Die Erfindung betrifft eine neue, kristalline Modifikation der Verbindung (2)-11 ß- [4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3- on (Formel I).

Verbindung I ist beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 als Progesteron-Antagonist zur Auslösung von Aborten, für die Menstruationsauslösung, die Geburtseinleitung, die postcoitale Fertilitätskontrolle, die Behandlung der Endometriose, hormoneller Unregelmäßigkeiten sowie hormonabhängiger Karzinome. Verbindung I kann nach dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404 283 oder nach dem in den Europäischen Patenten Nr. 0532562 und Nr. 0532565 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die dort beschriebenen Verfahren liefern Verbindung t als weißen Schaum.

Es wurde nun gefunden, daß die Kristallisation von Verbindung I aus einer Vielzahl von organischen Lösemitteln (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, -Butyl methylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat) und Lösemittelgemischen (z. B. Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2- Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, ^• Butylmethylether/Dichlormethan) zu Solvaten mit dem jeweiligen Kristallisationslösemittel in einem nicht stöchiometrischen und nicht reproduzierbaren Verhältnis führt. Durch

Trocknung der so gewonnenen Kristallisate (z. B. 7 Tage 100°C, 200 mbar) wird in allen Fällen das Restlösemittel nicht vollständig entfernt. Gleichzeitig wird bei diesem Trocknungsvorgang die Kristallstruktur zerstört und man erhält teilweise oder vollständig amorphes Material sowie Zersetzungsprodukte.

Das NichtVorhandensein einer einheitlichen, reproduzierbar erhältlichen Kristallmodifikation eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist für die Entwicklung eines validierten Herstellverfahrens, für die Qualitätskontrolle, für die behördliche Zulassung und für die galenische Zubereitung ein erhebliches Hindernis.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine kristalline Ansolvat- Form von Verbindung I und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Es wurde nunmehr gefunden, daß sich das Ansolvat der Verbindung I erhalten läßt, indem ein Kristallisat der Verbindung I durch Erwärmen in Wasser vom Kristallisationslösemittel befreit wird.

Unter Kristallisat wird ganz allgemein eine aus einem organischen Lösemittel erhaltene feste Form der Verbindung I verstanden.

Vorzugsweise findet die Kristallisation aus einem der oben genannten Lösemittel oder Lösemittelgemische statt, nämlich aus Methanol, Ethanol, 2- Propanol, Butylmethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Aceton, Isopropylacetat sowie Ethanol/Ethylacetat, 2-Propanol/Wasser, 2- Propanol/Diisopropylether, 2-Propanol/2-Butanon, 2-Butanon/Wasser, Hexan/Aceton, Hexan/Ethylacetat, Butylmethylether/Dichlormethan. Insbesondere wird die Kristallisation der Verbindung I aus 2- Propanol/Diisopropylether vorgenommen.

Eine weitere Variante des vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahrens sieht nach der Kristallisation ein vier- bis zwölfstündiges Erwärmen des Kristallisats in Wasser vor. Eine sechs- bis achtstündige Erwärmung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.

Gemäß einer bevorzugten Variante dieses erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Erwärmung des Kristallisats bei einer Temperatur von 55 bis 100°C durchgeführt.

Als besonders bevorzugter Temperaturbereich gelten erfindungsgemäß 70 bis 75°C.

Die Isolierung des Ansolvats gelingt auch durch Fällen einer Lösung der Substanz in einem wassermischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol in Wasser, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 90°C. Dabei wird so vorgegangen, daß eine Lösung einer größeren Menge Rohprodukts der Verbindung I in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, einer Suspension einer geringen Menge des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Ansolvats in Wasser schrittweise zudosiert wird.

Die beschriebene Festkörperform ist das einzige bisher bekannte und reproduzierbar herstellbare kristalline Ansolvat der Verbindung I. Das Ansolvat eignet sich insbesondere zur galenischen Verarbeitung nach an sich bekannten Verfahren zu Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen sowie zur Verwendung in intrauterinen Systemen oder intravaginalen Freisetzungssystemen (lUDs, beispielsweise Mirena®, Vaginalringe, etc.).

Das kristalline Ansolvat von Verbindung I läßt sich für alle die bereits in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 404283 erwähnten Indikationen, für die

Empfängnisverhütung (WO-A 93/23020, korrespondierend zu USP 5,439,913;

WO-A 93/21972) sowie in allen anderen, kompetitiven Progesteronantagonisten offenstehenden Indikationen einsetzen. Weitere Anwendungsgebiete auf dem

Gebiet der Gynäkologie sind die Hormonersatz-Therapie (HRT) in Verbindung mit einem Estrogen (WO-A 93/17686, WO-A 94/18983), die Behandlung und

Prävention mit einer Dysmenorrhoe einhergehender Beschwerden (EP-A 0 266

303) sowie die Behandlung von Myomen.

Die Verbindung kann auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen

Verbindungen (Behandlung hormonabhängiger Tumoren: EP-A 0 310 542; für die Geburtseinleitung, für den Schwangerschaftsabbruch und die Behandlung gynäkologischer Störungen: EP-A 0 310 541 ; und für die weibliche

Fertilitätskontrolle: WO-A 96/19997) verwendet werden.

Das kristalline Ansolvat von Verbindung I wurde mit Röntgenpulverdiffraktometrie, IR-Spektroskopie und

Differenzthermoanalyse/Thermogravimetrie charakterisiert.

Die Pulverdiagramme wurden mit einem STADI P Pulverdiffraktometer (Stoe) in Transmission aufgenommen. Es wurde Germanium-monochromatisierte CuKα _r Strahlung (λ = 1 ,540598 Ä) verwendet. Die Messung erfolgte mit einem linearen ortsempfindlichen Zähler, der eine Winkelauflösung von 0,08° besitzt. Figur 1 zeigt das Röntgenpul verdiffraktogramm des Ansolvats. In Tabelle 1 sind die D- Werte und relativen Intensitäten der stärksten Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm zusammengestellt. Die Intensitäten können aufgrund von Textureffekten variieren. Das Ansolvat kristallisiert in einer orthorhombischen Elementarzelle mit den folgenden Gitterparametern: a = 6,64 Ä, b = 17,80 Ä und c = 21 ,80 Ä.

Tabelle 1 : Röntgenpulverdiffraktometriedaten des Ansolvats D-Werte und relative Intensitäten

Figur 2 zeigt das IR-Spektrum (Nujol-Präparation) des Ansolvats. Im gezeigten Spektrum sind die starken Absorptionsbanden des Nujols in den Bereichen 2985 - 2820 cm" ¹ , 1475 - 1440 cm" ¹ und 1392...1352 cm ^"1 durch gerade Linien ersetzt. Die Darstellung erfolgt in Transmission. Die wichtigsten Banden zur Charakterisierung der Substanz sind:

3415 crrr ¹ , 3339 cm ^-1 OH Streckschwingungen

1652 cm ^-1 Keton Streckschwingung

1614 cm ^-1 , 1562 cnr ¹ , 1520 cnr ¹ aromatische und olefinische Doppel¬ bindungen Streckschwingungen

1053 cm" ¹ , 1014 cm- ¹ C-O Streckschwingung von Alkoholen

814 cm ^*1 aromatische =C-H Biegeschwingung

Die Differenzthermoanalyse-Messungen (DTA) mit einer Heizrate von 5 K/min ergaben einen Schmelzpunkt (Onset-Temperatur der Schmelzendotherme) von 168°C bis 173°C für das Ansolvat (Fig. 3).

Die dazu simultan durchgeführte thermogravimetrische Messung (TG) zeigte keinen Masseverlust durch Lösemittelabgabe (Fig. 3).

Beispielhaft sind das Röntgenpulverdiffraktogramm (Fig. 4), das IR-Spektrum (Fig. 5) und das DTA/TG-Thermogramm (Fig. 6) eines Solvats, das durch Kristallisation des nach dem Stand der Technik hergestellten Schaumes von Verbindung I erhalten wurde, dargestellt. Die in den Figuren 3, 4 und 5 gezeigten Spektren beziehen sich auf eine Charge, die aus einer

Hexan/Aceton-Mischung kristallisiert wurde. Eine Kristallisation aus anderen Lösemitteln bzw. Lösemittel gern ischen liefert auch andere Solvate, die entsprechend durch andere Spektren charakterisiert sind. Die Solvate besitzen meistens keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern schmelzen in einem sehr breiten Temperaturintervall.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

26,6 g chromatographiertes (Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (Herstellung siehe EP 0404283) werden unter Stickstoff in 106 ml 2-Propanol und 212 ml Diisopropylether in der Siedehitze gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Man erhält 22,1 g Kristallisat und 3,14 g Mutterlauge. Anschließend werden die Kristalle zur Entfernung der Restlösemittel in 1000 ml Wasser unter Stickstoff über Nacht auf 75°C erwärmt. Nach dem Abfiltrieren wird über Nacht bei 50°C im Trockenschrank am Vakuum (200 mbar) getrocknet. Es werden 21 ,99 g Ansolvat erhalten.

[α] ^< f = +106,8° (c = 0,500; CHCI ₃ )

Beispiel 2 75 g (Z) -11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form des Ansolvats) werden in 100 I Wasser bei 80°C unter Stickstoff erwärmt. Zu dieser Suspension werden 5 I einer Lösung von 1 ,61 kg (2)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3- hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on (in der Form des Rohprodukts) in 50 1 Methanol zudosiert. Nach 1 h bei dieser Temperatur wird die restliche Lösung innerhalb von 1 h zudosiert, wobei die Innentemperatur auf etwa 60°C abfällt. Es wird vorsichtig Vakuum angelegt und das Methanol abdestilliert, um die Fällung zu vervollständigen. Nach Abdestillieren des Methanols wird mit Stickstoff belüftet und die Suspension noch 2 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 1 ,50 kg Ansolvat