UTILISATION DU TESAGLITAZAR POUR LA PREPARATION D'UNE

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DES

AFFECTIONS DERMATOLOGIQUES

La présente invention concerne le domaine du traitement de la peau. L'invention vise à fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, et plus particulièrement dermatologiques, en particulier pour le traitement des affections dermatologiques, tout particulièrement pour la prévention des troubles de la fonction sébacée, comprenant un composé de formule (I), un de ses isomères, notamment optiques, et/ou un de ses sels en tant qu'agent actif.

Un très grand nombre de personnes souffrent d'affections dermatologiques, parmi lesquelles on peut tout particulièrement citer les troubles de la fonction sébacée dont l'acné et l'hyperséborrhée entraînant l'acné.

L'acné affecte une grande partie de la population. Elle provoque fréquemment des lésions inesthétiques qui peuvent dans certains cas être durables. Ces lésions peuvent notamment avoir un effet important sur la qualité de vie, tant en terme d'inconfort que d'esthétique avec pour conséquence un impact psychologique et social non négligeable. Bien que l'étiologie de l'acné reste encore à préciser, il semble que les hormones jouent un rôle critique dans l'initiation et le développement de la pathologie, en particulier les hormones androgènes qui stimulent la production de sébum par les glandes sébacées de la peau. En effet, il est clairement démontré que l'apparition des premières lésions d'acné à la puberté coïncide étroitement avec une modification des taux d'androgènes circulants (entre autre testostérone, dihydrotestostérone ou DHT, DHEA et sa forme sulfate ou DHEAS). Ces hormones sont présentes chez l'homme et la femme, mais en plus grande quantité chez l'homme. Les fluctuations hormonales chez la femme peuvent également avoir un rôle. En effet, l'acné peut survenir chez les femmes qui commencent ou arrêtent de prendre la pilule contraceptive. Chez les femmes qui ne prennent pas la pilule, quelques boutons d'acné peuvent apparaître durant les deux à sept jours précédant les menstruations. Les fluctuations hormonales durant la grossesse entrent également en jeu. Il est également connu qu'une irritation locale au niveau de la peau (comme le frottement de vêtements, équipements sportifs, certains cosmétiques, etc.) et le stress peuvent causer ou aggraver l'acné.

II existe de nombreux traitements pour les troubles de la fonction sébacée et les désordres de la kératinisation, et notamment l'acné ; cependant ces traitements peuvent présenter des effets secondaires indésirables, ne sont pas forcément efficaces pour tous les patients présentant ces pathologies, ou encore ne sont pas forcément efficaces sur ces types d'affections dermatologiques.

Il subsiste donc un besoin de disposer de compositions destinées au traitement d'affections dermatologiques, notamment les troubles de la fonction sébacée tels que l'acné, qui permettent de résoudre au moins partiellement les problèmes cités ci- dessus.

Les inventeurs ont ainsi découvert qu'une composition spécifique permettait le traitement d'affections dermatologiques, notamment de l'acné.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé répondant à la formule (I) suivante :

Formule I

appelé acide 2-éthoxy-3-[4-[2-[4-[(méthylsulfonyl)oxy]phényl]éthoxy]p hényl propanoïque, un de ses isomères, notamment optiques, et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter et/ou à prévenir les affections dermatologiques.

Par isomères optiques, on entend notamment les formes énantiomères du composé de formule (I). En effet, le carbone porteur du groupe ethoxy en position 2 de l'acide propanoïque est asymétrique, et peut donc être de configuration R ou S, ce qui correspond aux 2 énantiomères possibles de la molécule.

Parmi les isomères optiques du composé de formule (I), on peut citer plus particulièrement le (2S)-2-éthoxy-3-[4-[2-[4-[(méthylsulfonyl)oxy]phényl]éth oxy]phényl propanoïque (ou Tesaglitazar) de formule (II) :

(H)

Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment un sel de métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel d'aminé organique.

Les compositions selon l'invention peuvent convenir à la prévention et/ou au traitement d'au moins un trouble de la fonction sébacée notamment choisi dans le groupe comprenant les acnés comédoniennes, polymorphes, les acnés

nodulokystiques, conglobata, les acnés secondaires, telles que l'acné solaire ou professionnelle et l'hyperséborrhée de l'acné ; ce trouble pouvant ou non s'accompagner d'un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération.

La composition selon l'invention peut notamment être administrée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. Tout particulièrement, la composition est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.

Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie orale, la composition comprend une teneur en composé de formule (I) ou ses sels allant de 0,001 à 10 % en poids, de préférence de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.

Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids de la composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels

permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.

La composition destinée à une administration topique peut comprendre une teneur en composé de formule (I), et/ou ses sels allant de 0,001 à 10 % en poids, de préférence de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode de réalisation avantageux, la composition comprend en outre au moins un autre agent susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement et/ou de diminuer certains effets indésirables. Cet agent peut être choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les anti-séborrhéiques, les antihistaminiques, les produits immunosuppresseurs et antiprolifératifs.

La composition peut également comprendre au moins un additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le composé de formule (I) et ses sels. L'additif peut être choisi dans le groupe comprenant les séquestrants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, notamment la DL- alpha-tocophérol, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, notamment la DHA, les agents apaisants et protecteurs de la peau, comme l'allantoïne, les agents propénétrants, les gélifiants et leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuel(s) composé(s) complémentaire(s), et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.

La composition peut comprendre de 0,0001 à 20% en poids, notamment de 0,01 à 10% en poids, et en particulier de 0,1 à 5 % en poids d'additif par rapport au poids total de la composition.

Parmi les agents séquestrants, on peut citer l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyéthylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs mélanges.

Le conservateur peut être choisi dans le groupe comprenant le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabènes, et leurs mélanges.

Comme agents humectants on peut citer la glycérine et le sorbitol.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci-après. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention.

I - Exemples de compositions

A- VOIE ORALE

Comprimé de 0,200 g

- Tesaglitazar 0,001 g

- Amidon 0,114 g

- Phosphate bicalcique 0,020 g

- Silice 0,020 g

- Lactose 0,030 g

- Talc 0,010 g

- Stéarate de magnésium 0,005 g

B- VOIE TOPIQUE

(a) Onαuent

- Tesaglitazar 0,300 g

- Vaseline blanche codex qsp 100 g

(b) Lotion

- Tesaglitazar 0,100 g

- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

- Ethanol à 95% 30,000 g

II - Activité biologique du tesaqlitazar sur la taille des glandes sébacées A titre d'exemple et sans aucun caractère limitatif, sont donnés ci-après les résultats d'activité biologique du tesaglitazar sur la taille des glandes sébacées :

Mesure du volume des glandes sébacées sur feuillet épidermique:

Protocole: Les dos des animaux sont rasés et épilés. On effectue pour chaque animal trois biopsies de 8mm. Ces biopsies sont ensuite mise à l'incubation à une température de 4°C pour une période de 48 heures dans un milieu DMEM complet (+ antibiotiques).

Derme et épiderme sont séparés après deux heures d'incubation dans un milieu NaBr

1 M à une température de 37 ⁹ C. Les feuillets sont photographiés via une loupe binoculaire (X 6.3). Le volume des glandes sébacées est mesuré grâce au logiciel d'analyse d'image TINA et les résultats sont exprimés en induction relative par rapport au groupe véhicule.

Analyse statistique: Student t-test: NS: p>0.05; ^* : 0.05< p <0.01 ; ^** : 0.01 < p < 0.001 ;

^*** : p<0.001.

Animaux :

Espèce : Rat

Souche : Hsd : FUZZY - fz

Sexe : Femelle

Nombre (nombre/groupe) :24 (6 animaux / groupe)

Age : 10 semaines

Groupes :(composé/dose) Identification des animux

Groupe 1 : Véhicule animaux 1 à 6

Groupe 2: CD6000 (Tesaglitazar) 1 mg/kg/d animaux 7 à 12