DERIVES DE 1 ,2,4-TRIAZINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3,5- dioxo-(2H,4H)-1 ,2,4-triazine fonctionnalisés en 2, 4 et 6, activant les récepteurs PPAR alpha et/ou gamma, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.

Le syndrome métabolique est le résultat d'une résistance périphérique à l'insuline accrue, et se caractérise par une hyper-insulinémie, une intolérance au glucose, une altération du métabolisme des lipides, une hypertension artérielle (Grundy, S. M. : Hypertriglyceridemia, insulin résistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999, 83, 25F-29F). L'obésité est souvent associée à ces troubles métaboliques, et la conjonction de ces multiples facteurs de risque favorise Ie développement de la pathologie athéromateuse à l'origine de la thrombose artérielle, aujourd'hui première cause de mortalité dans les régions industrialisées. Les récepteurs aux agents proliférateurs de peroxisomes (PPAR) appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription. Après activation, ils forment un hétérodimère avec le récepteur de l'acide 9-cis rétinoïque (RXR) ; ce complexe (PPAR-RXR) se lie spécifiquement sur des séquences d'ADN situées dans des régions régulatrices de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et glucides (Pineda Torra, I., Gervois, P. and Staels, B. :Peroxisome proliferator-activated receptor alpha in metabolic disease, inflammation, atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. 1999, 10, 151-159. Vamecq, J. and Latruffe, N. : Médical significance of peroxisome proliferator-activated receptors. Lancet 1999, 354, 141-148.). L'activation des PPARs d'une part restaure certaines voies métaboliques altérées qui prédisposent à l'athérosclérose, d'autre part réduit les événements inflammatoires qui favorisent le développement et la fissuration de la plaque d'athérome.

Les composés de la présente invention se caractérisent par leur structure originale, leur affinité vis-à-vis des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma et leur profil pharmacologique.

Les composés de l'invention correspondent à la formule générale I.

[ dans laquelle

- Ri et R ₂ peuvent être identiques ou différents et représentent un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C ₁ -C ₇ , un radical alkyle en Ci-C ₆ substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en C ₅ -C-6, nitrile, alkoxycarbonylvinyle en C1-C ₄ , hydroxycarbonylvinyle, alkoxycarbonyle en C ₁ -C ₄ , carboxylate, benzyloxy ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en CrC ₄ , alkoxy en C- ₁ -C ₄ , nitro, halogène, trifluorométhyle).

- YR ₃ représente l'oxygène ou NR ₃ pour lequel R ₃ représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C- ₁ -C ₇ , un radical alkyle en CrC ₆ substitué par des- groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un .ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C ₁ -C ₄ , alkoxy en C ₁ -C ₄ , nitro, halogène, trifluorométhyle) - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, meta ou para du groupement phényle de la formule I

- n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O,

- X représente l'oxygène ou le soufre

- R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ et Rs représentent l'hydrogène ou le fluor,

- Rg, R ₁₀ et Rn représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC ₅ linéaire ou branché ainsi que les sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, et les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques. . . .

L'invention concerne en particulier les composés de formule I dans laquelle :

- Ri et R ₂ représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en CrCz, un radical alkyle en C ₁ -C ₆ substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle, cycloalkyle en Ce, nitrile, phényle (pour lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en CrC ₄ , alkoxy en C- ₁ -C ₄ , nitro, halogène, trifluorométhyle), -YR ₃ représente l'oxygène ou NR ₃ pour lequel R ₃ représente l'hydrogène, un radical alcoyle ou alkènyle linéaire ou branché en C ₁ -C ₇ , un radical alkyle en CrC ₆ substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou phényle,

- Z représente un atome d'oxygène ou un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, meta ou para du groupement phényle de la formule I

- n peut-être égal à 0 à 5 lorsque Z=C ou 2 à 4 lorsque Z=O,

- X représente l'oxygène ou le soufre

- R ₄ , R ₅ , Rβ, R ₇ et R ₈ représentent l'hydrogène ou le fluor, - Rg, Rio et Ri ₁ représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C ₁ -C ₅ linéaire ou branché

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I dans laquelle :

- Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou branché en C ₁ -C ₇ , un radical alkyle en C-i-Cβ substitué par des groupements tels que, trifluorométhyle ou nitrile, -YR ₃ représente l'oxygène ou NR ₃ pour lequel R ₃ représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C- ₁ -C ₇ , - Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions ortho, meta ou para du groupement phényle de la formule I

- n peut-être égal à 0 à 5, . .

- X représente l'oxygène ou le soufre

- R4, Rδ) Rβ, R7 et R ₈ représentent l'hydrogène ou le fluor,

- R _θ , R10 et Rn représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C ₁ -C5 linéaire ou branché, en particulier R ₉ et R- ₁₀ représentent le groupement méthyle et Rn l'hydrogène ou le groupement éthyle,

L'invention concerne encore plus particulièrement des dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1 ,2,4-triazine de formule I dans laquelle :

- Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle ou alkènyle linéaire ou ramifié en C ₁ -C ₇ éventuellement substitué en bout de chaîne par un groupement trifluorométhyle,

-YR3 représente l'oxygène ou NR ₃ pour lequel R ₃ représente l'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou branché en C ₁ -C ₇ , - Z représente un atome de carbone pouvant être lié aux positions meta ou para du groupement phényle de la formule 1

- n peut-être égal à 1 à 5,

- X représente l'oxygène ou le soufre

- R4 à Rs représentent l'hydrogène, - Rg et R1 ₀ représentent un radical méthyl

- Rn représente l'hydrogène ou un radical éthyl

L'invention couvre les sels des composés de formule générale I avec les bases pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les différents énantiomères des composés possédant des carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques.

SYNTHESE

Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier.

Méthode 1

La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée (schéma 1) en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II

dans lequel Ri et R2 représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale III

où YR ₃ , n, Z, X, R ₄ , R ₅ , R ₆ , R7, Rs, R9, R10 et Rn sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol (lorsque Y=N) ou de carbonate de potassium dans le diméthylformamide (lorsque YR ₃ =O);

Schémai Méthode 2

Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I pour lesquels Z=O (schéma 2) est caractérisée en ce que: 1 ) l'on condense un dérivé de formule générale II

dans lequel R ₁ et R ₂ représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale IV

dans lequel R ₃ Y peut être égal à NH ou O et n est tel que décrit précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en l'absence de solvant

sans ajouter de base (dans le cas où R ₃ Y=NH) ou en présence d'une base telle que K ₂ CO ₃ (dans le cas où RsY=O).

2) l'on condense le dérivé obtenu V

avec un composé de formule générale Vl

où X, R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , RB, R _θ5 RIO et Rn sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF.

Schéma 2

Méthode 3

Cette méthode de synthèse des composés de formule générale I pour lesquels Z=O (schéma 3) est caractérisée en ce que:

1) l'on protège la fonction alcool d'un dérivé de formule générale VII

dans lequel Ri, R ₂ et n sont tels que décrit précédemment dans la formule I par un groupement protecteur parmi lesquels le tert-butyldiméthylsilane. Cette réaction peut-être effectuée dans des conditions telles que le THF en utilisant le chlorotertbutyldiméthylsilane et l'imidazole.

2) l'on alkyle l'azote du composé VIII précédemment obtenu par un dérivé halogène RsHaI dans lequel le groupement HaI représente un halogène tel que Cl, Br ou I et R3 est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF.

3) l'on déprotège le composé IX ainsi obtenu dans des conditions opératoires telles que le fluorure de tétrabutylammonium dans le THF.

4) l'on condense le dérivé obtenu X

avec un composé de formule générale Vl

où X, R ₄ , Rs, Rδ, R7, Rs, Rθ _J Rio et Rn sont tels que décrits précédemment dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée dans des conditions telles que celles de la réaction de Mitsunobu en présence de triphénylphosphine et de diéthylazodicarboxylate dans le THF.

H

VII ^R1 _¥ ^N γ ^N ttπ° ^H .

^{R2 '} si Gp=tBuMe ₂ Si v IBuMe ₂ SiCI, imidazole, THF

Schéma 3

Méthode 4

Cette méthode s'applique lorsque Y=N, Z=C et elle est caractérisée (schéma 4) en ce que :

1) l'on condense un dérivé de formule générale II

Oτ ^λ N ^λ O ^r R2

dans lequel Ri et R ₂ représentent les groupements tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule générale Xl

dans lequel n, R ₃ R4, R ₅ , R ₆ , R ₇ , et Re sont tels que décrit précédemment dans la formule I et A peut être l'hydrogène ou un groupement méthyle. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le nbutanol.

2) après déméthylation (si A=Me, dans des conditions telles que BBr ₃ dans le dichlorométhane), on alkyle la fonction phénol du dérivé XII

par un dérivé halogène de formule générale XIII (utilisé comme solvant en présence d'une base telle que le carbonate de potassium)

pour lequel le groupement HaI représente un halogène tel que Cl, Br ou I ₁ et R _9j R ₁₀ et Rn sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I.

schéma 4 Méthode 5

Cette méthode s'applique lorsque Y=N, Z=C et elle est caractérisée (schéma 5) en ce que :

1 ) l'on alkyle un dérivé de formule générale XIV

dans lequel Ri, R ₂ , R4, R ₅ , Rθ, R _? , RS et n sont tels que décrits précédemment dans la formule I avec un dérivé de formule RsHaI dans lequel le groupement HaI représente un halogène tel que Cl, Br ou I et R ₃ est tel que décrit précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF.

2) après déméthylation dans des conditions telles que BBr ₃ dans le dichlorométhane, on alkyle la fonction phénol du dérivé XII ainsi obtenu

par un dérivé halogène de formule générale XIII (utilisé comme solvant en présence d'une base telle que le carbonate dé potassium)

pour lequel le groupement HaI représente un halogène tel que Cl, Br ou I, et Rg, R1 ₀ et Rn sont tels que décrits précédemment dans la formule générale I.

schéma 5

Méthode 6

Cette méthode est caractérisée (schéma 6) en ce que 1) l'on place un dérivé de formule générale I

dans lequel R ₁ =(CH ₂ ) ₂ CN et R ₂ , R ₃ , n, Z, X, R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ et R ₁₁ sont tels que décrits précédemment dans la formule I ou R ₂ =(CH ₂ ) ₂ CN et R ₁ , R ₃ , n, Z, X ₅ R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ et R ₁₀ sont tels que décrits

précédemment dans la formule I dans des conditions opératoires telles que en présence d'une base NaH dans le DMF.

2) on alkyle ensuite l'azote de la triazine du dérivé XIVa ou XIVb ainsi obtenu

XIVa XIVb

par un dérivé halogène de formule générale RiHaI dans le cas de l'intermédiaire XIVa et de formule générale R ₂ HaI dans le cas de l'intermédiaire XIVb pour lequel le groupement HaI représente un halogène tel que Cl, Br ou I et Ri et R ₂ sont tels que décrits précédemment dans la formule I, dans des conditions opératoires telles que NaH ou tBuOK dans le DMF.

NaH, DMF, R ₁ HaI NaH, DMF, R ₂ HaI

schéma 6

Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la filtration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation.

Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme de métier selon des procédés décrits dans la littérature.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.

Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés.

INTERMEDIAIRES

Intermédiaires 1 : a) 6-Bromo-2H-ri ,2,41triazine-3.5-dione (1a)

La 2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-dione (50 g, 442 mmol) est placée en présence de 60 ml de brome dans 800 ml d'eau à 6O ⁰ C pendant 10 h. Le milieu réactionnel est ensuite coulé lentement sur une solution d'ammoniaque jusqu'à pH=5. Il est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ . Après filtration et concentration à sec, 1a est isolé sous forme de solide blanc (79,2 g, rendement=93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10, Rf = 0,32.

b) 6-Bromo-2,4-diméthyl-2H-H ,2,41triazine-3,5-dione (1 b)

CANAO

11 ,8g (295mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension à 0 ⁰ C dans 250ml de DMF sous azote. 25,80g (135mmol) d'intermédiaire 1a dilués dans 150ml de DMF sont coulés goutte à goutte. Cette solution est ensuite placée à température ambiante, puis 18,4ml (296mmol). d'iodure de méthyle sont coulés goutte à goutte. Après une nuit d'agitation et concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases Organiques sont lavées à la saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec. Le résidu obtenu, repris par l'éther, cristallise et une première fraction de cristaux est isolée. Le

filtrat est concentré à sec puis purifié par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt . -50-50). 24g d'intermédiaire 1b _. sont ainsi isolés (rendement 81 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt: 80-20, Rf = 0,59.

c) Intermédiaires (1c)-(1g)

1a 1c-1g

La synthèse des intermédiaires 1c-1g est réalisée à partir de 1a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1b en utilisant divers agents d'alkylation RX,

Tableau 1 : intermédiaires 1c-1g

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole

Intermédiaires 2 : a) ^β -Bromo-4-méthyl-2H-π ,2,41triazine-3,5-cHone (2a)

20,3 g (105,7 mmol) de triazine 1a sont placés dans 150 ml d'anhydride acétique à reflux pendant 4,5 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, un précipité est isolé puis recristallisé dans l'éther : on isole 24,3 g de cristaux (rendement=98%). 4,5 g (114,2 mmol) de NaH (60% dans Ia paraffine) sont placés dans 50 ml de DMF sous azote. Une solution de 24,3 g (103,8 mmol) de cristaux isolés précédemment, dans 150 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 45mn à température ambiante puis 7 ml (114,2 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés, ensuite l'agitation est poursuivie 21 h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont évaporées et l'huile claire obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CHaCI ₂ -AcOEt :90- 10). On isole 22,9 g de cristaux (rendement=89%) qui sont placés dans 300 ml d'éthanol en présence de 0,6 g d'acide paratoluène sulfonique. Ce mélange est chauffé à reflux pendant 4,5h puis concentré à sec. Le résidu est repris par H ₂ O puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on isole 17 g d'intermédiaire 2a sous forme de solide (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt : 90-10, Rf = 0,29. b) Intermédiaires (2b)-(2f)

1a 2b-2f

La synthèse des intermédiaires 2b-2f est réalisée à partir de 1a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 2a en utilisant divers agents d'alkylation

RX.

Tableau 2: intermédiaires 2b-2f

Intermédiaires 3 :

a) 3-f6-Bromo-4-méthyl-3.5-dioxo-4.5-dihvdro-3H-π.2.4Uriazin- 2- vD-propionitrile (3a)

2,4 g (11,6 mmol) de triazine 2a et 7ml (106mmol) d'acrylÏŒnitrile sont placés dans 24ml d'une solution de pyridine et d'eau (1/1) à reflux pendant 3 h. Après concentration, le milieu réactionnel est extrait par I ¹ AcOEt puis après séchage

sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec. On isole 2,8 g de solide 3a qui sont lavés à l'éther (rendement=93%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=O ₁ 18.

b) Intermédiaires 3b et 3c

R=(CHs) ₃ CF ₃ 2d 3b

R=(CH ₂ ) ₆ CH ₃ 2e 3c La synthèse des intermédiaires 3b et 3c est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 2d et 2e suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 3a.

Tableau 3: intermédiaires 3b et 3c

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole

Intermédiaires 4 : a) 6-Bromo-4-méthyl-2-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2H-π.2.41triazi ne- 3,5-dione (4a)

0,85 g (21 ,3 mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés dans 10 ml de DMF sous azote. Une solution de 4 g (19,4 mmol) d'intermédiaire 2a dans 40 ml de DMF est coulée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante puis 5g (21 ,3 mmol) de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-iodo-butane sont additionnés goutte à goutte, ensuite l'agitation est poursuivie 3h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont évaporées et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). On isole 5,3 g de cristaux correspondant au composé 4a (rendement=87%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,58.

b) 6-Bromo-2-heptyl-4-méthyl-2H-ri ,2.41triazine-3,5-dione (4b)

La synthèse de l'intermédiaire 4b est réalisée à partir de 2a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant le 1-bromoheptane pour l'étape d'alkylation (rendement=91 %). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,76. Intermédiaires 5 :

^Br γ% _{H ^} - ^Br γ ^N γ ^R1 .

R2 R2

2b R ₂ =Bu 5a-5c

2c R ₂ =prényl 5d

La synthèse des intermédiaires 5a-5d est réalisée à partir des intermédiaires 2b et 2c suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogènes R-iX. Tableau 4: intermédiaires 5a-5d

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP=éther de pétrole

Intermédiaires 6 :

2d 6a-6c La synthèse des intermédiaires 6a-6c est réalisée à partir de l'intermédiaire 2d suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogènes RX.

Tableau 5: intermédiaires 6a-6c

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole Intermédiaires 7 :

2e 7a-7d

La synthèse des intermédiaires 7a-7d est réalisée à partir de l'intermédiaire 2e suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogènes RX.

Tableau 6: intermédiaires 7a-7d

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole

Intermédiaires 8 :

2f 8a-8b

La synthèse des intermédiaires 8a-8b est réalisée à partir de l'intermédiaire 2f suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 4a en utilisant divers dérivés halogènes RX. Tableau 7: intermédiaires 8a-8b

Intermédiaires 9 : a) 6-(2-Hvdroxy-éthylamino)-2.4-bis-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2H - ri.2.41triazine-3,5-dione (9a)

3 g (7,3 mmol) de triazine 1d sont placés dans 1 ,3 ml d'éthanolamine à 130°C pendant 5 h. Après refroidissement, 50ml d'eau sont ajoutés au milieu

réactionnel qui est ensuite extrait par I ¹ AcOEt . Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :70-30). 1 ,9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 9a sont ainsi isolés (rendement 66%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,28.

b) Intermédiaires 9b-9l

9b-9d n=0

9e-9j n=1

θk-91 n=2

La synthèse des intermédiaires 9b-9l est réalisée à partir des composés de départ listés dans le tableau 8 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9a. Tableau 8: intermédiaires 9b-9l

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole

c) 2-Heptyl-6-rf3-hvdroxy-propyl)-(4.4,4-trifluoro-butyl)-amino 1 4-méthyl-2H-π ,2.41triazine-3.5-dione (9m)

7,3 g (24,2 mmol) de triazine 9g sont placés en présence tert-butyl-chloro- diméthyl-silane (4g, 26,5mmol) dans 50 ml de dichlorométhane à température ambiante durant une nuit. Le milieu réactionner est ensuite lavé avec de l'eau puis de la saumure. Après séchage sur MgSO ₄ , la phase organique est concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :95-5). 10g. d'huile sont isolés (rendement quantitatif). 4,1 g (10mmol) de ce composé sont placés dans 40ml de DMF à 0 ⁰ C sous azote puis, 0,4g (10mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont additionnés par fractions et ce mélange est agité 10mn. 2,4g (10mmol) de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-iodo- butane sont ajoutés et la solution est agitée à température ambiante pendant 3h. 0,5 équivalent de NaH ainsi que de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-iodo-butane sont à nouveau ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 2h. Après concentration à sec, le résidu est repris par H ₂ O puis extrait avec I ¹ AcOEt. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :90-10). On isole 2g de composé (rendement=40%) qui est ensuite dilué dans 30ml de

THF et 7,4ml d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1 M dans le

THF) est coulée goutte à goutte. Ce mélange est agité 2h à température ambiante puis, 50ml d'eau sont additionnés et le milieu est extrait à I ¹ AcOEt. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :70-30). 1 ,5g de triazine 9m sont ainsi isolés sous forme d'huile

(rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-

AcOEt :90-10, Rf=0,38. d) Intermédiaires 9n-9o

o

9e 9n 9k 9o

La synthèse des intermédiaires 9n et 9o est réalisée respectivement à partir des intermédiaires 9e et 9k suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9m en utilisant le bromoheptane.

Tableau 9: intermédiaires 9n-9o

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole

e) 2-Heptvi-6-(2-hvdroxy-éthoxy)-4-méthyl-2H-ri ,2,41triazine-3,5- dione (9p)

1 ,5 g (4,9 mmol) de triazine 4b et 0,8g (5,8mmol) de K ₂ CO ₃ sont placés dans 1 ,5 ml d'éthylèneglycol à 130 ⁰ C pendant 0,5 h. 50ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite extrait par FAcOEt . Après séchage sur

MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :70-30). 0,5g d'huile correspondant à l'intermédiaire 9p est ainsi isolé (rendement 39%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,08. f) Intermédiaires 9q-9s

4b, 1d 9q, 9r n=1 4b 9s n=2

La synthèse des intermédiaires 9q-9s est réalisée à partir des composés de départ 4b et 1d suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 9p en utilisant différents diols.

Tableau 10: intermédiaires 9q-9s

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck

intermédiaires 10 :

a) 3-(2-Hvdroxy-éthvn-phénol (λ Oa)

11 ,3 g d'acide (3-hydroxy-phényl)-acétique (74,2 mmol) sont placés dans 100 ml de THF à 0 ⁰ G sous azote. 100ml d'une solution de LiAIH ₄ (1M dans le THF) sont coulés goutte à goutte à cette température. Le mélange est ensuite placé à 60 ⁰ C pendant 2h, II est ensuite neutralisé lentement avec une solution HCI 6N puis extrait avec l'éther diéthylique. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO ₄ , puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ Cl ₂ -AcOEt :70-30).

9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10a sont ainsi isolés (rendement

88%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :70-30, Rf=O ₁ 18.

b) 2-(3-Hvdroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10b)

15 g de résorcinol (136 mmol) sont additionnés, à 120ml d'une solution de sodium (6,3g, 274mmol) dans l'éthanol. Le mélange est placé à reflux pendant 1 h puis une solution de bromoisobutyrate d'éthyle (13,2ml, 90mmol) dans 30ml d'éthanol est coulée goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 3h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution d'eau et d'acide acétique puis extrait avec I ¹ AcOEt. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO ₄ , puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10). 14,4g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10b sont ainsi isolés (rendement 72%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ - AcOEt :70-30, Rf=0,66.

c) 2-(4-Hvdroxy-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (10c)

11g d'hydroquinone (lOO mmol) danslOOml de DMF sont placés à

80 ⁰ C pendant 2h. Ce mélange est refroidi à température ambiante puis une solution de bromoisobutyrate d'éthyle (14,7ml, lOOmmol) dans 30ml de DMF est coulée goutte à goutte . Le mélange est agité pendant 3h puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution d'HCI 1N puis extrait avec I ¹ AcOEt. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur MgSO ₄ , puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). 9g d'huile correspondant à l'intermédiaire 10c sont ainsi isolés (rendement 40%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,50.

d) 2-(3-Bromo-phénoxy)-2-méthyl-propionate d'éthyle (1Od)

25 g (144,5 mmol) de 3-bromophénol sont placés en présence de K ₂ CO ₃ (21 g, 152 mmol) dans 75 ml de 2-bromoisobutyrate d'éthyle et chauffés à reflux pendant 7 h. Après élimination de K ₂ CO ₃ par filtration, le milieu réactionnel est concentré à sec. Après purification par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :90-10), on recueille 37 g d'intermédiaire 1Od sous forme d'huile claire (rendement=89%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt: 90-10, Rf = 0,40.

d) Intermédiaires 10e-IOi

10e-IOj

La synthèse des intermédiaires 10e-IOj est réalisée à partir de phénols diversement substitués listés dans le tableau 8 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 1Od.

Tableau 11: intermédiaires 10e-IOj

intermédiaires 11 : a) 2-(3-Bromo-phénylsulfanyl)-2-méthyl-propionate d'éthyle (11a)

10 g (52,9 mmol) de 3-bromothiophénol sont placés en présence de 9,4 ml (63,5 mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle et 8 g (57,9 mmol) de K ₂ CO ₃ dans 100 ml d'EtOH. Ce mélange est agité à reflux pendant 4h puis concentré à sec. Le résidu est repris par l'eau et après extraction à I ¹ AcOEt, puis séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :90-10) et 11a est isolé sous forme d'huile claire (16,8 g, rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,72.

c) Intermédiaires 11b-11e

11b-11e

La synthèse des intermédiaires 11b-11e est réalisée à partir de thiophénols diversement substitués (G) listés dans le tableau 12 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 11a en utilisant le bromoisobutyrate d'éthyle ou de tert-butyle.

Tableau 12: intermédiaires 11b-11e

Intermédiaires 12 : a) 2-r3-(3-Hvdroxy-propyπ-phénoxy1-2-méthyl-propîonate d'éthyle (λ 2a)

10d (50g, 175 mmol) est placé en présence de 2-propynol (12 ml, 210 mmol) dans 400 ml de diisopropylamine, sous azote. Pd(PPh _S ^CI ₂ (3,5 g) et CuI (500 mg) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 5 h. Le précipité formé en cours de réaction est filtré sur célite et le milieu réactionnel est concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par

chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). Elle est ensuite placée dans une solution de 250ml de THF et 150ml d'EtOH en présence de Pd/C sous 6bars d'hydrogène. Ce mélange est agité 24h à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré à sec et 12a est isolé sous forme d'huile claire (32 g, rendement=69%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt : 80-20, Rf=0,56. "-

b) Intermédiaires 12b-12e

1Od 12b n=3

10e, 11a 12c, 12e n=1 10e 12d n=2

La synthèse des intermédiaires 12b-12e est réalisée à partir des composés bromes de départ listés dans le tableau 13 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 12a en utilisant différents alkynols. (rq : lorsqu'il s'agit d'un dérivé soufré, on utilise pour retape d'hydrogénation le catalyseur de

Wilkinson).

Tableau 13: intermédiaires 12b-12e

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck, EP≈éther de pétrole.

Intermédiaires 13 : a) 2-r4-(2-Amino-éthyl)-phénoxy1-2-méthyl-propîonate d'éthyle (13a)

10,1g, (73,6 mmol) de tyramine sont placés en présence de bicarbonate de sodium (6,1 g, 72,6 mmol) dans un mélange de 100ml d'eau et 50ml d'acétone à 0 ⁰ C. 11 ,6ml (81 ,2mmol) de chloroformiate de benzyle sont coulés goutte à goutte à cette température puis le milieu réactionnel est agité 4h à température ambiante. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par l'eau puis extrait à I ¹ AcOEt. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et le solide obtenu est recristallisé dans l'éther diéthylique : 17,2g de solide sont ainsi obtenus (rendement 86%). Ils sont ensuite placés dans 37ml de bromoisobutyrate d'éthyle en présence de 8,8g (63,7mmol) de carbonate de potassium à 13O ⁰ C pendant 5h. Après filtration, le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :70-30). 22,7g d'huile claire sont obtenus (rendement=93%). Cette huile est ensuite placée dans 200ml d'EtOH en présence de palladium sur charbon sous 3bars d'hydrogène puis cette solution est agitée pendant 3h à température ambiante. Après filtration sur célite, le milieu réactionnel est concentré à sec et 14,7g d'intermédiaire 13a sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement quantitatif). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10, Rf=0,11.

b) 2-r3-f2-Amino-éthyl)-phénoxy1-2-méthvi-propionate d'éthyle (13b)

10d (14g, 49 mmol) est placé en présence de N-vinylphtalimide (11 g, 63 mmol) et de 27ml (194mmol) de triéthylamine dans 160 ml de DMF. Pd(OAc) ₂ (0,3 g) et P(oTol) ₃ (0,4g) sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à 110 ⁰ C pendant 10 h. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est repris par l'eau et extrait à I ¹ AcOEt. Après séchage sur MgSO _-I , les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt :90-10). 11 ,5g d'huile sont obtenus (rendement 62%) puis placés dans une solution de 70ml de THF et 70ml d'EtOH en présence de Pd/C sous 6bar d'hydrogène. Ce mélange est agité 72h à température ambiante. Après filtration sur célite, Ie milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). 10,9g d'huile claire sont obtenus (rendement=94%). Cette huile est ensuite placée dans 140ml d'EtOH en présence de 3,5ml d'hydrate d'hydrazine puis cette solution est chauffée à reflux pendant 4h. Après filtration des insolubles, le milieu réactionnel est concentré à sec puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -MeOH-NH ₄ OH :90-9-1 ). 5,7g d'intermédiaire 13b sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement=80%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH-NH ₄ OH :90-9-1 , Rf =0,28.

c) Intermédiaires 13c-13i

13d, 13g, 13i n=0 13c, 13e, 13h π=1 13f n=3

La synthèse des intermédiaires 13c-13i est réalisée à partir des composés bromes de départ listés dans Ie tableau 14 suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 13b en utilisant des phtalimides diversement N-alkylés (rq : lorsqu'il s'agit d'un dérivé soufré, on utilise pour l'étape d'hydrogénation Ie catalyseur de Wilkinson).

Tableau 14: intermédiaires 13b-13i

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck b) Intermédiaires 13i-13n

13j, 131 n=1

13k,13m n=2

13n n=3

La synthèse des intermédiaires 13j-13n est réalisée à partir des composés bromes de départ listés dans le tableau 15 suivant les modes opératoires décrits pour la synthèse de 13b en utilisant des phtalimides diversement N- alkylés.

Tableau 15: intermédiaires 13j-13n

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck

Intermédiaires 14 :

a) 2-r4-(2-Heptylamîno-éthyl)-phénoxyl-2-méthyl-pfopiortate d'éthyle (14a)

13a (4,1g, 5mmol) est placé en présence d'acide heptanoique (2,3ml, 16,5mmol) dans 42ml de dichlorométhane. 2,3ml (16,5mmol) de triéthylamine sont additionnés suivis de 2,8ml (18,2mmol) de diéthylcyanophosphonate. Ce mélange est agité 24h à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par H ₂ O puis extrait à l'AcOEt. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10). 4,7g d'huile sont obtenus (rendement=78%). 13ml d'une solution BH ₃ /THF (1M) sont placés à O ⁰ C sous azote puis l'huile précédemment obtenue, diluée dans 20ml de THF, est coulée goutte à goutte. Ce mélange est placé à reflux pendant 2h puis neutralisé par 1OmI d'EtOH/HCI (1 ,5N). La solution est à nouveau placée à reflux pendant 1h puis concentrée à sec. Le résidu obtenu est repris par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO ₄ , les phases organiques sont concentrées à sec et l'huile isolée est purifiée par

chromatographiθ flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-1Q). 1 ,6g d'intermédiaire 14a sont ainsi isolés sous forme d'huile (rendement=73%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH-NH ₄ OH :90-9-1 , Rf=0,50.

b) Intermédiaires 14b-14c

13a 14b n=1

14c n=2

La synthèse des intermédiaires 14b-14c est réalisée à partir de l'intermédiaire 13a suivant le mode opératoire décrit pour la synthèse de 14a en utilisant différents acides carboxyliques.

Tableau 16: intermédiaires 14b-14c

CCM : gel de silice 60 F 254 Merck

EXEMPLES

Exemple 1 : 2-{2-[2-(4-Butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (1 )

Le. composé 1 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : 1 g (4 mmol) de dérivé 10g et 1g (3,8mmol) de triazine 5a sont placés dans 3 ml de DMF en présence de 0,5g (3,7mmol) de K ₂ CO ₃ . Ce mélange est agité à 120 ⁰ C pendant 7 h. Après filtration et concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :98-2). On isole 1 ,2g de cristaux blancs (rendement :74%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :95-5, Rf=0,40. F=76°C RMN ¹ H (CDCI ₃ ) : 0,94ppm (t, 3H, J=7,4Hz), 1 ,20ppm (t, 3H, J=7,2Hz), 1 ,39ppm (m, 2H, J=7,5ppm), 1 ,63ppm (m, 8H), 3,16ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 3,50ppm (s, 3H), 3,95ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 4,22ppm (q, 2H, J=7,0Hz), 4,37ppm (t, 2H, J=7,6Hz), 7,00ppm (m, 4H).

Exemple 2 : 2-{3-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1 ,2,4]triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (2)

Le composé 2 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire

1Oh selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,62.

ExemB!e_3 : 2-Méthyl-2-(3-{2-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4 ₅ 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-éthyl}-phénoxy)-prop ionate d'éthyle (3)

Le composé 3 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 1Oh selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10 ₁ Rf=0,57.

Exemple 4 : 2-Méthyl-2-(3-(3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4A4-trifiuoro-buty l)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propyl}-phénoxy )-propionate d'éthyle (4)

Le composé 4 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,30. Exemple 5 : 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1 ,2,4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle(5)-

Le composé 5 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,52.

Exemple 6 : 2-Méthyl-2-(3-{3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)-

2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propyl}-phén oxy)-propionate d'éthyle (6)

Le composé 6 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 12a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,46.

Exemple 7 : 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4 ₅ 5-tétrahydro- [1 ,2,4]triazin-6-yloxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (7)

Le composé 7 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire

12a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther dé pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,61.

Exemple 8 : 2-(3-m4-Heptv!-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-fi^^ltπazin-β-yloxyl-propy^-phénoxy)-2-méthy l-propionate d'éthyle (8)

Le composé 8 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire

12a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 70-30, Rf=0,53.

Exemple 9 : 2-Méthyl-2-(3-{5-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4 ₎ 4,4-trifluoro-butyI)- 2,3,4 _! 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-prop ionate d'éthyle (9)

Le composé 9 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,34.

Exemple 10 : 2-{3-[5-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4 ₅ 5-tétrahydro- [1 ,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (10)

Le composé 10 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt : 70-30, Rf=0,54.

Exemple 11 : 2-{3-[5-(4-Butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 ,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (11)

Le composé 11 (huile) est préparé à partir de la triazine 5a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,29.

Exemple 12 : Acide 2-{3-[5-(4-butyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro - [1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propioni que (12)

Le composé 12 (huile) est préparé par hydrolyse du composé 11 (HCI 12N, reflux, 16h, 62%).

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10, Rf=0,43.

Exemple 13 : 2-{3-[5-(2,4-DibutyI-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]tr iazin- 6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (13)

Le composé 13 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 1c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,63.

Exemple 14 : 2-(3-{5-[4-Butyl-3,5-dioxo-2-(4A4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-mét hyl-propionate d'éthyle (14)

Le composé 14 (huile) est préparé à partir de la triazine 5b et de l'intermédiaire

12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,35.

Exemple 15 : 2-{3-[5-(4-Butyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 ₅ 2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (15)

Le composé 15 (huile) est préparé à partir de la triazine 5c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,53.

Exemple 16 : 2-Méthyl-2-(3-l542-méthyl-3,5-dioxo-4-(4A44rifIuoro-butyI) - 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy )-propionate d'éthyle (16)

Le composé 16 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire

12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,33.

Exemple 17 : 2-{3-[5-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3 ₅ 4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl propionate d'éthyle (17)

Le composé 17 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,36.

ExernpJeJ8 : 2-(3-{5-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2 ₅ 3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-pentyl}-phénoxy)-2-mét hyl-propionate d'éthyle (18)

Le composé 18 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :70-30, Rf=0,35.

Exemple 19 : 2-{3-[5-(2-BenzyI-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 ,2 ₅ 4]triazin-6-yloxy)-pentyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (19)

Le composé 19 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 12b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,51.

Exemple 20 : 2-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3 ₅ 5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yloxymethyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (20)

Le composé 20 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire

10f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,28.

Exemple 21 : 2-Méthyl-2-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trlfluoro-butyl )- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxyméthyl]-phénoxy} -propionate d'éthyle (21)

Le composé 21 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire

1Of selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :60-40, Rf=0,46.

Exemple 22 : 2-[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 ,2,4]triazin-6-yloxyméthyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionate d'éthyle (22)

Le composé 22 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 1Of selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,34.

Exemple 23 : 2-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2 ₎ 3 ₅ 4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxyméthyl]-phénoxy}-2-méth yl-propionate d'éthyle (23)

Le composé 23 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 1Of selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,61.

Exemple 24 : 2-Méthyl-2-(442-[4-méthyl-3.5-dioxo-2-(4.4,4-trifluoro-but yl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yIoxy]-éthy[}-phénoxy )-propionate d'éthyle (24)

Le composé 24 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 1Oj selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,45.

Exemple 25 : 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yloxy)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propiona te d'éthyle (25)

Le composé 25 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire

1Oj selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,45.

Exemple 26 : 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1 ^^jtriazin-δ-yloxy)-éthylj-phénoxy^-méthyl-propionate d'éthyle (26)

Le composé 26 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 1Oj selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,46.

Exemple 27 : 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 _J 2,4]triazin-6-y!oxy)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propîonate d'éthyle (27)

Le composé 27 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12c selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,33.

Exemple 28 : 2-Méthyl-2-(4-(4-[4-méthyl-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy) -propionate d'éthyle (28)

Le composé 28 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire

12d selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,31.

Exemple 29 : 2-{4-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yloxy)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionat e d'éthyle (29)

Le composé 29 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire

12d selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,49.

Exemple 30 : 2-Méthyl-2-(4-(4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4.4.4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy) -propionate d'éthyle (30)

Le composé 30 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire

12d selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,35.

Exemple 31 : 2-(4-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-butyl}-phénoxy)-2-méth yl-propionate d'éthyle (31)

Le composé 31 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire

12d selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,51.

Exemple 32 : 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yloxy)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propiona te d'éthyle (32)

Le composé 32 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 12e selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,37.

Exemple 33 : 2^3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5<Hoxo-2,3 A5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-yloxy)-propoxy]-phénoxy}-2-méthyI-propionate d'éthyle (33)

Le composé 33 est préparé selon la méthode de synthèse 2 : 1 ,1g (3,7mmol) de triazine 9q, 0,83g (3,7mmol) d'ester 10b et 1 ,25g (4,7mmol) de PPh ₃ sont placés dans 30ml de THF à 4O ⁰ C. 0,74ml (4,7mmol) de DEAD dilué dans 10ml de THF sont coulés goutte à goutte et le mélange est agité 1h à 4O ⁰ C. Après, concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur alumine neutre (heptane-AcOEt :80-20). On isole 0,8g de composé 33 sous forme d'huile claire (rendement :43%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,30.

Exemple 34 : 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yIoxy)φropoxy]φhénylsulfanyl}-2-méthylÏ †ropionate d'éthyle (34)

Le composé 34 (huile) est préparé à partir de la triazine 9q et de l'intermédiaire 11c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,33.

Exemple 35 : 2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis«(4,4,44rifluoro-butyl)-2,3A5-té - trahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthy l-propJonate d'éthyle (35)

Le composé 35 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 9r et de l'intermédiaire

10b selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=O, 50.

Exemple 36 : 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1 ₅ 2,4]triazin-6-yIoxy)-butoxy]-phénoxy}-2-méthy[-propionate d'éthyle (36)

Le composé 36 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 9s et de l'intermédiaire

10b selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,34.

Exemple 37 : 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2 _! 3,4 _ï 5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yloxy)-butoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propiona te d'éthyle (37)

Le composé 37 (huile) est préparé à partir de la triazine 9s et de l'intermédiaire 11c selon la méthode de synthèse 2..

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,37.

Exemple 38 : 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2 _! 3 _! 4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yIoxy)-éthoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthyI-propiό nate d'éthyle (38)

Le composé 38 (huile) est préparé à partir de la triazine 9p et de l'intermédiaire 11 d selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=0,33.

ExemDje 39 : 2-(4-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-t é- trahydro-[1,2,4]triazin-6-yloxy]-propoxy}-phénoxy)-2-méthy l-propionate d'éthyle (39)

Le composé 39 (huile) est préparé à partir de la triazine 9r et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :50-50, Rf=O ,50.

Exemple 40 : 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (40)

Le composé 40 (huile) est préparé à partir de la triazine 9b et de l'intermédiaire

10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,29.

Exemple 41 : 2-(4-{2-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-t é- trahydro-[1,2,4]triazin-θ-ylamino]-éthoxy^phénoxyî^-mét hyl-propionate d'éthyle (41)

Le composé 41 (huile) est préparé à partir de la triazine 9a et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 42 : 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-éthoxy]-phénoxy}-2-méthyI-propionate d'éthyle (42)

Le composé 42 (huile) est préparé à partir de la triazine 9c et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,85.

Exemple 43: 2-(4-{2-[2,4-Bis-(3-cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-té - trahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthoxy}-phénoxy)-2-mét hyl-propionate d'éthyle (43)

Le composé 43 (huile) est préparé à partir de la triazine 9d et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :80-20, Rf=0,85.

Exemple 44 : 2-Méthyl-2-(4-{3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phén oxy)-propionate d'éthyfe (44)

Le composé 44 (huile) est préparé à partir de la triazine 9f et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,36.

Exemple 45 : 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propi onate d'éthyle (45)

Le composé 45 (huile) est préparé à partir de la triazine 9g et de l'intermédiaire

10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,48.

Exemple 46 : 2-Méthyl-2-(4-(3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3 _î 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propoxy}-phénoxy) -propionate d'éthyle (46)

Le composé 46 (solide) est préparé à partir de la triazine 9h et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,37. F=116°C

Exemple 47 : 2-{4-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (47)

Le composé 47 (huile) est préparé à partir de la triazine 9i et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,30.

Exemple 48 : 2-(4-(3-[4-HeptyI-3,5-dioxo-2-(4.4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yIamino]-propoxy}-phénoxy)-2-m éthyl- propionate d'éthyle (48)

Le composé 48 (huile) est préparé à partir de la triazine 9j et de l'intermédiaire

10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 49 : 2-{4-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3 ₎ 5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-propoxy]-phénylsulfanyl}-2-méthy l-propionate d'éthyle (49)

Le composé 49 (huile) est préparé à partir de la triazine 9i et de l'intermédiaire

11d selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=O ,46.

Exemple 50 : 2-{4-[4-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-butoxy]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (50)

Le composé 50 (huile) est préparé à partir de la triazine 91 et de l'intermédiaire 10c selon la méthode de synthèse 2.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 51 : 2-(3-{3-[(2-HeptyI-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-amino]-propoxy} -phénoxy)-2- méthyl-propionate d'éthyle (51)

Le composé 51 (huile) est préparé à partir de la triazine 9m et de l'intermédiaire 10b selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage de Mitsunobu telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,56.

Exemple 52 : 2-(3-{3-[(2,4-Diméthyl-3 _î 5-dioxo-2,3 ₎ 4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amlno]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-mét hyl-propionate d'éthyle (52)

Le composé 52 (huile) est préparé à partir de la triazine 9n et de l'intermédiaire 11c selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :70-30, Rf=0,22.

Exemple 53 : 2-(4-{3-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3 _! 4 _î 5-tétrahydro-[1,2 ₅ 4] triazin-6-yl)-heptyl-amlno]-propoxy}-phénylsulfanyl)-2-mét hyl-propionate d'éthyle (53)

Lθ composé 53 (huile) est préparé à partir de la triazine 9n et de l'intermédiaire 11d selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :80-20, Rf=0,45.

Exemple 54 : 2-(3-{4-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4 ] triazin-6-yI)-heptyl-amino]-butoxy}-phénylsulfanyl)-2-méth yl-propionate d'éthyle (54)

Le composé 54 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 9o et de l'intermédiaire 11c selon la méthode de synthèse 3 en utilisant des conditions de couplage telles que celles décrites pour l'exemple 33. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :70-30, Rf=0,25.

Exemple 55 : 2-(242-r3.5-Dioxo-2.4-bis-(4,4.4-trifluoro-butyl)-2.3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (55)

Le composé 55 est préparé selon la méthode de synthèse 4 : 6,6g (16,1 mmol) de triazine 1d, 2g (13,4mmol) de 2-(2-méthoxy-phényl)-éthylamine et 4,7ml (33,9mmol) de triéthylamine sont placés dans 20ml de nbutanol à 12O ⁰ C pendant 28h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à TAcOEt, Les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :90-10). On isole 3,1g d'intermédiaire sous forme d'huile (rendement :48%) qui sont ensuite placés dans 30ml de CH ₂ CI ₂ à 0 ⁰ C sous azote. Une solution de BBr ₃ (12,8ml à 1 M dans CH ₂ CI ₂ ) est coulée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 3,5h à température ambiante. Il est ensuite placé à 0 ⁰ C et acidifié par une solution d'HCI 0,1 N jusqu'à pH=1. La phase organique est décantée puis lavée avec 100ml d'eau. Après séchage sur MgSO ₄ , elle est concentrée à sec et le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :95-5). On isole 1 ,9g de phénol correspondant (rendement=65%) qui est ensuite placé dans 2ml de DMF en présence de 1 ,9ml (12,5mmol) de bromoisobutyrate d'éthyle et 0,6g (4,3mmol) de K ₂ CO ₃ . Le milieu réactionnel est chauffé à 130 ⁰ C pendant 22h puis filtré et concentré à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :98-2). 0,8g de composé 55 (rendement=34%) sous forme d'huile est isolé. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :95-5, Rf=0,66.

Exemple 56 : 2-Méthyl-2-(3-f2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phéno xy)-propionate d'éthyle (56)

Le composé 56 est préparé selon la méthode de synthèse 1 : 1,1 g (4,4 mmol) de dérivé 13b et 1g (3,7mmol) de triazine 4a sont placés dans 10 ml de nBuOH en présence de 1 ,3ml (9,3mmol) de triéthylamine. Ce mélange est agité à 120 ⁰ C pendant 24 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, Ie résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à I ¹ AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :90-10). On isole 0,4g de composé 56 sous forme d'huile (rendement :27%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,19.

Exemple 57 : 2-{3-[2-(2-HeptyI-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (57)

Le composé 57 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,44.

Exemple 58 : 2-Méthyl-2-(3-{2-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phéno xy)-propionate d'éthyle (58)

Le composé 58 (huile) est préparé à partir de la triazinθ 6a et de l'intermédiaire

13b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,33.

Exemple 59 : 2-{342-(4-Heptyl-2-méthyl-3 _> 5-dioxo-2λ4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-yIamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (59)

Le composé 59 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 60 : 2-(3-(2-r4-Heptvl-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butvl)-2.3.4. 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-ëthyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (60)

Le composé 60 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire

13b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :90-10, Rf=0,22.

Exemple 61 : 2-{3-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-prop ionate d'éthyle (61)

Le composé 61 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13d selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,61.

Exemple 62 : 2-Méthyl-2-(3-(3-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4.4-trifluoro-bu tyl)- 2,3 _! 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)- propionate d'éthyle (62)

Le composé 62 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,60.

Exemple 63 : 2-(3-{3-[2-(2-Cyano-éthyI)-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tét ra- hydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle (63)

Le composé 63 (huile) est préparé à partir de la triazine 3a et de l'intermédiaire

13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,44.

Exemple 64 : 2-{3-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3 ₎ 4 ₅ 5-tétrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (64)

Le composé 64 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,20.

Exemple 65 : 2-Méthyl-2-(3-(3-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4.4.4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phéno xy)-propionate d'éthyle (65)

Le composé 65 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire

13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,78.

Exemple 66 : 2-(3-{3-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4 ₎ 4-trifluoro-butyl)-2,3 ₎ 4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (66)

Le composé 66 (huile) est préparé à partir de la triazine 1d et de l'intermédiaire 131 selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,49.

Exemple 67 : 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dJoxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (67)

Le composé 67 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 68 : 2-(3-m4-Heptyl-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butvI)-2,3,4,5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (68)

Le composé 68 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,63.

Exemple 69 : 2-{3-[3-(2,4-D«heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin- 6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (69)

Le composé 69 (huile) est préparé à partir de la triazine 1e et de l'intermédiaire

13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,53.

Exemple 70 : 2-{3-[3-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (70)

Le composé 70 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,47.

Exemple 71 : 2-(3-f3-[4-Benzyl-3.5-dioxo-2-[4.4.4-trifluoro-butyl)-2.3.4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-propyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (71)

Le composé 71 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 8a et de l'intermédiaire

13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,30.

Exemple 72 : 2-{343-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-|[1, 2, 4] triazin-6-ylamino)-propyl]-phénoxy}-2-méthyI-propionate d'éthyle (72)

Le composé 72 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13j selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,42.

Exemple 73 : 2-{3-[3-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl -propionate d'éthyle (73)

Le composé 73 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire

13e selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,58.

Exemple 74 : 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4 _î 4,4-trifluoro-butyl)- 2,3 ₅ 4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-p ropionate d'éthyle (74)

^•

Le composé 74 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire

13m selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,21.

Exemple 75 : 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (75)

Le composé 75 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,44.

Exemple 76 : 2-Méthyl-2-(3-f4-[4-(3-méthyl-but-2-ènvl)-3.5-dioxo-2-(4. 4.4- trifluoro-butyO^jS^jS-tétrahydro-[1,2,4]triazin-G-ylamino]- butylJ-phéhoxy)- propionate d'éthyle (76)

Le composé 76 (huile) est préparé à partir de la triazine 5d et de l'intermédiaire

13m selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,50.

Exemple 77 : 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénox y)-propionate d'éthyle (77)

Le composé 77 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,35.

Exemple 78 : 2-Méthyl-2-(3-(4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1 ^^Jtriazin-e-ylamino]-butyty-phénoxyJ-propionate de tert-butyle (78)

Le composé 78 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4 en utilisant à la dernière étape le bromoisobutyrate de tert-butyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :60-40, Rf=0,35.

Exemple 79 : Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro- butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}- phénoxy)- propionique (79)

Après hydrolyse du composé 78 (acide trifluoroacétique/CH ₂ Cl ₂ , rendement=61%), le composé 79 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10, Rf=0,73. F=116°C.

ExempJeJO : 2-(3-{4-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-t é- trahydro-[1,2,4]triazin-6-yIamino]-butyl}-phénoxy)-2-méthy I-propionate d'éthyle (80)

Le composé 80 (huile) est préparé à partir de la triazine 1d et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,32.

ExeoiBie_81 : 2-(3-{4-[2-(2-Cyano-éthyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-but yl)- 2 ₎ 3,4 ₅ 5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-m éthyl- propionate d'éthyle (81)

Le composé 81 (huile) est préparé à partir de la triazine 3b et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,20.

Exemple 82 : 2-(3-f4-[2-Heptyl-3,5-dioxo-4-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3.4. 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-mé thyl-propionate d'éthyle (82)

Le composé 82 (huile) est préparé à partir de la triazine 6b et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,37.

Exemple 83 : 2-(3-(4-[2-Heptyl-3.5-dioxo-4-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-θ-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate de tert-butyle (83)

Le composé 83 (huile) est préparé à partir de la triazine 6b et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4 en utilisant à la dernière étape le bromoisobutyrate de tert-butyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, heptane-AcOEt :60-40, Rf=0,43.

Exemple 84 : Acide 2-(3-{4-[2-Heptyl-3 _ï 5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-δ-ylamino]-butyl^phénox yJ^-méthyl- propionique (84)

Après hydrolyse du composé 83 (acide trifluoroacétique/CHbCb, rendement=76%), le composé 84 est isolé sous forme d'huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH:95-5, Rf=0,39.

Exemple 85 : 2-(3-{4-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénoxy)-2-mé thyl-propionate d'éthyle (85)

Le composé 85 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=O, 75.

Exemple 86 : 2-(3-{4-[2-(2-Cyano-éthy[)-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétr a- hydro-li^^ltrlazin-β-ylaminol-buty^-phénoxyj^-méthyl-prop ionate d'é- thyle (86)

Le composé 86 (huile) est préparé à partir de la triazine 3c et de l'intermédiaire 13m selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,51.

Exemple 87 : 4-(6-{4-[3-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]- butylamino^-heptyl-SjS-dioxo^ _s δ-dihydro-SH-Ii^^ltriazin^-yO-but^- enonate d'éthyle (87)

Le composé 87 (huile) est préparé selon la méthode de synthèse 6 : 0,2g (5mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension dans 10ml de DMF à O ⁰ C sous azote. 1 ,4g (2,6mmol) de composé 86 dilué dans 4ml de DMF sont coulés goutte à goutte. Le mélange est agité 4,5h à température ambiante puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à I ¹ AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ - AcOEt :90-10) et 0,8g de solide sont isolés (rendement :63%). 78mg (1 ,9mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension dans 15ml de DMF à 0 ⁰ C sous azote. Le solide isolé précédemment (0,8g, 1 ,6mmol) dilué dans

5ml de DMF est coulé goutte à goutte puis ce mélange est agité 1 h à température ambiante. 0,29ml (2,1mmol) de 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle est ajouté puis l'agitation est poursuivie pendant 9h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à TAcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (éther de pétrole-AcOEt :80-20). On isole 0,6g de composé 87 sous forme d'huile (rendement=56%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,33.

Exemple 88 : 2-{3-[4-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (88)

Le composé 88 (huile) est préparé à partir de la triazine 1e et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,53.

Exemple 89 : 2-f3-[4-f2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3.4,5-tétrahvdro-ri. 2. 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (89)

Le composé 89 (solide) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,37.

F=58°C.

Exemple 90 : 2-(3-{4-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3,4. 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl)-phénoxy)-2-mé thyl-propionate d'éthyle (90)

Le composé 90 (huile) est préparé à partir de la triazine 8a et de l'intermédiaire 13k selon la méthode de synthèse 4. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,46.

Exemple 91 : 2-{3-[4-(4-Benzyl-2 -heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-[1,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (91)

Le composé 91 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire

13k selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,60.

Exemple 92 : 2-(3-(5-[3,5-Dioxo-2,4-bis-(4.4,4-trifluoro-butyl)-2,3,4,5-t é- trahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-pentyl}-phénoxy)-2-méth yl-propionate d'éthyle (92)

Le composé 92 (huile) est préparé à partir de Ia triazine 1d et de l'intermédiaire

13n selon la méthode de synthèse 4.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,45.

Exemple 93 : 2-Méthyl-2-(3-{4-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phényls ulfanyl)- propionate d'éthyle (93)

Le composé 93 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire

13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,45.

Exemple 94 : 2-{3-[4-(2-Heptyl-4-méthyI-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phényIsulfanyl}-2-méthyl- propionate d'éthyle (94)

Le composé 94 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,26.

Exemple 95 : 2-Méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4.4.4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phényl sulfanyl)- propionate d'éthyle (95)

Le composé 95 (huile) est préparé à partir de la triazine 6a et de l'intermédiaire

13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,34.

Exemple 96 : Acide 2-méthyl-2-(3-{4-[2-méthyl-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro- butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}- phénylsulfanyl)- propionique (96)

Après hydrolyse du composé 95 (BBr ₃ /CH ₂ CI ₂ , rendement=49%), le composé 96 est isolé sous forme de solide.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :80-20, Rf=0,24. F=106°C

Exemple 97 : 2-(3-(4-[4-Heptyl-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3,4, 5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl )-2-méthyl-pro- pionate d'éthyle (97)

Le composé 97 (huile) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,74.

Exemple 98 : 2-{3-[4-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3 ₎ 4,5-tetrahydro-[1,2,4] triazin- 6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propionate d'éthyle (98)

Le composé 98 (huile) est préparé à partir de la triazine 1e et de l'intermédiaire

13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,53.

Exemple 99 : 2-{3-[4-(2-Benzyl-4-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2, 4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl-propi onate d'éthyle (99)

Le composé 99 (huile) est préparé à partir de la triazine 7c et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétro Ie-AcOEt :80-20, Rf=0,43.

Exemple 100 : 2-(3-f4-[4-Benzyl-3,5-dioxo-2-(4A4-trifluoro-butyl)-2,3A5- tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-butyl}-phénylsulfanyl )-2-méthyl- propionate d'éthyle (100)

Le composé 100 (huile) est préparé à partir de la triazine 8a et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,27.

Exemple 101 : 2-{3-[4-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-butyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl- propionate d'éthyle (101)

Le composé 101 (huile) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13f selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,39.

Exemple 102 : 2-Méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-bu tyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phéno xy)-propionate d'éthyle (102)

Le composé 102 (huile) est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,22.

Exemple 103 : 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (103) ^•

Le composé 103 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,54.

Exemple 104 : 4-[6-{2-[4-(1-Ethoxycarbonyl-1-méthyl-éthoxy)-phényl]- éthylamino}-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluoro-butyl)-4,5-dihydro -3H-[1,2,4] triazin-2-yl]-but-2-ènoate d'éthyle (104)

Le composé 104 (huile) est préparé à partir de la triazine 3b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 6 en réalisant l'étape d'alkylation avec le 4-bromo-but-2-ènoate d'éthyle. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éthe _. r de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,34.

Exemple 105 : 2-(4-{2-[2-(3-Cyclohexyl-propyl)-3,5-dioxo-4-(4,4,4-trifluor o- butyl)-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-yIamino]-éthyl} -phénoxy)-2- méthyl-propionate d'éthyle (105)

Le composé 105 (huile) est préparé à partir de la triazine 6c et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,44.

Exemple 106 : 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 , 2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionat e d'éthyle (106)

Le composé 106 (solide) est préparé à partir de Ia triazine 7a et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :70-30, Rf=0,60. F=54°C.

Exemple 107 : 2-(4^2-[4-Heptyl-3.5-dioxo-2-(4.4.4-trifluoro-butyl)-2,3.4,5 - tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phénoxy)-2-mà ©thyl-propionate d'éthyle (107)

Le composé 107 (solide) est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,47.

F=63°C.

Exemple 108 : 2-{4-[2-(2,4-Diheptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (108)

Le composé 108 (huile) est préparé à partir de la triazine 1e et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,57.

Exemple 109 : 2-{4-[2-(4-Benzyl-2-heptyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl-propionate d'éthyle (109)

Le composé 109 (solide) est préparé à partir de la triazine 8b et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,60.

F=65°C.

Exemple 110 : 2-{4-[2-(2,4-Bis-benzyloxyméthyl-3 ₅ 5-dioxo-2,3 _! 4,5-tétra- hydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénoxy}-2-méthyl- propionate d'éthyle (110)

Le composé 110 (huile) est préparé à partir de la triazine 1g et de l'intermédiaire 13a selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,34.

Exemple 111 : 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yl)-(4,4,4-trifluoro-butyl)-amino]-éthyl}-phénox y)-2-méthyI-pro- pionate d'éthyle (111)

Le composé 111 est préparé selon la méthode de synthèse 5 : 3,2g (14,7mmol) de triazine 1b et 5,4ml (36,8mmol) de 2-(4-méthoxy-phényl)-éthylamine sont placés dans 30ml de nBuOH en présence de 5,1 ml (36,8mmol) de triéthylarnine à 130 ⁰ C pendant 10,5h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à I ¹ AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSθ ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (heptane-AcOEt :50-50) et on isole 2,3g de solide (rendement=54%). 0,48g (12mmol) de NaH (60% dans la paraffine) sont placés en suspension dans 15ml de DMF à O ⁰ C sous azote. 2,3g (7,9mmol) de solide précédemment isolé dilué dans 5ml de DMF sont coulés goutte à goutte. Le mélange est agité

0,5h à température ambiante puis 4,7g (19,8mmol) de 1 ,1 ,1-trifluoro-4-iodo- butane sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 6,5h. Après concentration à sec, le résidu obtenu est repris par H ₂ O et extrait à TAcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO ₄ puis concentrées à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ -AcOEt :95-5) et 0,82g d'huile sont isolés (rendement :26%j. 0,4g de cette dernière sont ensuite placés dans 15ml de CH ₂ CI ₂ à -6O ⁰ C sous azote, une solution de BBr ₃ (1 M dans CH ₂ CI ₂ ) (0,24ml dilué dans 2ml de CH ₂ CI ₂ ) est coulée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 2h à température ambiante. Il est ensuite placé à O ⁰ C et neutralisé par une solution d'HCI 1N. La phase organique est décantée puis lavée avec 100ml d'eau. Après séchage sur MgSO ₄ , elle est concentrée à sec et on isole 0,38g de phénol correspondant (rendement quantitatif). Il est ensuite placé dans 0,5ml de bromoisobutyrate d'éthyle en présence de 0,14g (1mmol) de K ₂ Cû ₃ à 150 ⁰ C pendant 5h. Après filtration et concentration à sec, le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH ₂ CI ₂ - AcOEt :95-5) et 0,25g de composé 111 sous forme d'huile est isolé (rendement=51%). CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,65.

Exemple 112 : 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro«[1,2, 4] tria- zin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-propiona te d'éthyle (112)

Le composé 112 (huile) est préparé à partir de la triazine 1b et de l'intermédiaire 14a selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :70-30, Rf=0,70.

Exemple 113 : Acide 2-(4-{2-[(2Acπméthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-heptyl-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl-prop ionique (113)

Le composé 113 est préparé à partir de la triazine 1 b et de la 2-(4-méthoxy- phényl)-éthylamine selon la méthode de synthèse 5 en alkylant l'azote avec le 1-bromoheptane et en utilisant le bromoisobutyrate de tert-butyle. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH ₂ CI ₂ , le composé 113 est isolé sous forme d' huile. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH:90-10, Rf=0,43.

Exemple 114 : 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3 ₎ 5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-phénéthyI-amino]-éthyl}-phénoxy)-2-méthyl -propionate d'é- thyle (114)

Le composé 114 (huile) est préparé à partir de la triazine 1b et de l'intermédiaire 14b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,74.

Exemple 115 : 2-(4-{2-[(2,4-Diméthyl-3,5-dioxo-2,3 ₎ 4,5-tétrahydro-[1,2,4] triazin-6-yl)-(3-phényI-propyl)-amino]-éthyl}-phénoxy)-2- méthyl-propionate d'éthyle (115)

Le composé 115 (huile) est préparé à partir de la triazine 1b et de l'intermédiaire 14c selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -AcOEt :90-10, Rf=0,63.

Exemple 116 : 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-

[1,2,4]triazin-6-yl)-phénéthyl-amino]-éthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propionate d'éthyle (116)

Le composé 116 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 14b selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ , Rf=0,52.

Exemple 117 : 2-(4-{2-[(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yl)-(3-phényl-propyl)-amino]-éthyl}-phén oxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle (117)

Le composé 117 (huile) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 14c selon la méthode de synthèse 1. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ , Rf=0,46.

Exemple 118 : Acide 2-méthyl-2-(4-{2-[4-méthyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro- butylJ^.S^.S-tétrahydro-ti^^ltriazin-δ-ylamino]-éthy^-phà ©nylsulfanyl)- propionique (118)

Le composé 118 est préparé à partir de la triazine 4a et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH ₂ CI ₂ , le composé 118 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, AcOEt ₁ Rf=0,42. F=128°C.

Exemple 119 : 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-yIamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl -propionate d'éthyle (119)

Le composé 119 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13g selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,60.

Exemple 120 : Acide 2-{4-[2-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2 ₅ 3,4,5-tétra- hydro-ti^^ltriazin-B-ylamino]-éthyll-phénylsuIfanyl^-méth yl-propio- nique (120)

Le composé 120 est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13i selon Ia méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH2CI _2l le composé 120 est isolé sous forme de solide. CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :90-10, Rf=0,34. F=70°C.

Exemple 121 : Acide 2-{4-[2-(4-butyl-2-heptyi-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl -propionique (121)

Le composé 121 est préparé à partir de la triazine 5c et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH ₂ CI ₂ , le composé 121 est isolé sous forme d'huile.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, CH ₂ CI ₂ -MeOH :98-2, Rf=0,46.

Exemple 122 : 2-{4-[2-(4-Heptyl-2-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro-[1 ,2,4] triazin-6-yIamino)-éthyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyI-propio nate d'éthyle (122)

Le composé 122 (solide) est préparé à partir de la triazine 7a et de l'intermédiaire 13g selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,67.

F=49°C.

Exemple 123 : Acide 2-(4-{2-[4-Heptyl-3,5-dioxo-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)- 2,3,4,5-tétrahydro-[1,2,4]triazin-6-ylamino]-éthyl}-phény lsulfanyl)-2-méthyl- propionique (123)

Le composé 123 est préparé à partir de la triazine 7b et de l'intermédiaire 13i selon la méthode de synthèse 1. Après hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique dans CH ₂ CI ₂ , le composé 123 est isolé sous forme de solide.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=O ₁ 19.

F=86°C.

Exemple 124 : 2-{4-[3-(2-Heptyl-4-méthyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tétrahydro- [1,2,4]triazin-6-ylamino)-propyl]-phénylsulfanyl}-2-méthyl -propionate d'éthyle (124)

Le composé 125 (huile) est préparé à partir de la triazine 4b et de l'intermédiaire 13h selon la méthode de synthèse 1.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck, éther de pétrole-AcOEt :80-20, Rf=0,20.

EVALUATION PHARMACOLOGIQUE

In vitro

Activation de la transcription (transactivation) du gène rapporteur contrôlé par des éléments de réponse spécifiques après liaison du ligand au récepteur (reporter gène assay).

Ces expériences sont réalisées selon J. M. Lehmann et al. (J. Biol. Chem 1995, 270 : 12953-12956) avec quelques modifications. Des cellules Cos- 7 (ATCC, CRL-1651 ) sub-confluentes sont transfectées avec (i) les récepteurs chimériques contenant le domaine de liaison au ligand de PPARα ou PPARγ ou PPARδ humain fusionné au domaine de liaison à l'ADN de la galactosidase de levure (Gal-4) d'une part, (ii) le plasmide rapporteur contenant cinq copies de l'élément de réponse de Gal-4 en amont du promoteur de la thymidine kinase adjacent au gène de la luciférase (p5xUAS-tk-Luc) d'autre part. Après 24 heures, ces cellules sont traitées pendant les 24 heures suivantes par les composés ou leur véhicule et l'activité luciférase est évaluée après extraction cellulaire selon les recommandations du fournisseur (Promega).

Les résultats ont été reportés dans le tableau 17 ci-après, dans lequel la mention "hit" désigne un composé dont le niveau de transactivation est significatif sans pour autant permettre de définir une EC ₅₀ , la mention"nd" signifie que la mesure n'a pas été réalisée.

Tableau 17 : transactivation de gène rapporteur avec les différents sous-types de PPAR d'origine humaine

In vivo

Normalisation des paramètres métaboliques (cholestérol, triglycérides plasmatiques) chez le rat mâle insulino-résistant (Ico : ZUCKER - fa/fa) à jeun (depuis 16-18 heures) après traitement par voie orale, une fois par jour pendant quatre jours, avec les composés à évaluer ou leur véhicule d'administration.

Ces paramètres métaboliques sont mesurés par spectrophotométrie en début et en fin de traitement sur chaque animal. Tableau 18 : Normalisation des paramètres métaboliques

Ainsi, la présente invention concerne, à titre de médicaments nouveaux utilisables dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes des récepteurs PPAR alpha et/ou PPAR gamma, les composés de formule I précédemment définis. Ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des maladies telles que les dyslipidémies diabétiques, rhypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'hyper-insulinémie, l'hyperglycémie, le syndrome métabolique, l'obésité, l'athérosclérose, ou encore en dermatologie, dans des pathologies à composante inflammatoire ou résultant d'une différentiation cellulaire anormale, ainsi que dans le traitement des maladies telles que le psoriasis, l'acné, les dermatites atopiques, le vieillissement cutané, le photovieillissement.

Enfin, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule I précédemment définis, de préférence en association avec tout excipient approprié.