1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇酯类化合物及

其制备方法和应用 相关申请的交叉引用

本申请要求 2012年 10月 9日递交的中国专利申请号为 201210378868.6 和 201210378968.9的专利申请的权益， 在此将其全部内容引入作为参考。 技术领域

本发明属于有机化学领域， 具体涉及一种新的 1-氰基 -1- ( 7-甲氧基 -1 -萘基） 甲醇酯类化合物及其制备方法和应用。 皆景技术

阿戈美拉汀 （N-[2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙基]乙酰胺） ， 结构式如 III 所示，是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗 抑郁药，其独特的作用靶点， 使患者在治 又提高了睡眠质量。

其关键中间体： 结构式 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺， 通过乙酸 酐酰化后即可得到阿戈美拉汀。 关于 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺的制备方 法， 已有多篇文献报道， 常见的合成路线有以下几种：

路线一： （中国发明专利说明书， 授权公告号 CN101709036B) 天津药物研究院以结构式 V的 2- ( 7-甲氧基- 1 -萘基）乙酰胺为起始原 料， 在有机溶媒、 还原剂和路易斯酸的存在下， 经一步反应， 还原得到结 构式 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺， 及其盐酸盐。

该专利方法有以下缺点：

( 1 )对水分要求极高， 因为使用的路易斯酸——三氟化硼乙醚在空 气中遇湿气立即水解， 分解成剧毒的氟化氢烟雾， 不利于安全操作。

( 2 )收率不高， 只有 72.2%。 并且反应各种原料价格较高， 不适合工 业生产。

路线二： （中国发明专利说明书， 授权公告号 CN1321106C , 以及欧 洲专利申请， 公开号 EP0447285 )

法国瑟维尔实验室公开的阿戈美拉汀的制备方 法， 由结构式 VI的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙腈经雷尼镍催化， 在氨水， 乙醇的存在下经高压加 氢 IV的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺。

VI IV

该方法存在的缺陷为： 加氢还原反应必须在高压下（ 3Mpa )进行， 对 生产设备要求较高， 不利于规模工业化生产。 并且还伴随着生成如结构式 VII的偶联副产物， 其性质与 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺相似， 很难纯化。 发明内容

因此， 本发明针对现有技术的不足， 提供一种新化合物， 其在温和条件 下经雷尼镍的催化还原即可得到阿戈美拉汀的 关键中间体 1- ( 7-甲氧基 -1- 萘基） 乙胺， 反应副产物少， 易于纯化。 随着该新化合物的应用， 也带来了 一种阿戈美拉汀新的合成方法。该合成方法具 有合成路线短，反应条件筒单， 原料价廉易得， 反应条件温和， 环境友好， 产品收率和纯度高等优点， 尤适 于大规模工业化生产。

为了实现上述发明目的， 本发明采用如下的技术方案：

一种结构式 I的化合物，

I 其中 R为曱基、 乙基、 丙基。

本发明的一个目的在于， 提供所述的结构式 I化合物的制备方法： 结构 式 Π的化合物在芳构化试剂的存在下， 与有机酸反应， 得到所述结构式 I的 化合物。

I]

优选的，所述芳构化试剂与结构式 II的化合物的摩尔比为 1-10: 1; 更优 选的， 所述芳构化试剂与结构式 II的化合物的摩尔比为 2-2. 5: 1。

优选的， 所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌 ； 更优选的， 所 述芳构化试剂为四氯苯醌。

优选的， 所述有机酸选自乙酸， 丙酸和正丁酸中的一种。

本发明的另一个目的在于， 提供结构式 I的化合物在制备结构式 IV的 阿戈美拉汀关键中间体 2- ( 7-曱氧基- 1-萘基） 乙胺中的应用： 所述结构式 I的化合物在含氨的 C _r C ₄ 脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢还原， 得到所 述 2_ ( 7_曱氧基-1-

IV

其中 R为曱基、 乙基或丙基。

优选的， 所述加氢还原反应的压力为 0. l-2Mpa; 更优选的， 所述加氢还

3

替换页 （细则第 26条） 原反应的压力为 0. 3-0. 8 Mpa。

所述 d- 脂肪醇选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇 或叔丁醇； 更优选的， 所述 c _r c ₄ 脂肪醇为乙醇。

本发明还有一个目的在于， 提供一种阿戈美拉汀的合成方法， 包括由 所述结构式 I的化合物在含氨的 C _r C ₄ 脂肪醇中， 在雷尼镍的催化下加氢 还原制备所述结构 IV的 2- ( 7-曱氧基 -1-蔡基） 乙胺，

IV

其中 R为甲基、 乙基或丙基。

优选的， 加氢还原反应的压力为 0.1 -2Mpa; 更优选为 0.3-0.8 Mpa。 优选的， 所述 d-C ₄ 脂肪醇选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇； 更优选为乙醇。

本发明所述阿戈美拉汀的合成方法，还包括结 构式 VIII的 7-甲氧基 -1· 萘满酮，

VIII

氢化钠催化下， 在非质子极性溶剂中与腈曱基磷酸二曱酯反应 ， 生成结 构式 II的 ( ⁷ -曱氧基 - ³ , ⁴ _二氢- ² H-萘 -1-亚基）乙腈，

优选的， 所述非质子极性溶剂为 N, N-二曱基曱酰胺、 N， N-二甲基乙 酰胺、 乙二醇二甲醚、 二甲基亚砜或环丁砜； 更优选为乙二醇二曱醚。

本发明所述阿戈美拉汀合成方法， 还包括 2- ( 7-甲氧基小萘基） 乙胺 与乙酸酐反应， 生成阿戈美拉汀， 并以固体形式分离出来。

替换页 （细则第 26条) 作为本发明的一个优选的实施方案， 一种阿戈美拉汀的制备方法， 具体 包括如下步骤：

1 )反应容器中投入乙二醇二甲醚， 氢化钠， 温度控制在 15 ±2°C, 加入 结构式 4的化合物， 滴加腈甲基碑酸二甲酯， 3-4小时滴完，控制温度 10 °C, 搅拌 15小时， 冷却至 5°C以下， 緩慢加入少量水， 将剩余的氢化钠反应完， 再滴入 10%的盐酸溶液调 PH至 5-6, 加入二氯甲烷萃取， 有机层减压浓缩至 干， 残留物加入乙醇升温溶解， 冷却结晶， 过滤， 得到 （7-甲氧基 -3, 4-二 氢- 2H -萘 _1_亚基）乙腈；

2 )反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤 1制备的（7-甲氧基 _3， 4- 二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈， 搅拌， 加热至回流， 反应 12小时， 冷至室温， 减压蒸留反应液， 残留物加入甲苯溶解， 过滤， 滤液用 5%的亚^ £酸钠溶液洗 涤， 再用水洗涤， 过滤， 分层， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入乙醇溶解， 搅 拌， 冷却结晶， 过滤， 得到 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯；

3) 高压釜中投入步骤 2制备的 1 -氰基 _1_ ( ⁷ _甲氧基 _1_萘基） 甲醇乙 酸酯， 雷尼镍， 乙醇，氨水， 氮气置换，通入氢气，控制压力在 0.3-0.8 Mpa, 温度 40-60°C, 反应 7小时， 反应液冷却， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩 至干， 加入甲苯和水洗涤， 分层， 甲苯层再加入饱和食盐水洗涤， 分层， 甲 苯层减压浓缩得到 1- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺；

4 )反应容器中投入甲苯、 三乙胺以及步骤 3制备的 2_ ( 7_甲氧基 _1_ 萘基） 乙胺， 在温度 30°C以下緩慢滴加乙酸酐， 滴毕后于 20-30°C反应 5小 时， 反应结束后滴入水， 水解掉剩余的乙酸酐， 过滤， 滤饼水洗至 PH=7, 滤 液的甲苯层水洗至 PH=7, 合并滤饼和所述滤液的甲苯层， 减压浓缩至干， 残 留物加入甲苯， 升温回流溶清， 冷至 0-5°C, 结晶， 过滤， 滤饼烘干得到所 述阿戈美拉汀。

本发明涉及的反应路线如下所示：

本发明所述结构式 I的化合物， 经一步反应得到结构式 IV的 1- ( 7-甲 氧基 -1-萘基） 乙胺， 收率高， 平均收率在 95%以上； 反应温和， 对压力要求 不高， 在 0. 3-0. 8Mpa下， 即可进行反应； 反应产物比较单一， 没有结构式 VI I的偶联副产物， 后处理筒单， 反应收率高。 将其应用于阿戈美拉汀的合 成， 终产物阿戈美拉汀的纯度高 （>99. 5% ) , 适于大规模工业化生产。 附图说明

以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中：

图 1 : 实施例 8合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。

图 2: 实施例 9合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。

图 3 : 实施例 10合成的阿戈美拉汀的 HPLC图谱， 其中 1号峰是阿戈 美拉汀的吸收峰。 实施发明的最佳方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的 详细描述， 给出的实施 例仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 实施例 1 (7-甲氧基 -3 , ⁴ -二氢 - ² H-萘- 1 -亚基）乙腈的制备

1000ml的四口瓶中投入乙二醇二甲醚 200ml,钠氢 17.0 g ( 0.71mol ) , 控制温度 15±2 °C , 加入 7-甲氧基 -1-萘满酮 50g(0.28mol), 搅拌 30分钟， 反应液在 15 °C下滴加腈甲基磷酸二乙酯 70.4g ( 0.40mol ) , 3-4小时滴毕， 控温 10°C, 搅拌反应 15小时， 检测反应完全， 反应液冷至 5°C以下， 緩 慢滴加水 200ml, 30分钟滴毕， 再用盐酸调 PH至 5-6, 加入二氯甲烷 2x100ml萃取两次， 有机层减压浓缩至干， 残留物加入 95%乙醇 200ml, 升温溶解， 搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌结晶 2小时， 过滤， 40°C鼓风 烘干得到目标产物 56.3g,收率 89%, 纯度 99.1%。 实施例 2 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯的制备

反应瓶中投入四氯苯醌 85.30g (0.35mol) , 冰乙酸 600ml, 搅拌， 加 入实施例 1得到的（ ⁷ -甲氧 - ³ , ⁴ -二氢 - ² H-萘 -1-亚基）乙腈 30g(0.1 ⁵ mol),搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 冷至室温， 减压蒸微反应液， 回收乙 酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小时， 过滤， 滤液用 2x200ml的 5% 的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次， 再用 2x100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙醇， 室温搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到目标化合物 34.6g, 收率 90%, GC纯度 99.9%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 52.16(s, 3H), 4.39 ( s, 3H ) , 7.02(s, 1Η), 7.20-7.23(m, 1H), 7.27-7.28(d, J=4.0Hz, 1H), 7.33-7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.85-7.87(d, J=8.0, 1H)。

¹³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 520.45, 55.47, 61.50, 101.43, 116.20, 119.27, 122.85, 125.71, 128.33, 129.42, 130.71, 131.23, 131.51, 158.87, 169.14。

MS (ESI) ： 278[M+Na] ⁺ ₀ 实施例 3 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇乙酸酯的应用

高压釜中投入实施例 2得到的 1—氰基 -1—(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇乙酸 酯 30.0g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气 置换， 通入氢气， 压力控制在 0.4-0.5Mpa, 温度为 40-50°C, 反应 7小时 后停止反应； 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加入甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物 2-( 7-甲氧基 -1-萘基）乙胺 23.26g _: 收率 98%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 H _z , 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 H _z , 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 H _z , 1H) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 ( d, J=8.0H _Z , 1H) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0H _Z , 1H) 。 实施例 4 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丙酸酯的制备

反应瓶中投入四氯苯醌 185g ( 0.75mol) , 丙酸 600ml, 搅拌， 加入按 照实施例 1所述方法制备得到的 (7-甲氧 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基）乙腈

30g(0.15mol), 搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 冷至室温， 减压 蒸镏反应液， 回收丙酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小时， 过滤， 滤 液用 2x200ml的 5%的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次，再用 2<100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙醇,室温搅拌 1 小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到所述目标化 合物 36.9g, 收率 91%, GC纯度 99.5%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) δΐ.16-1.18 ( t,3H ) ,2.01-2.04(m,2H),4.38 ( s, 3H ), 7.03(s, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.27-7.28(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.32-7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.78(m, 2H), 7.86-7.88(d, J=8.0, 1H)。

¹³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 511.2, 27.5, 57.47, 66.3, 102.43, 117.20, 120.27, 124.85, 127.71, 131.33, 131.72, 132.41, 133.56, 135.1, 159.76, 173.14。

MS (ESI) ： 292[M+Na] ⁺ ₀ 实施例 5 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丙酸酯的应用

高压釜中投入实施例 4得到 1-氰基 -1-(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇丙酸酯 31.7g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气置 换， 通入氢气， 压力控制在 0.7-0.8Mpa, 温度为 50-55°C, 反应 7小时后 停止反应， 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加 入甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗 涤一次， 分层， 甲苯层减压浓缩得油状物（7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.94g, 收率 97%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 H _z , 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 H _z , 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 H _z , 1H) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 (d, J=8.0H _Z , 1H) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0 H _z , 1H) 实施例 6 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丁酸酯的制备

反应瓶中投入二氯二氰基苯醌 272g ( 1.2mol) , 正丁酸 700ml, 搅拌， 加入按照实施例 1所述方法制备得到的 (7-甲氧基 -3,4-二氢 -2H-萘 -1-亚基） 乙腈 30g(0.15mol), 搅拌 1小时， 加热至回流， 反应 12小时。 反应液冷至 室温， 减压蒸镏反应液， 回收正丁酸， 残留物加入甲苯 200ml, 搅拌 1小 时， 过滤， 滤液用 2x200ml的 5%的亚 酸氢钠水溶液， 洗涤 2次， 再用 2x100ml的水， 洗涤 2次， 过滤， 甲苯层减压浓缩， 残留物加入 200ml乙 醇， 室温搅拌 1小时， 再冷至 0°C, 搅拌 1小时， 过滤， 40°C真空干燥， 得到所述目标化合物 38.4g, 收率 90%, GC纯度 99.7%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 50.98-1.01(t,3H), 1.74-1.76(m,2H),

2.24-2.26(m,2H),4.39( s, 3H ) , 7.02(s, IH), 7.21-7.24(m, IH), 7.26-7.27(d, J=4.0Hz, IH), 7.33-7.37(t, J=8.0Hz, IH), 7.77-7.82(m, 2H), 7.84-7.86(d, J=8.0, 1H)。

¹³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 515.32, 20.45, 37.58, 55.47, 67.86, 102.43, 116.20, 120.27, 123.13, 127.52, 130.45, 131.47, 132.74, 133.83, 135.45, 157.87, 173.22

MS (ESI) ： 306[M+Na] ⁺ 。 实施例 7 1-氰基 -1- (7-甲氧基 -1-萘基） 甲醇丁酸酯的应用

高压釜中投入实施例 6得到 1-氰基 -1-(7-甲氧基 -1-萘基）甲醇丁酸酯 33.4g (0.118mol) , 雷尼镍 6g, 20%氨水 40ml, 95%乙醇 180ml, 氮气置 换， 通入氢气， 压力控制在 0.5-0.6Mpa,温度为 40-45 °C, 反应 8小时后停 止反应， 反应液冷却至室温， 过滤回收雷尼镍， 滤液减压浓缩至干， 加入 甲苯 200ml,水 100ml洗涤一次,分层， 甲苯层加入饱和食盐水 100ml, 洗涤 一次， 分层， 甲苯层减压浓缩得油状物 2- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.7g, 收率 96%。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ) 51.80(s, 3H), 3.05-3.08 (t, J=6.0 H _z , 2H ) , 3.12-3.16 (t, J=8.0 H _z , 2H ) , 7.14-7.16 ( d, J=8.0 H _z , IH) , 7.22-7.31 (m, 3H) , 7.63-7.65 ( d, J=8.0H _Z , IH) , 7.72-7.74 ( d, J=8.0H _Z , IH) 。 实施例 8 阿戈美拉汀的合成

反应瓶中加入实施例 3得到的 2- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 23.26g, 三 乙胺 20ml, 甲苯 120ml, 搅拌， 冷却至 20°C, 緩慢滴加乙酸酐 17g, 控制 温度 30 °C以下滴加完毕， 并于 20-30 °C反应 4-5小时， 检测反应完全， 滴 加水 100ml, 搅拌 10分钟， 过滤， 滤饼用水 3x100ml淋洗三次， 滤液分 层， 甲苯层加入水 3x l00ml, 萃取 3次， 将甲苯层及滤饼合并， 减压浓缩 至干， 残留物加入甲苯 100ml, 加热至回流， 保温 30分钟， 冷却至 0-5 °C , 搅拌结晶 2小时， 过滤， 烘干， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 25.30g。 收率 90%, 纯度 99.9%, HPLC图谱见图 1。 实施例 9 阿戈美拉汀的合成

反应瓶中加入实施例 5得到的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.94g, 通 过与实施例 8相同的操作步骤， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 24.74g。 收率 88%, 纯度 99.7%, HPLC图谱见图 2。 实施例 10 阿戈美拉汀的合成

反应瓶中加入实施例 7得到的 2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺 22.7g, 通 过与实施例 8相同的操作步骤， 得到白色结晶的阿戈美拉汀 23.4g。 收率 85%, 纯度 99.8%, HPLC图谱见图 3。