyle ; 4, 82 (m) 1H 3, 38 à 3, 56 (m) 2H CH2 en 2 et H3; 3,38 à 3, 56 (masqué) 1H 4, 32 (m) 1H CO-N-CH2-CH2; 7,21 (dt) 7, 43 (dt) H7 H8 7, 28 (dd) 7, 64 (dd) H6 H9 Préparation 7 : cis(+)-3-amino-5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3- dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one. (P7) FG (III") : R1 et R2 forment ensemble un Phényle ; R3 = PhOMe ; R4 = H ; X = O, R5= -(CH2)3-cyclohexyle (cis d, l) Alkylation A une solution de 1, 01 g de cis()-[(2-(4-méthoxyphényl)-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de DMF, à une température de 0°C, on ajoute 140 mg de d'hydrure de sodium à 50% et 705 mg de 1- iodo-3-cyclohexylpropyle, agite 3 heures en laissant la température revenir à environ 20°C, puis coule dans de l'eau glacée et filtre. On obtient 1, 52 g de produit attendu.

Déprotection On"fait buller"de l'acide chlorhydrique gazeux sous agita- tion à 110°C dans une solution de 1, 5 mg du produit obtenu au stade précédent dans 15 ml d'acide acétique, et laisse sous agitation à cette température 4 heures. On évapore ensuite sous pression réduite, ajoute du dichlorométhane, lave avec du bicarbonate de sodium et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Après évaporation sous pression réduite on obtient 413 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange dichloro- méthane/méthanol 99/1, 98, 5/1, 5 puis 98/2 pour obtenir 747 mg de produit attendu.

RMN (CDC13) 0, 84 (m) 2H 1, 02 à 1, 35 (m) 6H 1, 65 (m) 7H (cycloalkyl) alkyle ; 1, 33 (m large) 2H mobiles, 3, 50 (m) 4, 43 (m) CO-N-CH2-CH2 ; 3, 82 (s) Ph-OMe ; 3, 70 (d, J=7) H3, 4, 77 (d, J=7) H2, 6,90 et 7, 41 (AA'BB') ; 7, 25 (dt) 7, 45 (dt) H7 H8 7, 32 (dd) 7, 70 (dd) H6 H9.

Préparation 8 : (R)-6-amino-tétrahydro-1,4-thiazépin-5(2H)- one (P8) FG (II) :R1=R2=R3=R4=H, le trait en pointillé ne représente pas une double liaison, X = O A une solution de 2g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-cystéine dans 20 ml de méthanol, on ajoute 9, 9 ml de triéthylamine et 2g de chlorhydrate du 1-amino-2-chloroéthyle et chauffe au reflux pendant 16 heures. Après traitement et purification par chromatographie en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH variant de 99/1 à 90/10 on obtient 250 mg de produit pur sous forme de sel d'acide chlorhydrique.

IR (CHC13) Absorption région OH/NH : 3181 cm~1 C=0 1662 cm~1, NH3+ 1601 cm~1, 1564 cm'1.

L'amine P8 sous forme protégée (NHBoc), est préparée par action préalable de (Boc) 20 sur la L-cyctéine (ester méthylique) dans le CH2Cl2 en présence de TEA.

Préparation 9 : (R)-6-amino 4-(3-cyclohexylpropyl)-6,7- dihydro-1,4-thiazépin-5(2H)-one (P9) FG (III") :R1=R2=R3=R4 = H, le trait en pointillé représente une double liaison, X=O, R5 = (cyclophexyl) propyle- a) Protection de 5, 0 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-cystéine par action de 6, 54 g de (Boc) 2 en présence de 4, 15 ml de TEA dans 60ml CH2C12. b) Alkylation du thiol (1g) par action de 1g de 2-bromo 1, 1- diéthoxyéthane dans 10 ml de DMF en présence de 245 mg d'hydrure de sodium. c) Saponification de l'ester (350 mg) par action de 50 mg d'hydroxyde de lithium dans le THF à température ambiante. d) Amidification de l'acide (200 mg) par action de 150 mg d'hydroxyde d'ammonium à 20% dans 5 ml de THF en présence de 121 mg d'HOBt, 171 mg d'EDC, et de 90 mg de N- méthylmorpholine. e) Cyclisation par chauffage de 1'amide (135 mg) obtenue au stade précédent dans 5 ml de toluene au reflux avec un Dean- Stark pour éliminer l'éthanol formé. f) alkylation de l'amine obtenue au stade précédent (72 mg) par action de 76 mg de 1-iodo-3-(cyclohexyl)propyle en présence d'hydrure de sodium dans le DMF g) Déprotection de 100 mg de l'amine obtenue au stade précédent afin d'obtenir l'amine libre par action de 2 ml de d'anhydride trifluoroacétique dans 2 ml de CH2Cl2. On obtient 158 mg de produit attendu (Rf CH2Cl2/MeOH 95/5 = 0, 25) Préparation 10 : (S)-3-amino-5-(3-cyclohexylpropyl)-2,3- dihydro-1, 5-benzothiazépin-4 (5H) -one. (P10)

FG (III") : R1 et R2 forment ensemble un Phényle; R3=R4=H; X = O, R5= -(CH2)3-cyclohexyle On opère comme à la préparation 5 mais à partir de 483 mg de produit obtenu à la préparation 3 (S-(2,3,4,5-tétrahydro-4- oxo-1, 5-benzothiazépin-3-yl) -carbamate de phénylméthyle) et 483 mg de 1-iodo-3-(cyclohexyl)propyle puis on déprotège par action d'acide chlorhydrique gazeux pendant 6 heures à 110°C.

Après isolement et purification par chromatographie en éluant avec le mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 90/10 puis 80/20 puis dichlorométhane/méthanol 98/2, on obtient 50 mg de produit attendu.

Rf (CH2Cl2/AcOEt) : 98/2 Préparation de résines de Wang comportant le composé de formule (III) : <BR> <BR> <BR> <BR> Résine P11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-acetyl-O-[[(1,1-dimethyl)ethoxy]methoxyphosphinyl]- L-Tyrosine supportée sur une resine Wang (P11).

Stade a) N-acetyl-O-[[(1,1-dimethyl)ethoxy]methoxyphosphinyl]-L- Tyrosinate de 2-propenyle supportée sur une resine Wang (Res-CH2-OPO (OtBu) -0-Ph-CH2-CH (NHAC) -C02-CH2-CH=CH2) al) On mélange 2g de sel de Triéthylammonium methoxyphosphinyl sur une résine de Wang (Res-CH2-0-PO (H) (0-.

N+Et3) décrit par A. M. Mjalli, Tet Lett, 1996, 37 (34) 6073) et 20 ml d'une solution de 5ml de tert-butanol et 45mol d'acétonitrile, agite 10 minutes par bullage d'azote et filtre. a2) On mélange ensuite cette résine avec 10 ml d'une solution de 5ml de tert-butanol et 45 ml d'acétonitrile puis 10 ml d'une solution de 2, 4ml de tBuCOCl, 10ml d'acétonitrile et 10 ml de pyridine, agite 15 minutes, filtre et lave avec de 1'acétonitrile. a3) On reprend la résine avec 20ml d'acétonitrile et on ajoute une solution de 1, 4 ml de CC14, 2, 5 ml de

diisopropylamine, 2, 5 ml de L-Tyrosinate de 2-propenyle (OH- Ph-CH2-CH(NHAc)-CO2-CH2-CH=CH2),200 mg de DMAP et 15 ml d'acétonitrile, agite 45 minutes, filtre, lave avec de 1'acétonitrile puis avec du dichlorométhane.

Stade b) Déprotection de la fonction acide N-acetyl-O-[[(1,1-dimethyl)ethoxy]methoxyphosphinyl]- L-Tyrosine supportée sur une resine wang Dans une colonne avec fritté, on place 1g de résine préparée précédemment, 12, 5 ml d'une solution de 27ml de DMF, 3ml d'acide acétique et 0, 3ml de N-methylmorpholine et agite 15 minutes par bullage d'argon. On ajoute ensuite sous bullage <BR> <BR> <BR> <BR> d'argon 100 mg de Pd (PPh3) 4, agite 1 heure 30 minutes sous<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> barbotage d'argon, rajoute 40 mg de Pd (PPh3) 4 et agite 30 minutes sous barbotage d'argon. Après filtration et lavage (DMF, DMF/CHCl3 puis DMF), on obtient la résine contenant la tyrosine phosphatée de formule (III) attendu.

Résine P12 Acide 4-[[(1,1-dimethyl)ethoxy]methoxyphosphinyloxy]- benzoique supportée sur une resine Wang (P12).

On opère comme au stade a et b de la préparation 11 mais à partir de 4-hydroxybenzoate de 2-propenyle (OH-Ph-CO2-CH2- CH=CH2) Résine P13 Acide 4- [ [ (1, 1- dimethyl) ethoxy] methoxyphosphinylcarbonylamino] - benzoique supportée sur une resine Wang (P13).

On opère comme au stade al et a2 de la préparation 11. Puis on reprend la résine avec de 1'acétonitrile et ajoute une solution de DBU (5eq) dans 1'acétonitrile. On laisse 10 mn, filtre puis ajoute une solution de 4-isocyano-benzoate de 2- propenyle (OCN-Ph-CO2-CH2-CH=CH2) dans 1'actéonitrile. On laisse 30 mn à température ambiante puis on filtre.. La déprotection de la fonction acide s'effectue selon le stade b de P11.

Pour chaque exemple, on trouvera la correspondance avec les formules générales décrites plus haut. Sauf indications contraires, le groupement A2 est en position para de l'aryle.

Exemple 1 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phospninyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle (isomère trans 1). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; A2 = OPO (OBn) (OH) (trans 1) Stade A : N-alkylation <BR> <BR> <BR> <BR> [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phospninyl] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1- diméthyléthyle (isomère trans 1).

A une solution de 106, 4 mg de Pla (isomère trans 1) dans 1, 5 ml de DMF sec à 0°C sous argon, on ajoute 7, 4 mg de NaH, laisse agiter 15'à environ 0°C, puis ajoute 35, 4 mg de de N- 1-naphtyl-bromoacétamide, puis agite à température ambiante.

Après 3 heures, on ajoute 20 ml d'eau distillée. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane et de 1'ether éthylique, séchage des phases organiques et évaporation sous pression réduite, on obtient 105, 8 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange eau/méthanol 20/80. Après évaporation du méthanol et extraction de la phase aqueuse avec 80 ml d'acétate d'éthyle, on sèche puis évapore sous pression réduite la phase organique jusqu'à obtention 30, 4 mg de produit attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 23 Stade B : Monodébenzylation A une solution de 24, 4 mg du produit obtenu au stade précé- dent dans 3 ml d'acétone, on ajoute 7, 9 mg de NaI (iodure de

sodium) et le mélange est porté au reflux pendant lh30. On rajoute encore 3, 9 mg de NaI puis au bout de 2h15 encore 8 mg. Après 40 minutes d'agitation au reflux on évapore sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un extrait sec que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle et que l'on dissout dans 3ml de méthanol et quelques gouttes de NaHSO3 à 10%. Après évaporation sous pression réduite on obtient 17, 3 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 80/20. On obtient 6, 8 mg de produit attendu.

Rf CH2Cl2/méthanol 80/20 = 0, 29 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1669 cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584, 1533,1510, 1503 cm-1 RMN (DMSO) 1, 21 (s), 1, 23 (s) C(CH3)3; 2,30 à 2, 60 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,67 (s) CH3O; 3,86 CH(N)-CH2-Ph; 4,56 (dl, J=11,4)S-CH-Ph(cycle); 4, 86 (dd) -CO-CH-N (cycle) ; 4, 76 (dl) Ph-CH2-O-P; 4,64 (dl) 5, 00 (dl) N-CH2-CO-N ; 6, 37 (d) NH-CO ; 6, 79 (dl), 6, 85 (dl), 6,93(dl), 7,04(dl) Ph-O H aromatiques ; 7, 26 (m) 5H aromatiques ; 7, 35 à 8, 40 naphtyl 11H aromatiques ; 6, 89 masqué, 8, 29 (s) 8, 31 (s), 10,15 (sl) 3H mobile.

Exemple 2 : [2R- [3 (S*),2α,3p]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phospninyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] -2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG (I') R3=PhOMe ; R5=CH2CONH-Napht. ; [A1] =-CH (NHC02tBu) -CH2-Ph- ; A2=OPO (OBn) (OH) (trans 2) Stade A : N-alkylation -[2R-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphta- lényl) amino] -2-oxoéthyl] -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-

benzothiazépin-3-yl] amino] 2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1- diméthyléthyle.

A une solution de 185, 5 mg de Plb (isomère trans 2) dans 3 ml de DMF sec à 0°C sous atmosphère inerte, on ajoute 13, 2 mg de NaH, laisse agiter 15'à environ 0°C, puis ajoute 59, 5 mg de de N-1-naphtyl-bromoacétamide, puis agite à température ambiante. Après 3 heures, on rajoute 12, 2 mg de N-1-naphtyl- bromoacétamide puis après 2 heures, 20 ml d'eau distillée.

Après extraction avec de l'acétate d'éthyle et du dichloro- méthane, séchage des phases organique et évaporation sous pression réduite, on obtient 260, 6 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange eau/méthanol 25/75. Après évaporation du méthanol et extrac- tion de la phase aqueuse avec 200ml d'acétate d'éthyle, on sèche puis évapore sous pression réduite la phase organique jusqu'à obtention 80, 3mg de produit attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 41 Stade B : Monodébenzylation A une solution de 24, 4 mg du produit obtenu au stade précé- dent dans 4 ml d'acétone, on ajoute 24, 4 mg de NaI et le mé- lange est porté au reflux pendant 1, 6 heures. On rajoute encore 14, 6 mg de NaI puis au bout de 2, 7 heures 20 mg. Après 30 minutes d'agitation au reflux on évapore sous pression ré- duite jusqu'à l'obtention d'un extrait sec auquel on ajoute 3 ml de méthanol et quelques gouttes de NaHSO3 à 10%. Après évaporation sous pression réduite on obtient 42, 5 mg de pro- duit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 85/15. On obtient 29, 5 mg de produit attendu.

Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 = 0, 44 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1668 cm~ Aromatique + amide II 1508 cm-1 RMN (DMSO)

1, 22 (s) C(CH3)3; 1,85 à 2,05 CH(N)-CH2-Ph; 3,62 CH3O; 3,95CH(N)-CH2-Ph; 4,54 (d,J=11) S-CH-Ph H2 cycle) ; 4, 66 (dd) CO-CH (N) (H3 cycle) ; 4, 75 (dl) Ph-CH2-0-P ; 4, 90-5, 00 N-CH2- CO-N ; 6, 48 (d) NH-Boc; 6,78, 6,82, 6,93, 7,04 Ph-O ; 7, 43 à 8, 06 naphtyl ; 8, 77 (d) H mobile.

Exemple 3 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxy-phényl)-5-[2-[[4-méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino] -2-oxoéthyll-4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5- benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1- diméthyléthyle.

FG(I) R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Ph(o-OMe)(m-Ph).; [Al]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; [A2]=OPO (OBn) (OH) Stade A : N-alkylation -[2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[[4- méthoxy-[(1,1'-biphényl)-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 159, 3 mg de Pla avec comme agent d'alkylation le 2-bromo-N- (4-méthoxy) - [1,1'-biphényl]-3-yl-acétamide. On obtient 165, 1 mg de produit pur attendu.

Rf méthanol/eau 80/20 = 0, 07 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 155, 8 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 32, 5 mg de produit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/methanol 80/20 = 0, 58 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1670 cm~1 Aromatique + amide II : 1607, 1592 (f), 1582 (f), 1573 (f), 1532, 1510 cm-1

RMN (DMSO) 1, 21 (s) C (CH3) 3 ; 2, 2 à 2,6 CH(N)-CH2-Ph; 3,88 (s) CH30 en para du phényl; 3,68 (s) CH30 en para du biphényl; 3,85 (m)CH(N)-CH2-Ph; 4,57 (d,J=11,5) S-CH-Ph H2 trans ; 4, 85 CO- CH (N) H3 trans ; 4, 76 (d) Ph-CH2-0-P ; 4, 58 (d) -4, 92 (d) N-CH2-CO- N; 6,60 (d) 8,26(d) NH-CO; 6,80, 6,85, 6,38, 7,07 Ph-O; 7, 00 à 7, 75 autres aromatiques ; 8, 77 (d) H mobile.

Exemple 4 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxy-phényl)-5-[2-[2-(3-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]- <BR> <BR> <BR> <BR> 4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG (I') R3=PhOMe ; R5=CH2CONH-Ph (m-OPh). ; [Al] =-CH (NHC02tBu) -CH2- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ph- ; A2=OPO (OBn) (OH) Stade A : N-alkylation -[2S-[3(S*),2α,3ß]]-[[2-[[2-(4-méthoxyphényl) 5-[2-(3- phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- 1, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] -1- [ [4- [ [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla avec comme agent l'alkylation le 2-bromo-N- (3-phénoxy- phényl) -acétamide. On obtient 191, 2 mg de produit pur attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 36 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 181, 8 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 104, 7 mg de produit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0, 66 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1662 cm-1

Aromatique + amide II : 1609, 1587 (f), 1538 (f), 1510 (f), 1487(ep) cm-1 RMN (DMSO) 1, 22 (s) C(CH3)3; 2,27 à 2, 3 CH (N) -CH2-Ph ; 3, 68 (s) CH30 en para du phényl; 3,85 (m) CH (N) -CH2-Ph ; 4, 44 à 4, 60 S-CH-Ph CO-CH (N) (2H cycle) ; 4, 70 à 4,85 Ph-CH2-O-P N-CH2-CO-N (4H); 8, 20 (d) NH-CO ; 6, 50 à 7, 65 H aromatiques (32H).

Exemple 5 : [2R-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[hydroxy <BR> <BR> <BR> <BR> (phényméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxy-phényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; A2=OPO(OBn)(OH) (Cis 2) Stade A : N-alkylation -[2R-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphta- lényl) amino] -2-oxoéthyl] -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5- benzothiazépin-3-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1- diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pld (isomère cis 2) avec comme agent d'alkylation le N-1- naphtyl-bromoacétamide. On obtient 102, 3 mg de produit pur attendu.

Rf dichloromethane/eau 50/50 = 0, 42 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 95, 3 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 23, 3 mg de produit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/methanol 90/10 = 0, 16 IR (Nujol) Absorption région OH/NH C=O 1684 cm-1 Aromatique + amide II 1609 (tf), 1582 (tf), 1505, cm-1

RMN (DMSO) 1, 19 (s) C(CH3)3; 2,50 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,71 (s) CH30 ; 4, 07 (m) CH(N)-CH2-Ph; 4,68 (d) 5, 07 (d) Napht-NH-CO-CH2-N; 5, 00 (d, J=7) -S-CH-Ph (H2 cycle) H Cis ; 4, 90 (t, J=7, 5)) -CO- CH (N) (H3 cycle) H Cis; 6,48 (d) NH-Boc; 6,97 (AA'BB'); 6,82 à 7, 82 (m), 7, 94 (m), 8, 13 (m) aromatiques ; 10, 28 (s) 1H mobile.

Exemple 6 : [2S-[3(S*),2α,3α]]-[1-[[4-[[hydroxy (phényl- méthoxy) phospninyl] oxyl phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxyphényl)-5-[2-[(1-naphtalényl) amino]-2-oxoéthyl]-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle.

FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; A2=OPO (OBn) (OH) (Cis 1) Stade A : N-alkylation On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 220 mg de Plc (isomère cis 1) avec comme agent d'alkylation le N-1- naphtyl-bromoacétamide. On obtient 67 mg de produit pur attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 34 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 65, 5 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 19, 1 mg de produit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/methanol 80/20 = 0, 45 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1668 cm-1 Aromatique + amide II 1608,1505 cm-1 RMN (DMSO) 1, 18 (s) C(CH3)3; 2,35 à 2, 75 (m) CH(N)-CH2-Ph; 3,76 (s) CH30 ; 3, 95 (m) CH (N) -CH2-Ph ; 5, 00 (d, J=7) -S-CH-Ph (H2 cycle) Cis ; 4,70 -CO-CH (N) (H3 cycle) Cis ; 4, 72 (m) Ph-CH2-0-P ; 4, 60 à 4, 75 5, 08 (d) N-CH2-CO-N; 6,48(d) NH-Boc; 6,80 à 7, 80 (m)

(24H) 7,91 (m)(lH) 8,15 (m)(lH) H aromatiques ; 10, 33 (s) 1H mobile.

Exemple 7 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [2- [ (l-naphtalényl) aminol-2-oxo-1-phényléthyll-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG(I') R3=PhOMe; R5=CH(Ph)CONH-Napht.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2- Ph- ; A2 = OPO (OBn) (OBn) (Trans 1) On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 220, 1 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent d'alkylation l'alpha- bromo-N-(1-naphtylalényl)-benzèneacétamide. On obtient 113, 7 mg de produit pur attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 50 IR (Nujol) C-NH 3416 cm~ C=O 1684 cm-1 Aromatique + amide II:1610, 1599,1584, 1523 ep., 1513,1508, cm-1 RMN (DMSO) 1, 28 (sl) 0-C (CH3) 3 ; 2, 73 (d) CH(N)-CH2-Ph; 3,74 (s) CH30 ; 4, 98 ; CH (N) -CH2-Ph ; 4, 07 (d, J=11,5) : -S-CH-Ph (H2 cycle) H Trans ; 4, 25 (d, J=11,5) : -CO-CH-N (H3 cycle) H Trans ; 5,13(d) (2H) et 5, 24 (m) (2H) : Ph-CH2-O-P; 6,63 (d) Napht- NH-CO-; 6,76 (d)(2H), 6,94 (d) (5H),H aromatiques; 7,20 à 7, 88 (m) 9,20 (sl) Autres aromatiques et NH.

Exemple 8 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-[1-[[4-[[hydroxy (phényméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4- méthoxy-phényl)-5-[2-[(4-phénoxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4- oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG(I') R3=PhOMe; R5=CH2CONH-Ph(p-OPh).; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2- Ph- ; A2 = OPO (OBn) (OH) (Trans 1)

Stade A : N-alkylation -[2S-[3(S*),2a,3ß]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[2-(4-méthoxyphényl)-5-[2-[(4-phé- noxyphényl) amino]-2-oxoéthyl]-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]-carbamate de 1, 1- diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent l'alkylation le 2- bromo-N- (4-phénoxyphényl) -acétamide. On obtient 117, 9 mg de produit pur attendu.

Rf méthanol/eau 90/10 = 0, 32 Stade B : Débenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 112, 4 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 31 mg de pro- duit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0, 52 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1662 cm-1 Aromatique + amide II 1609,1585,1737,1507,1488 cm-1 RMN (DMSO) 0, 99 (s), 1, 22 (s) C (CH3) 3 ; 2, 22 à 2,50 CH(N)-CH2-Ph; 3,66 (s)CH3O; 3,84 (m) CH(N)-CH2-Ph; 4,50 à 4, 85 (m) -S-CH-Ph-CO- CH (N) ; 4, 50 à 4, 85 (m) Ph-CH2-0-P -N-CH2-CO-N ; 6, 50 à 7, 70 (m)(28H) aromatiques; 8,20 (d) -NH-CO- ; 8, 26 (dl) 10, 20 (sl) autres NH-CO.

Exemple 9 : [2S-[3(S*),2α,3ß]]-41-[[3-[[2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino]-3-[[4-[[hydroxy (phénylméthoxy) <BR> <BR> <BR> phosphinyl] oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> phényl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'-biphényl]-2-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG(I') R3=PhOMe; R5=-CH2CONH-Ph-Ph(m-CO2tBu)).; [A1]=-CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; A2= OPO(OBn)(OH) (Trans 1) Stade A : N-alkylation

-[2S-[3(S*),2α,3ß]]-4'-[[3-[[3-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] 2-[[[(1,1-diméthyl) éthoxy] carbonyl] amino] 1-oxopropyl] amino]-2-(4-méthoxyphényl) 4- oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépin-5(4H)-yl] méthyl]-[1,1'- biphényl]-2-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 200 mg de Pla (isomère Trans 1) avec comme agent l'alkylation le 4'- (bromométhyl)-[1,1'-biphényl]-2-carboxylate de 1,1-diméthyl- éthyle. On obtient 161, 6 mg de produit pur attendu.

Rf dichlorométhane/eau 90/10 = 0, 32 Stade B : Monodébenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 150, 3 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 80, 2 mg de pro- duit pur attendu.

Rf Dichlorométhane/méthanol 80/20 = 0, 57 IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1704(ep), 1664(max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1512 cm-1 RMN (DMSO) 1,26 (sl) C(CH3)3; 2,40 CH(N)-CH2-Ph; 3,69 (s) CH3O; 3,84 (m)CH(N)-CH2-Ph; 4,66 (d,J=12) -S-CH-Ph H2 Trans ; 4, 60 -CO- CH-N H3 Trans; 4,75 (sl) 2H Ph-CH2-0-P ; 5, 04 (d, J=16) N-CH2- biphényl; 6,80 à 7, 10 (m) Ph-0 ; 7, 10 à 7, 75 6, 62 (d) 8, 79 (sl) autres aromatiques et NH.

Exemple 10 : [S- [R [trans ()]]] - [1- [ [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3- cyclohexylpropyl) -2- (4-méthoxyphényl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]- carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG(I') R3=PhOMe; R5= (CH2)4-cyclohexyle.; [A1]=-CH(NHCO2tBu)- CH2-Ph- ; A2=OPO (OBn) (OH) (Trans 1) Stade A : N-alkylation

-[S-[R[trans(_)]]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl] méthyl]-2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxyphényl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3- yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

On opère comme à l'exemple 1 stade A à partir de 258, 4 mg d'un mélange de diastéréoisomère trans avec comme agent l'alkylation le 1-iodo-3-cyclohexylpropyle. On obtient 179 mg de produit attendu.

Stade B : Monodébenzylation On opère comme à l'exemple 1 stade B à partir de 76 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 51 mg de pro- duit pur attendu.

Rf= 0, 50 (Dichlorométhane/méthanol : 80/20) IR (Nujol) NH 3414,3294 cm~ C=O 1694,1659 cm-1 Aromatique + amide II 1610,1585,1513 cm-1 RMN (DMSO) 0, 7 à 1, 65 (m, 18 à 19H, chaîne alkyle) ; 1, 26 (s, C(CH3)3); 3, 68 (s, OCH3) ; 3, 55 3, 84 (m, CO-N-CH2) ; 4, 18 (m, CH (N) -CH2- Ph) ; 4, 33 et 4,50 (CH(N)-CH2-Ph); 4,55 (d,J=11,5, H2 Trans) ; 4, 70 (dd, H3 Trans) ; 4, 81 (dl, Ph-CH2-O-P); 6,62 8,20 (d, peu mobile, NH) ; 6, 80 à 7, 70 (m, 19H aromatique).

Exemple 11 : [S- [R* (3S*)]] - [2- [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2- oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG (I') R3=H, Rs=-(CH2)3-cyclohexyle.; [A1] = -CH(NHCO2tBu)- CH2-Ph- ; A2 = -OPO (OBn) (OH) Stade A : N-acylation - [S-[R*(3S*)]]-[1-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2-oxoéthyl]- carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

A une solution de 250 mg de l'amine obtenue selon la préparation 5 dans 2ml de dichlorométhane à 0°C sous atmos- phère inerte, on ajoute une solution préparée préalablement comprenant 512 mg de 0- [bis (phénylméthoxy) phosphinyl] -N- [(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-tyrosine (L-Boc-Tyr- OP03Bn2, 182 mg d'EDC, 128 mg HOBt, 2 ml de dichlorométhane et 0, 5 ml de diméthylformamide et agite pendant 2 heures à température ambiante. Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec de l'acide citrique 5% du bicarbonate de sodium puis du chlorure de sodium, on sèche puis évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 661 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1. On obtient 498 mg de produit pur attendu.

Stade B : Monodébenzylation On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 115 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 87 mg de produit pur attendu.

Rf= 0, 46 (dichlorométhane/méthanol : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1701, 1656(max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1585,1570,1509,1500 cm-1 RMN (DMSO) 0, 70 à 1,60 (C-CH2, C-CH); 1,27 (sl, C(CH3)3); 2,60 (m, CH (N) -CH2-Ph ; 2, 88 (dd, -S-CH2-Ph (H2 cycle)); 3,01 (t) 3, 46 (m) 4, 06 (=C-N-CH2-C) ; 4, 20 4, 36 (m, 1H, -CO-CH (N) (H3 cycle)) ; 4, 80 à 5, 10 (2H, Ph-CH2-0-P) ; 6, 44 (d) 6, 88 (d) =C- NH-CH; 7,09 (sl, 4H C-Ph-0) ; 7, 25 (1, 5H, C-Ph-0) ; 7, 32 (m, 1H) 7, 57 (m, 2H) 7, 67 (d, 1H) phényl adjacent à l'hétérocycle; 8,32 (d, Autre =C-NH-CH).

Exemple 12 : [S- [R*(3S*)]]-[2-[[S-(3-cyclohexylpropyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxo-1-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG(I') R3= H, R5= -(CH2)3-cyclohexyle.; [A1] = -CH(NHCO2tBu)- CH2-Ph-; A2= OPO(OH)2 A 207 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 11 dans 5 ml de méthanol, on ajoute 26 mg de palladium sur carbone à 9, 5% et sature l'atmosphère avec de l'hydrogène. Après fil- tration, on rince avec du méthanol et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 156 mg de produit attendu.

Rf= 0, 10 (dichlorométhane/méthanol : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH 3416,3296 cm-1 C=O 1700, 1696 (max) cm"1 Aromatique + amide II 1608,1585,1572,1508 cm-1 RMN (DMSO) 0, 70 à 1,60 (C-CH2, C-CH) ; 1, 27 (sl, C (CH3) 3) ; 2, 60 (m, 1H CH(N)-CH2-Ph); 2,88 (dl, 1H, -S-CH2-CH(N)); 3,00 (t, 1H) 3, 46 (m, 2H) 4,08(m, 1H) =C-N-CH2-; 4,19 4,24 (m, 1H, -CO-CH (N) - ); 6,91 (d) 8, 23 =C-NH- ; 7, 04 (C-Ph-0) ; 7, 17 (AA'BB') Ph-O; 7, 33 (m) 7, 17 (m) 7, 69 (d) phényl adjacent à 1'hétérocycle.

Exemple 13 : [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-1-[[4- hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2- oxoéthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG (I') R3 = H, R5= -(CH2)3-cyclohexyle.; [A1] = -CH(NHCO2tBu)- CH2-Ph-; A2= OPO(OBn)(OH) On opère comme à l'exemple 11 stades A et B mais à partir de 483 mg du produit obtenu à la préparation 10. On obtient 20 mg du produit monobenzylé attendu.

Rf = 0, 50 (dichlorométhane/méthanol 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1700, 1696(max) cm-1 Aromatique + amide II 1608,1585,1572,1508 cm-1 RMN (DMSO)

0, 70 à 1, 60 (C-CH2, C-CH) ; 2, 70 à 2, 85 (-S-CH2) ; 4, 12 -4, 20 (m, =C-N-CH2); 4,35 4,20 (m, CO-N-CH-CO) ; 4, 80 (dl, Ph- CH2OP) ; 7, 07 (m, -C-Ph-0) ; 7,28 (m, Ph-C) ; 6, 82 (d, -C- NH-CH) ; 7, 55 (m, 2H) 7, 45 (d, 1H) 8, 30 (d, 1H) : phényl adjacent à 1'hétérocycle ; 1, 24 1, 30 (s, Boc).

Exemple 14 : [S-[R*(3R*)]]-[2-[[5-(3-cyclohexylpropyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino]-2- oxo-1-[[4-phosphonooxyphényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

FG(I') R3= H, R5= (CH2)3-cyclohexyle.; [A1] = -CH(NHCO2tBu)- CH2-Ph- ; A2 = OPO (OH) 2 On opère comme à l'exemple 12 à partir de 55 mg de produit dibenzylé obtenu au stade A de l'exemple 13. On obtient 37 mg du produit monobenzylé attendu.

Rf= 0, 27 (dichlorométhane/méthanol : 80/20) RMN (DMSO) 1, 00 à 1,60 : C-CH2, -C-CH 2, 50 à 3, 50 ; 4,11 (m) : Ph-CH2-CH, Ph-SCH2, =C-N-CH2 ; 4,22 (m), 4, 35 (m) : CO-CH-NCO ; 6, 89-7, 08 : C-Ph-0 ; 7, 31 (1H), 7, 54 (2H), 7,06 (1H) : Phényle adjacent à 1'hétérocycle ; 8, 34 (d) : =C-NH-CH ; 1,29 (si) : Boc.

Exemple 15 : trans () -2, 3-dihydro 3- [ [3- [4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]- 2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl) 4-oxo-1,5-benzo- thiazépine-5 (4H) -acétamide.

FG(I') R3= H; R5= -(CH2)-CO-NH-CH2-Napht.; [A1]=-(CH2)-Ph-; A2 = OPO (OBn) (OH) Stade A : trans(_)-2,3-dihydro 3-[[3-(4-hydroxyphényl)-1- oxopropyl] amino] -2- (4-méthoxyphényl) N- (1-naphtylméthyl) -4- oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide, On ajoute à 0°C, sous argon, 256, 5 mg d'amine P4 (préparation 4) dans 2 ml de dichlorométhane à une solution constituée de 103 mg d'acide 3-(p-hydroxyphényl)-propionique, 120 mg de

chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl) -3 éthylcarbodiimide (EDC) et 84 ml d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) dans 1, 4ml de CH2Cl2 et 0, 4 ml de DMF. Après traitement et purification par chromatographie en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 98/2 on obtient 258mg de produit attendu.

Stade B : trans(#) 3-[[3-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] <BR> <BR> <BR> <BR> oxy] phényl]-1-oxopropyl] amino]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4 H)- acétamide.

On ajoute à 148, 5 mg de produit obtenu au stade précédent dans 4 ml d'acétonitrile, 1 ml de tétrachlorure de carbone, 125mg de N, N diisopropylethylamine, 6 mg de N, N-diméthyl- aminopyridine et 181 mg de dibenzylphosphite (HPO (OBn)2).

Après traitement et purification sur colonne de silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 98/2 on obtient 79 mg de produit attendu.

Stade C : Débenzylation A une solution de 85, 2 mg du produit obtenu au stade précé- dent dans 5 ml d'acétone, on ajoute 31 mg de iodure de sodium porte au reflux pendant 2 heures, puis rajoute 15 mg et maintient le reflux pendant 45 mn supplémentaires. Après concentration sous pression réduite et lavages avec de l'acétate d'éthyle puis de l'acétone, obtient 64, 9 mg de produit attendu.

Rf = 0, 30 (CH2Cl2/MeOH : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1671, 1628(max) cm~ Aromatique + amide II 1610,1600,1585,1555,1539,1511 cm-1 RMN (DMSO) 2, 10 (m, 2H), 2, 32 (m, 2H) : CO-CH2-CH2-Ph- ; 4, 29 (d, 1H), 4,78 (4H) : -C-N-CH2-CO, CO-NH-CH2-Ph- ; 4,46 (d,J=11,5) : H2 trans, H3 ; 4, 70 (d, 2H) : Ph-CH2OP ; 6, 78 (m, 4H), 6, 96 (m, 4H) : C-Ph-0 ; 7, 30 à 7, 62, 7, 85 (m, 1H), 7, 95 (m, 1H), 8, 03 (m, 1H) : naphtyl et phényle adjacent à 1'hétérocycle ; 8, 44 (t) : -C-NH-CH2 ; 8, 57 (d) : -C-NH-CH ; 3, 70 (s) : Ph-OMe.

Exemple 16 : trans(#)-2,3-dihydro-3-[[[6-[[hydroxy (phényl- <BR> <BR> <BR> <BR> méthoxy) phosphinyl] oxy]-2-naphtalényl] carbonyl] amino]-2- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzo- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazépine-5 (4H) -acétamide.

FG (I') R3 = H ; R5 = -CH2-CO-NH-CH2-Napht. ; [A1] = -Napht-; A2= OP(O)(OBn)(OH) On opère comme à l'exemple 15 stades A, B et C mais à partir de 252, 8 mg de P4 et de 115 mg d'acide-6-hydroxy- naphtanoique. On obtient 108 mg de produit pur attendu.

Rf= 0,43 (CH2Cl2/MeOH : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1693 (max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1582,1537,1512,1498 cm-1 RMN (DMSO) 3, 65 (s) Ph-OCH3; 4,31 (d,J=16,5), 4,80 (masqué) N-CH2-CO-; 4, 80 (masqué) H2 ; 5, 01 (dd, J=8, 5 et 11,5) H3; 4,80 (m) 4H- P-0-CH2-Ph et CONH-CH2-Ar; 6,80 et 7, 11 (AA'BB') Ph ; 8, 48 (t) CO-NH-CH2, -NH-CO-Ar ; 7, 15 à 7, 82 (m) 20H ; 7, 93 (m) 1H ; 8,04 (m) 1H ; 8, 13 (sl) 1H aromatiques.

Exemple 17 : trans () -2, 3-dihydro-3- [ [ [5- [ [hydroxy (phényl- méthoxy) phosphinyl] oxy]-lH-indol-2-yl] carbonyl] amino]-2- (4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothia zé- pine-5 (4H) -acétamide.

FG(I') R3= H; R5= -(CH2)-CO-NH-CH2-Napht.; [A1] = -indolyl-; A2= OPO(OBn)(OH) On opère comme à l'exemple 15 stades A, B et C mais à partir de 258 mg de P4 et de 110 mg d'acide-5-hydroxy-lH-indole- carboxylique. On obtient 104 mg de produit pur attendu.

Rf= 0,49 (CH2Cl2/MeOH : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1658 (max) cm-1

Aromatique + amide II 1609,1584,1546,1513 cm~ RMN (DMSO) 3,64 (s) Ph-OCH3; 4,29 (d,J=16,5), 4,71 à 4, 85 (7H), 5,01 (dd) N-CH2-CO-, H2, H3, -P-0-CH2-Ph et CONH-CH2-Ar ; 6, 80 et 7, 11 (AA'BB') Ph, 6, 74 (d), 7, 10 (d) Ph-0; 7,03 à 8, 03 aromatiques ; 8, 49 (t), 8, 89 (d), 11, 20 H mobiles Exemple 18 : trans(_)-3-[[(4-boronophényl) carbonyl] amino] 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N-(1-naphtylméthyl)-4-oxo - 1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétamide. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG(I') R3 = H; R5 = -CH2-CO-NH-CH2-Napht.; [A1] = -Ph-; A2= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B (OH) 2 On opère comme à l'exemple 15 stade A mais à partir de 156, 6 mg de P4 et 63 mg d'acide 4-boronobenzoïque. On obtient 135 mg de produit pur attendu.

Rf= 0,42 (CH2Cl2/MeOH : 95/5) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1653 (max) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1558,1528,1512 cm-1 RMN (DMSO) 3, 66 (s) Ph-OCH3; 4,29 (d,J=16,5), 4,76 N-CH2-CO-; 4,78 (m) H2 et CONH-CH2-Ar, 4,96 (dd,J=11,5 et 8, 5) H3 ; 6, 78 et 7, 07 (AA'BB') Ph-0 ; 7, 58 et 7, 75 (AA'BB') CO-Ph, 7, 40 (m) 3H, 7, 50 à 8, 05 8H aromatiques ; 8, 20 (s) 2H mobile, 8, 42 (t, mobile) CO-NH-CH2, 8, 96 (t, mobile) CO-NH-CH.

Exemple 19 : trans(+)-3-[[2-[[(4-boronophényl) carbonyl] <BR> <BR> <BR> <BR> amino]-1-oxoéthyl] amino]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-N- (1-naphtylméthyl)-4-oxo-1,5-benzothiazépine-5(4H)-acétami de.

FG(I') R3= H; R5= -CH2-CO-NH-CH2-Napht.; [A1] = -CH2-NHCO-Ph- ; A2 = B(OH)2 On opère comme à l'exemple 15 stade A mais à partir de 51 mg de P4 et 27 mg de N- (4-boronobenzoyl) -glycine. On obtient 28 mg de produit pur attendu.

Rf = 0, 45 (CH2Cl2/MeOH : 90/10) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O 1669 (max), 1653 (ep) cm-1 Aromatique + amide II 1609,1584,1558,1528,1512 cm-1 RMN (DMSO) 3, 53 (dd, d après échange), 3, 77 (dd, d après échange) Ar- CH2-NHCO; 3,70 (s) Ph-OCH3; 4,29 (dl,J=16,5), 4,75 masqué CO- N-CH2-CO- ; 4, 48 (d, J=11,5) H2, 4, 70 à 4, 80 (m) H3 + CO-N- CH2-CO- ; 6, 76 et 7, 01 (AA'BB') Ph-0 ; 7, 76 (AA'BB') CO-Ph ; 7, 30 à 8, 02 (m) 11H aromatiques ; 8, 17 (s, large) 2H mobiles, 8, 41 (t large) 8, 50 (t large) CO-NH-CH2, 8, 59 (d, mobile) CO- NH-CH.

Exemple 20 : (R) -N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-3-formyl-4- (phosphonooxy) benzamide.

FG(I') R3= H; R5= -(CH2)3-cyclohexyle.; [A1] = -Ph(m-CHO)-; A2 = OPO (OBn) (OH) Stade A : (R) -N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-hydroxy 3-formyl- benzamide.

On opère comme à l'exemple 15 stade A, mais à partir de 318, 1 mg de P5 et 199 mg d'acide-3-formyl-4-hydroxy-benzoique. On obtient 226 mg de produit pur attendu.

Stades B et C : On opère comme à l'exemple 15 stades B et C mais à partir de 100, 7 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 26, 9 mg de produit attendu.

IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1689 (m), 1639 (F) cm'1 Aromatique + amide II : 1605,1585,1550,1482 cm~ RMN (DMSO) 0, 80 à 1,65 cl2 et CH (cycle et chaîne) ; 3, 30 à 3, 60 (s) S- CH2-CH(N) (cycle); 4,27 CO-N-CH2-; 4,59 (m) S-CH2-CH (N), 6, 95 à 8, 35, 9, 09 (d) aromatiques; 10,37 (sl) Ph-CHO.

Exemple 21 : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(phosphonooxy)- benzamide.

FG(I') R3= H; R5 = (CH2)3-cyclohexyle; [A1]=-Ph-; A2 = -OPO (OH) (OH) On opère comme à l'exemple 15 stade A, B et C mais à partir de 106, 2 mg de P5 et 55 mg d'acide-4-hydroxy-benzoique. On obtient au bout de ces trois stades et après purification 69 mg de produit pur attendu.

Rf= 0,59 (CH2Cl2/MeOH : 90/10) IR (Nujol) Absorption OH/NH Max 3304 cm-1 C=O 1647 cm-1 Aromatique + amide II : 1605,1585,1548,1501 cm~ RMN (DMSO) 0, 77 (m) 2H, 1, 10 (m) 6H, 1, 30 à 1, 65 (m) 6 à 7H, Chaîne aliphatique ; 3, 47 (m), 4, 24 (m) CO-N-CH2- ; 3, 30 (t) 3, 47 (m) S-CH2-CH(N); 4,55 (m) H3, 7, 10 à 7, 80 7 à 8H aromatiques ; 8, 63 (d) CH-NH-CO.

Exemple 22 : acide (R)-[4-[[[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl] <BR> <BR> <BR> 2-fonnylphénoxy] -acétique. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>FG(I') R3= H; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1] = -Ph(m-CHO)-; A2 = -OCH2COOH Stade A : Alkylation - (R) - [4- [ [ [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro- 1, 5-benzothiazépin-3-yl] amino] carbonyl] 2-formylphénoxy] acétate d'éthyle, A 43, 4 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 20 dans 5 ml d'acétone on ajoute 26 mg de carbonate de potassium et 16 mg de bromoacétate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant 3 heures. Après traitement on obtient 52 mg de produit brut attendu.

Stade B : Saponification On agite à température ambiante 52 mg d'ester obtenu au stade précédent dans 5 ml de méthanol avec 0,094mol de soude 2N. On obtient 37 mg de produit brut que l'on purifie par chromato- graphie en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 90/10 puis 85/15. On obtient 29 mg de produit pur attendu.

IR (Nujol) Absorption OH/NH 3414 (ep. ) 3310 cm~1 (Max) C=O 1740 (ep), 1704 (ep), 1687,1645 cm~ Aromatique + amide II : 1609,1585,1547,1491 cm~1 SM (ionisation Electrospray, mode négatif) : MM = 524/... compatible avec la structure attendue.

Exemple 23 : (R)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(diphosphonométhyl) - benzamide.

FG (I') R3 = H ; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]=-Ph-; A2 = -CH[PO(OH)2]2.

Stade A : (R) -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-4-(bis(diéthoxy- phosphényl) méthyl]-benzamide.

On mélange à température ambiante 123 mg d'acide Acide 4- [bis(diéthoxyphosphinyl) méthyl] benzoïque., 60 mg d'EDC, 42 mg d'HOBt, 2 ml de dichlorométhane, et 1 ml de DMF, agite 10 minutes à 0°C puis verse ce mélange dans le mélange constitué de 80 mg de P5 dans 2 ml de dichlorométhane à 0°C sous argon.

Le milieu est agité une nuit à température ambiante. Après traitement et purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CH2Cl2/MeOH 98/2, on obtient 127 mg de produit pur attendu.

Stade B : Réduction On ajoute goutte à goutte 40 mg de bromure de triméthylsilane au mélange constitué de 29 mg du produit obtenu au stade précédent et 1, 5 ml de dichlorométhane et porte au reflux

pendant 24 heures. on coule ensuite dans le méthanol, évapore sous pression réduite et recristallise dans l'ether à froid.

On obtient 17, 5 mg de produit pur attendu.

Rf = 0,16 (CH2C12/MeOH. 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH NH 3410 cm-1 C=O 1649 cm-1 Aromatique + amide II : 1611,1585,1571,1549,1523,1491 cm~ RMN (DMSO) 0, 70 à 1, 60 CH2 et CH (cycle et chaîne) ; 3, 26 à 3, 98 (s) S- CH2-CH(N) (cycle); 4,23 CO-N-CH2-; 4,56 (m) : S-CH2-CH(N), 7, 34 (m), 7,61 (m), 7, 68 (m), 7, 74) aromatiques ; 8, 74 (d) CH-NH-CO.

Exemple 24 : [3R-[3R*(S*)]]-(3-(acétylamino)-N-[5-(3-cyclo- <BR> <BR> <BR> <BR> hexylpropyl)-2,3,4,5-tétrahydro-4-oxo-1,5-benzothiazépin-3 - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl] -4- (difluorophosphonométhyl) -benzènepropanamide.

FG(I') R3 = H; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1] = -CH(NHAc)-CH2-Ph-; A2 = -CF2PO(OH)2 On opère comme à l'exemple 23 stades A et B mais à partir de 121, 5 mg de l'amine P5 et 180 mg de N-acétyl-4- [ [ (diéthoxy- phosphinyl) difluoro] méthyl]-L-phénylalamine. On obtient de produit pur attendu.

Rf CH2Cl2/MeOH 80/20 = 0, 63 IR (Nujol) NH 3421 (Max. ), 3393 (ep.) cm-1 C=O 1677 (ép. ), 1656 (Max) cm-1 Aromatique + amide II : 1615,1600,1583,1569,1501 cm RMN (DMSO) 1, 10 à 1,70 CH2 et CH (cycle et chaîne) ; 1, 97 (s) NHCOCH3 ; 1, 31 (m) 4, 18 (ml) les P-OEt ; 2, 72 (t) (1H), 3,35 (m) (lu), 3, 04 (m) (2H) S-CH2-CH (N) (cycle) et Ph-CH2-CH(N)-CO; 3,74 (m) (1H) 4,30 (m) (1H) CO-N-CH2-; 4,35 (m) (1H) 4,66 (q) H3, 5, 92 (d), 6, 82 (d) CH-NH-CO; 7,21 7,51 AA'BB' Phényl; 7,21

(1H), 7,29(m) (1H), 7,46 (m) 1H, 7,65 (dd) (lH),phényl du benzothioazépinone.

Exemple 25 : (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-(phosphonooxy) phényl]-urée.

FG (I') R3 = H; R5= -(CH2)4-cyclohexyle; [A1] = -NH-Ph-; A2 = OP (0) (OH) 2 Stade A : formation de l'urée - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-(4-méthoxyphényl)-urée.

A un mélange consitué de 14 mg de 4-methoxyisocyanate dans 1 ml de toluene, on ajoute sous argon 26, 2mg de P6 dans 0, 5 ml de toluene, agite à température ambiante pendant 3 heures et concentre sous pression réduite. On obtient 44, 1 mg de pro- duit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du CH2Cl2 puis avec le mélange CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5. On obtient 31mg de produit pur attendu.

Stade B : clivage du méthoxy - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-(4-hydroxyphényl)-urée.

A une solution de 29 mg du produit obtenu au stade précédent, dans 2 ml de CH2Cl2, on ajoute sous argon 22 mg d'éthanethiol et 48 mg de chlorure d'aluminium, agite 3 heures à tempéra- ture ambiante puis ajoute 2, 2 ml de THF, 0,6 ml d'acide chlorhydrique 0, 5M et 2, 2 ml d'eau. Après extraction à l'acé- tate d'éthyle, séchage et évaporation sous pression réduite, on obtient 30 mg du produit attendu.

Stade C : phophorylation - (R)-N-[5-(4-cyclohexylbutyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5- benzothiazépin-3-yl]-N'-[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] urée.

On ajoute à 23,5mg de produit obtenu au stade précédent dans 2 ml d'acétonitrile 0,2ml de tetrachlorure de carbone, 27 mg de N, N diisopropylethylamine, 1, 2 mg de N, N-diméthylaminopy- ridine et 39 mg du dibenzylphosphite. Après traitement et

purification sur colonne de silice en éluant avec le mélange CH2Cl2/MeOH 99/1 puis 98/2 on obtient 24 mg de produit attendu.

Stade D : Débenzylation totale On sature une solution de 23, 1 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml de MeOH, avec de l'hydrogène, agite 3 heures à température ambiante et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 17 mg de produit pur attendu.

Rf= 0, 60 (Methanol/Eau : 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1652 cm-1 (ép. ) 1636 cm~1 (Max. ) Aromatique + amide II : 1608,1582,1554,1508 cm~ RMN (DMSO) 2, 9 (t) à 3, 5 (m) S-CH2-CH(N) (cycle); 4,30 H3; 6,96 7,06 (AA'BB') phényl, 7,32 (m), 7, 55 (m) phényl du benzothioazépinone.

Exemple 26 : cis () -N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -2- (4-méthoxy- phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] -4- [ [hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyl] oxy]-benzèneacétamide.

FG (Il) R3 = -PhOMe; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1] = -CH2-Ph-; A2 = -OPO (OBn) (OH) (cis) Stade A : cis(#) 4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] N- [5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4,-méthoxyphényl)-4-oxo-2,3,4,5 - tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-benzèneacétamide.

On prépare une solution sous argon à 0°C constituée de 140 mg d'acide 4-[[bis(phenylmethoxy)phosphinyl]oxy]benzene acé- tique, de 65 mg d'EDC et de 45 mg d'HOBt dans 1 ml de CH2C12 et 0, 25 ml de DMF, et verse dans le mélange constitué de 0, 499g d'amine cis d, l (Préparation 7) et 1 ml de CH2Cl2.

Après 6 heures à température ambiante, on dilue à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre. On obtient 233 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant

avec un mélange CH2Cl2/MeOH 98,5/1,5 pour obtenir 211 mg de produit attendu Stade B : On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 la solution de 71, 8 mg du produit obtenu au stade précédent dans 5 ml d'acétone à laquelle on a ajouté 44 mg de iodure de sodium, concentre l'acétone sous pression réduite, dilue avec l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre sous pression réduite jusqu'à obtention de 32, 3 mg de produit attendu.

Rf CH2Cl2/MeOH = 0, 61 IR (Nujol) NH 3408 cm-1 C=O 1652 cm-1 (Max, complexe) cm-1 Aromatique + amide II : 1609,1585,1513,1499 cm~ RMN (DMSO) 0, 83 (m) (2H) 1, 15 (m) (8H) 1, 63 (m) (7H) (cycle et chaîne) ; 3, 25 (s) Ph-CH2-CO, 3,80 (s) OCH3, 3,44 (m) 4, 36 (m) N-CH2, 5,04 (d, J=4,5) H2 Cis, 4, 70 (d, J=4, 5) H3 Cis, 7, 29 (masqué) 7, 71 (dd) H5 et H8, 7,29 (masqué) 7, 46 (t) H7 et H6 (phényl du benzothioazépinone) ; 6, 99 (d, J=8, 5) CH en ortho de 0, 6, 85 (d, J=8, 5) CH en méta de 0 ; 7, 18 (d, J=8,5) 6,79 (d, J=8, 5) aromatiques (Ph-OMe) ; 5, 10 (s) 5, 12 (s) O-CH2-Ph, 7, 34 (s) (phényle du benzyle) Exemple 27 : cis(#)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-2-(4-méthoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> phényl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl] -4- (phosphonooxy) -benzèneacétamide.

FG (I') R3= -PhOMe; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH2-Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (cis) On sature en hydrogène une solution de 134 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de méthanol à laquelle on a ajouté 18 mg de palladium sur carbone à 95%, agite 3 heures à température ambiante et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 94 mg de produit pur attendu.

Rf= 0,50 (Methanol/Eau : 80/20) IR (Nujol)

Absorption OH/NH C=O 1650 cm~1 (Max) Aromatique + amide II : 1608,1582,1510 cm~ RMN (DMSO) 0, 81 (m) (2H) 1, 10 à 1, 30 (m) (7 à 8H) 1, 44 à 1, 70 (m) (8H) (cycle et chaîne) ; 3, 29 (AB, J=14) Ph-CH2-CO; 3,52 (m)(lH) 4, 37 (m) (1H) N-CH2; 3,78 (s) 3H Ph-OMe ; 4, 62 (t, J=7) H3 ; 6, 80 à 7, 02 (m) 6H, 7, 16 (dl) (2H), 7, 37 (m) 2H, 7, 58 (m) (2H), 7, 72 (d) 1H aromatiques Exemple 28 : [S-[R*(6S*)]]-[2-[[4-(3-cyclohexylpropyl) <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oxo-1,4-thiazépin-6-yl]-amino]-2-oXo-1-[[4-(pho s- phonooxy) phényl] méthyl] éthyl]-carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle.

FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCO2tBu)-CH2-Ph-; A2 = -OP(O)(OH)2 Stade A : Acylation -[S-[R*(6S*)]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[hexahydro-5-oxo-1,4-thiazépin-6-yl] amino] -2-oxoéthyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.

On mélange pendant 15 minutes à 0°C sous argon le mélange constitué de 455 mg de L-Boc-tyr-O-(PO3Bn2), 158 mg de [1- (3- diméthylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide HC1] (EDC) et 111 mg de (1-hydroxybenzothiazole hydrate) (HOBt) dans 600 µl de diméthylformamide (DMF) et 1, 9 ml de dichlorométhane (CH2C12) et ajoute une solution de 162 mg de P8 dans 2ml de CH2C12 et 235 pl de base de Hunig. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis est dilué dans 30 ml d'acétate d'éthyle, puis après lavage et séchage, la phase organique est évaporé sous pression réduite pour obtenir 442 mg de produit brut.

Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH 90/10) Stade B : Alkylation -[S-[R*(6S*)]]-[1-[[4-[[bis(phénylméthoxy) phosphinyl] oxy] phényl] méthyl]-2-[[4-(3-cyclohexylpropyl) hexahydro-5-oxo-

1, 4-thiazépin-6-yl] amino] 2-oxoéthyl] carbamate de 1, 1- diméthyléthyle.

A une solution de 222 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml de DMF à 0°C, sous argon, on ajoute 24 mg d'hydrure de sodium et 116 mg de 1-iodo-3-cyclohexylpropyle dans 1 ml de DMF et agite 15 minutes à 0°C puis 3 heures à température ambiante. On dilue avec 20 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 197 mg de produit brut attendu.

Rf = 0, 2 (CH2Cl2/MeOH 98/2) Stade C : Débenzylation On sature en hydrogène une solution de 50 mg du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de MeOH à laquelle on a ajouté 7, 7 mg de palladium sur carbone à 95%, agite 1 nuit à température ambiante et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 36 mg de produit pur attendu.

Rf = 0, 20 (méthanol/Eau 80/20) IR (Nujol) Absorption OH/NH C=0 1707,1667 (ep. ), 1646 (Max) cm~ Aromatique + amide II : 1609,1508 cm~ RMN (DMSO) 0, 50 à 1, 70 (cycle et chaîne) ; 2, 50 à 3, 95 S-CH2-CH (N), CO- N-CHz, Ph-CH2, 4, 04 (1) 4, 87 (1) CH (NHBoc) ; 7, 00 7, 10 aromatique, 8, 05 (d) CH-NHCO.

Exemple 29 : (R)-3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl] -4- (phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5- tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-benzamide.

FG(I') R3= H, R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -Ph substitué en méta par -C=N-NH-CO-NH2 ; A2= -OPO(OH)2 On opère comme à l'exemple 15 stades A et B mais à partir de 322mg de P5 et 270 mg d'acide 3-[[(aminocarbonyl) hydrazono] méthyl]-4-hydroxybenzoïque. On obtient au bout de ces deux stades 1, 18 g de produit brut qui est purifié par chroma-

tographie et dont l'une des fractions (78,7mg) est engagé dans la réaction de débenzylation totale par action d'acide trifluoroacétique dans le CH2Cl2. On obtient 32 mg de produit attendu.

IR (Nujol) Absorption OH/NH : 3480,3310 cm-1 C=O complexe 1649 (Max) cm-1 Système conjugué, Aromatique + Amide II : 1616,1584,1486 cm~ RMN (DMSO) 0, 76 (m) 1, 10 (m) 1, 30 à 1, 70 (m) (cycle et chaîne) ; 3, 50 (masqué) 4, 25 (m) CO-N-CH2, 3, 30 (m) 3, 50 (m) S-CH2-CH(N), 4, 57 (m) CO-CH-NH 7, 00 à 7, 90 aromatique, 8, 05 (d) CH-NHCO, 6, 48 (m), 8, 10 à 8, 90 (m), 10, 50 (m).

Exemple 30 : [S- [R* (6R*)]] -N-acétyl- [4- (3-cyclohexylpropyl) - 5-oxo-4,5,6,7-tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-[(phosphono ) (difluoro) méthyl] -L-phénylalaninamide.

FG(I"'), R5 = -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHAc)-CH2-Ph-; A2 = -CF2P(O)(OH)2 Stade A : <BR> <BR> <BR> [S- [R* (6R*)]] -N-acétyl- [4- (3-cyclohexylpropyl) -5-oxo-4, 5, 6, 7- tétrahydro-1,4-thiazépin-6-yl]-4-[(diéthoxyphosphinyl) (difluoro) méthyl] -L-phénylalaninamide.

On mélange pendant 5 heures à température ambiante 80 mg de produit P9 (préparation 9 : (R) 3-amino 5- (3-cyclohexyl- propyl) 2, 3-dihydro 1, 5-benzothiazépin-4 (5H) -one, avec 140 mg de N-acétyl 4-[[(diéthoxyphosphinyl) difluoro] méthyl] L- phénylalanine, 48 mg d'HOBt, 68 mg d'EDC, 4 ml de CH2Cl2 et 0, 5 ml de DMF, coule dans l'acétate d'éthyle, lave sèche et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 108 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie. On obtient 60 mg de produit pur attendu.

Stade B : Déprotection On fait réagir au reflux pendant 5 heures 50 mg du produit obtenu au stade précédent avec 103µl de TMSBr dans 5 ml de

dichlorométhane puis coule dans le méthanol, évapore sous pression réduite et purifie par chromatographie. On obtient 16 mg de produit attendu.

IR (Nujol) Absorption OH/NH : 3480,3310 cm-1 C=0 1707 cm-1, C=O complexe, région C=C 1646 (Max) cm-1 Aromatique + Amide II : 1538 cm-1 RMN : 0, 80 à 1, 90, 2, 30 à 3, 80, 4, 45 à 4, 90, 5, 60 à 6, 05, 7, 30 (d) - 7,44(m) : Ph- ; 8, 49 (d) -8, 56 (d) : 2NHCH.

Exemple 31 : (R)-5-(phosphonooxy)-N-[5-(3-cyclohexylpropyl) 4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridi ne carboxamide.

FG (I') R3 = H,R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1] = 2-pyridinyl; A2= -OPO(OH) 2 Stade A : Amidification (R) 5- (hydroxy) N- [5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo 2, 3, 4, 5- tétrahydro 1,5-benzothiazépin-3-yl]-2-pyridine carboxamide.

A une solution de 62 mg d'acide 5-hydroxy 2-pyridine carboxy- lique, 103 mg d'EDC, HCl, 73 mg d'HOBt dans 2 ml de DMF et 4 ml de CH2Cl2, on ajoute, à température ambiante, 412 mg de P5 dans 4 ml de CH2Cl2 et agite 3 heures 30 minutes à cette température. Après lavage, séchage et évaporation sous pression réduite, on obtient 200 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2/AcOEt 70/30 pour obtenir 118 mg de produit purifié.

Stade B : Phosphorylation (R) 5-[[(diéthoxy) phosphinyl] oxy] N- [5- (3-cyclo- <BR> <BR> <BR> hexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5-tétrahydro-1, 5-benzothiazépin-3- yl] 2-pyridinecarboxamide.

A 90 mg du produit obtenu au stade précédent dans 3 ml d'acé- tonitrile, on ajoute à une température de -10°C, 0, 125 ml de tétrachlorure de carbone, 2, 5 mg de DMAP, 0, 07 ml de

diisopropyléthylamine ainsi que 0, 068 ml de dibenzylphosphite et agite 1 heure 30 minutes à cette température. Après lavage et séchage, on évapore sous pression réduite et obtient 150 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange CH2Cl2-AcOEt 85-15. On obtient 110 mg de produit purifié attendu.

Rf = 0, 68 (CH2Cl2/AcOEt : 70/30) Stade C : Débenzylation totale.

On mélange 105 mg du produit obtenu au stade précédent dans 6 ml de CH2Cl2, avec 3 ml d'acide trifluoroacétique et agite 1 nuit à température ambiante. Après traitement, on obtient 36 mg de produit attendu.

RMN 0, 77 (m) : 2H ; 1,00 à 1, 28 (m) ~ 7H ; 1, 35 à 1, 68 (m) ~ 8H chaîne alkyle ; 3, 28 (t, J = 11,5), 3,57 (dd, J=11,5) S-CH2 ; 3, 48 (m), 4,23 (m) : CO-N-CH2 ; 4, 52 (m, dd après échange) : CO-CH-NH ; 8,79 (d,mobile) : CH-NH-CO ; 8,48 (d,J=2) : H' 6 pyridinyl ; 7,35 (m) : 1H ; 7,59 (m) : 2H ; 7, 70 à 7,80 (m) : 2H ; 7, 97 (d) : 1H, H aromatique.

Exemple 32 : (R)-4-[(phosphono) fluorométhyl]-N-[5-(3-cyclo- <BR> <BR> <BR> <BR> hexylpropyl)-4-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépin-3 - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl] -benzamide.

FG(I') R3= H,R5= (CH2)3-cyclohexyle; [A1] = Ph; A2= -CHFP(O)(OH)2 On opère comme à l'exemple 30 stades A et B mais à partir de 54 mg de P5 et 85 mg d'acide 4-[bis(diéthoxyphosphinyl) fluorométhyl] -benzoïque. On obtient 17, 5 mg de produit attendu.

IR (Nujol) Absorption OH/NH : 3405 cm"1 C=0 1649 (Max) cm-1 Aromatique + Amide II : 1616,1605,1585,1571,1545,1501 cm-1 RMN (DMSO)

0, 80 à 1, 70 (m) (cycle et chaîne) ; 3, 11 (ml) 3, 47 (ml) S-CH2- CH (N) 3, 73 (ml) 4, 30 CO-N-CH2, 5, 48 (ml) 5, 62 NH, 7, 30 à 7, 70 aromatique.

Les exemples ci-dessous décrivent des composés de formule (I") préparés par couplage de l'amine P8, préalablement alkylée avec R5-Hal au niveau de l'atome d'azote du cycle, avec un acide de formule (III) suivi le cas échéant d'une déprotection. Le cas échéant, la réaction d'alkylation des composés de formule (I") s'effectue après le couplage avec (III). Différents modes opératoires sont envisageables en fonction de l'acide de formule (III) employé.

Mode opératoire A Selon l'exemple 28, on effectue le couplage de L-N-Ac- Tyr-O-(PO3Bn)2 avec une amine P8, préalablement alkylée avec un halogénure d'alkyle R5-Hal approprié, puis une réaction de déprotection selon les méthodes indiquées plus haut, notamment par action de TFA. On obtient alors des composés de formule (Il') avec [A1]-A2 représentant -CH (NHAc) -CH2-Ph- OP03H2.

Mode opératoire A' Ce couplage a également été effectuée sur support solide en mettant en oeuvre le cas échéant un acide P11 avec une amine P8 notamment selon la méthode suivante: a) Couplage La réaction de couplage s'effectue dans ce cas en phase solide. Dans chaque tube, on dispose 200mg de résine de Wang HO2C-[CH(NHAc)-CH2-Ar-O-PO(OtBu)(OCH2-Wang) (P11), ajoute 50mg d'amine préparée à la préparation P8 préalablement alkylée par un groupement R5-Br selon la méthode décrite pour (P5), 1 ml de dichlorométhane, lml d'HOBt dans le DMF et 1ml de DIC dans le DMF, agite une nuit à température ambiante et lave abondamment avec d'abord du DMF, puis un mélange DMF/CH2Cl2 puis du CH2C12. b) Déprotection et déblocage

A la résine obtenue plus haut, on ajoute 3ml de TFA à 15% dans le CH2Cl2et laisse sous agitation 1 heure. Après filtration et évaporation sous pression réduite, on récupère le produit brut attendu éventuellement purifié par chromatographie. On obtient alors des composés de formule (Il') avec [A1]-A2 représentant -CH(NHAc)-CH2-Ph-OPO3H2 Mode opératoire B Selon l'exemple 21, on effectue le couplage de l'acide para hydroxy benzoique avec l'amine P8 préalablement alkylée avec un halogénure R5-Hal approprié, suivi d'une réaction de phosphorylation selon l'exemple 15 avec le dibenzylphosphite puis une réaction de déprotection selon les méthodes indiquées plus haut, notamment par action de TFA. On obtient alors des composés de formule (I") avec [A1]-A2 représentant - Ar-OP03H2 Mode opératoire B' On opère avec la résine P12 selon le mode opératoire A' On obtient alors des composés de formule (I") avec [A1]-A2 représentant -Ar-OP03H2.

Mode opératoire C On opère à partir de composés de formule (III) préparés selon le schéma 2. Le couplage s'effectue selon l'exemple 28 sur une amine P8 préalablement alkylée par un halogénure d'alkyle approprié R5-Hal. Le cas échéant une hydrogénation catalytique est effectuée pour obtenir une chaine saturée. On obtient alors des composés de formule (I") avec [A1]-A2 représentant -Ar-CH(CO2H)2, -Ar-CH2CO2H, -Ar-CF2CO2H ou Ar- CF (C02H) 2.

Mode opératoire D On opère à partir de composés de formule (IIIc) préparés selon le schéma 3. Le couplage s'effectue selon l'exemple 28 sur une amine P8 préalablement alkylée par un halogénure d'alkyle approprié R5-Hal. La déprotection s'effectue en général avec le TMSBr ou le TMSI dans le dichlorométhane. On obtient alors des composés de formule (I'') avec [A1]-A2 représentant Ar-CF2PO3H.

Mode opératoire E On opère à partir de composés de formule (III) décrits à l'exemple 24. Le couplage s'effectue selon l'exemple 28 sur une amine P8 préalablement alkylée par un halogénure d'alkyle approprié R5-Hal. La déprotection s'effectue en général avec le TMSBr ou le TFA. On obtient alors des composés de formule (I'') avec [A1]-A2 représentant -CH(NHAc)-CH2-Ar-CF2PO3H.

Mode opératoire F On opère avec la résine P13 selon le mode opératoire A' On obtient alors des composés de formule (I'') avec [A1]-A2 représentant -Ar-NHCOP03H2 Mode opératoire G On opère à partir de diacides de formule (III) suivants (p-CO2Me)-Ar-CH2-CH(NHAc)-CO2H. Le couplage s'effectue selon l'exemple 35 sur une amine P8 préalablement alkylée par un halogénure d'alkyle approprié R5-Hal.

On obtient alors des composés de formule (I'') avec -[A1]-A2 représentant -CH(NHAc)-CH2-Ar-CO2H.

Exemple 33 N-[(6R)-4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin - 6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -Ph-; A2 = -OP (O) (OH) 2 (Préparation selon le mode opératoire B) SM (ESP) : 469- = [M-H] ; 389 = [MH - PO3H2]- RMN (CDC13) 0, 84 (m, 2H, aliphatique) ; 1, 15 (m, 7H, aliphatique) ; 1, 53 (m, 6H, aliphatique) ; 2, 71 (m, 4H, 2 SCH2) ; 3, 25 (m, 1H, NCH2) ; 3, 38 (m, 1H, NCH2) ; 3, 74 (m, 1H, NCH2) ; 3, 85 (m, 1H, NCH2) ; 5, 11 (m, 1H, CH) ; 7, 21 (m, 2H, Ph) ; 7, 75 (d, 2H, Ph) ; 8, 29 (m, 1H, NHCO) Exemple 34 Acide[[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-4-(3- cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-thioxo-1, 4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHAc)-CH2-Ph-; A2 =

- CF2-P (0) (OH) 2 et 5-thio au lieu de 5 oxo (Préparation selon le mode opératoire E) Rf = 0, 43 (MeOH/eau : 90/10) SM (ESP) : 604- [M-H]; 606+ = [M+H]+ ; 628'= [M+Nal+ RMN (CDC13) 0, 85 (m, 2H, aliphatique) ; 1, 16 (m, 2H, aliphatique ; 1, 65 (m, 6H, aliphatique) ; 1, 80 (s, 3H, Ac) ; 2, 35-4, 30 (m, 12H, 2 SCH2,2 NCH2, PhCH2) ; 2, 80-3, 10 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 64-3, 83 (m, 5H, NCH2 OMe) ; 4, 48 (m, 1H, CH) ; 5, 13 (m, 1H, CH) ; 7, 34 (d, 2H, Ph) ; 7, 43 (d, 2H, Ph) ; 8, 35 (d, 1H, NHCO) ; 8, 48-8, 65 (m, 1H, NHCO) Exemple 35 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG(I''); R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OP (0) (OH) 2 (Préparation selon le mode opératoire B) Stade a : alkylation de P8 A une solution de 4g d'amine P8 dans le DMF on ajoute à 0°C sous argon 780 mg de NaH (suspension dans l'huile à 50%).

Après 15 minutes d'agitation à 0°C, on additionne 3, 20g de bromure de 3-phényl-2-propènyle (Br-CH2-CH=CH-Ph) dissout dans le DMF. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante et 5, 27g de produit brut sont purifiés par chromatographie flash (CH2Cl2/AcOEt 98/2). On obtient 4, 7g de produit alkylé attendu.

Rf = 0, 49 (CH2Cl2/MeOH : 98/2) Stade b : Couplage A une solution de 362 mg de produit préparé au stade a dans le dichlorométhane on ajoute 3 ml de TFA, agite une heure à température ambiante, évapore, dilue avec le dichlorométhane puis ajoute 0, 5 ml de DIPEA. A une solution de 159 mg d'acide parahydroxybenzoique dans un mélange dichlorométhane/DMF (4/1 en volume) on ajoute 220 mg d'HOBt et 255 mg d'EDC à 0°C.

Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu est transféré dans un ballon à 0°C contenant la

solution d'amine libre. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à température ambiante, dilué à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution d'acide citrique à 5%, avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, avec une solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgS04 et évaporé. On obtient 306 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie flash (CH2Cl2/MeOH) On obtient 144 mg de produit pur attendu.

Rf = 0, 24 (CH2Cl2/AcOEt : 8/2) Stade c : Phosphorylation A une solution de 144 mg de produit préparé au stade b dans 5 ml d'acétonitrile, sont ajoutés à 0°C sous argon 0, 5 ml de CC14, 0, 271 ml de DIPEA et 9, 2 mg de DMAP. La solution est agitée pendant 10 minutes à -10°C puis 0, 252 ml d'HPO (OBn) 2 sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à - 10°C puis 20 ml de KH2PO4 sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 15 mn à température ambiante puis extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur MgS04 et évaporé. 444 mg de produit brut sont purifiés sur silice 60H (CH2Cl2/AcOEt : 90/10). On obtient 112 mg de produit pur Rf = 0,27 (CH2Cl2/AcOEt: 90/10) Stade d : Déprotection A une solution de 112 mg de produit préparé au stade c dans 3 ml de dichlorométhane, 3 ml de TFA sont ajoutés à 0°C. La solution est agitée pendant 20 heures à température ambiante, évaporée puis diluée au dichlorométhane et évaporée à nouveau. 74 mg de produit brut sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle. On obtient 41 mg de produit pur attendu.

Rf = 0, 35 (Acétone/Acétate d'éthyle/Eau 50/40/1) RMN (CHC13) 2, 74 (sl, 2H, SCH2) ; 2, 82 (m, 2H, SCH2) ; 4, 40-5, 70 (m, 4H, 2 NCH2) ; 5, 22 (m, 1H, CH) ; 6, 25 (dt, 1H, CH) ; 6, 58 (d, J=16,1H, CH) ; ; 7,25 (d, 2H, aromatique) ; 7, 40 (m, 5H, Ph) ; 7, 85 (d, 2H, aromatique) ; 8, 44 (d, 1H, NH) IR 1632 cm-1 (C=O) ; 1600,1575 cm~1 (aromatique, absorption générale OH/NH)

SM (ESP) 461- = (M-H)- Exemple 36 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- (3- cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]- 3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I'') ; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 46 Méthanol/Eau 70/3 SM (ESP)(M-H)- = 588- Exemple 37 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -Ph-; A2 = -CF2- P (0) (OH) 2 (Mode opératoire D) Rf = 0,20 CH2Cl2/Méthanol 80/20 SM (ESP) MNa+ = 527Da ; MH+ = 505Da Exemple 38 <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N- [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo-1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] -3-formyl-4- (phosphonooxy) -L-Phenylalaninamide FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-(m- CHO) -Ph- ; A2 = -OP (0) (OH) 2 (Mode opératoire A) Rf = 0, 50 Méthanol/Eau 80/20 SM (ESP) [M + Na]+ = 606+ ; [M + H] + = 584+ ; [M-Hl- = 582- IR (Nujol) C=0 1681,1634 cm-1 ; Amide II + aromatique 1535,1490 cm-1 Exemple 39 N-[(6R)-4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin - <BR> <BR> <BR> <BR> 6-yl]-3-formyl-4-(phosphonooxy)-Benzamide <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -(m-CHO)-Ph-; A2 = - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OP (0) (OH) 2

(Mode opératoire B) Rf = 0, 60 Méthanol/Eau 80/20 SM (ESP) [M + H]+ = 499+; IR (Nujol) C=O : 1688,1627 cl~1; Aromatique + amides II : 1602,1555 cm-1 Exemple 40 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [3- (3- methoxyphenyl)propyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I'') ; R5 = - (CH2) 3- (m-OMe) -Ph ; [Al] = -CH (NHCOCH3) -CH2-Ph- ; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 43 (MeOH/eau 90/10) SM (ESP): 612- = [M-H]- RMN (CDC13) 1, 78 (m, 5H, Ac + aliphatique) ; 2, 50-2, 75 (m, 6H, 2 SCH2+ CH2Ph) ; 2, 80, 3, 06, 3, 11 (dd, 2H, CH2Ph) ; 3, 27, 3, 50 (m, 2H, NCH2) ; 3,65-3,90 (m, 2H, NCH2) ; 3, 73 (s, 3H, Ph) ; 4, 55, 4, 62 (m, 1H, CH) ; 4, 89 (m, 1H, CH) ; 6, 70-6, 80 (m, 3H, Ph) ; 7, 18 (t, 1H, Ph) ; 7, 38 (d, 2H, Ph) ; 7, 43 (d, 2H, Ph); 8, 19 (d, 1H, NHCO) ; 8,24 (dd, 2H, NHCO) Exemple 41 1, 1-dioxyde de 1'acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- <BR> <BR> <BR> <BR> (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-thioxo-1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2P (0) (OH) 2 et le soufre de la thioazépinone est oxydé (SO2) (Mode opératoire E ; L'oxydation est effectuée sur le composé de l'exemple 40 avec le mCPBA) Rf = 0, 16 Méthanol/Eau 80/20 SM (ESP) [M - H]- = 620-; IR (Nujol) C=O : 1666,1650 cm-1; Aromatique + amides II : 1532,1515

cm1 Exemple 42 N2-acetyl-N- [ (3R) -5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]- <BR> <BR> <BR> <BR> 3-[8-(phosphonooxy)-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-5-yl]- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alaninamide FG (I') : R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ar-; A2 = -OP(O)(OH) 2 avec Ar : quinoline On opère comme à l'exemple 35 avec comme acide le (8-méthoxy- quinolin-5-yl) alaninamide que l'on déméthyle avec du BBr3 avant phosphorylation.

SM (ESP) MNa+ = 677Da ; MH+ = 655Da ; MH+ - [NHCOCH3] = 597Da Exemple 43 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [3- (3- hydroxyphenyl)propyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I'') ; R5= -(CH2)3-(m-OH)-Ph; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2P(O)(OH)2 (Mode opératoire E, La déméthylation du composé de l'exemple 40 s'effectue avec le BBr3 dans le dichlorométhane (-15°C, 1h) Rf = 0, 71 (MeOH/eau 70/30) SM (ESP) : 490+ = [M-FNa]+ ; 468+ = [M+H]+ : 451+ = [M-OH]+ RMN (CDC13) 1, 77 (m, 5H, Ac + aliphatique) ; 2, 44-2, 90 (m, 6H, 2 SCH2 + CH2Ph) ; 3, 05-3, 90 (m, 6H, 2CH2N et MeO); 4,60 (m, 1H, CH) ; 4, 88 (m, 1H, CH) ; 6, 60 (m, 4H, Ph) ; 7, 05 (m, 1H, Ph) ; 7, 40-7, 50 (m, 3H, Ph) ; 8, 10 (d, 1H, NHCO) ; 8, 30 (d, 1H, NHCO) Exemple 44 <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N- [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo-1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-3-(1,3-dihydro-3-hydroxy-1-oxo-5- isobenzofuranyl]-L-Alaninamide <BR> <BR> <BR> <BR> FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 et R6forment ensemble avec le phényle qui les porte un groupement -C(OH)-O-CO-

(Mode opératoire G ; Ar représente un phényle substitué en méta par un groupement CHO sous forme de dithioacétal cyclique. La cyclisation s'effectue par action de NaOH aqueux dans le THF après avoir déprotegé le formyle (Hg(Cl04)2)) Rf = 0,32 CH2Cl2/Méthanol 90/10 SM (ESP) [M + H]+ = 499+ IR (CHC13) Absorption OH/NH : 3419,3368 cm'1 C=O : 1769,1662, 1636 cm~1; Aromatique + amides II : 1484 cm~ Exemple 45 <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N-[(6R)-4-(3-cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4 - thiazepin-6-yl]-3-(1,3-dihydro-3-ethoxy-1-oxo-5- isobenzofuranyl]-L-Alaninamide <BR> <BR> <BR> <BR> FG(I''); R5= -(CH2)3-cyclohexylei [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 et R6 forment ensemble avec le phényle qui les porte un groupement -C(OEt)-O-CO- (Mode opératoire G ; A partir du composé de l'exemple 44, on effectue la 0-alkylation par action d'éthanol en présence de PPTS) Rf = 0,58 CH2Cl2/Méthanol 90/10 SM (ESP) [M + Na]+ = 482+; [2M + Na]+ = 1141+ ; [M-H]- = 558-; (MH- - Et) = 530- ; (MH- - NHAc) = 499~ IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O : 1773,1635 cl~1; Aromatique + amides II : 1540 cm-1 Exemple 46 Acide 4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3- [ [ (6R) -4- (3- <BR> <BR> <BR> <BR> cyclohexylpropyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]- 3-oxo-propyl]-1,2-Benzenedicarboxylique FG (I'') ; R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-(m- C02H) -Ph- ; A2 = C02H (Mode opératoire G ; A partir du composé de l'exemple 44, on

effectue une oxydation avec le réactif de Jones) Rf = 0, 50 CH2Cl2/Méthanol 80/20 SM (ESP) [M + Na]+ = 480 ; [M-H]- = 546-; (MH- - H2O) = 528- IR (Nujol) Absorption OH/NH C=O : 1763 cm-1 ; CO + C02- + aromatiques +amide II : 1644 cm-1 (F, complexe) et 1525 cm-1 (ép. ) Exemple 47 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3- [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (3- methoxyphenyl)methyl]-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I''); R5= -CH2-Ph-OMe; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - CF2P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0,72 (MeOH/eau : 70/30) SM (ESP) : 584- = [M-H]- ; 608+ = [M+Na]+ ; 630+ = M-H+2Na]+ RMN (CDC13) 1. 78 (s, 3H, Ac) ; 2, 44-2, 58 (m, 4H, SCH2) ; 2, 80-3, 10 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 64-3, 83 (m, 5H, NCH2 OMe) ; 4, 37 (dd, 1H, PhCH2N) 4,58 (m, 1H, CH) 4,74 (d, 1H, PhCH2N) ; 5,00 (m, 1H, CH) ; 6, 86 (m, 3H, Ph) ; 7, 26 (t, 1H, Ph) ; 7, 41 (m, 4H, Ph) ; 8, 27 (dd, 2H, NHCO) Exemple 48 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (2- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> naphthalenyl)methyl]-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I''); R5= -CH2-Naphtyl; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - CF2-P (0) (OH) 2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 63 (MeOH/eau 70/30) SM (ESP) : 604- = [M-H]- ; 606+ = [M+H]+ ; 628+ = [M+Na]+ ; 1233+ = [2M+Na]+ RMN (CDC13) 1. 79 (sd, 3H, Ac) ; 2, 40-2, 80 (m, 4H, SCH2) ; 2, 81-3, 11 (m,

2H, CH2Ph) ; 3, 71-3, 91 (m, 2H, NCH2) ; 4, 58 (dd, 1H, PhCH2N) ; 4,67 (m, 1H, CH) ; 4, 95 (dd, 1H, PhCH2N) ; 5, 06 (m, 1H, CH) ; 7, 41 (m, 5H, Ph) ; 7, 51 (m, 2H, Ph) ; 7, 82 (si, 1H, Ph) ; 7, 90 (m, 3H, Ph) ; 8, 28 (dd, 1H, NHCO) ; 8, 33 (dd, 1H, NHCO) Exemple 49 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -hexahydro-5-oxo-1, 4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''); R5= -CH2-Ph-(m-CF3); [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0,67 (MeOH/eau : 70/30) SM (ESP) : 622- = [M-H]- ; 624+ = [M+H]+ ; 646+ = [M+Na]+ ; 1269+ = [2M+Na]+ RMN (CDC13) 1, 77 (sd, 3H, Ac) ; 2, 42-2, 80 (m, 4H, SCH2) ; 2, 80-3, 10 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 69-3, 91 (m, 2H, NCH2) ; 4, 48 (dd, 1H, PhCH2N) ; 4, 52-4, 70 (m, 1H, CH) 4,87 (dd, 1H, PhCH2N) ; 5, 06 (m, 1H, CH) ; 7, 41 (m, 4H, Ph) ; 7,55-7,70 (m, 4H, Ph) ; 8,25 (dd, 1H, NHCO) ; 8, 33 (dd, 1H, NHCO) Exemple 50 Acide [[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-hexahydro-5-oxo-4- [[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''): R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - CF2-P (0) (OH) 2 (Mode opératoire E) Rf = 0,63 (MeOH/eau : 70/30) SM (ESP) : 638- = [M-H]- ; 640+ = [M+Hl+ ; 608+ = [M+Na]+ ; RMN (CDC13) 1, 78 (s, 3H, Ac) ; 2, 40-2, 80 (m, 4H, SCH2) ; 2, 80-3, 10 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 66-3, 88 (m, 2H, NCH2) ; 4,38 (dd, 1H, PhCH2N) ; 4, 58-4, 65 (m, 1H, CH) ; 4, 83 (dd, 1H, PhCH2N) ; 5, 03 (m, 1H, CH) ; 7, 30-7, 50 (m, 8H, Ph) ; 8, 20 (dd, 2H, NHCO) ; 8, 35 (dd, 1H, NHCO)

Exemple 51 <BR> <BR> <BR> Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- [2- (4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fluorophenoxy)phenyl]methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6 - yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique <BR> <BR> <BR> FG(I''); R5= -CH2-Ph-(m-O-Ph-F); [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2-P (0) (OH) 2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 54 (MeOH/eau : 70/30) SM (ESP) : 664- = [M-H]- ; 666+ = [M+H]+ ; 688+ = [M+Na]+ ; 710+ = [M-H + 2Na]+ RMN (CDC13) 1, 77 (s, 3H, Ac) ; 2, 40-2, 75 (m, 4H, SCH2) ; 2, 79-3, 09 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 69-3, 86 (m, 2H, NCH2 OMe) ; 4, 42 (dd, 1H, PhCH2N) ; 4,59 (m, 1H, CH) 4, 71 (dd, 1H, PhCH2N) ; 5,01 (m, 1H, CH) 6,87 (dl, 1H, Ph) ; 6,95 (sl, 1H, Ph) ; 7, 06 (d, 2H, Ph) ; 7, 06 (1H, Ph) ; 7, 22 (d, 2H, Ph) ; 7, 34 (t, 1H, Ph) ; 7, 41 (m, 4H, Ph) ; 8, 20 - 8, 31 (dd, 2H, NHCO) Exemple 52 Acide [[4-[(2S)-2-(acetylamino)-4-[[(6R)-hexahydro-4-[[3- (phenylcarbonyl)phenyl]methyl]-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG(I''); R5= -CH2-Ph-CO-Ph; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - CF2-P (0) (OH) 2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 63 (MeOH/eau) SM (ESP) : 658- = [M-H] ; 710+ = [M+Na]+ RMN (CDC13) 1, 76 (s, 3H, Ac) ; 2, 40-2, 80 (m, 4H, SCH2) ; 2, 80-3, 09 (m, 2H, CH2Ph) ; 3, 74 (m, 1H, NCH2 OMe) ; 3, 90 (m, 1H, NCH2); 4,55 (dd, 1H, PhCH2N) ; 4,58-4,70 (m, 1H, CH) ; 4, 82 (d, 1H, PhCH2N) ; 5, 03 (m, 1H, CH) ; 7, 30-7, 80 (m, 13H, Ph) ; 8, 25 (m, 1H, NHCO) ; 8, 31 (m, 1H, NHCO) Exemple 53 Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- (3-cyclohexyl-2- oxo-propyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3-

oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique <BR> <BR> <BR> <BR> FG(I''); R5= -CH2-CO-CH2-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2- Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 48 (MeOH/eau : 70/30) SM (ESP) : 604+ = [M+H]+ ; 626+ = [M+Na]+ ; 1229+ = [2M+Na]+ RMN (CDC13) 0, 91 (m, 2H, aliphatique) ; 1, 00-1, 30 (m, 8H, aliphatique) ; 1, 87 (m, 1H, aliphatique) ; 1, 76 (s, 3H, Ac) ; 2, 27 (d, 2H, CO-CH2) ; 2, 41-2, 80 (m, 4H, SCH2) ; 3, 06 (dd, 2H, CH2Ph) ; 3, 64-3, 90 (m, 4H, 2 NCH2) ; 4, 80 (m, 1H, CH) ; 4, 98 (m, 1H, CH) ; 7, 40 (m, 4H, Ph) ; 8, 23 (dd, 2H, NHCO) Exemple 54 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -4- (3-cyclohexylpropyl) -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]-2-formyl- phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique FG(I'') : R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -(m-CHO)-Ph- ; A2 = - C F2 - P (0) (OH) 2 (Mode opératoire D) Rf = 0,20 CH2Cl2/Méthanol 90/10 SM (ESP) [M + Na]+ = 482+; [2M + Na]+ = 1141+ ; [M-H]- = 558-; (MH- - Et) = 530- ; (MH- - NHAc) = 499- IR (CHC13) Absorption OH/NH ~ 3384 cm~1 C=O : 1730,1692, 1641 cm-1 ; Aromatique : 1505,1510 cm-1 Exemple 55 N2-acetyl-N- [ (3R) -5- (3-cyclohexylpropyl) -4-oxo-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3-[8-(phosphonooxy)- 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-5-yl]- L-Alaninamide FG (I') : R5= -(CH2)3-cyclohexyle; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ar-; A2 = -OP (0) (OH) 2 avec Ar.,2,3,4-tetrahydro-quinolyne (On opère comme à l'exemple 42, mais on effectue une déprotection avec H2 Pd/C au lieu de TFA) SM (ESP) [M-H]- = 657-;

Exemple 56 <BR> <BR> <BR> <BR> Acide [ [4- [ (2S) -2- (acetylamino) -4- [ [ (6R) -4- (3-phenyl-2- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propenyl)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3- oxopropyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire E) Rf = 0, 58 (MeOH/eau 70/30) SM (ESP) : 580- = [M-H]- ; 582+ = [M+H]+ RMN (CDC13) 1, 76 (m, 3H, Ac) ; 2, 54-2, 69 (m, 4H, 2 SCH2) ; 2, 80-3, 09 (dd, 2H, CH2Ph) ; 3, 76-3, 85 (m, 2H, NCH2) ; 4,04-4,30 (m, 2H, NCH2) ; 4, 56 (m, 1H, CH) 4, 98 (m, 1H, CH) ; 6, 23 (dt, 1H, CH) ; 6, 58 (dl, 1H, CH) ; 7,20-7,50 (m, 9H, Ph) ; 8, 25 (m, 2H, NHCO) Exemple 57 N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy) - Benzamide FG (I") : R5= H ; [A,] = - Ph-; A2 = -O-P(O)(OH)2 (Mode opératoire B' ; sans l'étape d'alkylation) SM (ESP) 345- = [M-H]- ; 265- = MH- - (PO(OH)2) Exemple 58 Acide [[4-[[[(6R)-hexahydro-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5- oxo-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl] - Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OMe; [A1]= -Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire D) SM (ESP) 499- = [M-H] - Exemple 59 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-4- [ (2-naphthalenyl) methyl] -5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl] phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Naphtyle; [A1]= -Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire D) SM (ESP) 519- = [M-H]-

Exemple 60 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire D) SM (ESP) 553~ = [M-H]- Exemple 61 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [2-oxo-2- (5, 6, 7, 8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)ethyl] 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-CO-Ar; [A1]= -Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2avec Ar représentant un groupement tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl- 2-naphtalène.

(Mode opératoire D) SM (ESP) 607- = [M-H]- Exemple 62 Acide [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-(m-CF3); [A1]= -Ph-; A2 = -CF2-P(O)(OH)2 (Mode opératoire D) SM (ESP) 537- = [M-H] - Exemple 63 [[4-[[[(6R)-hexahydro-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]difluoromethyl]- Phosphonate d'ethyle FG (I") : R5= -CH2-Ph-(m-OMe); [A1]= -Ph-; A2 = -CF2- P (0) (OH) (OEt) (Mode opératoire D) SM (ESP) 527- = [M-H]- Exemple 64 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -5-oxo-hexahydro-4- [ [4- (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-1 -

propenyl] -2-carboxy-phenyl-Propanedioate de bis (1, 1- dimethylethyle) FG (I") : R5= -CH2-Ph-(m-OCF3); [A1]= -C(NHCOCH3)=CH-(m- C02H) Ph- ; Az = -CH (C02tBu) 2 (Mode opératoire C) Rf = 0, 22 (CH2Cl2/Méthanol/AcOH : 96/2/2) SM (ESP) 764- = [M-H]-; 690- = MH- -(OtBu) ; 664- = MH- - (C02tBu) RMN (CDC13) 1, 44 (s, 9H) ; 1,49 (s, 9H) 2,17 (s, 3H) 2,53 (m, 2H) ; 2,76 (dd, 1H) 2,99 (dd, 1H) ; 3, 65 (m, 1H) ; 3, 91 (m, 1H) ; 4, 45 (dl, 1H) ; 4, 88 (dl, 1H) ; 5, 18 (m, 1H) ; 5, 51 (s, 1H) ; 6,98 (sl, 1H) ; 7, 20 à 7, 30 (m, 4H) ; 7,40 à 8, 10 (ml, 4H) ; 7,10 à 7, 30 (m, 1H).

Exemple 65 Acide 4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- 4- [ [4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- yl]amino]propyl]-2-formyl- Benzeneacetique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-(m-CHO)Ph-; A2 = -CH2-COZH (Mode opératoire C, en utilisant un composé de formule (IIIb) saturé préparé par couplage zincique d'une iodosérine avec le 4-iodo 2-formyl-phenyl-propanedioate de bis (1,1'- dimethylethyle). Le formyle est alors protégé sous forme de dioxolane.

Rf = 0,35 (CH2Cl2/Méthanol/AcOH : 90/10/1) Exemple 66 Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo- 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-1-propenyl]-2-(methoxycarbonyl)-Benzeneacetique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -CH(NHCOCH3)=CH-(m-CO2Me)Ph-; A2 = -CH2-CO2H (Mode opératoire C) Rf = 0, 22 Méthanol/H20 70/30 SM (ESP) [M-H] - = 641-

RMN (DMSO) 2, 04 (s, 3H) ; 2,50 à 2, 82 (m, 2H) ; 3, 68 (dl, 1H) ; 3, 93 (dl, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3, 93 (s, 2H) ; 4,40 (d, 1H) ; 4,82 (d, 1H) ; 5, 10 (m, 1H) ; 7, 19 (s, 1H) ; 7, 35 à 7, 42 (m, 4H) ; 7, 37 (m, 1H) ; 8,04 (d, 1H).

Exemple 67 Acide 2-carboxy-4- [ (2S) -2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oxo-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] amino] -1-propenyl] -Benzeneacetique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -CH(NHCOCH3)=CH-(m-CO2H)Ph-; A2 = -CH2-CO2H (Mode opératoire C) Rf = 0,30 (CH2Cl2/Méthanol : 95/5) SM (ESP) 608- = [M-H]- ; 564- = mu- - CO2H RMN (DMSO) 2, 03 (s, 3H) 2,53 (m, 1H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2, 69 (m, 1H) ; 2,79 (m, 1H) 3,68 (m, 1H) ; 3, 95 (m, 1H) ; 3,96 (s, 2H) ; 4,42 (d, 1H) ; 4, 82 (d, 1H) ; 5, 10 (m, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7, 33 à 7, 43 (m, 4H) ; 8, 12 (d, 1H) ; 12,20 (sl, 1H) ; 12, 96 (sl, 1H) Exemple 68 N2-acetyl-N- [ (6R) -4- [ [4- (dimethylamino) phenyl] methyl] - hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy) L-Phenylalaninamide FG (I") : R5= -CH2-CO-Ph-NMe2; [A1]= -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -O-PO(OH)2 (Mode opératoire A') SM (ESP)[M-H]- = 591- RMN (DMSO) 1, 75 (s, dédoublé) N-COCH3; 2,40 à 3, 00 CH2 en position 2,7 et CH2Ph ; 3, 03 N (Me) 2 ; 3, 73 4, 02 CH2 en position 6 ; 4,50 à 5,00 NCH2CO ; 5,02 CO-CH2-NH 8,13 (m) CO-CH2-NH ; 6, 74 et 7, 82 H aromatique (N-Ph-CO) ; 7, 04 et 7, 22 H aromatiques (Ph- 0-P).

Exemple 69

N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) - Benzamide sel di (trihydroxymethyl)methanamine FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 sel Tris : Trihydroxymethylamine (Mode opératoire B) RMN (DMSO) 2, 73 (m) -S-CH2-CH2-N- ; 3, 74 (m) 3, 89 (m) -S-CH2-CH2-N-; 2,81 S-CH2-CH-NH ; 5,20 S-CH2-CH-NH ; 8,33 S-CH2-CH-NH ; 4, 04 (dd) 4, 31 (dd) NCH2-CH= ; 6, 25 (dt, J=16 et 6, 5) 6, 60 (d, J= 16) éthylénique ; 7, 24 7, 76 H aromatiques (0-Ph-CO) ; 7, 24 H en para 7, 33 H en méta 7, 44 H en ortho (Ph) ; 3, 33 16H C-CH2-O.

Exemple 70 N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide sel de disodium FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 sel de disodium (Mode opératoire B) RMN (DMSO) 2, 67 -S-CH2-CH2-N- ; 3,72 3,85 -S-CH2-CH2-N-; 2,76 S-CH2-CH-NH ; 5, 13 S-CH2-CH-NH ; 8, 03 S-CH2-CH-NH ; 4,03 4,27 NCH2-CH= ; 6, 18 (dt) 6, 54 (d, J= 15, 5) éthylénique ; 7, 10 à 7, 45 (9H) 7, 60 (m) 2H : aromatiques.

Exemple 71 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-2-methyl-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -(o-Me)Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B) Rf = 0, 17 (H20/MeOH : 40/60) Exemple 72 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-4-hydroxy-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OH On opère selon l'exemple 35 stades a et b Rf = 0,34 CH2Cl2/iPrOH 95/5

Exemple 73 <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[[(6R)-[[4-[4-(phosphonooxy)phenyl]carbonyl]amino]-5-oxo- hexahydro-1,4-thiazepin-4-yl]methyl]-Benzoate de methyle FG (I"): R5= -CH2-Ph-CO2Me; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B') SM (ESP) [M-H] - = 493- RMN (DMSO) 2, 57 -S-CH2-CH2-N- ; 3, 69 3, 92 -S-CH2-CH2-N- ; 2, 80 (dd) 2, 89 (dd) S-CH2-CH-NH ; 5, 26 (m) S-CH2-CH-NH ; 8, 53 (s) S-CH2-CH-NH ; 3, 85 (s) C02Me ; 7, 25 7, 90 H aromatiques 0-Ph-CO ; 7, 44 7, 93 H aromatiques Ph-CO.

Exemple 74 N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3, 5bis- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) -Benzamide FG (I"): R5= -CH2-(Di-3,5-CF3)Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 (Mode opératoire B') SM(ESP) [M-H]- = 571- ; (MH- - PO(OH)2) = 491- Exemple 75 acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [3, 5bis- <BR> <BR> <BR> <BR> (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1, 4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-(Di-3,5-CF3)Ph; [A1]= -Ph-; A2 = - NHCOPO (OH) 2 (Mode opératoire F) SM (ESP) [M-H]- = 598- Exemple 76 <BR> <BR> <BR> <BR> N-[(6R)-4[[(1,1'-biphenyl)-4yl]methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B') Exemple 77 4-(aminosulfonyl)-N-[ (6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2- propen-1-yl)-1,4-thiazepin-6-yl]-Benzenecarboxamide FG (I"): R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = SO2NH2

On opère comme à l'exemple 35 stades a et b mais en utilisant comme acide de formule (III) l'acide 4-(aminosulfonyl)- benzoique.

Rf = 0, 39 (heptane/Acétate d'éthyle/i-prOH : 30/70/5) Exemple 78 Acide [4-[[3-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2-propen-1- yl)-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]- Boronique FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = B (OH) 2 On opère comme à l'exemple 35 stades a et b mais en utilisant comme acide de formule (III) l'acide 4-boronobenzoique.

Rf = 0, 30 (heptane/Acétate d'éthyle/i-prOH 30/70/5) Exemple 79 Acide [[4-[[[(6R)-hexahydro-4-[(4-bromophenyl)methyl]-5-oxo- 1, 4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]hydroxymethyl]Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-Br; [A1]= -Ph-; A2 = -CH (OH) -PO (OH) 2 On opère selon le mode opératoire F mais en utilisant une résine P14 (Acide 4- [ [ (1, 1- dimethylethoxy] methoxyphosphinylhydroxymethyl] -benzoique préparée comme pour P13 mais à partir de 4-formyle benzoate de 2 propenyle..

SM (ESP) MH+ = 529-531Da Exemple 80 acide [[[4-[[[(6R)-4-[(3-cyanophenyl)methyl]-hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]- Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-CN; [A1]= -Ph-; A2 = -NHCO-PO(OH)2 (Mode opératoire F) SM (ESP) [M+H] + = 489Da Exemple 81 Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl] amino] -1-propen-l-yl] -2-formyl-Benzeneacetique

FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -C(NHCOCH3)=CH-(m-CHO)Ph-; A2 = -CH2-CO2H (Mode opératoire C) Rf = 0,31 CH2Cl2/MeOH/AcOH 90/10/1 SM (ESP) 616+ = [M + Na]+ ; 594+ = [M + H]+ ; 592- = [M-H]- RMN (CDC13) 2, 40 à 3, 00 (m, 4H) ; 3, 40 à 4, 10 (m, 4H) ; 4, 44 et 4, 89 (d, 2H) ; 5,22 (sl, 1H) ; 6, 90 (si, 1H) ; 7, 20 à 7, 30 (m, 4H) ; 7, 50 à 8, 12 (m, 3H) ; 7, 91 (d, 1H) ; 9,75 (sl, 1H) Exemple 82 N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl] -4- (sulfonooxy) -Benzamide sel de sodium FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OSO3H sel de sodium On opère comme à l'exemple 35 stades a et b puis on effectue une réaction de sulfatation sur le phénol avec SO3 dans la pyridine. L'obtention du sel de sodium s'effectue par passage sur une résine écangeuse d'ions.

Rf = 0,14 CH2Cl2/MeOH 90/10 SM (ESP) [M + Na]+ = 507+ ; 548+ = MNa+ + CH3CN ; 991+ = [2M + Na]+ ; 1475+ = [3M + Na] + (ESM) Electrospray mode négatif M- = 461- ; M- - (OSO3-) = 381- Exemple 83 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -4- [ (2-fluoro-3-methylphenyl) methyl] -hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-(m-Me)(o-F)Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 (Mode opératoire B') RMN (DMSO) 2, 23 (d) CH3 ; 2, 50 à 2, 89 (m) CH2 en position 2 et 7 ; 3,68 (m) 3, 94 (m) CH2 en position 6 ; 4, 43 (d) 4, 81 (d) N-CH2-Ph ; 5, 26 (m) CO-CH-X ; 7,88 7,25 (AA'BB') CO-Ph-O ; 7, 07 (m) 7, 16 (m) H aromatique ; 8, 53 (d) NH.

SM (ESP) [M+H]+ = 469Da Exemple 84

N-[(6R)-4-[(4-bromophenyl)methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4- thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) -Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-Br; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B') [M+H]+ = 515-517Da Exemple 85 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo- [ [2- [(phenylsulfonyl)methyl]phenyl]-1,4-thiazepin-6-yl]- Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-(m-CH2-SO2-Ph); [Al]= -Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 (Mode opératoire B') SM MH+ = 591Da ; 2MH+ = 1181Da ; [M-H]- = 589- ; MH- - (PO(OH)2) = 509- Exemple 86 Acide 4- [2- (acetylamino) -3-oxo-3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]-1-propen-1-yl]-alpha-fluoro-2-formyl- Benzeneacetique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -C(NHCOCH3)=CH-(m-CHO)Ph-; A2 = -CHF-C02H (Mode opératoire C) Rf = 0,10 CH2Cl2/MeOH/AcOH 87,5/12,5/3,0 SM : 610 = [M-H]- ; 566- = MH- - CO2H RMN (DMSO) 2, 04 (s, 3H) ; 2, 52 et 2, 63 (m, 2H) ; 3,69 et 3, 90 (m, 2H) ; 2, 70 et 2, 79 (m, 2H) ; 4, 40 (d, 1H) ; 4, 81 (d, 1H) ; 5, 10 (sl, 1H) ; 6, 53 (dl, 1H) ; 7, 18 (s, 1H) ; 7, 32 à 7, 42 (m, 4H) ; 7,60 (sl, 1H) ; 7, 81 (sl, 1H) ; 8,05 (m, 2H) ; 10, 3 (si, 1H) Exemple 87 Sulfamate de 4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2- propenyl)-1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyle FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [Al]= -Ph-; A2 = -OSO2NH2

On opère comme à l'exemple 35 stades a et b puis on fait réagir le chlorosulfonamide dans le dichloroéthane.

Rf 0, 33 (CH2Cl2/Acétone : 90/10) Exemple 88 Acide [4-[3-[[ (6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2-propen-1- yl)-1,4-thiazepin-6-yl]amino]3-oxo-1-propenyl]phenyl]- Boronique FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [Al] = -CH=CH-Ph-; A2 = -B(OH)2 On opère comme à l'exemple 35 stades a et b en utilisant comme acide de formule (III) le HO2C-CH=CH-Ph-B(OH)2.

Rf = 0,45 (CH2Cl2/MeOH 95/5) Exemple 89 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-4- [ (4-nitrophenyl) methyl] -5-oxo-1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-NO2; [Al]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 (Mode opératoire B') SM (ESP): MH+ = 482Da Exemple 90 <BR> <BR> <BR> <BR> N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-[3-[(4-phenylpiperazin-1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl) sulfonyl] propyl] -1, 4-thiazepin-6yl] -4- (phosphonooxy) - Benzamide FG (I"): R5= -(CH2)3-SO2 Het; [Al]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2, avec Het représentant un groupement 4-phenylpiperazine (Mode opératoire B') SM (ESP): MH+ = 613Da; [M-H]- = 611- Exemple 91 <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -4- [3- [ (4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiomorpholinyl) sulfonyl] propyl] -hexahydro-5-oxo-1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl]-Benzamide FG (I"): R5= -(CH2)3-SO2 Het; [Al]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2, avec Het représentant un groupement thiomorpholine (Mode opératoire B') SM (ESP) : 571Da = [M + H2O]+ ; 554Da = MH+ Exemple 92 N- [ (6R) -4- [3- [ (butylmethylamino) sulfonyl] propyl] -hexahydro-5-

oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide FG (I") : R5= - (CH2) 3-SO2-N (Me) (n-Bu) ; [Ai] = -Ph- ; A2 OPO (OH) 2, (Mode opératoire B') SM (ESP) : 555Da = [M + H201+ ; 538Da = MH+ Exemple 93 Acide 4- [2- (acetylamino) -3- [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- <BR> <BR> <BR> <BR> (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]amino]-3 - oxo-1-propenyl]-2-[[(aminocarbonyl)hydrazono]methyl]-alpha- fluoro-Benzeneacetique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [A1]= -C(NHCOCH3)=CH-(m-C=N- NHCONH2) Ph- ; A2 = -CHF-C02H (Mode opératoire C, le dérivé aminocarbonylhydrazine est préparé à partir du composé de l'esemple 86) Rf = 0, 28 CH2Cl2/MeOH 60/40 SM : 667 = [M - H]- ; 625 = MH- - C02H RMN (DMSO) 2, 02 (s, 3H) ; 2, 40 à 2, 80 (m, 2H) ; 3, 68 (d, 1H) ; 3, 92 (d, 1H) ; 4, 42 (d, 1H) ; 4, 83 (d, 1H) ; 5, 10 (m, 1H) ; 5, 65 (d, 1H) ; 7, 24 (s, 1H) 7,33 à 7, 43 (m, 4H) ; 8, 00 (d, 1H) ; 8, 18 (s, 1H) ; 7,46 (d, 2H) ; 8, 38 (s, 1H) ; 9, 73 (s, 1H) ; 10, 31 (s, 1H) Exemple 94 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -4- [3- [ (cyclohexylmethylamino) sulfonyl] propyl] - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide FG (I") : R5= -(CH2)3-SO2-N(Me)(cyclohexyle); [Al]= -Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 (Mode opératoire B) SM (ESP) : 581Da = [M + H201+ ; 564Da = MH+ Exemple 95 <BR> <BR> <BR> <BR> 1-[[3-[(6R)-[[[4-(phosphonooxy)phenyl]carbonyl]amino]-5-oxo- hexahydro-1,4-thiazepin-4-yl]propyl]sulfonyl]- tetrahydro-lH-pyrrole-2-carboxylate de methyle FG (I") : R5= -(CH2)3-SO2 Het; [A1] = -Ph-; A2 = -OPO(OH)2,

avec Het représentant un groupement pyrrole substitué en 2 par un carboxylate de méthyle.

(Mode opératoire B') SM (ESP) : 618Da = MK+ ; 602Da = MNa+ ; 580Da = MH+ Exemple 96 Acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -4- [ (6-chloro-1, 3-benzodioxolan-5- yl)methyl]-hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ar; [A1]= -Ph-; A2 = -NHCO-PO(OH)2, avec Ar représentant un groupement phényle substitué en 2 par un chlore et substitué en 4 et 5 par un groupement méthylènedioxy.

(Mode opératoire F) SM (ESP) : MH+ = 542Da Exemple 97 <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N-[(6R)-4-[[2'-cyano-(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy) Phenylalaninamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-(o-CN)Ph-; [A1] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 (Mode opératoire A') SM (ESP) : 645Da = MNa+ ; 623Da = MH+ Exemple 98 Acide [[[4-[[[(6R)-4-[[(1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]- <BR> <BR> <BR> <BR> hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-Ph; [Al]= -Ph-; A2 = -NHCOPO (OH) 2 (Mode opératoire F) SM (ESP) : MH+ = 540Da Exemple 99 Acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- <BR> <BR> <BR> <BR> (trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-OCF3; [Al]= -Ph-i A2 = -NHCOPO (OH) 2 (Mode opératoire F)

SM : MH+ = 548Da Exemple 100 Acide [ [ [4- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-thiazepin-6- yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]-Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-CF3; [Al]= -Ph-; A2 = -NHCOPO (OH) 2 (Mode opératoire F) SM : MH+ = 532Da Exemple 101 4,5-dihydroxy-N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-(3-phenyl-2- propenyl)-1,4-thiazepin-6-yl]-Benzamide FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1]= -(m-OH)Ph-; A2 = OH On opère comme à l'exemple 35 stades a et b, avec l'acide 3, 4-dihydroxy benzoique.

Rf = 0, 32 (CH2Cl2/MeOH/AcOH : 98/2. 0/0. 5) SM (ESP) 399+ = [M+H]+ ; 397- = [M-H]- ; 795- = [2M-H]- Exemple 102 N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-Benzamide sel (trihydroxymethyl) methanamine FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [Al]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 Sel de trihydroxyméthylamine (Tris) (Mode opératoire B, on obtient ici le mono-sel de Tris) RMN (DMSO) 2, 67 (m) -S-CH2-CH2-N- ; 3,88 3,73 -S-CH2-CH2-N-; 2,86 (m) S- CH2-CH-NH ; 5, 22 (m) S-CH2-CH-NH ; 8, 03 S-CH2-CH-NH ; 4, 07 4, 22 NCH2-CH= ; 6, 18 (dt) 6, 55 (d, J= 16) éthylénique ; 7, 29 à 7, 79 H aromatiques (O-Ph-CO); 7,20 à 7, 40 H aromatiques (phényle) ; 3, 73 (s) 8H C-CH2-OH Exemple 103 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-[3-[(4-phenylpiperazin-1 - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl) sulfonyl] propyl] -1, 4-thiazepin-6-yl] -4- (phosphonooxy) Phenylalaninamide FG (I") : R5= -(CH2)3-SO2-Het; [Al] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = -OPO(OH)2 avec Het représentant un groupement phényl-

pipérarinyle.

(Mode opératoire A) SM (ESP) : MH+ = 697, 9Da Exemple 104 <BR> <BR> <BR> <BR> N2-acetyl-N- [ (6R) -4- [3- [ (butylmethylamino) sulfonyl] propyl] - hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy) Phenylalaninamide FG (I") : R5= -(CH2)3-SO2-N(Me)(nBu); [Al] = -CH(NHCOCH3)-CH2- Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire A') SM (ESP) : MH+ = 623,lDa Exemple 105 Acide [[[4-[[[(6R)-4-[(4-bromophenyl)methyl]-hexahydro-5-oxo- 1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenyl]amino]carbonyl]- Phosphonique FG (I") : R5= -CH2-Ph-Br ; [Al] = -Ph-; A2 = -NHCOPO(OH)2 (Mode opératoire F) Rf = 0, 37 H20/MeOH 50/50 MH+ = 542Da Exemple 106 4- (phosphonooxy) -N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ (6-chloro-1, 3- benzodioxolan-5-yl)methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]- Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ar; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO (OH) 2, avec Ar représentant un groupement phényle subsitué en 2 par un chlore et substitué en 4 et 5 par un groupement méthylènedioxy.

(Mode opératoire B') SM <BR> <BR> <BR> <BR> MH+ = 515Da <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [M-H]- = 513- Exemple 107 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- [ [4- (phenylcarbonyl) phenyl] methyl] - 1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-CO-Ph; [A1]= -Ph-; A2 = -OPO(OH)2,

(Mode opératoire B') SM (ESP) : MH+ = 541Da Exemple 108 N-[(6R)-4-[(3-chlorophenyl)methyll-hexahydro-5-oxo-1,4- thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide FG (I") : R5= -CH2-(m-Cl)Ph; [Al]= -Ph-; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B') SM (ESP) : MH+ = 471Da Exemple 109 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4 [ [ (4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-4-(phosphonooxy)- Benzamide FG (I") : R5= -CHZ-Ph-OCF3 ; [Al] - -Ph- ; A2 = -OPO(OH)2 (Mode opératoire B') SM (ESP) MH+ = 521Da Exemple 110 4- [ [ (6R) -6- [ [ (3S) -2- (acetylamino) -l-oxo-3- [4- (phosphonooxy)phenyl]-1-propyl]amino]-hexahydro-5-oxo-1,4- thiazepin-4-yl]methyl]-Benzoate de methyle FG (I") : R5= -CH2-Ph-CO2Me; [A1] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 (Mode opératoire A') SM (ESP) : MH+ = 580Da Exemple 111 (6R)-4-(3-phenyl-2-propenyl)-6-[[[4- (phosphonooxy)phenyl]methyl]amino]- 1,4-thiazepin-5(2H)-one FG (I) :R1=R2=R3=R4=H ; U = CH2 ; R5 = -CH2-CH=CH-Ph ; [A,] = - Ph-; A2 = -OPO (OH) 2 On opère comme à l'exemple 35 mais en effectuant une réaction de couplage de l'amine avec le parahydroxybenzaldéhyde en présence de NaBH3CN dans le méthanol.

SM (ESP) MH+ 449+ ; MNa+ = 471+ ; MH+ + CH3CN = 490+ ; MNa+ + CH3CN 512+ [M-H]- = 447- Exemple 112

(6R)-4-(3-phenylpropyl)-6-[[[4- (phosphonooxy)phenyl]methyl]amino]-1,4-thiazepin-5(2H)-one FG (I) :R1=R2=R3=R4=H ; U = CH2 ; R5= -(CH2)3-Ph ; [A1] = -Ph- ; A2 = -OPO (OH) 2 On opère comme à l'exemple 112 mais à partir d'une amine de formule (III'') avec R5 représentant (CH2) 3-Ph.

SM (ESP) MH+ = 451+ ; MNa+ = 473+ ; 2MH+ = 901+ ; [M-H] - = 449- Exemple 113 N2-acetyl-N- [ (6R) -4- [ (5-chloro-1, 3-benzodioxolan-6- yl)methyl]-hexahydro--5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -L-Phenylalaninamide FG (I") : R5= -CH2-Ar; [A1] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 avec Ar représentant un groupement phényle substitué en 2 par un chlore et substitué en 4 et 5 par un groupement méthylènedioxy.

(Mode opératoire A') SM (ESP) : MH+ = 600Da Exemple 114 N2-acétyl-N- [ (6R) -4- [ [- (1, 11-biphényle) -4-yl) methyll- hexahydro-5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]-4-(phosphonooxy)-L- Phenylalaninamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-Ph; [A1] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 (Mode opératoire A') SM (ESP) : MH+ = 598Da Exemple 115 N2-acétyl-N-[(6R)-hexahydro-5-oxo-4-[[4- (phenylecarbonyl)phenyl)methyl]-1,4-thiazepin-6-yl]-4- (phosphonooxy) -L-Phenylalaninamide FG (I") : R5= -CH2-Ph-CO-Ph; [A1] = -CH(NHCOCH3)-CH2-Ph-; A2 = - OPO (OH) 2 (Mode opératoire A') SM (ESP) MH+ = 626Da ; MNa+ = 648Da Exemple 116 4- (acetyloxy) -N- [ (6R) -hexahydro-4- (3-phenyl-2-propenyl) -5-

oxo-1, 4-thiazepin-6-yl] Benzamide FG (I") : R5= -CH2-CH=CH- Ph ; [A,] = -Ph- ; A2 = -OCOCH3 On opère comme à l'exemple 35 stades a et b, puis on effectue une acylation du phénol.

Rf = 0, 90 (CH2Cl2/acétate d'éthyle = 80/20) Exemple 117 <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- [ [ [ (6R) hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazepin-6-yl] amino] carbonyl] phenyl] -N- (2-hydroxy-2-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethyl)-Glycine FG (I"): R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1] = -Ph-; A2 = N(CH2CO2H)2 On opère comme à l'exemple 35 stades a et b mais en utilisant comme acide de formule (III) l'acide 4-bis (2-methoxy-2-oxo- ethyl) amino benzoique.

Rf = 0, 18 acétone/acétate d'éthyle/eau = 40/50/10 Exemple 118 <BR> <BR> <BR> <BR> 3, 5-bis (acetyloxy) -N- [ (6R) -hexahydro-4- (3-phenyl-2-propenyl) - 5-oxo-1,4-thiazepin-6-yl]Benzamide FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1] = -(m-OCOCH3)Ph-; A2 = OCOCH3 en position méta On opère comme à l'exemple 35 stades a et b, mais en utilisant comme acide de formule (III) l'acide 2, 4 acétoxy benzoique, puis on effectue une acylation du diphénol.

Rf = 0, 18 (acétone/acétate d'éthyle/eau = 40/50/10) Exemple 119 2- [3- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -1, 4- thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenoxy]-acetate de methyle FG (I"): R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1] = -Ph-; A2 = -OCH2CO2CH3 en position méta On opère comme à l'exemple 35 stades a et b, avec comme acide l'acide 3-hydroxybenzoique puis on additionne le bromoacétate de méthyle en présence de carbonate de potassium selon l'exemple 22.

Rf = 0, 23 (Hexane/acétate d'éthyle/eau) = 50/50 Exemple 120 Acide 2- [3- [ [ [ (6R) -hexahydro-5-oxo-4- (3-phenyl-2-propenyl) -

1,4-thiazepin-6-yl]amino]carbonyl]phenoxy]- acetique FG (I") : R5= -CH2-CH=CH-Ph; [A1] = -Ph-; A2 = -OCH2CO2H en position méta On opère comme à l'exemple 35 stades a et b avec comme acide l'acide 3-hydroxybenzoique, puis on additionne le bromoacétate d'éthyle en présence de carbonate de potassium puis saponifie en présence de soude selon l'exemple 22.

Rf = 0, 38 (Acétone/acétate d'éthyle/eau) = 40/50/10 Etude pharmacologique des produits de l'invention : Mesure des ICso par scintillation proximity essay (SPA).

La capacité des molécules à se lier à la protéine SrcSH2 est évaluée par compétition (mesure de l'IC50) dans un test appelé Scintillation proximity assay (SPA). Ce test utilise des billes PVT (Amersham) qui contiennent le scintillant. Ces billes coatées avec de la streptavidine sont incubées dans un tampon MOPS dans des plaques 99 puits avec 50nM de protéine SH2 préalablement biotinylée puis avec le ligand EPQpYEEIPIYL marqué à l'iode 125. En se liant à la protéine fixée sur la bille le ligand active le scintillant qui émet une lumière mesurée dans un compteur à scintillation Wallac micropeta. La valeur obtenue en absence de tout compétiteur correspond à la liaison maximale du ligand sur la protéine. Cette méthode ne nécessite pas de séparer le ligand libre du lié.

Les molécules à tester sont diluées dans le tampon MOPS contenant 2% DMSO et ajoutées à différentes concentrations de O, lnM à lOOjiiM dans les puits contenant le ligand, avant l'addition des billes coatées avec Src-SH2. Après 1 heure d'incubation une mesure de la liaison est effectuée au compteur à scintillation. L'inhibition de la liaison du ligand radiomarqué par les différentes concentrations de compétiteur permet d'évaluer les IC50 des molécules testées.

Résultat : Résultats SPA : Peptide de référence PYEEI - 0, 2-0, 4 pmol EXEMPLES N° IC50(µMol) 12375 Hfg l640 20 1,5 21 7,7 33 4 34Ï,~5Î 28 1,4 32 12 31 2,3 33 4 34 3,51 34 3,51 38 0,15 39 0,78 39 0,78 40 1,32 48 1,6 50 0,52 552,52 56 2,8 56 2,8 65 8,4 66 1,9 Î022799 104 1,78