Antecedentes de la invención Los intermedios derivados de vitamina D con grupos reactivos en C-20 son ampliamente usados en la síntesis de derivados de vitamina D con utilidad, o potencial utilidad, en diferentes campos terapéuticos, por ejemplo : enfermedades del metabolismo oseo, enfermedades caracterizadas por la alteration de la diferenciación y proliferación celular (dermatologia y oncologia), etc.

La quimica de los esteroides, tanto de sistemas ciclicos cerrados como abiertos, es un quimica compleja por la concurrencia simultane en las moléculas de diversa funcionalización y varios centros quirales, por lo que existe un interns especial en las reacciones y reactivos que permitan mayor selectividad y especificidad en los productos de reaction. En la solicitud de patente europea EP78704-A1 se describen intermedios para la sintesis de derivados de vitamina D que responden las formulas generales :

en las que, entre muchas otras posibilidades, R'y R'pueden representar un grupo alquilideno opcionalmente sustituido. No obstante, en la mencionada solicitud de patente no se describe ni un solo caso concreto de compuesto en el que las mencionadas posiciones configuren un doble enlace sustituido con un solo atom de halógeno. Además, los intermedios antes mencionados se preparan mediante reaction de Wittig sobre el aldehido precursor.

En la solicitud de patente W092/03414-A se describe el compuesto 1 (S), 3 (R)-bis- (tert-butildimetilsililoxi)-20 (R)-(2, 2-diclorovinil)-9, 10-seco-pregna-5 (E), 7 (E), 10 (19)- trieno como intermedio para obtener analogous de la vitamina D que presentan, al menos, un triple enlace en la cadena lateral en C-20 (se reivindica zambien el correspondiente derivado dibromado), y en el articulo de Calverley et al. (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters), Vol. 3, N° 9, pp. 1841-1844 (1993) se describe con el mismo objetivo, como precursor de alquino, el compuesto de formula (V) (isomer 20 (S) correspondiente).

Estos compuestos dihalogenados, aunque estructuralmente parecidos a los monohalogenoderivados objeto de esta invenci6n, son en realidad diferentes en su estructura, en su síntesis y en su reactividad, ya que dificilmente se pueden obtener, a partir de los diahalogenados, alquenos libres de halogen en un solo paso, lo cual es fácilmente alcanzable a partir de los monohalogenados. Tampoco se han descrito mono-o diyodoalquenilderivados, considerados mas interesantes debido a la mayor reactividad del yodo.

Los autores de la presente invention han descubierto que los nuevos compuestos útiles que poseen un grupo monohalovinilico como cadena lateral unida a C-20 permiten una nueva ruta sintética capaz de proporcionar derivados de la vitamina D, útiles farmacológicamente, con mejores rendimientos y mayor estereo-selectividad, sencillez metodologica y menos subproductos o impurezas. Por ejemplo, estos alquenilmonohaloderivados son suceptibles de ser usados para preparar gran variedad de compuestos organometálicos por substitución del halogen por un metal, los cuales son usados satisfactoriamente para la formation de nuevos enlaces C-C.

Asi pues, el objeto de la presente invention son nuevos compuestos útiles para la obtention de derivados de la vitamina D que poseen un grupo monohalovinilico como cadena lateral unida a C-20.

Edemas, forma zambien parte del objeto de la presente invencion, un procedimiento para preparar dichos compuestos.

Descripcion detallada de ta invencion Los nuevos compuestos responden a la fórmula general (I)

en la que: - X representa un atomo de halogen seleccionado entre cloro, bromo y yodo y - A se selecciona entre cualquiera de los restos que responden a las fórmulas generales (A1), (A2) y (A3) en las que : - Z y Z'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido-OR, en el que el R es un grupo protector de hidroxilo ; en una realización particular, R es cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo descritos en Green TW et al."Protective groups in Organic Synthesis", Tercera Edici6n (1999), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019-9) ; - W representa un dienófilo seleccionado entre SO2 y un compuesto diacilazo tal como 4-fenil-1, 2, 4-triazolina-3, 5-diona o ftalazina-1, 4-diona; y

- Ri. R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halogen, un grupo hidroxilo, eventualmente protegido con un grupo protector de hidroxilo, tal como cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo antes indicados, a) quifo Ci- C6 o alquenilo Ci-Ce, opcionalmente sustituidos con halogen, hidroxilo, ciano o amino; o un grupo dialquil (Ci-C5) éter o alquil (C1-C5) amino.

Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquil" o "alquilo" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Asimismo, el término "alquenilo" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada.

De manera preferida X es un atomo de yodo e, independientemente, zambien resulta preferido que W sea el grupo S02.

Zambien resultan preferidos los compuestos en los que Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halogen e hidroxilo, siendo especialmente preferido el caso en el que R1, R2 y R3 son simultáneamente hidrógeno.

Resultan zambien preferidos los compuestos en los que Z y Z'se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido RO-en el que el grupo protector se selecciona entre los sililéteres y los esteres carboxilicos descritos en el libro de Green TW et al, antes mencionado.

Son especialmente preferidos los compuestos en los que simultáneamente : - X es un atomo de yodo, <BR> <BR> <BR> -W es el grupo SO2<BR> <BR> <BR> <BR> - Ri. R2 y Rs son hidrogeno, - Z y Z'se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido-OR en el. que el grupo protector se selecciona entre los sililéteres y los esteres carboxilicos descritos en el libro de Green TW et al, antes mencionado, Y, en particular, los que responden a las siguientes fórmulas (IA1), (IA2) y (IA3) :

Z Z' IA1 a/IA2a/IA3a TBDMSiO TBDMSiO IA1b/IA2b/IA3b AcO AcO IA1 c/IA2c/IA3c HO HO en las que TBDMS y Ac representan las siglas universalmente aceptadas para, respectivamente, el grupo tert-butildimetilsililo y el grupo acetilo.

Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante la reaction de un aidehido de formula general (VI) en la que A tiene el significado antes expresado, con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr2+), y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de formula (I) deseado.

En el caso de que el aldehido de partida tenga un resto A diferente del que finalmente se desea obtener, el proceso se complementa de la forma siguiente: - cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A1) y se desea obtener el compuesto de formula (I) en el que A es el resto de formula general (A2), el producto obtenido de la reaction del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se hace reaccionar con una base, - cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la formula general (A1) y se desea obtener el compuesto de formula (I) en el que A es el resto de formula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se hace reaccionar, en primer lugar, con una base, y, posteriormente, se somete a irradiación luminica UV o VIS hasta obtener la configuración 5 (Z), y - cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la formula general (A2) y se desea obtener el compuesto de formula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reaction del aldehído con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se somete a irradiación luminica UV o VIS hasta obtener la configuracion 5 (Z), todo ello según se representa en el esquema siguiente:

H C » CHO H CHO H CHO '3 cl H"I H _ H I C R CHR R R R H R R CHR 1 Z Z 1' R3 (VIA1) R3 (VIA2) R3 (VIA3) +2 Cr ; X CH 3 Cf 2'X Cf' g '3 H C., /X H3G. \ X H3 \ X X tfi/x [<X "3r H base Z (5E) S O2 (5E (5Z) R1HC R R HR R 1 2 2 zlil Z'Zilit Z'z, l I z R (IA1) R (IA2) R (IA3) 3 3 Esquema 1 Aunque la reaction de aldehidos con iones metálicos del tipo Cr2+ ya era conocida, no había sido'aplicada hasta la fecha a compuestos esteroideos, y los autores de la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, dicha reaction aplicada a los aldehídos de formula (VI) permite obtener los halovinilderivados de formula (I) con un elevado rendimiento y una estereoselectividad hacia la forma trans entre C-22 y C-23 que puede Ilegar a ser de hasta 98% en el caso de los yodovinilderivados, mientras que los métodos clásicos basados en la reaction de Wittig empleando como reactivo Ph3P=CHX (JACS, 108,7408, 1986) proporcionan rendimientos mas bajos y un grado de estereoselectividad muy inferior. Otros métodos conocidos, tales como la

adición de hidruros metálicos/yodo sobre alquinos obtenidos a partir de aldehídos, son mas complejos y, aunque manifiestan una buena estereoselectividad, la misma no siempre se orienta hacia la obtention de la forma trans entre C-22 y C-23.

Los aldehídos de partida de formula (VI) son conocidos y pueden ser obtenidos mediante los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP78704-A1, en Calverley MJ, Tetrahedron Vol. 43, N° 20, pp. 4609-4619 (1987), en DeLuca et al. Tetrahedron Letters, Vol. 28, N° 49, pp. 6129-6132 (1987) y en DeLuca et al. J. Org. Chem. 1988,53, 3450-3457.

La reaction de los aldehidos de formula (VI) con el haloformo en presencia de sales bivalentes de cromo puede ser efectuada en un disolvente polar aprótico, preferiblemente del tipo eter y mas preferiblemente en tetrahidrofurano (THF), a una temperatura comprendida entre-50°C y +30°C.

La sal de cromo bivalente preferida es el cloruro de Cr2+ (CrCI2), aunque zambien puede ser utilizada una sal obtenida in situ a partir de una sal de cromo trivalente, mediante reduction de la misma con: un hidruro metálico, tal como por ejemplo el hidruro de aluminio y litio (LiAIH4) ; tetrakis (dimetilaminoetileno) ; electroreducción ; y manganeso metalico-estos ultimo en presencia de clorotrimetilsilano- o bien utilizando cloruro de cromo (CrCl2) en pequenas cantidades que se regeneran con el sistema Mn/clorotrimetilsilano.

Los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de formula general (A2) pueden zambien obtenerse a partir de los compuestos de formula (I) en los que A es el resto de formula general (A1), mediante la eliminación del dienofilo W por tratamiento con una base cuando este es SO2. A la inversa, los compuestos de fórmula general (IA1) pueden zambien obtenerse a partir de (IA2) y (IA3) por reaction con S02 liquido a-10°C.

Por su parte, los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de formula general (A3), con configuracion 5 (Z), pueden zambien obtenerse a partir de los compuestos de formula (I) en los que A es el resto de formula general (A2), que poseen configuracion 5 (E), mediante irradiación luminica. La irradiación puede

Ilevarse a cabo en presencia de yodo o de seleniuro de difenilo y luz difusa, o bien en presencia de fotosensibilizadores derivados de antraceno, acridina o fenacina y luz ultravioleta. En todos estos casos se obtienen mezclas cisltrans en diferentes proporciones.

Los compuestos de formula (I) en los que Z y/o Z'son grupos hidroxilo protegidos (- OR) pueden ser transformados en los grupos hidroxilo libres mediante cualquiera de las técnicas de desprotección bien conocidas por el experto, por ejemplo las descritas en el libro de Green TW antes citado. Dichos grupos hidroxilo libres pueden a su vez volver a ser protegidos o ser acilados, si asi se desea, mediante técnicas convencionales bien conocidas por el experto, todo ello sin afectar al grupo halovinilo unido a C-20.

Como ruta sintética resulta preferida la que partiendo de (VIA1) rinde (IA1) y despues (IA2) 6 (IA3). En la obtention de los aldehfdos (VIA2) y (VIA3) siempre se produce cierta racemización en el carbono C-20. En la ruta antes mencionada, uno de los objetivos de esta invencion, no se produce racemización en C-20 en ningun paso, lo que constituye una ventaja, ya que no hay que realizar costosas etapas de purificacion. Cuando se obtienen nuevos compuestos a partir de los aldehidos (VIA2) o (VIA3), normalmente se utilizan los aldehidos crudos, pero la purificación tiene que Ilevarse a cabo más adelante en los productos de reaction que se obtengan con estos aldehídos. Por el contrario, los procesos de purificacion serin innecesarios cuando los compuestos se preparen a partir de los yododerivados obtenidos y descritos en esta invencion, puesto que en el proceso de obtention de dichos yododerivados, no se produce racemización en C-20 y, por consiguiente, se parte de yododerivados estereoquimicamente puros.

Como ventaja adicional, cabe resaltar, como ha sido indicado antes, que el doble enlace halogenovinilico que se forma es trans, frente a otros métodos que dan mezclas cis/trans en mayor o menor proporción.

En otro aspecto, la invention se relaciona con el uso de dichos compuestos de formula general (VI) para obtener un compuesto de formula general (I).

EJEMPLOS Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, 8) se han realizado a 300 y 200 MHz en solution de CDC13 usando TMS o CHCI3 de standard interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz (s=singulete, d=doblete, t=triplete, dd=doble doblete, AB=sistema AB, m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias senates).

Los espectros de infrarrojos (IR) se han realizado mediante pastillas de KBr y se dan solo la frecuencias mas intensas o caracteristicas en cm-1.

La cromatografia analítica de alta presion (HPLC) se ha realizado con una columna de fase normal : Hypersil de 5 micras y 4, 6x100 mm y como eluyentes mezclas de hexano y dicloroetano o acetato de etilo, dependiendo del tipo de compuesto a eluir y a analizar.

La cromatografia preparativa de alta pression se ha realizado en una columna Microporasil de 10x250 mm o en PrePac Waters con cartuchos de Sílicagel de 40x100 mm.

La cromatografía de capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254.

La cromatograffa preparativa flash se ha realizado con Sílicagel de 60 A y 35-70 micras y a una pression de 0,75-1, 0 atmósferas.

Las reacciones fotoqufmicas con luz ultravioleta se han realizado con una ampara TQ 500 Z2 Heraeus.

Las disoluciones se han secado sobre sulfato sódico anhidro conteniendo un 5% de Na2SO4 anhidro y un 5% de K2CO3 anhidro; se han filtrado y se han concentrado en un evaporador rotatorio.

DMAP significa: dimetilaminopiridina.

EBM significa: eter t-butilmetílico.

TBDMS: tert-butildimetilsilil.

Las reacciones se han llevado a cabo siempre con la mayor ausencia posible de luz, para evitar isomerizaciones cisltrans.

Todas las reacciones se han realizado en atmósfera de nitrogen, siendo necesario excluir totalmente la presencia de 02 y H2O en las reacciones que interviene el Cr+2, debiendose incluso, pesar el reactivo en atmósfera de nitrogen.

Eiemplo 1 Preparacion del compuesto de fórmula (IA1 a) (VIA1) (IA1a) (R1,R3=H; Y=SO2; Z,Z'=TBDMSO-) A un reactor conteniendo 3,0 g de CrCl2 y 15 ml de THF se añade una di-solución de 2,37 g del aldehído (VIA1) y 2,92 g de 13CH en 15 mi de THF, mediante una cánula y presion de N2, con rigurosa exclusión del oxigeno y humedad. La pression se regula para que la velocidad de adición sea tal que la temperatura se mantenga'entre.-5 y + 5°C. Acabada la adición se mantiene esta temperatura hasta que un control por TLC indica prácticamente la desaparición del aldehido (usualmente 2-3 horas). Entonces se anaden 40 ml de hexano y 40 mi de saluera, se agita 20 minutos y se deja decantar (manteniendo atmósfera de N2).

Se separa la fase superior y se seca sobre Na2SO4 anhidro conteniendo un 10% de sulfito sódico y finalmente se filtra por sílicagel flash, eluyendo con hexano/THF al 10%. Las fracciones que contienen el producto se reinen y se rotavaporan a 40°C, obteniéndose una masa cristalina amarilla. Esta se disuelve

en Hexano/CI2CH2 4: 1 y se cromatografia sobre Sílicagel, eluyendo con mezclas de hexano/Cl2CH2, empezando por 4: 1 y acabando con C12CH2 puro. Las fracciones que contienen los dos aductos isomers se reunen y se rotavaporan, obteniéndose 2,28 g (rendimiento 80%) de un sólido cristalino blanco.

1H RMN (CDCI3) : isomer S (C-6): 0,07 y 0,08 (s, 12H (CH3Si)), 0,66 (s, 3H (C-18), 0,87 y 0,89 (2s, 18H ((CH3)3C)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21) ), 3,60 y 3,94 (AB, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,18 (m, 1H (C-3) ), 4,37 (m, 1H (C-1)), 4,64 y 4, 71 (AB, J: 10 Hz, 2H (C-6/C-7), 5,94 (d, J: 14,2 Hz (C-23) ), 6,35 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz (C-22) ) ppm. isomer R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm.

IR (KBr): 1324 y 1095 cm-1 (SO2), 1260,837 y 724 cm-1 (grupos TBDMS) y 968 cm-1 (CH=CHI trans).

Eiemplo 2 Preparacion del compuesto de formula (IA1b) Por el mismo procedimiento del Ejemplo 1 se obtiene el compuesto (IA1 b) a partir del correspondiente aldehído.

1H RMN (CDCI3) : isomer S (C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,06 y 2,08 (2s, 2x3H (COOCH3)), 3,75 (qAB, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,70 (m, 2H (C-6 + C-7) ), 5,18 (m, 1H (C-3) ), 5,48 (m, 1H (C-1) ), 5,94 (d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23), 6,35 y 6,38 (dd, J: 14,4 Hz (C-22) ) ppm. isomer R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm.

IR (KBr): 1738 (CO), 1317 y 1038 cm-1 (SO2), 1236 cm-1 (C-O), 953 cm~1 (CH=CHI trans) cm-1.

Ejemplo 3 Preparacion del compuesto de formula (IA2a)

(IA1 a) (IA2a) A un baton calentado a 80°C y conteniendo una mezcla de 3 g de NaHCO3 y 21 ml de DMF se anaden 3 g de compuesto de formula (IA1a) y se mantiene esta temperatura hasta que se haya consumido prácticamente todo el producto de partida (1,30-3 horas, usualmente). Acabada la reaction se enfria hasta- 10°C, se filtran los cristales y se lavan con DMF fría.

La masa cristalina se reparte entre hexano y agua, se separa la fase superior y se lava con saluera y con tiosulfato sódico, se seca y se concentra, obteniéndose 2,47 g (rendimiento 90%) de un sólido cristalino blanco.

1H RMN (CDCl3) : 0,061 (s, 12H (CH3-Si), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,86 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21), 4,22 (m, 1H (C-3) ), 4,52 (m, 1H (C-1) ), 4,94 y 4,95 (dd, J=2,1 Hz, 1H (C-19)), 4,98 (d, J: 1,6 Hz, 1H ((C-19)), 582 (d, J: 11,48 1H (C-7) ), 5,93 (d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23) ), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,4 Hz, 1H (C-22) ), 6,45 (d, J: 11,2 Hz, 1 H (C-6) ) ppm.

IR (KBr): 1251,834 y 724 cm-1 (grupos TBDMS), 1120 cm-1 (C-O), 960cm' (CH= CH-I trans), 903 cm-1 (C=CH2).

Eiemplo 4 Preparación del compuesto de f6rmula (IA2b) Por el mismo procedimiento del Ejemplo 3 se obtiene el compuesto (IA2b) a partir del compuesto (IA1 b).

Los datos espectrales se adjuntan en el Ejemplo 7.

Ejemplo 5 Preparacion de ! compuesto de formula (IA3a) (tA2a) (IA3a) Una disolución de 6,2 g del compuesto (IA2a), 1,24 g de antraceno y 100 microlitos de trietilamina en 700 ml de tolueno se irradia con luz UV durante 45 min a temperatura ambiente pasando una fuerte corriente de N2 a través de la solución.

Acabada la reaction se filtra, se concentra, se disuelve en 50 ml de pentano y 50 ml de hexano y se deja a-10°C para que cristalice el antraceno. Se filtra y se concentra, obteniéndose una espuma que se disuelve en hexano y se purifica por cromatografia semipreparativa eluyendo con hexano/diclorometano (6%), obteniéndose 3,1 g (50%) del compuesto (IA3a) en forma de sólido cristalino y 1,36 g (22%) del compuesto de partida (IA2a).

1H RMN (CDCI3) : 0,060 (s, 12H, (CH3-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18) ), 0,87 (s, 18H, ((CH3)3C), 1,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21) ), 4,19 (m, 1H (C-3) ), 4,37 (m, 1H (C-1) ),

4,86 (d, J: 2,4 Hz, 1H (C-19), 5,18 (d, J: 1,8 Hz, 1H (C-19)), 5,92 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23) ), 6,01 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7) ), 6,23 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6) ), 6,35 y 6,40 (dd, J: 14, 2 Hz, 1 H (C-22) ) ppm.

IR (KBr): 1255,1084 cm-1 (banda ancha que incluye la tensión C-O), 837 y 724 cm-1 (grupos TBDMS), 960 cm~1 (CH=CHI trans) y 908 cm-1 (C=CH2).

Eiemplo 6 Preparacion del compuesto de formula (IA2c) (IA2a) (IA2c) Una disolución de 2,09 g del compuesto (IA2a) en 30 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF, se calienta a 60°C durante 50 minutos. Se reparte entre 200 ml de EBM y 200 ml de saluera y la fase organic separada se lava con 2x200 ml solución de bicarbonato sódico, se seca y se concentra. El crudo resultante se purifica por cromatografia flash, eluyendo con hexano/EBM 1: 1 y después con EBM.

Las fracciohes que contienen el compuesto (IA2c) se reunen y se concentran dando 1,50 g (rendimiento 91 %) de un sólido blanco.

1H RMN (CDCl3 + 5% CD30D) : 0,57 (s, 3H (C-18)), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,23 (m, 1H (C-3) ), 4,50 (m, 1H (C-13)), 4,98 (b. a., 1H (C-19)), 5,13 (d, J: 1,5 Hz, 1H (C-19)), 5,88 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7) ), 5,94 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23) ), 6,37 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C-22) ), 6,57 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6) ) ppm.

IR (KBr): 3600-3100 cm-1 (OH), 1048 y 1027 cm-1 (C-O), 950 cm-1 (CH=CHI trans), 895 cm~1 (C=CH2).

Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero cis (IA3c) a partir del correspondiente cis (IA3a).

1H RMN (CDC13 + 5% CD30D) : 0,55 (s, 3H (C-18)), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21), 4,23 (m, 1H (C-3) ), 4,43 (m, 1H (C-1) ), 4,99 (b. a., 1H (C-19)), 5,33 (b. a., 1H (C- 19) ), 5,93 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23) ), 6,01 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7) ), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C-22) ), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6) ) ppm.

IR (KBr): 3550-3100 cm-1 (OH), 1060 y 1029 cm-1 (C-O), 958 cm-1 (CH=CHI trans), 898 cm~1 (C=CH2).

Ejemplo 7 Preparación del compuesto de formula (IA2b) (IA2c) (IA2b) A una mezcla de 1,56 g del compuesto (IA2c), 0,25 g de DMAP y 2 ml de Et3N, en 25 ml de OzCHs se le añaden 2 ml de anhfdrido acetic y se agita 30 min. Se reparte entre 150 ml de EBM y saluera y la fase organic se lava con solution de NH4CI, con soluci6n de NH40H diluida, se seca y se concentra. EI crudo resultante se purifica por cromatografia de flash, eluyendo con mezclas de Hexano/Cl2CH2 de 3: 1 hasta Cl2CH2 puro, obteniéndose 1,65 g (rendimiento 91%) de una espuma blanca.

1H RMN (CDCL3) : 0,55 (S, 3H (C-18)), 1,05 (D, J: 6,6 HZ, 3H (C-21) ), 2,03 (S, 3H, COCH3 (C-1) ), 2,05 (S, 3H, COCH3 (C-3) ), 4,97 (S, 1H (C-19)), 5,18 (M, 1H (C- 31) ), 5,19 (S, 1H (C-19)), 5,56 Y 5,58 (DD, J: 5,8 HZ, 1H (C-1) ), 5,81 (D, J: 11,4 HZ, 1H (C-7) ), 5,94 (D, J: 14,2 HZ, 1H (C-23) ), 6,36 Y 6,41 (DD, J: 14,2 HZ, 1H (C-22) ), 6,54 (D, J: 11,4 HZ, 1 H (C-6) ) PPM.

IR (KBr): 1735 cm-1 (C=O), 1233 cm-1, 1025 cm-1 (C-O), 955 cm-1 (C=Cl), 896 cm~ (C=CH2).

Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero cis (IA3b) a partir del correspondiente cis (IA3c).

'H RMN (CDCI3) : 0,52 (s, 3H (C-18) ), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21) ), 2,05 (s, 3H, COCH3 (C-1) ), 2,06 (s, 3H, COCH3 (C-3) ), 5,03 (b. a, 1H (C-19)), 5,18 (m, 1H (C-3) ), 5,30 (b. a. 1H (C-19)), 5,46 (m, 1H (C-1) ), 5,91 (d, J: 14, 2 Hz, 1H (C-23) ), 5,96 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7) ), 6,35 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6) ), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C- 22) ) ppm IR (KBr): 1735 cm-1 (C=O), 1233 cm-1 y 1025 cm-1 (C-O), 957 cm-1 (CH=CHI trans), 897 cm-1 (C=CH2).

Eiemplo 8 Preparacion del compuesto de f6rmula (lA1c) 3,0 g del compuesto (IA2c) disueltos en 3 ml de Cl2CH2 y 0,5 ml de etanol se anaden a 10 ml de S02 liquido a una temperatura de-20°C. Se deja subir la temperatura hasta-10°C y se mantiene una hora a esa temperatura. Se destila el S02 y los disolventes y se obtiene el compuesto (IA2c) en forma de espuma blanca-amarillenta.

1H RMN (CDCI3+ 5% CD30D) : isomer S (C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21) ), 3,86 (qAB, J: 15,6 Hz, 2H (C-19)), 4,22 (m, 1H (C-3) ), 4,38 (m, 1H (C-1) ) 4,70 (qAB, J: 10,2 Hz, 2H (C-6 + C-7) ), 5,94 (d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,4 Hz (C-22) ) ppm.

isomer R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm.

IR (KBr): 3700-3000 (OH), 1305 y 1055 cm-1 (SO2), 1113 cm-1 (C-O), 957 cm~ (CH=CHI trans) cm-1.

Ejemplo 9 Preparacion de los compuestos de formula (IA2a) v (IA3a) (VIA2) (IA2a) (IA3a) (R1,R3=H ; Z, Z'=TBDMSO) A una suspension de 3,0 g de cloruro de cromo en 20 ml de THF anhidro enfriado a 0°C, se le panade gota a gota una solution de 2,30 g del aldehido (VIA2) y 3,14 g de yodoformo en 10 ml de THF anhidro. Cuando ha desaparecido el aldehido (TLC, hexano/eter dietilico 95: 5, usualmente 2-3 horas) se anade NH4Cl y se extrae con hexano. Se seca y se concentra a sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografia flash eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/CI2CH2 (del 2% al 50%).

Se obtienen 2,08 g (rendimiento 75%) de una mezcla de yododerivados trans/cis aproximadamente 2: 1.

La mezcla se disuelve en hexano y se purifica por cromatografia semipreparativa eluyendo con hexano/diclorometano (6%), obteniéndose 0,62 g de compuesto (IA3a) y 1,41 g de compuesto (IA2a).