Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten Piperazin- und Morpholinderivaten zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder Behandlung von Hautkrankheiten und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung (Chloasma), Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), Sonnenflecken (Lentigo solaris) und umweltbedingter Hautalterung sowie neue substituierte Piperazinderivate.

Ferner betrifft die Erfindung Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an Piperazin- und Morpholinderivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zubereitungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken, post-inflammatorische Pigmentierungen (nach entzündlichen Prozessen) sowie auch umweltbedingter Hautalterung.

90% aller 50jährigen Frauen leiden an Pigmentflecken, aber die unschönen Tupfer, die sich vorwiegend an Dekollete und Händen zeigen, sind auch bei 40jährigen keine Seltenheit. Altersflecken entwickeln sich aber auch bei Frauen, die regelmäßig die Pille einnehmen, während der Schwangerschaft oder durch UV-Licht. Sonnen- und Altersflecken treten bei Frauen häufiger auf wie bei Männern. Altersflecken sind völlig harmlos und zeigen auch nach Jahren keine Tendenz zur bösartigen Umwandlung.

Haut- und Haarfarbe sind abhängig vom Gehalt, Größe und Typ des Melanins (einem stickstoffhaltigen dunklen Farbstoff) welches aus Melanozyten, den zur Melaninbildung befähigten Zellen, produziert wird. Ausgehend von Tyrosin und der Hilfe von verschiedenen Melanozyten spezifischen Enzymen wie Tyrosinase oder Tyrosinase-verwandten

Proteinen, wird Melanin innerhalb der Melanosomen produziert, mit anschließender Umwandlung der Melanosomen in Keratinozyten. Obwohl das Melanin in der Haut ein geeigneter Schutz gegen UV- Strahlung ist, kann dunklere oder überpigmentierte Haut, wie schon erwähnt, die Schönheit beeinflussen und zu ernsthaften ästhetischen

Problemen führen. Hyperpigmentierte Hautbedingungen oder Läsionen enthalten Melasma (auch Chloasma genannt), d.h. unregelmäßig gestaltete gelblich-braune Flecken. Generell unterscheidet man bei Pigmentflecken zwischen Sommersprossen (Epheliden), Altersflecken (Lentigines), sogenannten

Alterswarzen (Verrucae seborrhoicea) und einer Hyperpigmentierung (z.B. Chloasma oder Melasma) und sehr häufig spielt die Sonne hier eine wichtige Rolle. Zu Sommersprossen neigen vor allem Menschen mit sehr heller Haut und rötlichen Haaren. Hyperpigmentierung (Chloasma) findet man hingegen häufig bei jenen Frauen, die regelmäßig ihrem Körper Östrogene zuführen.

Vorbeugen kann man vor allem durch regelmäßigen Sonnenschutz mit einem hohen Lichtschutzfaktor. Ist es aber einmal passiert, so bieten sich verschiedene Möglichkeiten wie Laser, Dermabrasio oder andere elektrochirurgische Verfahren sowie sogenannte Bleichcremes an, um die unschönen Altersflecken zu entfernen. Letztere Alternative (Bleichcremes) hat den Vorteil, dass sie für den Patienten wesentlich kostengünstiger als die elektrochirurgischen Verfahren ist.

Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen herzustellen, die die Fähigkeit zur Hautaufhellung besitzen. Eine große Zahl von Verbindungen mit hautaufhellender Wirkung zur Behandlung von Pigmentflecken ist auf dem Markt verfügbar. Unter anderem sind dies Verbindungen wie Hydrochinon (ist als Wirkstoff in der Kosmetik nicht mehr erlaubt), Kojicsäure, Arbutin, Aloesin oder

Rucinol, die die Melaminproduktion in der Haut unterbinden. Sie verzögern

die Umwandlung von Tyrosin in Melanin durch Blockade des Enzyms Tyrosinase.

Diese Verbindungen haben jedoch eine Reihe von Nachteilen, wie z.B. geringe Depigmentierungs-Effizienz, Nebenwirkungen wie Hautirritationen oder Hautexfoliation (Hautabschälung), Zellschädigungen, geringe Hautdurchdringung oder geringe Haltbarkeit der Formulierungen. Daher ist ein Bedürfnis nach neuen Hautaufhellern mit höherer Effektivität vorhanden.

Überraschenderweise ist nun gefunden worden, dass bestimmte substituierte Piperazin- und Morpholinderivate der Formeln I und Il exzellente Hautaufheller-Eigenschaften besitzen. Sie unterbinden die Synthese von Melanin, verhindern die Melanin-Überproduktion und sind somit zur Behandlung von Pigmentflecken aller Art geeignet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formeln I und/oder Il oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze

(I) (H) oder einer Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formeln I und/oder II, wobei

R ₁ bis R ₄ -H, -OH, -OA, -A, -OCOA R ₁ und R ₂ zusammen können -methylendioxy oder -ethylendioxy sein, X -O, -CH -R ₅ , -N-R ₅ R ₅ -H, -A, -COOH ₁ -COOA, -COA, -CONH ₂ , -CONH ₂ A

A Alkyl oder substituiertes Alkylradikal, Phenyl oder substituiertes Phenylradikal zur Prophylaxe, Verbesserung des allgemeinen Hautzustandes und/oder Behandlung von Hautkrankheiten.

Grundsätzlich sind im Sinne der vorliegenden Erfindung von der Bezeichnung „Verbindung nach den Formeln I und/oder II" auch die Salze der Verbindungen nach Formel I und Il umfasst. Zu den bevorzugten Salzen gehören dabei insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie Ammonium-Salze, insbesondere jedoch Natrium- und Kalium-Salze.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Piperazinderivate mit den Formeln Ia bis Ie:

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zubereitungen enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Formeln I und Il gemäß Anspruch 1 sowie mindestens einen weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff und mindestens einen für topische Anwendungen geeigneten Träger.

Bevorzugte Verwendungen von Verbindungen der Formeln I und Il nach Anspruch 1 oder einer Zubereitung enthaltend jeweils eine Verbindung der

Formeln I und/oder Il nach Anspruch sind dabei erfindungsgemäß insbesondere die Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Pigmentstörungen wie Hyperpigmentierung, Sommersprossen, Altersflecken sowie umweltbedingter Hautalterung.

Bevorzugt einzusetzende Verbindungen nach den Formeln I und/oder Il sind dadurch gekennzeichnet, dass X für O und/oder NR ₅ steht, da das Wirkpotential von Vertretern dieser Erfindungsklasse im vorher genannten Sinne besonders hoch ist. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen nach Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass Ri bis R ₄ für H, OH und/oder O-Methyl sowie Ri und R ₂ zusammen für methylendioxy stehen.

Insbesondere ist die Verwendung von substituierten Piperazin- und Morpholinderivaten ausgewählt aus den Verbindungen mit den Formeln Ia bis Hp bevorzugt:

Anwendungen strukturell verwandter Verbindungen sind aus der Literatur bekannt:

Aus DE 210 10 356 U1 sind m-Dihydroxybenzol-Derivate bekannt, die zum oxidativen Färben von Keratinfasern verwendet werden.

Die Verbindungen der Formeln I und/oder Il werden erfindungsgemäß üblicherweise in Mengen von 0.01 bis 20 Gew.%, vorzugsweise in Mengen von 0.1 bis 10 Gew.% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zubereitung entsprechend auszuwählen.

Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von Radikalen kann verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet, geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei mindestens einem weiteren hautpflegenden Inhaltsstoff um ein oder mehrere Antioxidantien und/oder Vitamine.

Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D- Camosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, BiIi- rubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfuryliden- glucitol, Camosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydro- guajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B.

ZnO, ZnSO ₄ ), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).

Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex ^® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex ^® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex ^® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex ^® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B.

Oxynex ^® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der

Formeln I und Il in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in

Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe

Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin Bi), Riboflavin (Vitamin B ₂ ), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D ₂ ), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-

Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin (Vitamin P-

Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B ₁ ), Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal,

Pyridoxamin, (Vitamin BQ), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobal- amin (Vitamin Bi ₂ ) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin C und dessen

Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure,

Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der

Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.

Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydoxyflavonen beschäftigen sich K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, I. M. C. M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 101 -108. Es wird dort beobachtet, dass

Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4'- oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen Eigenschaften aufweisen.

Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. CA. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers,

I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31(7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.

Geeignete Antioxidantien sind weiter Verbindungen der Formel V

wobei R ¹ bis R ¹⁰ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus

- H

- OR ¹¹

- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C ₂ o-Alkylgruppen,

- geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂ o-Alkenylgruppen,

- geradkettigen oder verzweigten d- bis C ₂ o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder

- C ₃ - bis C-io-Cycloalkylgruppen und/oder C ₃ - bis C ₁₂ - Cycloalkenylgruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH ₂ ) _n - Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können, wobei alle OR ¹¹ unabhängig voneinander stehen für

- OH

- geradkettige oder verzweigte Cr bis C ₂ o-Alkyloxygruppen,

- geradkettigen oder verzweigten C ₃ - bis C ₂₀ - Alkenyloxygruppen,

- geradkettigen oder verzweigten Cr bis C ₂ o- Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an ein primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und/oder

- C ₃ - bis Cio-Cycloalkyloxygruppen und/oder C ₃ - bis C ₁₂ - Cycloalkenyloxygruppen, wobei die Ringe jeweils auch durch -(CH ₂ ) _n -Gruppen mit n = 1 bis 3 überbrückt sein können und/oder,

- Mono- und/oder Oligoglycosylreste, mit der Maßgabe, dass mindestens 4 Reste aus R ¹ bis R ⁷ stehen für OH und dass im Molekül mindestens 2 Paare benachbarter Gruppen -OH vorliegen,

- oder R ² , R ⁵ und R ⁶ für OH und die Reste R ¹ , R ³ , R ⁴ und R ^7"10 für H stehen, wie sie in der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10244282.7 beschrieben sind.

Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Antioxidans sind dabei neben den oben genannten Vorteilen insbesondere die antioxidante Wirkung und die gute Hautverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen

Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der Verbindungen nach Formel V, welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale zu fangen (EC ₅₀ ), einer zeitverzögerten Wirkung (TEC _S O > 120 min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel V im Molekül antioxidative

Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich. Bevorzugt sind daher auch Zubereitungen enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel V, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R ¹ bis R ⁴ stehen für OH ς 7 und mindestens zwei benachbarte Reste der Reste R bis R stehen für

OH. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten zumindest eine Verbindung der Formel V, die dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens drei benachbarte Reste der Reste R ¹ bis R ⁴ stehen für OH, wobei vorzugsweise die Reste R ¹ bis R ³ für OH stehen.

Damit die Verbindungen der Formeln I und Il ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die

Verbindungen der Formeln I und Il in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Zum einen können die Verbindungen der Formeln I und Il eine ausreichende Lipophilie aufweisen, um durch die äußere Hautschicht in epidermale Schichten vordringen zu können. Als weitere Möglichkeit können in der Zubereitung auch entsprechende Transportmittel, beispielsweise Liposomen, vorgesehen sein, die einen Transport der Verbindungen der Formeln I und Il durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.

Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.

Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel I auch UV-Filter.

Bei Einsatz der als UV-A-Filter insbesondere bevorzugten

Dibenzoylmethanderivate in Kombination mit den Verbindungen der Formeln I und Il ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil: Die UV-empfindlichen Dibenzoylmethanderivate werden durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formeln I und Il zusätzlich stabilisiert. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindungen gemäß Formeln I und Il zur Stabilisierung von Dibenzoylmethanderivaten in Zubereitungen.

Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und Il in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-

Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.

Benzylidenkampferderivate wie 3-(4 ^' -Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von

N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),

Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder 4- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),

Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),

Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),

Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), 4- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5- Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),

4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, 4- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),

Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B.. Eusolex®

232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;

und weitere Substanzen wie

- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR), - S.SXI ^-PhenylendimethylenJ-bis^y.y-dimethyl^-oxobicyclo-^^.ilhept - 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und

- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2 ^' -ethylhexyl-1 ^' -oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150)

- 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).

Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.

Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.

Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.

- 2-(2 H-Benzotriazol-2-yl)-4-methy l-6-(2-methyl-3-( 1 , 3 , 3,3-tetramethyl- 1 - (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole ^® ), - 4,4 ^' -[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb ^® HEB),

- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methyle nethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n « 60) (CAS-Nr. 207 574- 74-1)

- 2,2 ^' -Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1)

- 2,2 -(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7) und - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-meth oxyphenyl)-

1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).

- 4,4 ^' -[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb ^® HEB),

Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone entsprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.

Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 %, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.

Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex ^® T- AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.

Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften sind 3-(4 ^' - Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)- pro-pan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxy- benzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl-cyclo-hexyl- salicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethyl-hexylester, 2-Cyano-3,3- di-phenyl-acrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol-5-sulfon- säure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.

Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I und Il mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwirkungen der UV-Strahlung optimiert werden.

Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1-(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4 ^' - Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.

Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgenden Vorteile:

- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.

- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, welche die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.

- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.

- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.

Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben. Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.

Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen nach den Formeln I und Il wird weiter unten beschrieben.

Eine oder mehrere substituierte Piperazin- und Morpholinderivate der Formeln I und Il können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten-Lösungen oder Lösungen geeignet.

Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Öle, Aerosole, Sprays oder auch Sticks. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel, Geruchsverbesserer.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure- ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy-

ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.

Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z.B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien.

Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.

Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formeln I und Il mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formeln I und Il zur Herstellung einer Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.

Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß den Formeln I und Il in dem Träger zur Folge haben.

In einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird die Verbindung gemäß Formel I hergestellt durch die Reaktion eines entsprechend substituierten Aldehyds der Formel III (siehe Schema 1) mit einem Amin der Formel IV in Gegenwart eines Reduktionsmittels (siehe J.Org. Chem. 1996,61 , 3849).

Reduktionsmittel

Schema 1

Analog dazu werden gemäß Schema 2 Verbindungen nach der Formel Il durch reduktive Aminierung eines Pyrdin-Carbaldehyds V mit einem Amin IV hergestellt.

Reduktionsmittel

IV

Schema 2

Durch ihre Wirkung eignen sich Verbindungen der Formeln I und Il auch als Arzneimittelwirkstoffe.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1 : Herstellung von 3-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,2-diol (Ia)

Zu 2.17 mmol (300mg) 2,3-Dihydoxybenzaldehyd lila und 2.39 mmol (0.42 ml) N-Benzylpiperazin in 1 ,2-Dichlormethan (20 ml) werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 3.26 mmol (690 mg) Natriumtri- acetoxyborhydrid sowie 2 Tr. Essigsäure zugegeben und das

Reaktionsgemisch 24 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO ₃ -Lösung auf pH=9 gebracht und mit zweimal 30 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Ia entsteht.

Charakterisierung:

¹ H NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.20 (m, 5H), 6.65 (dd, J= 7.4, 1.9 Hz, 1 H),

6.55 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 6.51-6.47 (m, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.48-

2.35 (m, 8H).

El MS m/z: 298 (M+), 207, 175, 91

Beispiel 2:

- Hemmung des Enzyms Tyrosinase

Die Wirkung der Verbindungen nach Formeln I und Il als Hautaufheller wird geprüft durch Ihre Fähigkeit das Enzym Tyrosinase zu hemmen und damit die Melanin-Synthese zu unterbinden.

Um die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formeln I und Il gegenüber Tyrosinase zu zeigen wurden als Substrate Pilz-tyrosinase und L-Tyrosin oder L-DOPA verwendet und mit der Referenz-Verbindung verglichen.

- Tyrosinase-Versuch

Die Verbindungen I und Tyrosinase (10 U) werden 10 Min. in Eis vorgekühlt und L-DOPA (4 mM) zugefügt und für 1 h auf 37 ⁰ C gehalten. Es wird die optische Dichte jedes experimentell ermittelten Punktes bei 450 nm gegenüber der entsprechenden Referenz ohne Enzym gemessen. Kojicsäure wird als Tyrosinase-Referenz-Inhibitor benutzt. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt, ausgedrückt durch den IC 50-Wert (d.h. die Konzentration der jeweiligen Versuchssubstanz bei der die Tyrosinase-Aktivität um 50% blockiert ist).

Tab. 1 Tyrosinase-Versuchsergebnisse

Beispiel 3:

Untersuchung des Effektes der Melaninsynthese an menschlichen

Melanocyten-Kulturen (Melanin Versuch)

Das Potential der Verbindungen nach Formeln I und Il als Hautaufheller- Wirkstoff wurde außerdem durch den Melanin-Versuch verifiziert. Der Effekt in Bezug auf den Melanin-Gehalt von menschlichen epidermalen Melanocyten-Kulturen dieser Verbindungen wurde ermittelt und mit der Referenzverbindung (Kojicsäure) verglichen.

Melanin-Versuch:

Eine vorausgehende Cytotoxizitäts-Studie der Verbindungen nach Formeln I und Il wurde durchgeführt um drei nicht-cytotoxische Konzentrationen für den Melanin-Versuch zu ermitteln.

Melanin-Versuch: normale menschliche Melanocyten wurden in 24 Lochplatten (110.000 Zellen/Loch) kultiviert. Bei 50 % Zusammenfluss wurde das Kulturmedium mit oder ohne (Kontrollverbindung) Verbindungen der Formeln I und Il durch frisches Kulturmedium in drei verschiedenen Konzentrationen ersetzt.

Nach der Inkubation (240 Stunden) wurden die Monolayers gewaschen, die Zellen lysiert und das Melanin extrahiert. Es wurde die optische Dichte jedes experimentellen Punktes bei 405 nm gegen den Melanin-Standard gemessen. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse zwei ausgewählter

Verbindungen im Vergleich zur Kojicsäure und der Kontrollverbindung (mit 100% Melaningehalt), wobei der ermittelte Melaningehalt (in %) bei jeweils drei verschiedenen Konzentrationen angegeben ist.

VerKonzent. Melanin % Proteine Melanin % Konbindung (μg/mL)

(μg/mL) Kon(mg/mL) normiert* trolle trolle (μg/mL) normiert*

Tab. 2 Melanin-Versuchsergebnisse

Beispiel 4:

Herstellung von 1-Benzyl-4-pyridin-2-ylmethyl-piperazin (Hk)

Zu 2.61 mmol (0.25ml) Pyridin-2-carbaldehyd Ulk und 2.88 mmol (0.51 ml) N-Benzylpiperazin in 1 ,2-Dichlormethan (25 ml) werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 3.92 mmol (830 mg) Natriumtri- acetoxyborhydrid sowie 2 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit gesättigter NaHCO ₃ -Lösung auf pH=9 gebracht und mit zweimal 30 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff

wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Mk entsteht.

Beispiel 5: Herstellung von 4-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,3-diol (Ib)

Zu einer Lösung von 7,24 mmol (1g) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd UIb und 7.97 mmol (1.4 ml) Benzylpiperazin in 50 ml 1 ,2 Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 10.86 mmol Natriumtri- acetoxyborhydrid und 3 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch Zugabe von gesättigter NaHCθ ₃ -Lösung alkalisch (pH 9) gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Ib ensteht.

Charakterisierung: ¹ H NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.20 (m, 5H), 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.45 (m,

2H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.48-2.33 (m, 4H). El MS m/z: 298 (M+), 207, 175, 91

Beispiel 6: Herstellung von 3-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,2-diol (Ic)

Zu einer Lösung von 2.17 mmol (300 mg) 2,3-Dihydroxybenzaldehyd IHa und 2.39 mmol (0.31 ml) Ethylpiperazin in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 3.26 mmol (690 mg) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 2 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) aufgeteilt. Die vereinigten

wässrigen Phasen werden durch Zugabe von gesättigter NaHCO ₃ -Lösung alkalisch (pH 9) gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Ic entsteht.

Charakterisierung:

¹ H NMR (DMSO-d6) δ 6.66 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.30 (m, 8H), 2.33 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

APCI MS m/z: 237 (M+H) ⁺

Beispiel 7:

Herstellung von 5-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,3-diol (Id) Zu einer Lösung von 2.17 mmol (300 mg) 2, 3-Dihydroxybenzaldehyd MIc und 2.17 mmol (0.47 ml) Benzylpiperazin in Dichlormethan (20 ml) werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 3.26 mmol (690 mg) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 2 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) aufgeteilt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch Zugabe von gesättigter NaHCO ₃ -Lösung alkalisch (pH 9) gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Id entsteht.

Charakterisierung:

¹ H NMR (CDCI ₃ ) δ 7.27 (m, 5H), 6.25 (bs, 2H), 6.15 (bs, 1 H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.13-2.56 (m, 4H), 2.54-2.40 (m, 4H).

APCI MS m/z: 299 (M+H) ⁺

Beispiel 8:

Herstellung von 4-(4-Ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,3-diol (Ie)

Zu einer Lösung von 7.24 mmol (1.0 g) 2,3-Dihydroxybenzaldehyd IUb und 7.97 mmol (1.0 ml) Ethylpiperazin in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 10.86 mmol (2.3 g) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 3 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch Zugabe von gesättigter NaHCO ₃ -Lösung alkalisch (pH 9) gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus Ethanol umkristallisiert, sodass die Verbindung Ie entsteht.

Charakterisierung:

¹ H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (dd, J= 8.6 Hz, 1H), 6.15 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.40-3.16 (m, 4H),2.48- 2.32 (m, 4H), 2.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H). El MS m/z: 236 (M ⁺ ), 151 , 122, 72

Beispiel 9:

Herstellung von 4-(4-tert-Butoxycarbinyl-piperazin-1-ylmethyl)- benzen-1,3-diol (If) Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 gemäß Reaktionsschema 1

Beispiel 10:

Herstellung von 4-(Piperazin-1-ylmethyl)-benzen-1,3-diol (Ig) Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 gemäß Reaktionsschema 1

Beispiel 11 :

Herstellung von 4-Morpholin-1-ylmethyl-benzen-1,3-diol (Ih)

Zu einer Lösung von 3.62 mmol (500 mg) 2,3-Dihydroxybenzaldehyd IMb und 3.98 mmol (0.35 ml) Morpholin in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 5.43 mmol (1.15 g) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 2 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die weitere

Aufarbeitung erfolgt analog zu den vorherigen Beispielen.

Charakterisierung:

¹ H NMR (DMSO-d6) δ 6.84 (dd, J= 8.1 Hz, 1H), 6.20-6.13 (m, 2H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.43-3.25 (m, 2H) ₁ 2.39 (m, 2H) El MS m/z: 209 (M ⁺ ), 123, 86

Beispiel 12:

Herstellung von 1-Benzyl-4-(2,4-dimethoxy-benzyl)-piperazin (Ii) Zu einer Lösung von 6.02 mmol (1.0 g) 2,3-Dimethoxybenzaldehyd IHd und 6.62 mmol (1.16 ml) Benzylpiperazin in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 9.03 mmol (1.91 g) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 3 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus MTBE um- kristallisiert, sodass die Verbindung Ii entsteht.

Charakterisierung:

El MS m/z: 326 (M ⁺ ), 235, 175, 151 , 91

Beispiel 13:

Herstellung von 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-4-benzyl-piperazin (Ij)

Zu einer Lösung von 6.66 mmol (1.0 g) Benzo[1 ,3]dioxole-5-carbaldehyd Nie und 7.33 mmol (1.28 ml) Benzylpiperazin in Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 9.99 mmol (1.12 g) Natriumtri- acetoxyborhydrid und 3 Tr. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Lösung abgeschreckt und über Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch Zugabe von Ethylacetat (2x 50 ml) extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Phasen über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Feststoff wird vorsichtig aus MTBE umkristallisiert, sodass die Verbindung Ij entsteht. Charakterisierung:

El MS m/z: 310 (M ⁺ ), 219, 175, 135, 91.

Beispiel 14:

Herstellung von 4-Pyridin-2-ylmethyl-morpholin (lim) Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3 gemäß Reaktionsschema 2

Beispiel 15:

Herstellung von 1-Pydridin-4-ylmethyl-piperazin (Hn)

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3 gemäß Reaktionsschema 2

Beispiel 16:

Herstellung von 1-Pyridin-3-ylmethyl-piperazin (Ho)

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3 gemäß Reaktionsschema 2

Beispiel 17:

Herstellung von 1-Pyridin-2-ylmethyl-piperazin (Hp)

Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3 gemäß Reaktionsschema 2