La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas tópicas semisólidas (hidrosolubles) en forma de gel que comprenden una combinación de 5-metil-l-fenil- 2 ( 1H) piridona y un agente antimicrobiano, siendo éste último preferentemente Dialil Óxido de Disulfuro Modificado (ODD-M) , dichas composiciones son útiles en el tratamiento de daños crónicos de la piel, específicamente de úlceras de la piel que pueden ser de origen diabético ó úlceras vasculares. Asimismo, la invención se relaciona también con métodos para el tratamiento de dichos daños crónicos de la piel y con un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica tópica en gel. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La palabra úlcera procede del latín ulcera plural de ulcus, llaga. Se define como solución de continuidad con pérdida de sustancia de cualquier superficie epitelial del organismo, con escasa o nula tendencia a la cicatrización espontánea. También se acepta la definición referente a procesos patológicos más específicos, como pérdida de sustancia de la piel o mucosas, consecuencia de un proceso patológico, que en profundidad afectan por lo menos hasta el tejido conjuntivo sub-epitelial . Las úlceras debidas a traumatismos se denominan heridas.

Las úlceras pueden alcanzar la dermis superficial o profunda, la hipodermis o pueden llegar hasta la fascia, e incluso al hueso subyacente. Por su evolución, se puede clasificar genéricamente como agudas y crónicas.

Ulceración es toda pérdida de la sustancia de la piel, si ésta es superficial se le llama erosión o exulceración, como es el caso de una ampolla que se rompe,- si no se lesiona la capa germinativa, no habrá cicatriz.

La ulceración puede abarcar todas las capas de la piel y llegar hasta el tejido celular subcutáneo y hasta planos profundos. Cuando son lineales se les conoce como fisuras o cuarteaduras .

La ulceración crónica es aquella solución de continuidad con pérdida de sustancia de cualquier superficie epitelial del organismo, con escasa o nula tendencia a la cicatrización espontánea y de larga duración (>6 semanas) o con frecuente recurrencia. El proceso de regeneración tisular está dado por un balance entre la degradación y la síntesis de tejido nuevo, a través de tres fases: inflamación, proliferación y remodelación. Al presentarse un desequilibrio entre la producción y degradación de tejido, resulta en la presencia crónica de una lesión epitelial en forma de úlcera, es decir, una solución de continuidad de la superficie epitelial, la cual tiende a una cicatrización leve . En las úlceras, la inflamación crónica debida a infección, tejido necrótico o cuerpos extraños, favorece la liberación de citocinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) , interleucina- 1 (IL-1) , interleucina- 6 , (IL-6), interleucina- 8 (IL-8) así como metaloproteasas cuya función es degradar proteínas de matriz extracelular . Por tanto, al elevarse los niveles de metaloproteasas, se favorece la destrucción de la matriz extracelular .

Una citocina clave en este proceso fisiopatológico es el factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-βΙ) . TGF-βΙ estimula el proceso de fibrogénesis y modula la actividad de algunos factores de crecimiento como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de creciemiento de queratinocitos (KGF) , entre otros .

En lesiones crónicas, el balance del proceso se rompe sin importar el tipo de problema ulceroso con el que el paciente curse. Se puede decir, que las alteraciones del proceso de regeneración de los tejidos son debidas a las alteraciones en el balance entre la producción de nuevo tejido y los efectos de degradación que hacen que una lesión se haga crónica.

Entre las úlceras crónicas, que cada vez afectan más a la población, se encuentran las úlceras del pie diabético, úlceras por presión o por decúbito así como úlceras vasculares, arteriales y venosas.

Ya que las alteraciones en el proceso muestran deficiencias en la expresión de factores de crecimiento, se ha buscado controlar estas alteraciones, siendo estudiados entre otros, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF) y el Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (GCSF) .

Lamentablemente los FC a pesar de sus prometedores resultados, tienen como desventaja que aún deben ser obtenidos por complejos procedimientos biotecnológicos y su obtención, a más de difícil, es costosa;

repercute en el tratamiento del paciente.

Pie diabético

El pie diabético es una entidad clínica que hace referencia al síndrome resultante de la interacción de factores predisponentes (como angiopatía, neuropatía e infección) , sobre factores desencadenantes extrínsecos e intrínsecos (como traumatismos, higiene local y deformidades oseas) , debido a hiperglucemias crónicas presentes en el paciente diabético.

Dicho síndrome es considerado una de las complicaciones de la diabetes mellitus siendo la causa más frecuente de amputación no traumática en personas mayores de 50 años de edad. El 85% de las amputaciones son precedidas por una úlcera en el pie lo que disminuye la calidad de vida del paciente ya que tan solo un tercio de estos pacientes vuelve a caminar usando prótesis. Aunado a esto, aproximadamente el 30% de estos pacientes fallecen en el primer año y se estima que al cabo de 5 años, el 50% sufren amputación de la otra extremidad.

Ulceras vasculares

Se clasifican como:

• Ulceras arteriales

• Ulceras venosas

Ulceras arteriales

Representan la segunda causa de úlceras cutáneas en piernas. Son aquellas úlceras producidas por insuficiencia arterial, con pérdida de aporte sanguíneo arterial ya sea por vasoconstricción arterial crónica, obstrucción o malformación .

Obstrucción, vasoconstricción y malformación arterial

Se presentan en: esclerodermia , procesos extramurales, progeria, arterieesclerosis, vasculitis, trastornos vaso espásticos, trombosis, embolismo, fenómeno de raynaud, trastornos de la coagulación y cicatrices tisulares .

Aspecto y localización

Las úlceras arteriales se presentan de tamaño variables, desde pocos milímetros hasta varios centímetros, presentándose en ocasiones en la totalidad de la superficie de la pierna, puede ser úlcera única o múltiple, de forma ovalada, redonda o irregular, unilateral o bilateral, con bordes bien definidos (discretamente elevados) y fondo atrófico, de base gris o negra, con escaso tejido de granulación. Suelen localizarse en prominencias óseas y cabezas de metatarsianos , principalmente en área perimaleolar media, frecuentemente en la región interna del tercio inferior de la pierna.

Ulceras venosas

Representan la causa más frecuente de úlceras cutáneas en piernas. La mayoría de las úlceras crónicas en miembros pélvicos inferiores son secundarias a estasis venosa crónica debido a síndrome post flebítico o cortocircuitos arterio-venosos . También son definidas como ulceras producidas por insuficiencia venosa crónica, dadas por incompetencia valvular .

Aspecto y localización

Las úlceras venosas se presentan con bordes mal definidos (irregulares y elevados) y fondo granulomatoso . Suelen localizarse en la región lateral interna de miembros pélvicos.

Úlcera por Decúbito

Se producen por presión, roce o fricción continua de los tejidos entre dos planos, es decir, la prominencia ósea del paciente y una superficie externa, por un periodo de tiempo prolongado.

La invención desarrollada comprende la combinación de un agente antimicrobiano y 5 -metil- 1 - fenil-2 (iH) piridona ( Pirfenidona) , cuya aplicación en el tratamiento de las úlceras crónicas ha dado resultados que han superado las expectativas terapéuticas.

Se define como antibiótico a "aquellas sustancias químicas producidas por varias especies de microorganismos (bacterias, ascomicetos y hongos) o sintetizados químicamente, que tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de microorganismos y producir su destrucción"; se han diseñado diversas formulaciones para uso sistémico y tópico cuya indicación va en función de las necesidades terapéuticas determinadas por la naturaleza del cuadro infeccioso del paciente y el criterio médico. Cuando hablamos de agentes antimicrobianos se incluye a un gran arsenal de sustancias que van desde agentes antibacterianos (antibióticos) , antituberculoso, antimicóticos , antisépticos hasta agentes antivirales.

Los agentes antibióticos tópicos tienen un papel fundamental en dermatología y representan una opción contra agentes sistémicos en infecciones cutáneas muy localizadas y sin compromiso sistémico, tanto para pacientes ambulatorios como hospitalizados. Los antibióticos tópicos tienen una toxicidad más selectiva que les permiten inhibir el desarrollo de células bacterianas o destruirlas respetando las células del huésped. Los antibióticos tópicos pueden crear resistencias microbianas y provocar sensibilización por reacciones cruzadas. Se considera como un antibiótico tópico ideal aquel que reúne las siguientes características :

1. Que tenga un amplio espectro de actividad para patógenos cutáneos .

2. Que tenga un efecto antibacteriano persistente.

3. Baja capacidad de inducir resistencia.

4. Ausencia de resistencia cruzada con antibióticos de uso sistémico.

5. Buena tolerabilidad, baja incidencia de alergia. 6. Mínima o ausencia de toxicidad e incidencia de alergia .

7. Penetración en piel y costras .

8. Bajo costo.

Caracterización Antimicrobiana de ODDM

El Dialil Óxido de Disulfuro (ODD) también conocido como allicin, es el producto de la catálisis de la allína, que se encuentra en el ajo (Allium satívum) , por intervención de la enzima allinasa. Es un compuesto azufrado que posee diversas actividades farmacológicas de interés. En virtud de ser un compuesto muy poco estable, el ODD pierde sus propiedades rápidamente. Se ha demostrado que el ODD tiene actividad in vi tro contra Candida albicans , algunas especies de Trichomonas , Staphylococcus aureus; Escherichia coli, Salmonella typhi, S. paratyphi, Shigella dysenterica y Vibro cholerae.

A través de un proceso de síntesis semi-sintética, se ha logrado estabilizar el Dialil Óxido de Disulfuro, agregando un cofactor. El compuesto resultante es denominado, Dialil Óxido de Disulfuro Modificado [ODD-M] , que resulta mucho más estable que el allicin y al parecer conserva sus propiedades. El Dialil Óxido de Disulfuro Modificado [ODD-M] , es el compuesto químico denominado [1 , 2 -dialil - 1- ( 5 -metil - tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) disulfuronio] + cloruro de 6- [ (bencil , metil , octilamonio) (hidroximetilamina) (metilamina)] -tetrahidro- 2H-piran-3 -oxi] ; cuya fórmula estructural se representa a continuación:

En diversas investigaciones publicadas en revistas arbitradas, se ha demostrado la actividad de allicin; sin embargo, su poca estabilidad ha sido una limitante en sus posibles aplicaciones terapéuticas. Consecuentemente, es claro que el aprovechamiento de las propiedades de estabilidad del complejo ODD-M, permitirán su aplicación terapéutica con base en las propiedades antibacterianas y antisépticas, entre otras conocidas de allicin. Este agente antimicrobiano cumple con las características mencionadas de un antimicrobiano ideal ya que posee un amplio espectro de actividad para patógenos cutáneos, tiene un efecto antibacteriano persistente, posee baja capacidad de inducir resistencia debido a su triple mecanismos de acción antimicrobiana, no presenta resistencia cruzada con antibióticos de uso sistémico, posee buena tolerabilidad, baja incidencia de alergia y mínima o nula toxicidad e incidencia de alergia.

La molécula ODD-M está descrita en la solicitud de patente número MX 2012003874 A, lo cual le otorga a la presente invención una característica novedosa adicional, al utilizar una molécula innovadora para su uso farmacológico .

Caracterización de PIRFENIDONA

Complementariamente , la 5-metil-l-fenil-2 (1H) piridona, cuya fórmula estructural se representa continuación :

Es un fármaco que ha sido aplicado en la restauración de los tejidos con lesiones que cursan con fibrosis y para la prevención de lesiones fibróticas. Dicho compuesto, llamado Pirfenidona, es por si mismo un compuesto conocido y sus efectos farmacológicos han sido descritos en, por ejemplo, las solicitudes Japonesas KOKAI Nos. 87677/1974 y 1284338/1976, como un agente anti - inflamatorio que incluye los efectos anti-piréticos y analgésicos. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,839,346, publicada el 1 de octubre de 1974, 3,974,281, publicada el 10 de agosto de 1976, 4,042,699, publicada el 16 de agosto de 1977, y 4,052,509, publicada el 4 de octubre de 1977, describen métodos para la obtención de Pirfenidona, así como su uso como agente anti - inflamatorio , toda vez que actúa como:

1. Un potente inhibidor de los factores que actúan en la fase inflamatoria de la cicatrización (TNF-alfa, IL-1, IL-6) .

2. Potente inhibidor de NFkB . Este factor transcripcional es el más importante en la regulación de la transcripción de genes que codifican para citocinas pro-inflamatorias TNF-OÍ, IL-1 e IL-6.

3. Regulador de citocinas que estimulan a fibroblastos y queratinocitos para promover la producción de fibras de colágena y la formación de tejido de granulación necesario para "rellenar" la herida, ejemplo de ello es el TGF-βΙ, considerada la principal citocina profibrogénica .

TGF-beta 1 (Factor de Crecimiento transformante Beta 1) .

4. Potente inductor de la producción de TGF-beta 3 que actúa como agente re-epitelizador .

5. PODEROSO modulador de enzimas (a nivel génico y proteico) denominadas Metaloproteasas (Colagenasas) que son encargadas de degradar el tejido fibrótico. 6. Potente MODULADOR de TIMPs (Inhibidores Tisulares de Metaloproteasas) lo que permite REGULAR la acción de las enzimas descritas anteriormente y que ayudan en la remodelación del tejido.

7. Un modulador de la acción de otras importantes citocinas involucradas en el proceso regenerativo de los tejidos: VEGF, PDGF, FGF, KGF, etc. Debido a que éstas son "coordinadas" por TGF-beta 3, que ha demostrado ser un elemento pluripotencial que actúa regulando la acción de esos factores.

8. Regulador del estado óxido-reducción en la herida. Disminuye la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS, Reactive oxigen species) que perpetúan la oxidación de la herida y el estado inflamatorio .

9. Promotor de la expresión de genes que codifican para enzimas A TI -OXIDANTES como catalasa (CAT) , fracciones catalítica y regulatoria de glutamil cisteína sintetasa (GCLC y GCLM) y la Hemo- oxigenasa 1 (HMOl) .

0. Estos eventos descritos en el punto anterior resultan en el secuestro y eliminación de especies reactivas de oxigeno (ROS) y en la producción incrementada de Glutatión reducido, uno de los sistemas antioxidantes más potentes en el cuerpo humano .

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN

Es un primer objetivo de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas tópicas en gel para el tratamiento de daños crónicos de la piel, específicamente para los daños causados por úlceras neuropáticas y preferentemente para el tratamiento del pie diabético. Las úlceras vasculares también pueden ser tratadas con ésta invención. En donde dichas composiciones comprenden una combinación de un agente antimicrobiano y 5-metil-l-fenil-2 (1H) -piridona ( Pirfenidona) . Un segundo objetivo es obtener composiciones de gel que comprenden una combinación de Dialil Óxido de Disulfuro Modificado (ODD-M) y 5-metil-l-fenil-2 (1H) - piridona de aplicación tópica que sean estables, biodegradables ₍ atóxicos, teniendo gran espectro de acción, no sólo contra daños crónicos de la piel, específicamente para los daños causados por úlceras neuropáticas y preferentemente en el tratamiento del pie diabético y en el tratamiento de úlceras vasculares. Otros objetivos de la invención son proporcionar un método para el tratamiento de daños crónicos de la piel y, además, un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica tópica en gel que comprende una combinación de un agente antimicrobiano y 5-metil-l-fenil-2 (1H) - piridona.

Los objetivos anteriores son representativos, más no deberán ser considerados como limitativos de la presente invención, en donde además se muestran métodos de tratamiento, aplicaciones y/o usos farmacéuticos en la preparación de medicamentos para eliminar, reducir o prevenir lesiones crónicas de la piel y los daños causados por úlceras neuropáticas y particularmente en el tratamiento del pie diabético y en el tratamiento de úlceras vasculares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIGURA 1. Masculino de 67 años tratado con pirfenidona con un VRU inicial de 48 cm y una RVRU del 91.7% FIGURA 2. Masculino de 53 años tratado con pirfenidona con un VRU inicial de 18 era y una RVRU del 88.3%

FIGURA 3. Masculino de 47 años tratado con pirfenidona con un VRU inicial de 11.8 cm y una RVRU del 71.2%

FIGURA 4. Masculino de 49 años tratado con pirfenidona con un VRU inicial de 6.4 cm y una RVRU del 93.8% FIGURA 5. Masculino de 63 años tratado con pirfenidona con un VRU inicial de 16 cm y una RVRU del 80.9%

FIGURA 6. Femenina de 67 años tratada con ketanserina con un VRU inicial de 2.5 cm y una RVRU del 38.8%

FIGURA 7. Masculino de 56 años tratado con ketanserina con un VRU inicial de 5.9 cm y una RVRU del 27 %

FIGURA 8. Femenina de 53 años tratada con ketanserina con un VRU inicial de 42 cm y una RVRU del 26.6 %

FIGURA 9. Masculino de 57 años tratado con ketanserina con un VRU inicial de 5 cm y una RVRU del 40% DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con composiciones tópicas farmacéuticas que comprenden una combinación de 5- metil-l-fenil-2 (1H) -piridona (Pirfenidona) y algún agente antibiótico de aplicación tópica, las cuales comprenden del 0.01 al 5% peso/peso del agente antimicrobiano, del 5% al 10% peso/peso de la composición de 5-metil-l-fenil- 2 (1H) -piridona, y del 85 al 95% peso/peso de la composición de uno o más excipientes adecuados para la elaboración del gel. Específicamente la invención se relaciona con composiciones tópicas farmacéuticas que comprenden una combinación de Dialil Óxido de Disulfuro Modificado (ODD- M) y 5-metil-l-fenil-2 (1H) -piridona (Pirfenidona) de aplicación tópica, las cuales comprenden del 0.01 al 0.1% peso/peso de la composición de ODD-M, 5% al 10% peso/peso de la composición de 5-metil-l-fenil-2 (1H) -piridona, y del 89% al 95% peso/peso de la composición de uno o más excipientes adecuados para la elaboración del gel .

FORMULACIÓN DE GELES TÓPICOS La aplicación tópica de la combinación de las moléculas antes mencionadas se ve claramente reforzada por la formulación de las composiciones farmacéuticas en forma de gel.

Se denominan geles (del latín gelu - frío, helado o gelatus - congelado, inmóvil) a coloides transparentes; semisólidos, que pueden ser suspensiones de pequeñas partículas inorgánicas, o grandes moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido que generalmente no tienen aceites grasos, destinados a aplicarse sobre las membranas mucosas, no tienen poder de penetración, por eso se utiliza para ejercer acción tópica (de superficie) . La característica común de ellos es la presencia de un tipo de estructura continua que les proporciona las propiedades de los semisólidos.

El que un principio activo se adsorba, penetre, permee la piel o se absorba, depende de las propiedades físicas y químicas del mismo, tales como su solubilidad en el agua, su coeficiente de partición lípido-agua, su constante de disociación, su estructura química y su peso molecular. Además, depende de las propiedades del principio activo una vez que éste se encuentre incorporado en una forma farmacéutica, por ejemplo, el pH, la naturaleza del vehículo, etc., así como del tipo de barrera que va a atravesar, la cual puede presentar variaciones morfológicas y funcionales y otras tales como presencia de cargas eléctricas.

En el lugar de absorción el principio activo debe atravesar una barra lipídica, la cual puede ser una barrera compleja como la piel o el epitelio intestinal. Este pasaje puede llevarse a cabo merced a varios mecanismos :

En el diseño de un gel es indispensable seleccionar una formulación que presente características organolépticas y reológicas idóneas para su administración tópica, es decir, con extensibilidad y textura apropiadas. Es también importante asegurarse de que la preparación sea estéticamente aceptable para el paciente y fácil de usar.

Existen varios factores que deben ser tomados en cuenta :

Elección de los principios activos necesarios para obtener la acción terapéutica deseada.

Elección de la forma farmacéutica y excipientes idóneos .

Evaluación de la compatibilidad de los principios activos con los posibles excipientes.

- Consideración de los efectos dermatológicos del vehículo . Los geles pueden clasificarse en:

Orgánicos o inorgánicos según su naturaleza.

Acuosos (hidrogeles) u orgánicos (organogeles ) , dependiendo si el componente acuoso es agua o algún solvente orgánico.

- Coloidales o de grano grueso, según el tamaño de las partículas.

- Geles rígidos, elásticos o tixotrópicos , según sus propiedades mecánicas.

Las ventajas en el uso de geles son, entre otras: son bien tolerados, fácilmente lavables y producen frescor. Para la selección adecuada del tipo de gel, se considera que deben reunir las siguientes características generales:

• pH: neutro o débilmente ácido, lo más parecido al de la piel.

• Estabilidad física y química, así como compatibilidad con los principios activos que se incorporan

Las propiedades reológicas deben proporcionar al preparado una adecuada extendibilidad y adaptabilidad a la superficie y cavidades cutáneas. Para ello es recomendable que posean flujos de tipo plástico-tixotrópico, caracterizados por un aumento de la fluidez durante la aplicación, seguida de una recuperación de la textura inicial después de extendido el medicamento, lo que permite mantenerlo localizado y adherido a la zona tratada.

• La posibilidad de ser eliminados de la zona tratada mediante simple lavado. No obstante, esta recomendación no debe, en ningún caso, influir en el aspecto en general de la medicación como sucede, por ejemplo, con aquellas patologías que requieren para su remisión de vehículos grasos fuertemente oclusivos y que, lógicamente, no son lavables .

• No deben manchar, en la medida de lo posible, ni la piel ni los tejidos.

· No deben presentar efectos de irritación primaria ni de hipersensibilización.

Los criterios de selección y formulación de un vehículo se deben establecer, basándose en el tipo de lesión cutánea sobre la que se ha de emplear. La simple apariencia o estado de la zona afectada puede ser orientativa a este respecto.

Debido a que, las patologías dermatológicas se pueden clasificar en tres tipos generales: procesos o lesiones agudas, crónicas y subagudas, de sintomatología intermedia a las dos anteriores; los vehículos, a su vez, se clasifican en tres grupos en función del tipo de lesión para la que preferentemente deben ser utilizados.

La posibilidad de desecación de heridas, por un lado, y las características de oclusividad, por otro, son las dos propiedades que, de modo general, son más representativas de los vehículos empleados para la formulación de medicamentos dermatológicos empleados para el tratamiento de procesos agudos y crónicos.

Entre los excipientes para la elaboración de los geles se encuentran agentes formadores de geles, agentes neutralizantes, agentes humectantes, y/o agentes aromatizantes y colorantes. Éstos son derivados a partir de diversas sustancias naturales y artificiales que le confieren su textura, viscosidad, estabilidad y microestructura . El agente gelificante es seleccionado del grupo que comprende: Carbómero, Carbopol 940, Carbopol 940P, Neopol 40, poliacrilatos de glicerina, alquilacrilatos reticulados, poliacrilamidas , polímeros de ácido acrílico, metilcelulosa, polietilen glicol de alto peso molecular, carboximetil celulosa sódica. Dichos agentes formadores de gel pueden ser obtenidos bajo su nombre comercial, por ejemplo: Carbopol, Ultrez 21, Hispogel, Pemlente; Simugel 600, Sepigel 305 y Methocel A.

Los agentes neutralizantes son seleccionados del grupo que consiste de aminas, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina , aminometilpropanol , 2,2' , 2"-nitrilotrietanol .

El agente humectante se selecciona del grupo que consiste de polioles, glicerina, sorbitol, propilenglicol , polietilenglicol , 1,2 -propandiol . El agente aromatizante y el colorante son seleccionados del grupo que comprende esencias naturales o aceites esenciales; extractos, bálsamos, compuestos aislados de esencias naturales o de extractos compuestos químicos sápidos aromáticos o artificiales

Un disolvente acuoso, es seleccionado del grupo que comprende agua purificada y mezclas de alcohol hidrosoluble-agua . En base a lo anterior, la composición de la presente invención, por ejemplo, puede comprender un agente gelificante que está presente en una cantidad equivalente del 0.5 al 1.5% p/p de la composición; un agente humectante que está presente en una cantidad equivalente del 38 al 45% p/p de la composición; un agente neutralizante que está presente en una cantidad equivalente del 0.5 al 1.5% p/p de la composición; un agente aromatizante y el colorante que están presentes en una cantidad equivalente cada uno no mayor del 0.01% p/p de la composición y/o un disolvente que está presente en una cantidad c.b.p. 100 gramos del gel.

Así, es posible elaborar una amplia gama de composiciones de gel como las que se ejemplifican a continuación :

EJEMPLO 1. FORMULACIÓN TOPICA EN GEL

Se preparó una composición de gel conteniendo:

EJEMPLO 2

Una segunda composición fue preparada conteniendo los siguientes elementos:

EJEMPLO 3

Una tercera composición fue preparada conteniendo los siguientes elementos:

EJEMPLO 4

Se presenta un cuarto ejemplo de las composiciones objeto de la presente invención, con lo cual se demuestra que las modalidades de las mismas únicamente se limitan a que se conserven las características de todos los componentes en el gel :

A continuación, se describe un proceso para preparar la formulación tópica en forma gel

1. MEZCLA "A" 1.1 Colocar en el Reactor 45 L de agua purificada.

1.2 Agregar poco a poco el siguiente material: Carbómero 940 (2kg) .

1.3 Iniciar la agitación de forma constante a 71 rpm +10 % durante 3 horas con 30 minutos; 5 minutos antes de terminadas las 3 horas con 30 minutos, encender el homogeneizador .

1.4 Homogeneizar durante 5 minutos a una velocidad de 3900 rpm ±10 %.

Identifique MEZCLA "A"

2.1 SOLUCIÓN "A" 2.1.1 Colocar en la marmita y caliente a (45°C - 50°C) el propilenglicol (100kg) llevar el controlador de velocidad a la posición 30 y agita.

2.1.2 Agregar poco a poco PIRFENIDONA (5-METIL-1-FENIL-2- (1H) -PIRIDONA) , 16.000 Kg y manteniendo el calentamiento a (45°C - 50°C) hasta completa disolución: Mantener la agitación con el controlador de velocidad en la posición 50 y el calentamiento durante 30 minutos. 2.1.3 Agregar MACROGOLGLICEROL HIDROXIESTEARATO 40 26.000 Kg poco a poco manteniendo la agitación constante y el calentamiento a (45-50 °C) hasta completa disolución:

Mantener la agitación con el controlador de velocidad en la posición 50 y el calentamiento durante 30 minutos. 2.1.4 Agregar poco a poco manteniendo la agitación constante y el calentamiento a (45 - 50 °C) hasta completa disolución: DIALIL OXIDO DE DISULFURO-MODIFICADO AL 2 %1.600 Kg. Mantener la agitación con el controlador de velocidad en la posición 50 y el calentamiento durante 30 minutos .

Identificar SOLUCIÓN "A" 2.2 SOLUCIÓN "B"

2.2.1 Colocar en un recipiente de acero inoxidable de 15 litros de capacidad: Agua Purficada 7.4L y trietanolamina al 85% 2kg.

2.2.2 Agitar hasta obtener una solución homogénea a una velocidad de 300 rpm ±5 %.

Identificar SOLUCIÓN "B"

2.3 MEZCLA FINAL

2.3.1 Agregar al Reactor, identificado como MEZCLA "A" con una agitación constante: Solución "A".

2.3.2 Agregar a una agitación constante: SOLUCIÓN "B" .

2.3.3 Agitar de forma constante a una velocidad de 71 rpm +10 %, durante 90 minutos.

2.3.4 Terminado el tiempo de mezclado encender el homogeneizador durante 15 minutos a una velocidad de 3900 rpm + 10 % y mantener la agitación de forma simultánea por el mismo periodo de tiempo. DISE O EXPERIMENTAL:

Comportamiento génico de pacientes con úlcera por pie diabético tratados durante un mes con pirfenidona + ODDM o ketanserina

Las pruebas clínicas fueron realizadas a partir de marzo de 2013 en Hospitales del Distrito Federal, Zona Conurbada y Guadalajara, Jalisco dando seguimiento a los pacientes de manera escrupulosa.

Se estudiaron 20 pacientes con úlceras de pie diabético. 10 fueron tratados con pirfenidona al 8% más

ODDM al 0.016% (Kitoscell QTM) y 10 tratados con Ketanserina (SufrexalTM) .

Previamente a la aplicación de la composición se realiza la limpieza de la zona dañada, ya sea lavando con jabón neutro y abundante agua o cualquier otro método de limpieza empleado normalmente. En caso de que el paciente tenga cubierta la herida con gasa, se impregna dicha gasa con una solución antiséptica antes de retirarla y evitar así que se desprenda el tejido de granulación. En caso de existencia de tejido necrótico, es necesario desbridar la herida para retirarlo.

Una vez limpia y seca la zona dañada, se aplica el gel objeto de la presente invención sobre la herida o úlcera, empezando por el borde exterior hacia el centro, puede emplearse gasa o aposito colocando éste sobre la lesión .

Los análisis clínico/morfológicos que se muestran en la tabla 1 fueron realizados por médicos especialistas que desconocían que pacientes fueron tratados con determinado medicamento al primer mes de tratamiento (tres veces al día con pirfenidona gel al 8% + ODDM 0.016% después aseo de la región afectada y tres veces al día con ketanserina) .

TABLA 1

Porcentaje de reducción del volumen relativo de la úlcera (VRU) en pacientes tratados con pirfenidona + ODDM y ketanserina durante un mes, medido con la regla de Kundin en cm.

^■ Volumen relativo de la úlcera

Porcentaje de reducción del volumen relativo de la úlcera

'Pirfenidona 8% + ODDM 0.016%

⁴ Ketanserina RESULTADOS

Comportamiento génico de pacientes con úlcera por pie diabético tratados durante un mes con pirfenidona + ODDM o ketanserina .

Se estudiaron 20 pacientes con úlceras de pie diabético. 10 fueron tratados con pirfenidona al 8% más ODDM al 0.016% (Kitoscell Q™) y 10 tratados con Ketanserina (Sufrexal™) .

Los análisis clinico/morfológicos que se muestran en el anexo 1 fueron realizados por médicos especialistas que desconocían que pacientes fueron tratados con determinado medicamento al primer mes de tratamiento (tres veces al día con pirfenidona gel al 8% + ODDM 0.016% después aseo de la región afectada y tres veces al día con ketanserina) .

Es evidente la diferencia en el Porcentaje de reducción del volumen relativo de la úlcera de los pacientes tratados con Kitoscell Q cuando se comparan con el tamaño y dimensiones de la úlcera en pacientes tratados con ketanserina. En otras palabras, la herida en los primeros sana a mayor velocidad. Las Figuras 1 - 9 muestran imágenes de pacientes representativos.

El aumento de citocinas pro- inflamatorias modifica el balance normal, induciendo así la producción de TGF-βΙ. Debido a estas condiciones, se presenta un atraso en la re-epitelización y en la producción de matriz extracelular , como se muestra en la Figura 1.

Para evidenciar la inducción de proteínas colagénicas y no colagénicas involucradas en el proceso de la REGENERACIÓN/REPARACIÓN DE LA HERIDA y de las proteínas que son necesarias en el subsecuente proceso de re- epitelización, procedimos a tomar biopsias de tejido ulceroso de cada uno de los pacientes para analizar la expresión de genes blanco que codifican para la producción de dichas proteínas.

Así, el 83 % de los pacientes tratados con pirfenidona + ODDM mostraron un aumento dramático y significativo de la expresión de COLla en el primer mes de tratamiento, mientras que solo el 43% de los pacientes tratados con ketanserina mostraron un discreto incremento. Es de notarse que las unidades relativas de expresión génica de cada uno de los genes mencionados fueron de 20 a 200 veces mayor en los pacientes tratados con pirfenidona + ODDM. Otra proteína fundamental en el proceso de formación de matriz extracelular es TGFfil . Durante el primer mes de tratamiento, el 50% de los pacientes tratados con pirfenidona + ODDM mostraron un incremento en la expresión génica de ΤΘΡβΙ. El aumento fue encontrado en los mismos pacientes que expresaron regulación elevada de COLla. Sin embargo, los pacientes en el brazo del protocolo con Ketanserina se manifestaron con incremento solo en el 29% de los mismos.

El 40% de los pacientes tratados con pirfenidona + ODDM mostraron un aumento considerable de la expresión de TGF 3 en el primer mes de tratamiento. El aumento fue encontrado en los mismos pacientes que expresaron regulación elevada de COLla y TGFpi.

TGF 3 es una proteína que juega un papel clave en la re-epitelización de los tejidos después de haber sufrido daños considerables y extensos.

Finalmente , el 50% de los pacientes tratados con pirfenidona + ODDM mostraron un aumento de la expresión de KGF (Keratinocyte growth factor) que promueve migración celular, acelera el "wound healing" o sea, acelera la regeneración de las heridas en respuesta al daño de la piel o de sus estructuras internas. KGF es un factor de crecimiento paracrino derivado de células mesenquimatosas que específicamente estimula el crecimiento de células epiteliales .

Finalmente, todos estos resultados demuestran el PAPEL MODULADOR DE PIRFENIDONA EN LA REGENERACIÓN/REPARACIÓN DE LAS HERIDAS. Este efecto es potenciado por el efecto antiséptico de ODDM, ya que, al evitar la infección de la herida, permite el efecto terapéutico de la PIRFENIDONA.

Aunque la presente invención se ha descrito con respecto a un número limitado de realizaciones, las características específicas de una realización no deben atribuirse a otras realizaciones de la invención. Una realización individual no es representativa de todos los aspectos de la invención. En algunas realizaciones, las composiciones o métodos pueden incluir numerosos compuestos o etapas no mencionadas en el presente documento. En otras realizaciones, las composiciones o métodos no incluyen, o están sustancialmente libres, de compuestos o etapas no indicadas en el presente documento. Existen variaciones y modificaciones a partir de las realizaciones descritas.