Die vorliegende Erfindung betrifft Dibenzoxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbeson- dere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z. B. von Atherosklerose, und Krebserkrankungen.

Dibenzoxazepine sind in WO 00/48603 als avés3, ayßs und/oder avß6 Integrin Rezeptor Antagonisten unter anderem zur Behandlung von Atherosklerose beschrieben. WO 99/11626 beschreibt Dibenzoxazepine als Fibrinogen und/oder Vitronectin Rezeptor Antagonisten unter anderem zu Behandlung von Atherosklerose.

EP-A 419 861 beschreibt die Verwendung von Dibenzoxazepine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS.

US 4,728, 735 beansprucht Dibenzothiazepine zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Dibenzoxazepinone gegen Magengeschwüre werden beschrieben in CAPLUS 1982, 423831 (JP-A- 57002278) und CAPLUS 1984, 191915 (JP-A-58225073).

Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Atherosklerose ist heute allgemein anerkannt. Diese entzündlichen Gefäßveränderungen sind unter anderem durch die Einwanderung von Monozyten und die vermehrte Ausschüttung von proinflammatorischen Cytokinen gekenn- zeichnet. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten und der veränderte Stoffwechsel dieser Schaumzellen nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaque- entwicklung und-stabilität ein. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen ihre Genexpression unter Lipidbeladung stark verändern. Dabei ist die erhöhte Expression der Aminopeptidase N besonders prominent.

Aminopeptidase N ist ein transmembranäres Ektoenzym (EC 3.4. 11. 12), das mit dem CD13- Antigen identisch ist. Aminopeptidase N katalysiert die N-terminale Abspaltung von Aminosäuren, wobei neutrale Aminosäure-Reste bevorzugt werden. In synaptischen Membranen inaktiviert Aminopeptidase N so Neuropeptid-Hormone wie Endorphine und Enkephaline. Weitere Substrate sind unter anderem Kinine und Bestandteile der extrazellulären Matrix. Desweiteren wird der Einfluß auf die Regulation von chemotaktischen Peptiden (MCP-1, IL-8) diskutiert. Viele Publikationen deuten darauf hin, dass Aminopeptidase N an der Vaskularisierung und Ausbreitung von Tumoren beteiligt ist. Membran-Proteasen können ihre biologische Wirkung nicht nur über die Spaltung von Proteinen, sondern auch über Signaltransduktionsvorgänge entfalten. Für Aminopeptidase N wird eine Kopplung an die Signaltransduktion in Monozyten diskutiert (Santos

et al., Cellular Immunology 2000, 207, 22-32). Die starke Expression der Aminopeptidase N unter Bedingungen, welche der Schaumzellbildung ähneln, sowie die Beteiligung der Aminopeptidase N an Entzündungsvorgängen von Lymphozyten und Monozyten deuten darauf hin, dass die Hemmung der Aminopeptidase N zu protektiven Effekten an der Gefäßwand führt, sowie Plaque- entwicklung und Plaquestabilität positiv beeinflusst.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel worin R'Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Cl-C6-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei n gleich 2 die Reste Rl gleich oder verschieden sein können, R2 Cl-C6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, R3-O-CH2CO2H oder -O-(CH2)2CO2H bedeutet, R4 Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Cl-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl oder Cl-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei bei m gleich 2 die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,

R5 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substi- tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, Cl-C6-Alkylamino, Hydroxy, C-C6-Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, C6-C1O-Aryl und C3-C8-Cycloalkyl, R6 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, C6-C10-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl oder 4-bis 10-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cl- C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, R7 Wasserstoffoder C,-C6-Alkyl bedeutet, R8 C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl oder 4-bis 10- gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Amino, C,-C6-Alkylamino, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C,- C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C,-C6-Alkylaminocarbonyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel (e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in

bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharma- zeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- dungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lö- sungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung : Alkyl per se und"Alk"und"Alkyl"in Alkoxy. Alkylamins Alkylaminocarbonyl und Alkoxy- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt I bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. -Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert. - Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylamin steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- <BR> <BR> <BR> Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N, N-Dimethylamino,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Cl-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsub- stituent.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n- <BR> <BR> <BR> <BR> Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N, N-Dimethylaminocarbonyl, N, N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N- n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cs-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Mono- alkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkoxycarbonvl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.

Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlen- stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Aryl steht für einen mono-bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlen- stoffatomen ; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,

Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Heterocyclyl steht für einen mono-oder polycyclischen, vorzugsweise mono-oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3- yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein-oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz be- sonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Cl-C4-Alkyl, Hydroxycarbonyl, C,-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder C,-C6-Alkylaminocarbonyl bedeutet, n eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R2 Cl-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und Cl-C6-Alkoxycarbonyl, R3-O-CH2CO2H oder-O-(CH2) 2CO2H bedeutet, m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet,

wobei Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Cl-C6-Alkylamino, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Cl-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenyl und C3-C6-Cycloalkyl, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R6 C-C4-Alkyl, Cz-C6-Alkylamino, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl bedeutet, wobei Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C,-C6-Alkylamino, Hydroxy, C-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C,-C6-Alkylaminocarbonyl, R'Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, W C-C6-Alkyl bedeutet, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 0 bedeutet, R2 C,-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, tert. -Butoxy, tert.- Butoxycarbonyl und 2, 2-Dimethylprop-1-oxycarbonyl, R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei-O-CH2CO2H in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet,

Rs Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, -SO2-R6 oder -NR7(C=O)R8 bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C,-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, R6 C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylamino, Piperidinyl, Piperaziny6l, Morpholinyl oder Thio- morpholinyl bedeutet, wobei Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl substituiert sein können mit I oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C,-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, R'Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 C1-C4-Alkyl bedeutet, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 0 bedeutet, R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet, R3 -O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenzoxazepin-Rings gebunden ist, m eine Zahl 0 bedeutet, R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin n eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent Rl vorhanden ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 C-C4-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und CI-C6- Alkoxycarbonyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 tert.-Butoxycarbonylmethyl bedeutet.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R3-O-CH2CO2H bedeutet, wobei R3 in der ortho-Position zur Amidfunktion des Dibenz- oxazepin-Rings gebunden ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin m eine Zahl 0 bedeutet, d. h., dass kein Substituent Ri vorhanden ist.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit I oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl oder Tetrazolyl bedeutet, wobei Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5-SO2-R6 bedeutet, wobei R6 C,-C4-Alkyl, C,-C6-Alkylamino, Morpholinyl oder Thio- morpholinyl bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei [A] Verbindungen der Formel

worin R1, R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R2-X1 (III), worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X'Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt werden oder [B] Verbindungen der Formel worin R', R, Ri, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R3a-X2 (V), worin R3a -CH2CO2H oder- (CH2) 2CO2H bedeutet, und X2 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt werden.

Der Rest R3a ist ein Teil des Restes R3, d. h. R3 kann auch als-0-R3a geschrieben werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Kaliumiodid, bevor- zugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in wässriger Lösung, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Dimethylformamid, oder Gemischen von Lösungsmitteln, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dioxan.

Die Reste R', W und R3 der Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten, die nach der Umsetzung durch eine Entschützungsreaktion abgespalten werden. Dies geschieht nach Standardverfahren der Schutzgruppenchemie.

Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Ver- fahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin R', R3, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R9 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet, mit sauren organischen Katalysatoren umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Tempera- turbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Saure organische Katalysatoren sind beispielsweise para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Champhersulfonsäure, bevorzugt ist p-Toluolsulfonsäure.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol oder Erdölfraktionen, bevorzugt ist Xylol oder Toluol.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel worin Rl, R3, R4, R5, R9, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Tempera- turbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.

Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre, Palladium auf Kohle in Gegenwart von Ammoniumformiat, Eisen in konzentrierter Essigsäure, Eisen/Eisen (III) chlorid, Zinn (II)-chlorid oder Zinn in Salzsäure, bevorzugt ist Zinn (II)-chlorid.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Gemische von Alkoholen mit Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Pyridin.

Bevorzugt sind im Falle von Palladium auf Kohle Ethanol, Methanol, iso-Propanol, Tetrahydro- furan oder ein Gemisch aus Essigsäureethylester und Ethanol, im Falle von Eisen/Eisen (ici) chlorid ein Gemisch aus Wasser und Ethanol und im Falle von Zinn (II)-chlorid Dimethylformamid, Dioxan oder Methanol. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (N) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- dungen der Formel

worin Rl, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel R2-X3 (IX) worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X3 Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, bedeutet, mit einem Äquivalent der Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt nach den für Verfahren [A] und [B] beschriebenen Reaktionsbedingungen.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin R', R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit schwachen Säuren umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Reaktionsbe- dingungen.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel

worin R', R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt nach den für Verbindungen der Formel (V1) beschriebenen Reaktions- bedingungen.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

In einem alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel worin R', R, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Reduktionsmitteln umgesetzt werden, bevorzugt ist die Umsetzung mit Palladium auf Kohle in einer Wasser- stoffatmosphäre in Ethanol, Methanol, iso-Propanol oder Tetrahydrofuran in einem Temperatur- bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.

Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (H1) nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- dungen der Formel

worin R1, R4, R5, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R'° Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet, nach den für Verbindungen der Formel (II) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (XNV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

worin R', R', R5, Rl°, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, nach den für Verbindungen der Formel (VI) beschriebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Für den Fall, dass R2 tert.-Butoxyvarbonylmethyl bedeutet kann die Umsetzung nach folgendem alternativen Verfahren erfolgen : 1) Umsetzung von Verbindungen der Formel (VIII) mit zwei Äquivalenten Bromessigsäure- tert.-butylester nach den für Verfahren [A] beschriebenen Reaktionsbedingungen (vergleiche Beispiele 33A bis 35A, 39 A und 44A bis 47A).

2) Selektive Abspaltung der tert. -Butylgruppe an R3 durch Umsetzung mit Chlortri- methylsilan und Natriumiodid in Trichlormethan (vergleiche Beispiele 1 bis 8 und 10 bis 13).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema ver- deutlicht werden : Syntheseschema : HO O Cl I \ + O I/N I/O N/H3C (i O N02 O O ö, N NOZ . _ ( CH3 H3C CH3 CH3 . /N/p H C/N/N OH H3C \ Hz O-- a ÖrN Fi O O'N CFiCH3 3 1 eq. Alkylierungsmittel 2 eq. Alkylierungsmittel p O 1 eq. Alkylierungsmittel /OFi HsC N O/N O 0-N 0 0-N O_N O O O_N //O H3CCH3 HaC'\ HsC CHs CH3 CH3 / N H C--- ON : po H3C_-- (i O N O p-N i OH p-N -O H3C I O H3C'\ CH3 CH3 CH,

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf Erkrankungen, z. B. Atherosklerose, sowie Arznei- mittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) und Hilfsstoffe und auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz- Kreislauf Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose.

Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen (wie z. B. Atherosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herz- infarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen) oder entzündlichen Erkrankungen und Auto- immunerkrankungen (wie z. B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit,

chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßungen, chronisch-entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leber- fibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis) oder Krebserkrankungen (wie z. B. Lungen-, Brust-, Darmkrebs und Prostatakrebs) oder chronischem Schmerz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart-oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions-und Infusionszube- reitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen,-lösungen,-sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier-oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A) Beispiele Abkürzungen : Boc tert.-Butoxycarbonyl BSA Basalmedium CDCI3 Deuterochloroform C02 Kohlendioxid DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie EDCI N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCI eq. Äquivalent ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentiert LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute (n) MOPS 3-Morpholino-propansulfonsäure MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie MS Massenspektroskopie MW Molekulargewicht [g/mol] NMR Kernresonanzspektroskopie Pd/C Palladium/Kohle PyBOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium- hexafluorophosphat quant. quantitativ Rf Retentionsindex (bei DC) RP Reverse Phase RP-HPLC Reverse Phase HPLC RT Raumtemperatur

R, Retentionszeit (bei HPLC) TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran Tris Tris (hydroxymethyl) methylamin Tris-HCl Tris (hydroxymethyl) methylamin-hydrochlorid HPLC und LC-MS Methoden : Methode 1 (HPLC) : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3.5 um ; Eluent A : 5 ml HCI04/I Wasser, Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B ; Fluss : 0.75 ml/min ; Ofen : 30°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 2 (LC-MS) : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : HP 1100 Series ; UV DAD ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 llm ; Eluent A : Wasser + 500 ul 50% ige Ameisensäure/1, Eluent B : Acetonitril + 500 ui 50% ige Ameisensäure/1 ; Gradient : 0.0 min 0% B # 2.9 min 70%B # 3.1 min 90%B # 4. 5 min 90% B ; Ofen : 50 °C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 3 (LC-MS) : Instrument : Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 um ; Eluent A : 1 1 Wasser + 1 ml 50% ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + I ml 50% ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 100% A o 0.2 min 100% Au 2.9 min 30% A # 3.1 min 10%A # 4.5 min 10% A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 4 (LC-MS) : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2790 ; Säule : Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2.0 mm, 3.0 um ; Eluent A : Wasser + 500 ui 50% ige Ameisensäure/1 ; Eluent B : Acetonitril + 500 ul 50% ige Ameisensäure/1 ; Gradient : 0.0 min 0% B o 0.2 min 0% Bu 2.9 min 70%B # 3.1 min 90%B # 4.5 min 90% B ; Ofen : 45°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 5 (LC-MS) : Instrument : Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100 ; Säule : Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3. 0 um ; Eluent A : 1 1 Wasser + 1 ml 50% ige Ameisensäure, Eluent B : 1 1 Acetonitril + 1 ml 50% ige Ameisensäure ; Gradient : 0.0 min 100% A # 0.2 min 100% A # 2.9 min 30% A # 3.1 min 10% A o 4.5 min 10% A ; Ofen : 55°C ; Fluss : 0.8 ml/min ; UV-Detektion : 208-400 nm.

Methode 6 (HPLC) : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3.5 um ; Eluent A : 5 ml HCI04/l Wasser, Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B ; Fluss : 0.75 ml/min ; Ofen : 30°C ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 7 (LC-MS) : Gerätetyp MS : Micromass ZQ ; Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2795 ; Säule : Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6mm ; Eluent A : Wasser + 500 Ill 50% ige Ameisensäure/1 ; Eluent B : Acetonitril + 500 1ll 50% ige Ameisensäure/1 ; Gradient : 0.0 min 10% B o 3.0 min 95% B # 4.0 min 95% B ; Ofen : 35°C ; Fluss : 0.0 min 1.0 ml/min o 3.0 min 3.0 ml/min # 4.0 min 3.0 ml/min ; UV-Detektion : 210 nm.

Methode 8 (RP-HPLC) : Säulenmaterial : YMC GEL ODS AQ S 5/15 um ; Laufmittel : Acetonitril-Wasser Gradient 10 : 90-> 90 : 10.

Aussanssverbindunsen : Beispiel 1A 4-Chlor-N-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid

19 g (104.1 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 10.85 g (156.11 mmol) Hydroxylammonium- chlorid werden mit 570 ml Ethanol versetzt. Zu der erhaltenen Suspension werden 15.8 g (156.11 mmol) Triethylamin langsam zugegeben. Man erhitzt für 5 Stunden zum Rückfluss und rührt die Reaktionsmischung dann noch über Nacht bei RT. Der dabei ausfallende kristalline Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der dabei ausfallende Feststoff wird ebenfalls abfiltriert und getrocknet. So werden insgesamt 22.9 g (quant. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R= 2.81 min MS (ESIpos) : m/z = 216 (M+H) + Beispiel 2A N- (Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid

22.87 g (106.1 mmol) 4-Chlor-N-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 540 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 17. 62 g (222.8 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktions- mischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 8.74 g (111. 4 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Die organische Phase wird zweimal mit IN Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat

getrocknet und eingeengt. Durch mehrmaliges Kristallisieren aus der Mutterlauge werden insgesamt 26.1 g (95% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 3.74 min MS (ESIpos) : m/z = 258 (M+H) + Beispiel 3A 4-Chlor-N-[(cyclopropylcarbonyl) oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid

2 g (9.28 mmol) 4-Chlor-N-hydroxy-3-nitrobenzolcarboximidamid werden in 47 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1.54 g (19.5 mmol) Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 1. 02 g (9.74 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Man lässt langsam auf RT erwärmen und über Nacht bei RT rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2.33 g (77% d. Th.) Rohprodukt erhalten werden, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : Rt= 4.12 min MS (ESIpos) : m/z = 284 (M+I+ Beispiel 4A 3- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol

29.4 g (114. 1 mmol) N- (Acetyloxy)-4-chlor-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 545 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 13.61 g Molsieb 3Å zugegeben. Man rührt unter Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein und

reinigt flash-chromatographisch (Kieselgel : Methylenchlorid). Es werden 20.8 g (74% d. Th.) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, 4. 59 min MS (EI) : m/z = 239 (M) + Beispiel 5A 3- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol

2. 33 g (8.21 mmol) 4-Chlor-Nl-[(cyclopropylcarbonyl) oxy]-3-nitrobenzolcarboximidamid werden mit 23 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und es werden 574 mg Molsieb 3A zugegeben. Man rührt unter Rückfluss über Nacht, filtriert über Celite ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt ein.

Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 2.5 g (quant.) Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R. = 4.99 min MS (EI) : m/z = 265 (M) + Beispiel 6A 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester

Gemäß einer Vorschrift von B. Neises, W. Steglich, Angew. Chem. 1978, 90, 556 werden 10 g 4- Fluor-3-nitrobenzoesäure in 54 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden bei RT erst 0.49 g (4.05 mmol) DMAP und anschließend 6.43 g (59.4 mmol) Benzylalkohol zugegeben. Nach Abkühlung auf 0°C werden 12.3 g (59.4 mmol) 1, 3-Dicyclohxylcarbodiimid hinzugefügt. Man lässt noch 5 min bei 0°C nachrühren, anschließend langsam auf RT erwärmen und bei dieser

Temperatur noch 3 Stunden rühren. Vom ausgefallenen Feststoff wird filtriert, das Filtrat zweimal mit 0.5 N Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es folgt flash-chromatographische Grobreinigung (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 4 : 1 bis 3 : 1), wobei 13.8 g (82% d. Th. ) Produkt erhalten werden.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.98 min MS (DCI) : m/z = 293 (M+NH4) + Beispiel 7A N- (4-Fluor-3-nitrophenyl) acetamid

2 g (12.8 mmol) 4-Fluor-3-nitroanilin werden in 17 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.43 g (30.8 mmol) Pyridin versetzt. Nach Abkühlung auf 0°C werden 1.21 g (15.4 mmol) Acetylchlorid langsam zugetropft. Man lässt langsam auf 0°C erwärmen und bei RT noch 4 Stunden rühren.

Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt und je einmal mit IN Salzsäure und gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.68 g (quant. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : R, = 3.59 min MS (DCI) : m/z = 216 (M+NH4) + Beispiel 8A N-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid Unter einer Argonatmosphäre werden 0.59 g (14.8 mmol) Natriumhydrid (60% ig) in 10 ml wasserfreiem THF suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 2.67 g (13.5 mmol) N- (4-Fluor-3-nitrophenyl) acetamid, gelöst in 20 ml wasserfreiem THF,

langsam versetzt. Man lässt auf RT erwärmen und 30 min rühren. Anschließend werden 4.78 g (33.7 mmol) Iodmethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung werden zunächst 2.29 g (33.7 mmol) Ammoniaklösung (25% ig) zugegeben und 30 min gerührt. Daraufhin wird Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2.83 g (97% d. Th. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : Rut= 3. 55 min MS (DCI) : m/z = 213 (M+H)' Beispiel 9A 2, 2-Dimethyl-5- [4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3-benzodioxin-4-on

Unter Argon werden 20.8 g (86.8 mmol) 3- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol, 16.86 g (86.8 mmol) 5-Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on und 13.2 g (95.5 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 120 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 20 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Eis zugegeben und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und je zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 10 : 1 bis Essigsäureethylester pur). Es werden 24.2 g (69% d.

Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.74 min MS (ESIpos) : m/z = 398 (M+H)' Beispiel 10A 5- [4- (5-Cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on

Unter Argon werden 2.5 g (9.41 mmol) 3- (4-Chlor-3-nitrophenyl)-5-cyclopropyl-1, 2,4-oxadiazol, 1.83 g (9.41 mmol) 5-Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on und 1.43 g (10.4 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 75 ml Eiswasser versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 9 : 1 bis 1 : 1). Es werden 2.54 g (58% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.01 min MS (ESIpos) : m/z = 424 (M+H)' Beispiel 11A 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrobenzoesäurebenzylester

Unter Argon werden 13.8 g (50 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester, 9.7 g (50 mmol) 5- Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on und 7.6 g (55 mmol) wasserfreies Kalium- carbonat mit 68 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 20.4 g (82% d. Th. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : Ruz 5.19 min MS (DCI) : m/z = 467 (M+NH4) + Beispiel 12A N- {4-[(2, 2-Dimemyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrophenyl}-N-methylacetamid Unter Argon werden 742 mg (3.5 mmol) N (4-Fluor-3-nitrophenyl)-N-methylacetamid, 679 mg (3.5 mmol) 5-Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on und 532 mg (3.85 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat mit 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Es wird 5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis versetzt und der daraufhin ausfallende Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1. 13 g (81% d. Th. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : R, = 4. 21 min MS (ESIpos) : m/z = 387 (M+H) + Beispiel 13A 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N, N-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid

3.0 g (11. 33 mmol) 4-Chlor-NN-dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 2.20 g (11.33 mmol) 5- Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden in 20 ml DMF gelöst, mit 1.72 g (12.47 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel : Methylenchlorid/Essigsäureethylester 50 : 1) gereinigt. Man erhält 1. 79 g (37% d. Th. ) Produkt.

LC-MS (Methode 2) : R, = 3.59 min MS (ESIpos) : m/z= 423 (M+H) + Beispiel 14A 2, 2-Dimethyl-5- [4- (methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3-benzodioxin-4-on 2.37 g (10.06 mmol) 1-Chlor-4- (methylsulfonyl)-2-nitrobenzol und 1.95 g (10.06 mmol) 5- Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 1.53 g (11. 06 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 7 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel : Methylenchlorid/Essigsäureethylester 15 : 1) gereinigt. Man erhält 3. 16 g (80% d. Th. ) Produkt.

LC-MS (Methode 3) : R, = 3.50 min MS (ESIpos) : m/z = 394 (M+H) + Beispiel 15A 2, 2-Dimethyl-5- [4- (morpholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3-benzodioxin-4-on

2.0 g (6.52 mmol) 4- [ (4-Chlor-3-nitrophenyl) sulfonyl] morpholin und 1.7 g (6.52 mmol) 5- Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 991 mg (7.17 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und für 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2.97 g (98% d.

Th. ) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 3) : R. = 3.70 min MS (ESIpos) : m/z = 465 (M+H) + Beispiel 16A 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid

6.82 g (25.75 mmol) 4-Chlor-N-ethyl-3-nitrobenzolsulfonamid und 5. 00 g (25.75 mmol) 5- Hydroxy-2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden in 100 ml DMF gelöst, mit 4.27 g (30.90 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäureethylester und einem Gemisch aus Wasser und 1N Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 7.88 g (67% d. Th.) Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 7) : R, = 2.21 min MS (ESIpos) : m/z = 423 (M+H) + Beispiel 17A 5- [2-Amino-4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on

1 g (2.52 mmol) 2, 2-Dimethyl-5- [4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3- benzodioxin-4-on werden nach einer Vorschrift von L. Bertelli, B. Biagi, O. Livi, C. Manera, V.

Scartoni, C. Martini, G. Giannaccini, L. Trincavelli, P. L. Barili, Farmaco 1998, 53 (4), 305-311 zum entsprechenden Amin umgesetzt. Dazu wird das Edukt in 90 ml 60% igem Ethanol gelöst und mit 4.4 ml einer 5% igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 0.52 g (9.31 mmol) Eisenpulver zugegeben und 1 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 0.94 g (90% d. Th. ) Rohprodukt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 4.19 min MS (DCI) : m/z = 368 (M+H) + Beispiel 18A <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [2-Amino-4- (5-cyclopropyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4- on

1 g (2.36 mmol) 5- [4- (5-Cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-2-nitrophenoxy]-2, 2-dimethyl-4H-1, 3- benzodioxin-4-on werden in 24 ml Dioxan suspendiert und mit 2.66 g (11. 81 mmol) Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit IN Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 656 mg (51% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 4) : Rt= 3.54 min MS (ES+) : m/z = 394 (M+H) + Beispiel 19A 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy] benzoesäurebenzylester

19.9 g (44.3 mmol) 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrobenzoe- säurebenzylester werden in 200 ml Essigsäure und 10 mi Wasser vorgelegt. Es werden 17.3 g (310 mmol) Eisenpulver zugegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Aceton verdünnt und über Celite filtriert. Anschließend wird eingeengt, noch zweimal in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsäureethylester nachgewaschen und

die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Es werden 18.6 g (81 % d. Th. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.90 min MS (ESIpos) : m/z = 420 (M+H) + Beispiel 20A N- {3-Amino-4-[(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-yl)oxy] phenyl}-N-methylacet-amid

1. 11 g (2.87 mmol) N-{4-[(2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrophenyl}-N- methylacetamid werden in 10 ml Dioxan suspendiert und mit 3.24 g (14.4 mmol) Zinndichlorid versetzt. Nach Zugabe weniger Tropfen konzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei 70°C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit IN Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 757 mg (67% d. Th.) Rohprodukt erhalten, das nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 2) : IZt = 3.02 min MS (ES+) : m/z= 357 (M+I-n+ Beispiel 21A <BR> <BR> <BR> 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-I, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N, N-dimethylbenzolsulfonamid

4.27 g (8.96 mmol) 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N, N-dimethyl-3- nitrobenzolsulfonamid werden in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 0.93 g (0.87 mmol) 10% iges Palladium auf Kohle und 3.29 g (52.16 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 3 Stunden bei 80°C.

Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Man erhält 3.55 g (82% d. Th. ) Produkt.

LC-MS (Methode 4) : R, = 3.04 min MS (ESIpos) : m/z = 393 (M+H) + Beispiel 22A 5- [2-Amino-4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on 2807 mg (7.14 mmol) 2, 2-Dimethyl-5- [4- (methylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3-benzodioxin-4- on werden in einem Gemisch aus 75 mi Essigsäureethylester und 75 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 1.52 g (1.43 mmol) 10% iges Palladium auf Kohle und 2.70 g (42.8 mmol) Ammoniumformiat zu und rührt das Gemisch für 2 Stunden bei 80°C. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Ethanol nachge- waschen. Das Rohprodukt wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel : Methylenchlorid/Essig- säureethylester 5 : 1) gereinigt. Man erhält 1882 mg (73% d. Th. ) Produkt.

LC-MS (Methode 2) : R, = 3.17 min MS (ESIpos) : m/z = 364 (M+H) + Beispiel 23A 5- [2-Amino-4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-4-on

2.91 g (6.26 mmol) 2, 2-Dimethyl-5- [4- (morpholin-4-ylsulfonyl)-2-nitrophenoxy]-4H-1, 3-benzo- dioxin-4-on werden in einem Gemisch aus 40 ml (699 mmol) Essigsäure und 2 ml Wasser gelöst und mit 2.45 g (43.80 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5 : 1 suspendiert, erneut eingeengt und der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel : Methylenchlorid/Essigsäureethylester 30 : 1) gereinigt. Man erhält 0.745 g (27% d. Th. ) Produkt.

LC-MS (Methode 5) : It, = 3.50 min MS (ESIpos) : m/z = 435 (M+H) + Beispiel 24A 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N-ethylbenzolsulfonamid 500 mg (1.18 mmol) 4- [ (2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N-ethyl-3-nitrobenzol- sulfonamid werden in 43 ml 60% igem Ethanol gelöst und mit 2.0 ml einer 5% igen wässrigen Eisentrichloridlösung versetzt. Anschließend werden 244.6 mg (4.38 mmol) Eisenpulver zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird heiß über Celite abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid suspendiert und mit wenigen Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Anschließend wird nochmals über Celite filtriert, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 472 mg (quant.) Produkt erhalten.

LC-MS (Methode 3) : Rt= 2.66 min MS (ESIpos) : m/z = 393 (M+I+ Beispiel 25A 1-Hydroxy-8- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) dibenzo [b, fj [1, 4] oxazepin- 11 (1 OH)-on

0.94 g (2.55 mmol) 5- [2-Amino-4- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3- benzodioxin-4-on werden mit 5 ml Xylol und 0.05 g (0.26 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Es werden 0.57 g (70% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.54 min MS (ESIpos) : m/z = 310 (M+H)+ Beispiel 26A 8- (5-Cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-1-hydroxydibenzo [b, fj [1, 4] oxazepin-11 (I OH)-on

656 mg (1.67 mmol) 5- [2-Amino-4- (5-cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) phenoxy]-2, 2-dimethyl- 4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden mit 7 ml Xylol und 32 mg (0.17 mmol) p-Toluol-sulfon- säuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und

eingeengt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der mit Methanol verrührt wird. Es werden 273 mg (43% d. Th. ) Produkt erhalten.

LC-MS (Methode 3) : IZt= 4.39 min MS (ES+) : m/z = 336 (M+I+ Beispiel 27A 1-Hydroxy-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-8-carbonsäurebenzylester

19 g (45.3 mmol) 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy] benzoesäure- benzylester werden mit 250 ml Xylol und 0.98 (5.16 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und über Nacht bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 12.9 g (78% d.

Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.10 min MS (ESIpos) : m/z = 362 (M+H) + Beispiel 28A N (l-Hydroxy-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fl [1,4] oxazepin-8-yl)-N-methy lacetamid

757 mg (1.93 mmol) N-{3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-phenyl}- N-methylacetamid werden mit 10 ml Xylol und 37.5 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäure- monohydrat versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Da selbst in der Siedehitze keine vollständige

Lösung erhalten wird, wird noch 1 ml DMF zugegeben. Es wird über Nacht bei Rückfluss gerührt.

Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Einengen der Lösung fällt ein Feststoff aus, der nochmals mit Methanol verrührt wird. Es werden 363 mg (62% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 3.98 min MS (ESIpos) : m/z = 299 (M+H) + Beispiel 29A 1-Hydroxy-N, N-dimethyl-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-8-sulfonamid 3.53 g (7.11 mmol) 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N, N-dimethyl- benzolsulfonamid werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 270 mg (1.42 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2267 mg (95% d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 2) : Rt = 3.36 min MS (ESIpos) : m/z = 335 (M+I+ Beispiel 30A 1-Hydroxy-8- (methylsulfonyl) dibenzo [b, fl [l, 4] oxazepin-11 (I OH)-on

1875 mg (5.16 mmol) 5- [2-Amino-4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin- 4-on werden in 25.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 98 mg (0.52 mmol) 4-Toluol- sulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachge- waschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1372 mg (87% d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 5) : Rt = 3.20 min MS (ESIpos) : m/z = 306 (M+I+ Beispiel 31A 1-Hydroxy-8- (morpholin-4-ylsulfonyl) dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-11 (10H)-on 741 mg (1.71 mmol) 5- [2-Amino-4- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenoxy] -2, 2-dimethyl-4H-1, 3-benzo- dioxin-4-on werden in 20.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 32 mg (0.17 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt, abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 517 mg (80% d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 5) : Rut= 3. 40 min MS (ESIpos) : m/z = 377 (M+H) + Beispiel 32A N-Ethyl-l-hydroxy-1l-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fJ [1, 4] oxazepin-8-sulfonamid

3.22 g (8.21 mmol) 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-N-ethylbenzol- sulfonamid werden in 109.3 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0.160 g (0.82 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird 4 Stunden bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung im Kühlschrank über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan und Diethylether nachgewaschen. Der Niederschlag wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (85% d. Th. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 3) : Rt= 2.72 min MS (ESIpos) : m/z= 335 (M+H) + Beispiel 33A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4]- oxazepin-10(11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester

107 mg (0. 35 mmol) 1-Hydroxy-8- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 11 (10H)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 143.4 mg (1.04 mmol) wasser- freiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 169 mg (0.86 mmol) Bromessig- säure-tert. -butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essig- säureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 147 mg (75% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt = 5.10 min MS (ESIpos) : m/z= 538 (M+H) + Beispiel 34A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (5-cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11-oxodibenzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (1 H)-yl] essigsäure-tert.-butylester

124 mg (0.37 mmol) 8- (5-Cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-1-hydroxydibenzo [b, fez [1, 4] oxazepin- 11 (10H)-on werden in 1.5 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 153.3 mg (1.11 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 180.3 mg (0.92 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 155 mg (75% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 536 min MS (ESIpos) : m/z = 564 (M+I+ Beispiel 35A 1-(2-tert.-Butoyx-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl )-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-8-carbonsäurebenzylester

3 g (8.3 mmol) 1-Hydroxy-1l-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-8-carbonsäure-benzyl- ester werden in 15 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 3.44 g (24.9 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 4.05 g (20.8 mmol) Bromessigsäure-tert. - butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen, einmal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 5.2 g (quant.) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 6) : R, = 5.49 min MS (ESIpos) : m/z = 590 (M+H) + Beispiel 36A 1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl )-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-8-carbonsäure 5.2 g (8.8 mmol) 1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10- (2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10, 11- dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-8-carbonsäurebenzylester werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und nach Evakuieren und Spülen mit Argon mit 0.47 g Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und eingeengt. Es werden 4.6 g (quant. ) Rohprodukt erhalten, welches nicht weiter aufgereinigt wird.

HPLC (Methode 6) : R, = 4.69 min MS (ESIpos) : m/z = 500 (M+I-n+ Wird die Hydrierung in Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt, so erfolgt in der 1- (2-tert.- Butoxy-2-oxoethoxy) -Gruppe teilweise Umesterung zum Ethylester.

Beispiel 37A [8-[({[(1E)-1-Aminoethylidene]amino}oxy)carbonyl]-1-(2-tert. -butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodi- benzo [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (111H)-yl] essigsäure-tert.-butylester

2. 15 g (ca. 8.8 mmol) eines Gemisches aus 1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-10- (2-tert.-butoxy-2- oxoethyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-8-carbonsäure und 1- (2-Ethoxy-2-oxo- ethoxy)-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-10,11-dihydrod ibenzo-[b,f]-[1, 4] -oxazepin-8- carbonsäure werden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst. Bei RT wird eine Lösung von 2.47 g (4.74 mmol) PyBOP in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugetropft. Anschließend werden 0.5 g (4.52 mmol) (lE)-N-Hydroxyethanimidamid-Hydrochlorid und 1.17 g (9.05 mmol) N, N-Diiso- propylethylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird einge- engt, in Essigsäureethylester aufgenommen und einmal mit IN Salzsäure und einmal mit ge- sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1.52 g (ca. 63% d. Th.) Rohprodukt als Gemisch des tert.-Butyl und des Ethylesters erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 4.51 min MS (ESIpos) : m/z = 556 (M+H) + Beispiel 38A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] - oxazepin-10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester

1.52 g (2.74 mmol) eines Gemisches aus [8-[({[(1E)-1-Aminoethylidene] amino} oxy) carbonyl]-1- (2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-10 ( 11H)-yl]-essigsäure-tert.-butyl- ester und [8- [ ( { [ (1E)-1-Aminoethylidene] amino} oxy) carbonyl]-1- (2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11- oxodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäureethylester wird zusammen mit 0.7 g Molsieb 3A in 20 ml Xylol über Nacht bei Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und mittels RP-HPLC gereinigt. Es werden 369 mg (25% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 5. 23 min MS (ESIpos) : m/z = 538 (M+H) + Beispiel 39A [8-[Acetyl(methyl)amino]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-o xodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester

347 mg (1.16 mmol) N-(1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-8-yl)-N- methylacetamid werden in 6 mi wasserfreiem DMF gelöst und mit 482 mg (3.49 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden bei RT 567 mg (2.91 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäureethylester verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es schließt sich eine säulenchromatographische

Reinigung an (Kieselgel : Cyclohexan/Essigsäureethylester 2 : 1 bis 1 : 1). So werden 547 mg (89% d.

Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rut= 4. 71 min MS (ESIpos) : m/z = 527 (M+H) + Allgemeine Arbeitsvorschrift IAl : Suzuki-Reaktion von 18-Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxo- ethoxy)-11-oxo-5,11-dihdyro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10 -yl]essigsäure-tert.-butylester mit heterocyclischen Boronsäuren Gemäß einer Vorschrift von J. P. Wolfe, R. A. Singer, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem.

Soc. 1999, 121, 9550-9561 werden in einem Kolben unter Argon 0.01 Äquivalente Palladium (acetat, 0.02 Äquivalente 2- (Di-Cyclohexylphosphino) biphenyl, 1.5 Äquivalente der entsprechenden Boronsäure und 2 Äquivalente Kaliumphosphat vorgelegt und mit Toluol versetzt (0.1-0. 2 molare Lösung). Unter Rühren und im leichten Argongegenstrom wird 1 Äquivalent [8- Brom-1- (2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5, 11-dihydro-lOH-dibenzo [b, e]- [1, 4] diazepin-10-yl]- essigsäure-tert. -butylester hinzugefügt. Dann lässt man unter Rühren 5 Stunden bei 100°C und 24 Stunden bei 80°C rühren. Anschließend wird zur Reaktionsmischung Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase nacheinander mit IN Natronlauge und gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC.

Beispiel 40A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-8- (3-thienyl) dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11 H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom-l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5, 11-dihydro-I OH-dibenzo-[b, e] [1, 4] diazepin-10-yl]- essigsäure-tert.-butylester, 53.9 mg (0.42 mmol) 3-Thiophenylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol)

Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium (II) acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2- (Di- Cyclohexylphosphino) biphenyl in 2 ml Toluol 61.4 mg (41% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.45 min MS (DCI) : m/z = 538 (M+H) + Beispiel 41A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3-furyl)-11-oxodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-10 (111H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom-1- (2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5, 11-dihydro-IOH-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepin-10-yl]- essigsäure-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 3-Furanylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 3.15 mg (0.01 mmol) Palladium (II) acetat und 9.84 mg (0.03 mmol) 2- (Di- Cyclohexylphosphino) biphenyl in 2 ml Toluol 69 mg (45% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt= 5. 32 min MS (DCI) : m/z = 522 (M+H) + Beispiel 42A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (2-furyl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-10(11H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5, 11-dihydro-1 OH-dibenzo-[b, e] [1, 4] diazepin-10-yl]- essigsäure-tert.-butylester, 47.1 mg (0.42 mmol) 2-Furanylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium (acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2- (Di- Cyclohexylphosphino) biphenyl in 2 ml Toluol 33.5 mg (23% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.17 min MS (DCI) : m/z= 522 (M+H) + Beispiel 43A [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift [A] werden ausgehend von 150 mg (0.28 mmol) [8- Brom-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-5, 11-dihydro-1 OH-dibenzo-[b, e] [1, 4] diazepin-10-yl]- essigsäure-tert. -butylester, 59.3 mg (0.42 mmol) 2. 5-Dimethylisoxazolylboronsäure, 119.2 mg (0.56 mmol) Kaliumphosphat, 0.63 mg (0.003 mmol) Palladium (II) acetat und 1.97 mg (0.01 mmol) 2- (Di-Cyclohexylphosphino) biphenyl in 2 ml Toluol 34.8 mg (23% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.39 min MS (ESIpos) : m/z = 551 (M+H) + Beispiel 44A [I-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(dimethylamino) sulfonyl]-11-oxodibenzo [b, f][1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester

500 mg (1.50 mmol) 1-Hydroxy-N, N-dimethyl-ll-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-8- sulfonamid werden in 6 ml DMF bei RT gelöst und mit 1. 16 g (5.98 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird über eine Biotage-MPLC (Laufmittel : Methylenchlorid/Essigsäureethylester 20 : 1-10 : 1) chromatographiert. Man erhält 430 mg (51% d. Th. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 3) : R, = 4.40 min MS (ESIpos) : m/z = 563 (M+H) + Beispiel 45A [l- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (methylsulfonyl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11 H)-yl]- essigsäure-tert.-butylester 1355 mg (4.44 mmol) 1-Hydroxy-8- (methylsulfonyl) dibenzo [b, fez [1, 4] oxazepin-ll (10von wer- den in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 1.90 g (9.76 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 1227 mg (8.88 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei

50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2400 mg (99% d. Th. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 2) : R, = 3.70 min MS (ESIpos) : m/z = 534 (M+H) + Beispiel 46A [I-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)-1 1-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester 495 mg (1.32 mmol) 1-Hydroxy-8-(morpholin-4-ylsulfonyl) dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-11 (10H)-on werden in 7 ml DMF bei RT gelöst und mit 564 mg (2.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 364 mg (2.63 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgeschlämmt, abgesaugt und der Filterrückstand im Vakuum getrocknet.

Man erhält 349 mg (43% d. Th. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 2) : Rt= 3.88 min MS (ESIpos) : m/z = 605 (M+H) + Beispiel 47A [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-[(ethylamino)sulfonyl]-11- oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 10 (1 I H)-yl] essigsäure-tert.-butylester

500 mg (1.50 mmol) N-Ethyl-l-hydroxy-ll-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fJ [1, 4] oxazepin-8- sulfonamid werden in 10 ml absolutem DMF bei RT gelöst und mit 0.55 ml (3.74 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 413 mg (2.99 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min bei RT und dann über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verdünnt und mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Laufmittel : Methylenchlorid/Essigsäureethylester 3 : 1) chromatographiert. Man erhält 256 mg (25% d. Th. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 3) : R, = 3.27 min MS (ESIpos) : m/z = 563 (M+H) + Beispiel 48A 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-I, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrobenzonitril

3.0 g (16.43 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 3.2 g (16.43 mmol) 5-Hydroxy-2, 2-dimethyl- 4H-1, 3-benzodioxin-4-on werden in 25 ml DMF gelöst, mit 2.498 g (18.08 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 250 ml Wasser

gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4.89 g (78% d. Th. ) an Produkt, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 3) : Rt= 3.60 min MS (ESIpos) : m/z = 341 (M+H) + Beispiel 49A 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy] benzonitril

4.87 g (14. 31 mmol) 4-[(2, 2-Dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy]-3-nitrobenzonitril werden in einem Gemisch aus 60 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und mit 5.595 g (100.18 mmol) Eisenpulver versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde bei RT und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Aceton verdünnt, über Celite abgesaugt und mit viel Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und in Methylenchlorid/Essigsäureethylester 5 : 1 suspendiert. Man saugt den Niederschlag ab und erhält nach Trocknung 1.46 g (32% d. Th.) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 5) : K= 3.50 min MS (ESIpos) : m/z = 311 (M+H) + Beispiel 50A 1-Hydroxy-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-8-carbonitril 2.9 g (7.29 mmol) 78% iges 3-Amino-4-[(2, 2-dimethyl-4-oxo-4H-1, 3-benzodioxin-5-yl) oxy] - benzonitril werden in 50.0 ml Xylol bei RT gelöst und mit 0. 139 g (0.73 mmol) 4-Toluol-

sulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag abgesaugt und mit Cyclohexan nachge- waschen. Der Niederschlag wird noch mehrfach mit Methanol aufgeschlämmt und abgesaugt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2.33 g (95% d. Th. ) des Produkts, das nicht weiter aufgereinigt wird.

LC-MS (Methode 5) : R, = 3.40 min MS (ESIpos) : m/z = 253 (M+H) + Beispiel 51A tert.-Butyl-[l-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-11-oxodi benzo [b, fJ [1, 4] oxazepin-10 ( IH)- yl] acetat 1.70 g (6.74 mmol) 1-Hydroxy-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fJ [1, 4] oxazepin-8-carbonitril werden in 20 ml DMF bei RT gelöst und mit 5.45 ml (26.96 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 2.794 g (20.22 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Es wird 10 min. bei RT, 1 Stunde bei 50°C und 5 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Mischung mit viel Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.76 g (quant. ) des Produkts.

LC-MS (Methode 2) : Rut= 3.95 min MS (ESIpos) : m/z = 481 (M+H) + Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodi- benzo [b, fJ [l, 4]oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure

172 mg (0.32 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11-oxo- dibenzo [b, fl [1, 4]-oxazepin-10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 35 mg (0. 32 mmol) Chlortrimethylsilan und 48 mg (0.32 mmol) Natriumiodid versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC.

Es werden 67 mg (43% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 4. 58 min MS (ESIpos) : m/z = 482 (M+H) + 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.39 (s, 9 H), 2.66 (s, 3 H), 4.70-4. 72 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 13.03 (sbr, 1 H).

Beispiel 2 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(5-cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodi- benzo [b, fl [1, 4] oxazepin-1-yl] oxy} essigsäure

140 mg (0.25 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(5-cyclopropyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)-11- oxodibenzo-[b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert. -butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC.

Es werden 70 mg (54% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 4.86 min MS (ESIpos) : m/z = 508 (M+I+ 'H-NMR (200 MHz, CD13) : 8 = 1.27 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 2.23 (m, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.87-7. 93 (m, 2 H), 12.85 (Sbr, 1 H).

Beispiel 3 { [10- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-11-oxo-10,11-dihydrodi- benzo [b, fl [1, 4] oxazepin-1-yl]oxy}essigsäure 200 mg (0.37 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-11- oxodibenzo [b, fl [1, 4]-oxazepin-10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 40.4 mg (0.37 mmol) Chlortrimethylsilan und 55.8 mg (0.37 mmol) Natriumiodid versetzt und 8 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 102 mg (57% d.

Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 4.53 min MS (ESIpos) : m/z = 482 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.53 (s, 9 H), 2.46 (s, 3 H), 4.47 (d, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.85 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.40-7. 53 (m, 2 H), 7.95-8. 00 (m, 2 H).

Beispiel 4 { [8-[Acetyl(methyl)amino]-10-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-11-o xo-10,11-dihdyrodibenzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-1-yl] oxy} essigsäure

200 mg (0.38 mmol) [8-[Acetyl (methyl) amino]-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxodibenzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert. -butylester werden in 6.5 ml wasserfreiem Chloro- form gelöst, mit 41. 3 mg (0.38 mmol) Chlortrimethylsilan und 56.9 mg (0.38 mmol) Natriumiodid versetzt und 3 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 109 mg (61% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 4.08 min MS (ESIpos) : m/z = 471 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1. 51 (s, 9 H), 1.88 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 4.34 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 6.98-7. 04 (m, 3 H), 7.30 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 12.55 (Sbr, 1 H).

Beispiel 5 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-11-oxo-8-(3-thienyl)-10,11-d ihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-1- yl] oxy} essigsäure

41.1 mg (0.08 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-11-oxo-8- (3-thienyl) dibenzo [b, fl [1, 4]- oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.83 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 1. 15 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 9.8 mg (27% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.80 min MS (ESI) : m/z = 480 (M-H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.36 (s, 9 H), 4.63-4. 86 (m, 4 H), 6.80 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.36-7. 47 (m, 2 H), 7.52-7. 55 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H).

Beispiel 6 { [10- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8- (3-furyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-1- yl]oxy} essigsäure 40 mg (0.08 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3-furyl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl] essigsäure-tert. -butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 2.5 mg (0.02 mmol) Chlortrimethylsilan und 3.45 mg (0.02 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 16.8 mg (47% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt= 4.84 min MS (ESIpos) : m/z = 466 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : # = 1.36 (s, 9 H), 4.60-4. 85 (m, 4 H), 6.78 (d, 1 H), 6.94-6. 97 (m, 2 H), 7.33-7. 47 (m, 3 H), 7.65 (d, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H).

Beispiel 7 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(2-furyl)-11-oxo-10,11-dih ydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-1- yl] oxy} essigsäure

33.4 mg (0.06 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(2-furyl)-11-oxodibenzo [b, fl [1, 4] ox- azepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert. -butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.026 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (77% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : R, = 4.87 min MS (ESIpos) : m/z = 466 (M+I+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1.38 (s, 9 H), 4.62-4. 81 (m, 4 H), 6.60 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95-7. 03 (m, 3 H), 7.39-7. 56 (m, 3 H), 7.72-7. 76 (m, 2 H).

Beispiel 8 { [10- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8- (3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-1-yl] oxy} essigsäure

34.8 mg (0.06 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl)-11-oxo- dibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 0.7 mg (0.01 mmol) Chlortrimethylsilan und 0.96 mg (0.01 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Wegen Unvollständigkeit der Reaktion werden daraufhin nochmals jeweils 0.025 mmol Chlortrimethylsilan und Natriumiodid zugegeben und noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird an- schließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 22.9 mg (73% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 6) : Rt= 4.62 min MS (DCI) : m/z = 495 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1. 34 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.58-4. 89 (m, 4 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.41-7. 48 (m, 3 H), 4.58-4. 89 (m, 4 H), 13.09 (sbr, I H).

Beispiel 9 { [10- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-1 1-oxo-8- (IH-tetrazol-5-yl)-10, 1 1-dihydrodibenzo [b, fl [1, 4] - oxazepin-1-yl] oxy} essigsäure

200 mg (0.42 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-cyano-II-oxodibenzo [b, fl [1, 4] oxazepin- 10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 96 mg (0.83 mmol) Trimethylsilylazid und 10 mg (0.04 mmol) Di-n-butylzinnoxid versetzt und über Nacht bei 95°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit Methanol verdünnt und jeweils im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 15 mg (8% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 3) : Rt= 3.90 min MS (ESIpos) : m/z = 468 (M+I+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 39 (s, 9 H), 4.62-4. 78 (m, 4 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.59 (dd, 2 H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (s, 1 H), 12.96 (Sbr, 1 H), 16.90 (Sbr, 1 H).

Beispiel 10 ({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(dimethylamino)sulfonyl] -11-oxo-10,11-dihydrodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-1-yl} oxy) essigsäure 400 mg (0.71 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oXoethoxy)-8-[(dimethylamino) sulfonyl]-11-oXodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester werden in 8 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 77 mg (0.71 mmol) Chlortrimethylsilan und 107 mg (0.71 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit IN

Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 286 mg (72% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 2) : R, = 3.40 min MS (ESIpos) : m/z = 507 (M+I+ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.36 (s, 9 H), 2.63 (s, 6 H), 3.23 (s, 3 H), 4.69-4. 78 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.54-7. 63 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 13.00 (Sbr, 1 H).

Beispiel 11 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(methylsulfonyl)-11-oxo-10 ,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] ox- azepin-1-yl] oxy} essigsäure 150 mg (0.28 mmol) [1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8-(methylsulfonyl)-11-oxodib enzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 31 mg (0.28 mmol) Chlortrimethylsilan und 42 mg (0.28 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid ver- dünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 35 mg (24% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 2) : Rt = 3. 29 min MS (ESI) : m/z = 478 (M-H)+ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.37 (s, 9 H), 3.32 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.59-4. 92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.96 (dd, 1 H).

Beispiel 12 { [10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-(morpholin-4-ylsulfonyl)-1 1-oxo-10,11-dihydrodibenzo- [b, f] [1, 4] oxazepin-1-yl] oxy} essigsäure

150 mg (0.25 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- (morpholin-4-ylsulfonyl)-11-oxodibenzo- [b, fl [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl]essigsäure-tert.-butylester werden in 3 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 27 mg (0.25 mmol) Chlortrimethylsilan und 37 mg (0.25 mmol) Natriumiodid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylen- chlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 67 mg (46% d. Th. ) Produkt erhalten.

HPLC (Methode 2) : R, = 3.39 min MS (ESIpos) : m/z = 549 (M+I+ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1. 36 (s, 9 H), 2.90 (bd, 4H), 3.63 (t, 4H), 4.50-4. 87 (m, 4H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 (d, 1H), 7.45 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.77 (m, 1 H).

Beispiel 13 ({10-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-8-[(ethylamino) sulfonyl]-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, fez [1, 4] - oxazepin-1-yl} oxy) essigsäure 250 mg (0.44 mmol) [1- (2-tert.-Butoxy-2-oxoethoxy)-8- [ (ethylamino) sulfonyl]-11-oxodibenzo- [b, fJ [1, 4] oxazepin-10 (11H)-yl] essigsäure-tert. -butylester werden in 12 ml wasserfreiem Chloro- form gelöst und mit 72.4 mg (0.67 mmol) Chlortrimethylsilan und 33.3 mg (0.22 mmol) Natrium- iodid versetzt und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung

mit Methylenchlorid verdünnt und mit IN Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels RP-HPLC. Es werden 116 mg (52% d. Th. ) Produkt erhalten.

LC-MS (Methode 5) : Rt = 2.73 min MS (ESIpos) : m/z = 507 (M+H) + 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.96 (t, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 2.77 (q, 2 H), 4.65-4. 75 (m, 4 H), 6.85 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.52-7. 64 (m, 3 H), 7.81 (d, 1H), 13.03 (sbr, l H).

B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Er- krankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden : Isolierung der löslichen Form der Aminopeptidase N aus humanem Plasma Humanes Blutplasma (Sigma, St. Louis, USA) wird fraktioniert mittels Ammoniumsulfat-Fällung.

Mehr als 80 % der totalen Aminopeptidase N Aktivität wird in der Fraktion 50-70 % Sättigung gefunden. Nach Zentrifugation bei 10.000g, wird das Pellet in Puffer T (20mM Tris-HCI, pH 7.5, 2 mM Magnesiumsulfat, 0.1 M Ethylendiamintetraacetat und 200 mM Natriumchlorid) resuspendiert. Die resultierende Proteinlösung wird erneut bei 10.000 g zentrifugiert und auf einer Sephadex G-25 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) entsalzt. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.

Die entsalzte Fraktion wird auf eine Affinitätschromatographie-Säule geladen. Diese wird durch Kopplung von monoklonalem Anti-CD13 Maus Antikörper (Acris SM1070P, Bad Nauheim, Deutschland) an einer N-Hydroxysuccinimid-aktivierten HiTrap Säule (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) präpariert. Die Säule wird mit Puffer T äquilibriert.

Nach dem Probenauftrag wird die Säule mit dem 5-fachen Säulen Volumen Puffer T gewaschen.

Gebundene Aminopeptidase N wird mit Elutionspuffer (100 mM Glyzin und 0.5 M Natrium- chlorid, pH 2.5) eluiert. Das Eluat wird mit Tris-HCI pH 9.0 neutralisiert, aliquotiert und in flüssigen Stickstoff eingefroren.

In vitro Assav der Aminopeptidase N Ala-7-Amido-4-Methylcoumarin (Bachem, Heidelberg, Deutschland) wird als fluorogenes Substrat für die Aminopeptidase N ausgewählt.

Die enzymatische Aktivität wird in einem Puffer aus 20mM MOPS pH 7.0, 100 mM Natriumchlorid, 5mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, 25uM Substrat und 1-5 ng/ml Aminopeptidase N gemessen. Die Reaktion wird 1-3 h bei einer Temperatur von 37°C im 384 oder 1536- Mikrotiterplattenformat inkubiert. Fluoreszenz wird im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Deutschland) gemessen.

Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC5o-Werten.

Tabelle A : 1 0. 007 1 0. 007 2 0. 009 7 0. 44 8 0. 72 12 0. 005

Migrationsassav Humane koronare arterielle vaskuläre glatte Muskelzellen (hCAVSMC, 1, 5x105 Zellen/well) (TEBU, Offenbach, Deutschland) werden in einer 6-Well Platte ausgesät und über 48 h in M 231 Medium (Wachstumsmedium) (TEBU, Offenbach, Deutschland) bei 37°C/5% Kohlendioxid kultiviert. Die Platten werden zuvor mit Vitronectin (50 ng/cm2) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet. Nach der Inkubationszeit wird eine Hälfte des konfluenten Zell- monolayers entfernt. Im zellfreie Bereich des Wells bleibt ca. 50% der Vitronectinbeschichtung erhalten.

Das Wachstumsmedium wird durch das Testmedium MCDB-131/0,2% BSA (molecular cellular developmental biology (MCDB) ; Basalmedium (BSA)) (Gibco/Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) ersetzt und die Zellen werden mit 0,1 U Aminopeptidase N (pig oder human) (Sigma, Taufkirchen, Deutschland) stimuliert.

Die Testsubstanzen werden dann in den angegebenen Konzentrationen zugesetzt.

Nach 24-und 48-stündiger Inkubation wird die Migrationsstrecke der Zellen in die freie Wellfläche mikroskopisch bestimmt.

Jeder Messpunkt repräsentiert einen Mittelwert aus vier verschiedenen Regionen, die zum Zeitpunkt 0 h ausgewählt wurden.

PDGF (platelet derived growth factor), ein hoch potenter chemotaktischer Faktor für glatte Muskelzellen, dient als Positivkontrolle (lOnM) (R&D systems, Wiesbaden-Nordenstadt, Deutschland).

In vivo Assay der Aminopentidase N Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von Aminopeptidase N Inhibitoren wird ein in der Forschung allgemein anerkanntes Tiermodell verwendet, wie die ApoE knockout Maus (Reddick, R. L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147). In dem Modell wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti-atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeitunterversuchungen (3-6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzuncen Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden : Tablette : Zusammensetzung : 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung : Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension : Zusammensetzung : 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung : Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers : Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung : Zusammensetzung : 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.

Herstellung : Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 um) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.