Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte 5-Ringheteroaryl-Derivate und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst- wahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).

Zudem werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13), beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259, WO2013/131923, WO 2014/131760 und WO 2014/131741 annellierte Aminopyrimidine, in WO 2015/004105 annelierte Triazine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen eignen, und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,

A ¹ , A ² und A ³ unabhängig voneinander jeweils für O oder S stehen,

D ¹ , D ² , D ³ und D ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CR ¹³ oder N stehen,

worin

R ¹³ für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C i)-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen D ¹ , D ² , D ³ und D ⁴ für N stehen, E ¹ , E ² , E ³ und E ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CR ¹⁴ oder N stehen,

worin

R ¹⁴ für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen E ¹ , E ² , E ³ und E ⁴ für N stehen, G für C=0 oder S0 ₂ steht,

L für eine Gruppe *-CR ^15A R ^15B -(CR ^16A R ^16B ) _P -** steht, worin

* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R ^15A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Hydroxy steht, R ^15B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Aikyl oder Trifluormethyl steht, oder

R ^15A und R ^15B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,

R ^16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C i)-Aikyl oder Hydroxy steht,

R ^16B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Trifluormethyl steht,

R ³ für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Amino, Aminocarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkyl- carbonyl, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen und (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, für Amino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino steht, für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, R ⁹ für (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann,

R ¹⁰ für Amino oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino steht,

R ¹¹ für Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino- carbonyl steht,

R ¹² für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl seinerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein kann,

R ¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ² für (Ci-C ₆ )-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

R ⁴ für Wasserstoff steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht, können auch in den jeweiligen tautomeren Formen vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); die tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich umfasst.

Schema 1

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.

Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert. -Butoxy.

Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.

Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino. Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert. - Butyl-N-methylamino . Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- carbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylamino- carbonyl und feri.-Butylaminocarbonyl.

Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert. - Butyl-N-methylaminocarbonyl.

Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl.

Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, fert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.

Mono-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- sulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosul- fonyl und teri.-Butylaminosulfonyl.

Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylamino- sulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-n-Butyl-N-methylaminosulfonyl und N-tert. - Butyl-N-methylaminosulfonyl.

Heterocyclus bzw. Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoff- atom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.

Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

In der Formel der Gruppe, für die Q bzw. L stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen # bzw. * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CFh-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das Q bzw. L gebunden ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A ¹ für O steht,

A ² für O steht,

A ³ für S steht,

D ¹ für CR ¹³ oder N steht,

worin

R ¹³ für Wasserstoff steht,

D ² , D ³ und D ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E ¹ , E ³ und E ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CH stehen, E ² für CR ¹⁴ steht,

worin R ¹⁴ für Chlor steht, G für C=0 steht,

L für eine Gruppe *-CR ^15A R ^15B -(CR ^16A R ^16B ) _P -** steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht,

** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R ^15A für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ^15B für Wasserstoff oder Methyl steht, R ^16A für Wasserstoff steht,

R ^16B für Wasserstoff steht,

R ³ für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,

Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann,

R ⁶ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Piperidin-l -yl substituiert sein kann,

R ⁷ für Amino, Methoxycarbonylammo oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R ⁸ für Methyl oder Ethyl steht,

R ⁹ für (Ci-C i)-Alkyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl steht,

R ¹⁰ für Amino, Methoxycarbonylammo oder Ethoxycarbonylamino steht,

R ¹¹ für Methylamino, Ethylamino oder Aminocarbonyl steht,

R ¹² für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl sein kann, worin Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl ihrerseits mit 1 Substituenten Trifluormethyl substituiert sein können,

R ¹ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ² für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,

D ¹ für CR ¹³ oder N steht,

worin

R ¹³ für Wasserstoff steht,

D ² , D ³ und D ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CH stehen,

E ¹ , E ³ und E ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CH stehen,

E ² für CR ¹⁴ steht,

worin

R ¹⁴ für Chlor steht,

G für C=0 steht,

L für eine Gruppe *-CR ^15A R ^15B -(CR ^16A R ^16B ) _P -** steht,

worin

* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht,

** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht,

p für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R ^15A für Wasserstoff oder Methyl steht, R ^15B für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ^16A für Wasserstoff steht,

R ^16B für Wasserstoff steht, R ¹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R ² für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A ² für O steht, A ³ für S steht,

R ³ für Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino steht, R ⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifiuormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff steht, für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-methylamino für Methyl steht,

_R io für Amino steht,

R 11 für Methylamino steht,

R ¹ für Wasserstoff steht,

R ² für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, D ¹ , D ² , D ³ und D ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CR ¹³ oder N stehen, worin

R ¹³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal eine der Gruppen D ¹ , D ² , D ³ und D ⁴ für N steht, E ¹ , E ² , E ³ und E ⁴ unabhängig voneinander jeweils für CR ¹⁴ oder N stehen, worin

R ¹⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, mit der Maßgabe, dass maximal eine der Gruppen E ¹ , E ² , E ³ und E ⁴ für N steht, G für C=0 oder S0 ₂ steht,

L für eine Gruppe *-CR ^15A R ^15B -(CR ^16A R ^16B ) _P -** steht, worin

* für die Anknüpfstelle an die Gruppe G steht, ** für die Anknüpfstelle an den Triazolring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R ^15A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R ^15B für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder

R ^15A und R ^15B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring oder einen Azetidinyl- oder Oxetanyl-Ring bilden,

R ^16A für Wasserstoff steht, R ^16B für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann,

R ⁷ für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht,

R ⁸ für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, für (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Amino, Aminocarbonyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy und Pyrrolidin-2-on-l -yl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R ³ für Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R ⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht,

R ⁷ für Amino, Methoxycarbonylammo oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R ⁸ für Methyl oder Ethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

Q für eine Gruppe der Formel steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A ² für O steht, A ³ für S steht,

R ³ für Methyl, Amino oder Aminocarbonyl steht, R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit 1 Substituenten Trifluomiethyl substituiert sein kann, R ⁵ für 2,2,2-Trifluorethyl steht, R ⁶ für Wasserstoff oder 2,2,2-Trifluorethyl steht,

R ⁷ für Amino, Methoxycarbonylamino oder Methoxycarbonyl-N-methylamino steht, R ⁸ für Methyl steht,

R ¹⁰ für Amino oder Methoxycarbonylamino steht, R ¹¹ für Methylamino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, R ⁵ für 2,2,2-Trifluorethyl steht, R ⁶ für Wasserstoff oder 2,2,2-Trifluorethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher

Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an das Pyrazolopyridin steht, A ² für O steht, A ³ für S steht,

R ¹⁰ für Amino oder Methoxycarbonylamino steht, R ¹¹ für Methylamino steht, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und katalytischen Mengen einer Kupfer-(I)-spezies mit einer Verbindung der Formel (III) r ^3A — ^CN (III), in welcher

R ^3A für (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C i)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(C 1 -C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Phenyl und Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxymethyl substituiert sein können, zu einer Verbindung der Formel (I-A)

in welcher R ¹ , R ² und R ^3A jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung dr Formel (IV)

In welcher A ³ die oben angegebene Bedeutung hat und für Mono-(Ci-C4)-alkylamino steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B)

in welcher A , R , R und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (V)

in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

T ¹ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazmcarbothioamid zu einer Verbindung Formel (I-C)

in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

R für Amino steht, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel Hydrazmcarboximidamid zu einer Verbindung der Formel (I-Dl)

in welcher R ¹ und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ^3D für Amino steht, umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)

R ^4D — X ¹

(VI), in welcher

R für (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Benzyl steht, worin (Ci-C i)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Di- fluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)- alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Amino- carbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und worin Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen oder (Ci-C6)-Alkyl substituiert sein kann,

für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Mesylat oder Tosylat steht,

Verbindung der Formel (I-D2)

in welcher R ¹ , R ² , R ^3D und R ^4D jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

[E] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Acetonitril zu einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einen inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VIII)

R— N— NH,

H (VIII), in welcher R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-E)

in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

R ^7E für Amino steht, cyclisiert, oder [F] eine Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes mit einer Verbindung der Formel (IX)

in welcher R ⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-F)

in welcher R , R ² und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X)

in welcher R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Kupferspezies mit einer Verbindung der Formel (XI) in welcher D , D , D ³ und D ⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-G)

in welcher R , R , D , D , D und D jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und Hydroxylammoniumchlorid mit einer Verbindung der Formel (XII)

in welcher

T ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XIII)

in welcher R , R ² und T ² jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak Verbindung der Formel (I-H)

in welcher R ¹ und R jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

[I] eine Verbindung der Formel (XIV)

in welcher R ¹ und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangmetallkatalysators mit Trimethylsilylacetylen zu einer Verbindung der Formel (XV)

CH,

(xv), in welcher R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (XVI)

in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer geeigneten Azid-Komponente zu einer Verbindung der Formel (I-I)

in welcher R ¹ , R ² und R ⁶ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder

[J] eine Verbindung der Formel (I-D2-1)

in welcher L, R ¹ und R ² jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und

T ³ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit oder ohne Kupplungsreagenz in eine Verbindung der Formel (I-J)

in welcher L, R ¹ und R ² jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder

[ ] eine Verbindung der Formel (XVII) in welcher R ¹ und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure mit einer Verbindung der Formel (XVIII) und einer Verbindung der Formel (XIX)

(XVIII) (XIX) in welchen E , E , E und E jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

T ⁴ für (C ₄ -C ₉ )-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XX)

in welcher E , E , E ,E , R , R ² und T ⁴ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und diese anschliessend zu einer Verbindung der Formel (XXI)

in welcher E ¹ , E ² , E ³ ,E ⁴ , R ¹ und R ² jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure mit Natriumnitrit in eine Verbindung der Formel (I-K)

in welcher E ¹ , E ² , E ³ ,E ⁴ , R ¹ und R ² jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen nach den dem Fachmann bekannten Methoden abspaltet, und/ oder gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C), (I-Dl), (I-D2), (I-E) (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J) und (I-K) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B), (I-C), (I-Dl), (I-D2), (I-E) (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), (I-J) und (I-K) gehören zur Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I). Inerte Lösungsmittel, für die Umsetzung (II) + (III)— » ^■ (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser- Stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.

Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III)—> (I-A) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.

Geeignete Kupfer-(I)-spezies für den Verfahrensschritt (II) + (III) — » ^■ (I-A) sind anorganische Kupfer-(I)-salze wie beispielsweise Kupfer-(I)-bromid oder Kupfer-(I)-iodid, siehe auch Nagasawa, H. et at, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.

Die Reaktion (II) + (III)—> (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +80°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (IV)— » ^■ (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.

Geeignete Base für die Umsetzung (II) + (IV)— »■ (I-B) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird Diisopropylethylamin verwendet.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung (II) + (IV)—> (I-B) kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Azodiethylodicarboxylat (DEAD), Diisopropyl- azodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, NNN'N'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l '-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l, 2,4,7- tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bevorzugt ist Diisopropylazodicarboxylat.

Die Reaktion (II) + (IV)—> (I-B) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +80°C, bevorzugt bei +10°C bis +40°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (V) -» ^■ (I-C) und (V) -» ^■ (I-Dl) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder DMF.

Im Fall von T ¹ = Wasserstoff erfolgen die Umsetzungen (V) -»■ (I-C) und (V) -»■ (I-Dl) in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird Natriummethanolat in Methanol verwendet.

Im Fall von T ¹ = (G-C ₄ )-Alkyl erfolgen die Umsetzungen (V) -> (I-C) und (V) -> (I-Dl) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes. Geeignete Kupplungsreagenzien sind beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-feri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorfor- miat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat, Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro phosphat (PyBOP), O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-l -yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,NN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt. Die Reaktionen (V)—> (I-C) und (V)—> (I-Dl) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C, bevorzugt bei +10°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzungen (V)— » ^■ (VII) und (I-Dl) + (VI)— » ^■ (I-D2) sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder DMF.

Geeignete Basen für die Umsetzungen (V)— » ^■ (VII) und (I-Dl) + (VI)— » ^■ (I-D2) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ).

Für die Umsetzung (V)— »■ (VII) wird bevorzugt n-Butyllithium verwendet.

Für die Umsetzung (I-Dl) + (VI)— »■ (I-D2) wird bevorzugt Cäsiumcarbonat verwendet. Die Reaktionen (V)—> (VII) und (I-Dl) + (VI)—> (I-D2) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +100°C durchgeführt. Die Reaktion (V)—> (VII) wird bevorzugt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +20°C durchgeführt. Die Reaktion (I-Dl) + (VI) —> (TD2) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +80°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für die Cyclisierung (VII) + (VIII)— » ^■ (I-E) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder n-Pentanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlen- Wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist n-Pentanol. Die Reaktion (VII) + (VIII)—> (I-E) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +160°C durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +100°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Geeignete Kupplungsreagezien für die Umsetzung (V) + (IX)— » ^■ (I-F) sind beispielsweise Carbo- diimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlori d (EDC), Phosgen- Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol-l -yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,NN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 - Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu).

Geeignete Basen für die Umsetzung (V) + (IX)— »■ (I-F) sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ).

Bevorzugt wird Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro phosphat (PyBOP) in Kombination mit NN-Diisopropylethylamin eingesetzt.

Die Reaktion (V) + (IX)—> (I-F) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +140°C durchgeführt, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Umsetzung (X) + (XI) — »■ (I-G) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1,2-Dichlor- benzol. Die Umsetzung (X) + (XI)—> (I-G) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt von +100°C bis +160°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei erhöhten Druck oder Normaldruck. Die Umsetzung (X) + (XI)— »■ (I-G) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Kupferspezies wie beispielsweise Kupfer-(I)-chlorid, Kupfer-(I)-bromid, Kupfer-(I)-iodid, Kupfer-(II)-bromid, Kupfer-(II)-iodid oder Kupfer-(II)-acetat, unter Zusatz von 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-Phenanthrolin und Zink-(II)-iodid, siehe auch Nagasawa, H. et al, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081.

Die Umsetzung (X) + (XII)—> (XIII) verläuft in einer Eintopfvariante zunächst unter Bildung des Hydroxyimidamids, und anschliessender Umsetzung mit der Verbindung (XII) zum 1,2,4- Oxadiazol.

Die Bildung des Hydroxyimidamids erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2- Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin, vorzugsweise in Ethanol.

Geeignete Basen für die Bildung des Hydroxyimidamids sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat.

Die Bildung des Hydroxyimidamids erfolgt im Allgemeinen bei einer Temperatur von +50°C bis +120°C.

Die anschliessende Cyclisierung zum 1,2,4-Oxadiazol erfolgt in Pyridin bei einer Temperatur von 0°C bis +60°C.

Die Überführung des Carbonsäureesters (XIII) in das Amid (I-H) erfolgt unter den dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie beispielsweise mit Ammoniak in Ethanol bei einer Temperatur von +40°C bis +80°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung (XIV) — » ^■ (XV) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Die Umsetzung (XIV)— »■ (XV) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird Triethylamin verwendet.

Der Verfahrensschritt (XIV)—> (XV) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/ oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [Ι, - Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlorm ethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert. - butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosp han (XPHOS), Bis(2- phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer- Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid und Kupfer-(I)- iodid. Die Reaktion (XIV)—> (XV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrenschritt (XV) —> (XVI) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlor- benzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol. Die Umsetzung (XV)— »■ (XVI) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalioder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiiso- propylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird Kaliumcarbonat verwendet.

Die Reaktion (XV)—> (XVI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Cyclisierung (XVI) — » ^■ (I-I) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlor- benzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan, Pyridin oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.

Die Cyclisierung (XVI)— » ^■ (I-I) erfolgt unter kupfer-katalysierten Bedingungen, bevorzugt unter Verwendung von Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat und Natriumascorbat [vgl. z.B. Sharpless B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, Vol. 41 , 14, 2596-2599]. Die Reaktion (XVI) —> (I-I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (I-D2-1)—> (I-J) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO oder DMF.

Im Fall von T ³ = (Ci-C i)-Alkyl erfolgt die Umsetzung (I-D2-1) —> (I-J) in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ). Bevorzugt wird l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) verwendet.

Im Fall von T ³ = Wasserstoff erfolgt die Umsetzung (I-D2-1) —> (I-J) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagenzes. Geeignete Kupplungsreagenzien sind beispielsweise Carbo- diimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen- Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-feri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-l-yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu) oder 3,3,3-Triethyl-l- (methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l-id-2,2-dioxid (Burgess Reagenz). Bevorzugt wird 3,3,3-Triethyl-l-(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l-id-2,2- dioxid (Burgess Reagenz) eingesetzt.

Die Umsetzung (I-D2-1)—> (I-J) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +150°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck

Die Reaktion (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> ^■ (XX) erfolgt in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Inerte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkoh- lenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, NN-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Sulfolan, Pyridin oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol.

Als Lewis-Säuren für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) + (XIX) -> (XX) eignen sich Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithium- Perchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid, Indium(III)bromid oder Scaniumtrifluormethan- sulfonat. Bevorzugt wird Scaniumtrifluormethansulfonat verwendet.

Die Umsetzung (XVII) + (XVIII) + (XIX)—> (XX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt bei +20°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck

Die Abspaltung der Gruppe T ⁴ im Verfahrensschritt (XX) —> (XXI) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei einer Temperatur von 0°C bis +40°C.

Geeignete Säuren für die Umsetzung (XXI)— » ^■ (I-K) sind beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XXI)— » ^■ (I-K) sind beispielsweise Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder z o-Propanol, oder Gemische von Lösungsmitteln.

Die Umsetzung (XXI)—> (I-K) erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +40°C.

Die zuvor beschriebenen Herstellverfahren werden anhand der nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 2 bis 10) beispielhaft erläutert:

Schema 2

[a): Cäsiumcarbonat, Kupfer-(II)-bromid, DMSO, 120°C; b]: Diisopropylethylamm, Azodicarbon- säurediisopropylester, DMF]. Schema 3

[a): n-Butyllithium, Acetonitril, Tetrahydrofuran; b): Methylhydrazm, n-Pentanol, Rückfluss]. Schema 4

[a): Natriummethanolat, Methanol, Rückfluss; b): l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid, Dimethylformamid, 50°C;]. Schema 5

[a): Ν,Ν-Diisopropylethylamin, (Benzotriazol-1 -yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, DMF, 120°C]. Schema 6

[a): Kupfer-(II)-acetat, 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin, Zinkiodid, 1 ,2-Dichlorbenzol, 130°C]. Schema 7

[a): 1. Hydroxylammoniumchlorid, Kaliumcarbonat, Ethanol, 2. Oxalsäureethylesterchlorid, Pyridin, Rückfluss; b): Ammoniak in Ethanol, Mikrowelle, 70°C].

Schema 8

[a): Kupfer-(I)-iodid, Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid, THF, Triethylamin; c): Kaliumcarbonat, Methanol; d): Natriumascorbat, Kupfer-(II)-sulfat-pentahydrat, Wasser, Ethanol]. Schema 9

[a): l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, DMSO, 100°C]. Schema 10

[a): Dichlormethan/Methanol (v/v = 3: 1), Scandiumtriflat; b): Dichlormethan/Trifluoressigsäure (v/v = 1 : 1); c): Ethanol, Essigsäure, wässrige Natriumnitrit-Lösung, Natriumhydrogensulfit].

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter Q aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die nachfolgenden Syntheseschemata (Schemata 11 bis 15) zeigen beispielhaft diese Umwandlungen: Schema 11

[a): Kaliumcarbonat, DMF].

Schema 12

[a): Pyridin, RT; b): Bis(trimethylsilyl)natriumamid, THF].

Schema 13

[a): Methanol, 70°C]. Schema 14

[a): 1. Natriumhydrid, Dimethylformamid, Ethyl-4-brombutanoat, 80°C; 2. Dioxan/Wasser (v/v = 4: 1), IN Natronlauge b): Dimethylformamid/Pyridin (v/v = 2: 1), HATU, 2,2,2-Trifluorethanamin]. Schema 15

[a): Hydrazinhydrat, Methanol, 65°C; b): 2-Ethoxy-l-(methylsulfanyl)-2-oxoethaniminiumtetra- fluoroborat, Triethylamin, Dichlormethan, Rückfluss; c): 200°C; d): Kaliumcarbonat, Methyl- iodid, Dimethylformamid; e): Ammoniak, Ethanol, Mikrowelle, 70°C]. Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XVIII) und (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II), (V) und (X) ist literaturbekannt [siehe z.B.WO 03/095451 (Beispiel 6A, 21A und 23A) und WO 2007/124854 (Beispiel 29A Stufe a))], oder erfolgt in Analogie zu literaturbekannten Verfahren. Die nachfolgenden Syntheseschemata (Schema 16 bis 18) zeigen beispielhaft die Herstellung:

[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid].

Schema 17

[a): Hydrazinhydrat, 1 ,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): 2-Fluorbenzylbromid, Cs ₂ C0 ₃ , DMF; d): CuCN, DMSO]

Schema 18

X CH _g COOH

[a): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH ₄ C1, CH3COOH].

Die Verbindung der Formel (XXII) ist literaturbekannt [vgl. z.B. Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-Al ; CN 1613849-A; EP 1626045-Al ; WO 2009/018415] oder kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (XVII) kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden ausgehend von Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden (siehe auch Beispiele 17A und 18A des vorliegenden experimentellen Teils).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block Till), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel- induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; und/oder

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; und/oder

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; und/oder

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer und Kombinationen aus diesen Gruppen sowie der Diuretika; und/oder

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und Vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder · antifibrotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase- Inhibitoren oder TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulatoren

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), Edoxaban (DU-176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan oder einem dualen Angiotensin AII-Antagonisten/NEP -Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise LCZ696 (Valsartan/ S acubitril) , verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-lnhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulator, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidon, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung

ber. berechnet

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

gef. Gefunden

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie

konz. konzentriert

LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR eraresonanzspektrometrie

Pd/C Palladium auf Aktivkohle (10%-ig)

Ph Phenyl

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC)

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC/MS-Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

Instrament: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025%> Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210

Methode 4 (LC-MS):

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη, Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Triethylamin, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).

Methode 5 (LC-MS):

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm). Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

Ethyl- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxylat

Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 00/06569 Beispiel 21A.

Beispiel 2A

l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäur e

Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 2007/124854 Beispiel 29A Stufe a).

Beispiel 3A

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-3-oxopr opanonitril

3.517 ml (66.821 mmol) Acetonitril in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden auf -78°C gekühlt und anschliessend mit 20.882 ml (33.410 mmol) n-Butyllithium (1.6 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach lh bei dieser Temperatur wurden 5.00 g (16.705 mmol) Beispiel 1A in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst zugetropft und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet und anschliessend mittels Filtration an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Es wurden 1.62 g der Zielverbindung erhalten (32 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 295 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.67 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.74 (d, 1H). Beispiel 4A

1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Hydrochlorid

Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 Beispiel 6A. Beispiel 5A l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

In Dimethylformamid (250 ml) wurden 25.00 g (102.031 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Synthese beschrieben in WO 2006/130673, Beispiel 4 Stufe 1) vorgelegt und mit 36.569 g (112.234 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Anschliessend wurden 21.21 g (112.234 mmol) 2- Fluorbenzylbromid gelöst in Dimethylformamid (30 ml) zugegeben und die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Wasser (600 ml) gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wurde mit Wasser nachgewaschen und der Feststoff wurde anschliessend 2 Tage am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 34.49 g der Zielverbindung erhalten (95 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.74 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H). Beispiel 6A l-(2-Fluorbenzyl)-3-[(trimethylsilyl)ethinyl]-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin

10.00 g (28.317 mmol) Beispiel 5A, 5.563 g (56.635 mmol) Trimethylsilylacetylen, 808 mg (4.248 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 1.988 g (2.832 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium-(II)-chlorid wurden in Tetrahydrofuran/Triethylamin (25 ml, 1 : 1 (v/v)) aufgenommen und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor- methan-Cyclohexan, Gradient) gereinigt. Es wurden 12.49 g der Zielverbindung in 70%-iger Reinheit erhalten (95 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H) ⁺ Beispiel 7A 3-Ethinyl-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

12.49 g (ca. 28.317 mmol) Beispiel 6A und 391 mg (2.832 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Methanol (150 ml) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde von einem Niederschlag filtriert, mit Methanol nachgewaschen, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.18 g der Zielverbindung (100 % d. TL).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.66 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.13-7.24 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H).

Beispiel 8A

1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbohydrazid

5.00 g (16.705 mmol) Beispiel 1A wurden in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (12.5 ml) vorgelegt und mit 16.254 ml (334.105 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und anschliessend für 2.5 Stunden auf 65°C erhitzt. Danach wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.83 g der Zielverbindung (100 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H) ⁺

Beispiel 9A

,-amino(2-{[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -yl]carbonyl}-hydrazinyliden)

2.00 g (15.018 mmol) Thiooxamidsäureethylester wurden in Dichlormethan (80 ml) vorgelegt und auf -5°C abgekühlt und anschliessend mit 3.259 g (22.032 mmol) Trimethyloxoniumtetrafluorborat behandelt. Nach 7 Stunden bei -5°C wurde eingeengt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. 3.52 g (15.00 mmol) des so erhaltenen 2-Ethoxy-l-(methylsulfanyl)-2- oxoethaniminiumtetrafluoroborats wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und zu 2.425 g (8.499 mmol) Beispiel 8A und 2.464 ml (17.677 ml) Triethylamin in Dichlormethan (110 ml) gegeben und für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde dreimal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, der Niederschlag abgesaugt und abschliessend noch mal mit Diethylether gewaschen und danach im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.04 g der Zielverbindung (93 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 385 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.91 (s br, 2H), 7.12- 7.14 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.41 (s br, 1H). Beispiel 10A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril

Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 Beispiel 4A. Beispiel IIA Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l ,2,4-oxadiazol-5-carboxylat

10.00 g (39.643 mmol) Beispiel 10A, 8.264 g (118.928 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 16.436 g (118.928 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Ethanol (150 ml) vorgelegt und für 3.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Ansatz abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Pyridin (40 ml) aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit 4.872 ml (43.607 mmol) Oxalsäureethylesterchlond versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde anschliessend über Nacht auf 40°C erhitzt. Danach wurden 8.859 ml (79.285 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und es wurde für weitere 7 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz auf Wasser gegeben und anschliessend viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan- Dichlormethan, Gradient) gereinigt. Man erhielt 4.58 g der Zielverbindung (31 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H) ⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.39 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H).

Beispiel 12A

Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ]-lH-l,2,4-triazol-5-carboxylat

3.05 g (7.934 mmol) Beispiel 9A wurden im Spitzkolben unter Argon für 1.5 Stunden auf 200°C erhitzt. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesezt. Es wurden 2.49 g der Zielverbindung erhalten (42.5 % d. Th., ca. 50%-ige Reinheit).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H) ⁺

Beispiel 13A

Ethyl-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-carboxylat

200 mg ( ca. 0.273 mmol) Beispiel 12A und 45 mg (0.328 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (3 ml) vorgelegt und mit 17 μΐ (0.273 mmol) lodmethan versetzt. Es wurde anschliessend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 80 mg der Zielverbindung erhalten (77 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H) ⁺ Beispiel 14A [l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]methanol

Unter einer Argonatmosphäre wurden 12.261 g (40.965 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 230 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 6.629 g (122.894 mmol) Kaliumborhydrid sowie 5.210 g (122.894 mmol) Lithiumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wurde in der Hitze vorsichtig Wasser addiert und anschließend gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzugegeben. Nach erfolgter Hydrolyse wurde die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Wasser/Methanol, Gradient 80:20— » ^■ 10:90). Es wurden 3.97 g der Zeilverbindung erhalten (36% d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.77 (d, 2H), 5.42 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H).

Beispiel 15A l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbaldehyd

1.000 g der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 1.757 g (4.142 mmol) 3,3,3-Triacetoxy-3-iodophthalid (Dess-Martin-Reagenz) versetzt und für 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 16.000 g (64.469 mmol) Natriumthiosulfat Pentahydrat gelöst in 60 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung addiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten oranischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.03 g der Zielverbindung erhalten (96% d. Th., 89%-ige Reinheit (LC/MS)). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 256 (M+H) ⁺ Beispiel 16A 6-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N-(2,4,4-trimethylpentan-2- yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -amin

200 mg (0.695 mmol, Reinheit 89%) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 5 ml Dichlormethan/Methanol (v/v = 3: 1) gelöst, mit 29 mg (0.058 mmol) Scandiumtrifluormethansulfonat sowie 76 mg (0.579 mmol) 5-Chlorpyridin-2-amin versetzt und für 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 97 mg (122 μΐ, 0.695 mmol) 2,4,4- Trimethylpentan-2-ylisocyanid addiert und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingengt. Es wurden 292 mg der Zielverbindung erhalten (79% d. Th.). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 505 (M+H) ⁺ Beispiel 17A

6-Chlor-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]imidazo[l,2-a]pyridin-3-amin

292 mg (0.550 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 4 ml Dichlormethan/Trifluoressigsäure (v/v = 1 : 1) gelöst und 40 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 3 ml Dichlormethan verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 169 mg der Zielverbindung erhalten (78% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.81 (s, 2H), 6.04 (s br, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.21-7.27 (: 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H). Beispiel 18A l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin

Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(6), 781-784; 2001.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 296 (M+H) ⁺ Beispiel 19A

Ethyl-4- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tet razol-2-yl}butanoat und Ethyl-4- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-tet razol-l-yl}butanoat

1000 mg (3.387 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A wurden 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 142 mg (3.556 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Es wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 660 mg (3.387 mmol) Ethyl-4- brombutanoat addiert und für 1.5 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser addiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1228 mg (86% d. Th.) eines Isomerengemisches der beiden Alkylierungsprodukte in 1 - und 2-Position am Tetrazolring erhalten (nach NMR im Verhältnis von ca. 1 : 1). Die Isomere wiesen in der LC/MS-Analytik identische Retentionszeiten auf, und wurden daher ohne weitere Trennung weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H) ⁺

Beispiel 20A

4- {5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tet razol-2-yl}butansäure

1228 mg (2.909 mmol) des Isomerengemisches aus Beispiel 19A wurden in 17.0 ml Dioxan/Wasser gelöst (v/v= 4: 1) und mit 5.8 ml (5.819 mmol) IN Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurden 20.0 ml IN Salzsäure sowie 100 ml Wasser addiert, 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und vom Niederschlag ab filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: z-yo-Hexan/Ethanol mit 0.2 % Trifluoressigsäure, Verhältnis 60:40). Es wurden 219 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.22 (quint, 2H), 2.36 (t, 2H), 4.84 (t, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), ein Proton nicht beobachtet. Beispiel 21A

2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid

Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 24.5 g (90 % d. Theorie) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.95 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H).

Beispiel 22A

2-Chlor-5-fluornicotinamid

Einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid zugegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt. Ausbeute: 20.2 g (53 % d. Theorie)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H). Beispiel 23A

2-Chlor-5-fluornicotinonitril

Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 41.12 ml (291.13 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und 1.5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 42.1 g (90 % d. Theorie).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H).

Beispiel 24A

5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin

Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1 ,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (119.6 ml, 2.459 mol) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die gelben Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min. bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, 1H), 12.07(m, 1H). Beispiel 25A

5-Fluor-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin

In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) Bortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) Natriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H) ⁺

Beispiel 26A

5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

In DMF (2538 ml) wurden 141 g (462.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A vorgelegt und anschließend 96.09 g (508.32 mmol) 2-Fluorbenzylbromid sowie 165.62 g (508.32 mmol) Cäsiumcarbonat zugefügt. Die Mischung wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung (13670 ml) gegeben und zweimal mit Essigester (5858 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (3905 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 97:3) chromatographiert und die Produktfraktionen eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumthiosulfatlösung (500 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (500 ml) gewaschen. Es wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 106.6 g (62 % d. Th.) der gewünschten Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 2.57 min MS (ESIpos): m/z = 372 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.73 (s, 2H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H).

Beispiel 27A

5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-car bonitril

Variante A:

Eine Suspension aus 16.03 g (43.19 mmol) 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-iod-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin (Beispiel 25A) und 4.25 g (47.51 mmol) Kupfercyanid wurden in DMSO (120 ml) vorgelegt und 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde der Kolbeninhalt auf ca. 40°C abgekühlt, auf eine Lösung aus konz. Ammoniakwasser (90 ml) und Wasser (500 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester (200 ml) versetzt und kurz ausgerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Essigsäureethylester (je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%-iger wässriger Natriumchlorid-Lösung (je 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute: 11.1 g (91 % d. Theorie)

Variante B:

900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 29A erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).

Beispiel 28A

Ethyl-5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboxylat

13.487 g (51.228 mmol) Ethyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.17 min MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H).

Beispiel 29A

5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-car boxamid

1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 28A erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.85 min

MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, IH), 7.60 (s br., IH), 7.87 (s br., IH), 8.28 (dd, IH), 8.72 (dd, IH).

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l ,2,4-triazol-5-amin

3.072 g (133.642 mmol) Natrium wurden in Methanol (120 ml) umgesetzt und anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt. Danach wurden 16.455 g (66.821 mmol) Hydrazincarboximidamidsulfat zugegeben. Nach 10 min. bei 0°C wurden 10.00 g (33.410 mmol) Beispiel 1A suspendiert in Methanol (40 ml) zugetropft. Anschliessend wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Ansatz im Eisbad gekühlt und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert. Das Filtrat wurde auf mit 3M Salzsäure auf pH=3 eingestellt. Der neu entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und danach mit Wasser und Diethylether gewaschen und anschliessend getrocknet. Es wurden 5.47 g der Zielverbindung erhalten (53 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.77 (s, 2H), 6.19 (s br, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 8.58 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 12.36 (s br, 1H).

Beispiel 2

5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3, 4-oxadiazol-2-amin

500 mg (1.843 mmol) Beispiel 2A, 201.6 mg (2.212 mmol) Hydrazmcarbothioamid und 1.06 g (5.530 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid wurden in Dimethylformamid (7 ml) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 84 mg (0.922 mmol) Hydrazmcarbothioamid zugegeben und über Nacht auf 50°C erwärmt. Anschliessend wurde auf Wasser gegeben und gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 259 mg der Zielverbindung erhalten (45 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.82 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.35 - 7.48 (m, 4H), 8.53 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).

Beispiel 3

Methyl- {5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,3,4- oxadiazol-2-yl}carbamat

207 mg (0.669 mmol) Beispiel 2 wurden in Pyridin/Dichlormethan (6 ml, 1 : 1 v:v) vorgelegt, mit 54 μΐ (0.702 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und in einem Gemisch von Acetonitril, Dimethylformamid und Wasser aufgeschlämmt. Nachdem ein Niederschlag abfiltriert wurde, wurde das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).

Es wurden 22 mg der Zielverbindung erhalten (8 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.76 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H),7.51 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 11.79 (s br, 1H).

Beispiel 4

3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5-amin

724 mg (2.460 mmol) Beispiel 3A wurden in n-Pentanol (7 ml) vorgelegt und mit 183 μΐ (3.444 mmol) Methylhydrazin versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf Eiswasser gegeben und ein Niederschlag abgesaugt, welcher mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde verworfen und die Phasen des Filtrats wurden separiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).

Es wurden 271 mg der Zielverbindung erhalten (34 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.63 (s, 3H), 5.35 (s br, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.07- 7.14 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 3H), 8.57-8.60 (m, 2H).

Beispiel 5 Methyl- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-meth yl-lH-pyrazol-5-yl}carbamat

124 mg (0.385 mmol) Beispiel 4 wurden in Pyridin (3 ml) vorgelegt und mit 29 μΐ (0.385 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde nochmals 9 μΐ (0.115 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben und nach 4 Stunden weitere 9 μΐ (0.115 mmol) Chlorameisensäuremethylester. Es wurde eine weitere Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).

Es wurden 86 mg der Zielverbindung erhalten (58 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.12- 7.15 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 8.62 (d br, 2H), 9.82 (s br, 1H). Beispiel 6

3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-amin

300 mg (0.970 mmol) Beispiel 1 und 160 mg (1.164 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (8 ml) vorgelegt und mit 60 μΐ (0.970 mmol) lodmethan versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der Ansatz auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde in 2 Portionen jeweils 30 μΐ (0.485 mmol) lodmethan zugegeben und eine weitere Nacht bei 60°C gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 108 mg der Zielverbindung erhalten (34 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.62 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).

Beispiel 7

Methyl-3-{5-amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-l- yljpropanoat N

H ₂ N

CH ₃

O

420 mg (1.358 mmol) Beispiel 1 und 225 mg (1.629 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 148 μΐ (1.358 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester versetzt. Es wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rohansatz wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 406 mg der Zielverbindung erhalten (75 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H) ⁺

Beispiel 8

{5-Amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -yl]-lH-l,2,4-triazol-l-yl}essigsäure

7.410 g (19.430 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 200 ml Ethanol/Wasser (v/v = 1 : 1) suspendiert und mit 0.512 g (21.373 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wurde 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wurde mit IN Salzsäure angesäuert (pH=4) und 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.950 g der Zielverbindung erhalten (97 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.82 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 13.14 s br, 1H).

Beispiel 9

Methyl- {3 -[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yljmethylcarbamat

40 mg (0.105 mmol) Beispiel 5 wurden in Tetrahydrofuran (3 ml) vorgelegt und bei 0°C mit 116 μΐ (0.116 mmol) einer IM Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in Tetrahydrofuran versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurde 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde nochmal 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben, eine weitere Nacht gerührt und danach ein weiteres Mal 13 μΐ (0.210 mmol) lodmethan zugegeben und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient).

Es wurden 30 mg der Zielverbindung erhalten (72 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.20 (s, 3H), 3.66 (s br, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 2H).

Beispiel 10

3- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -N-methyl- 1 ,2,4-thiadiazol-5-amin

400 mg (1.485 mmol) Beispiel 4A wurden in Dimethylformamid (3 ml) vorgelegt und mit 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat und 284 μΐ (1.634 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde nochmals 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Schliesslich wurden abermals 101 μΐ (1.485 mmol) Methylisothiocyanat zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 330 mg (1.634 mmol) Azodicarbonsäurediisopropylester zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser versetzt und es wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit Wasser nachgewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 442 mg der Zielverbindung erhalten (87 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.00 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.54 (s br, 1H), 8.66 (dd, 1H, 8.72 (dd, 1H).

Beispiel 11

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-(2 ,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,4-triazol-5- amin

170 mg (0.550 mmol) Beispiel 1 und 91 mg (0.660 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 90 μΐ (0.550 mmol) 2,2,2-Trifluorethyl- trichlormethansulfonat versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktions- gemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 88 mg der Zielverbindung erhalten (41 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.99 (q, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H).

Beispiel 12

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-[2 -(methylsulfonyl)ethyl]-lH-l,2,4- triazol-5-amin

200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 120 mg (0.647 mmol) 2-Bromethylmethylsulfon versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 122 mg der Zielverbindung erhalten (41 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.04 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.52 (s br, 2H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 8.62-8.64 (m, 2H).

Beispiel 13

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-(2 -methoxyethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin

200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 60 μΐ (0.647 mmol) 2-Bromethylmethylether versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 24 mg der Zielverbindung erhalten (10 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.26 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.33 (s br, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 8.58 (dd, IH), 8.62 (dd, IH).

Beispiel 14 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin

200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 2-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 65 mg der Zielverbindung erhalten (24 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.30 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 6H), 7.31-7.37 (m, 3H), 8.52 (dd, IH), 8.61 (dd, IH).

Beispiel 15 l-(3-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin

200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 3-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 43 mg der Zielverbindung erhalten (16 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.26 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 7.08-7.21 (m, 6H), 7.32-7.44 (m, 3H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH).

Beispiel 16 l-(4-Fluorbenzyl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-yl]-lH-l,2,4-triazol-5-amin

200 mg (0.647 mmol) Beispiel 1 und 107 mg (0.647 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (5 ml) vorgelegt und mit 122 mg (0.647 mmol) 4-Fluorbenzylbromid versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 9 mg der Zielverbindung erhalten (3 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.22 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.55 (dd, IH), 8.61 (dd, IH).

Beispiel 17 l-(2-Fluorbenzyl)-3-{l-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]-lH-l,2,3-tr iazol-4-yl}-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

100 mg (0.398 mmol) Beispiel 7A, 61.3 mg (0.398 mmol) 2-Piperidin-ethylazid, 7.8 mg (0.04 mmol) Natriumascorbat und 0.9 mg (0.004 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat wurden in Wasser (2 ml) und Ethanol (1ml) aufgenommen und über Nacht unter Rühren auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 149 mg der Zielverbindung erhalten (92 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.30-1.49 (m, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.70 (dd, 1H). Beispiel 18 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(lH-l,2,3-triazol-4-yl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin

1.00 g (3.980 mmol) Beispiel 7A, 523 μΐ (3.980 mmol) Azidotrimethylsilan, 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat wurden in Wasser (20 ml) und Ethanol (10ml) aufgenommen und über Nacht unter Rühren auf 50°C erhitzt. Am nächsten Tag wurde abermals mit 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer- (Il)-sulfat-Pentahydrat versetzt und über Nacht zum Rückfluss (Badtemperatur 85°C) erhitzt. Am nächsten Tag wurde abermals mit 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat-Pentahydrat veretzt und für einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde vom Ethanol mittels Rotationsverdampfer entfernt und der sich bildende Niederschlag abgesaugt und mit viel Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde noch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 151 mg der Zielverbindung erhalten (12 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 295 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.82 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.32-7.41 (m, 2H), 8.28 (2, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 15.27 (s br, 1H).

Beispiel 19 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,3-triazo l-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

30 mg (0.102 mmol) Beispiel 18 und 16.9 mg (0.122 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (2 ml) vorgelegt und mit 16.7 μΐ (0.102 mmol) 2,2,2- Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 13 mg der Zielverbindung (34 % d. Th.) und 16 mg (39 % d. Th) von l-(2- Fluorbenzyl)-3-[2-(2,2,2 rifluorethyl)-2H-l,2,3-triazol-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyrid in (Beispiel 18) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.60 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).

Beispiel 20 l-(2-Fluorbenzyl)-3-[2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-l,2,3-triazo l-4-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

Die Titelverbindung wurde bei der Synthese von Beispiel 19 als weiteres Isomer erhalten. Es wurden 16 mg der Zielverbindung erhalten (39 % d. Th) sowie 13 mg (34 % d. Th.) von l-(2- Fluorbenzyl)-3-[l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-l,2,3-triazol-4-y l]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (Beispiel 17).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.68 (q, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.70 (dd, 1H).

Beispiel 21

Methyl- {5-amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ]-lH-l,2,4-triazol-l- yljacetat

500 mg (1.617 mmol) Beispiel 1 und 268 mg (1.940 mmol) Kaliumcarbonat wurden in Dimethylformamid (6 ml) vorgelegt und mit 247 mg (1.617 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Nach 1.5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 321 mg der Zielverbindung erhalten (52 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 382 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.71 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 7.12- 7.24 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 8.56 (dd, IH), 8.62 (dd, IH). Beispiel 22

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2, 4-oxadiazol-5-carboxamid

100 mg (0.272 mmol) Beispiel I IA wurden in 5 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) vorgelegt und anschliessend 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle behandelt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 92 mg der Zielverbindung erhalten (79 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.90 (s, 2H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.47 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.92 (s br, 1H).

Beispiel 23

Ethyl- {4- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 H- 1 ,2,3 -triazol- 1 -yl} acetat

1.00 g (3.980 mmol) Beispiel 7A, 4.78 ml (7.960 mmol) Azidoessigsäureethylester (25 % in Ethanol), 157 mg (0.796 mmol) Natriumascorbat und 69 mg (0.279 mmol) Kupfer-(II)-sulfat- Pentahydrat wurden in Wasser (20 ml) und Ethanol (10 ml) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde vom Ethanol mittels Rotationsverdampfer entfernt und der sich bildende Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Es wurden 1.24 g der Zielverbindung erhalten (81 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11- 7.23 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 3H). Beispiel 24 l-(2-Fluorbenzyl)-3-([l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin

100 mg (0.396 mmol) Beispiel 10A, 41 mg (0.436 mmol) 2-Aminopyridin, 72 mg (0.396 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.6 mg (0.020 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 12.6 mg (0.040 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 130°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 65 mg der Zielverbindung erhalten (48 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 (m, IH), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.35-7.41 (: IH), 7.46 (dd, IH), 7.72-7.76 (m, IH), 7.92 (d, IH), 8.72 (dd, IH), 8.81 (dd, IH), 9.04 (d, IH).

Beispiel 25

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,7- dihydro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin- 5(4H)-on

100 mg (0.253 mmol) Beispiel 12A und 45 μΐ (0.303 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und für 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 82 mg der Zielverbindung erhalten (89 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.94 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.57 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 11.55 (s, 1H).

Beispiel 26 3-(5-Cyclobutyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-l-(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin

100 mg (0.327 mmol) Beispiel 4A, 1.00 ml (12.45 mmol) Cyanocyclobutan, 213 mg (0.654 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.3 mg (0.016 mmol) Kupfer-(I)-bromid wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 120°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 75 mg der Zielverbindung erhalten (66 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.92-2.09 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 2H), 13.97 (s br, 1H).

Beispiel 27

3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l-me thyl-lH-l,2,4-triazol-5-carboxamid

69 mg (0.181 mmol) Beispiel 13A wurden in 2.5 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) vorgelegt und anschliessend 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle behandelt. Anschliessend wurde nochmals 1 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) zugegeben und 20 Minuten bei 70°C in der Mikrowelle erhitzt. Im Anschluss daran wurde noch mal 1 ml Ammoniak (2.0 M in Ethanol) zugegeben und für 1 Stunde unter Mikrowellenbestrahlung auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 18 mg der Zielverbindung erhalten (29 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.24 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H), 8.03 (s br, 1H), 8.42 (s br, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H). Beispiel 28 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-lH-pyra zolo[3,4-b]pyridin

100 mg (0.327 mmol) Beispiel 4A, 1.00 ml (24.602 mmol) Acetonitril, 213 mg (0.654 mmol) Cäsiumcarbonat und 2.3 mg (0.016 mmol) Kupfer-(I)-bromid wurden in DMSO (3 ml) aufgenommen und über Nacht bei 120°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Zielverbindung erhalten (29 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.44 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.64-8.66 (m, 2H), 13.98 (s br, 1H). Beispiel 29

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidin

100 mg (0.396 mmol) Beispiel 10A, 41 mg (0.436 mmol) 2-Aminopyrimidin, 72 mg (0.396 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.6 mg (0.020 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 12.6 mg (0.040 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (3 ml) aufgenommen und 5 Tage bei 130°C gerührt. Dann wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 8 mg der Zielverbindung erhalten (6 % d. Th.).

LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.89 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 9.47 (dd, 1H).

Beispiel 30

Ethyl-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxylat

In DMF (25 mL) wurden 1.00 g (3.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A vorgelegt, anschließend 2.30 g (4.42 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, 1.41 mL (8.11 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 536 mg (4.06 mmol) Ethyl-(2Z)- amino(hydroxyimino)acetat zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde für 2h bei 120°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.00 g (72 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.17 min

MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H) ⁺

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.81 - 8.84 (m, 1H). Beispiel 31

5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2, 4-oxadiazol-3-carboxamid

Eine Mischung von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 2.0M ethanolischer Ammoniaklösung (5.0 mL) wurde für 30 min bei 70°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, mit Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 161 mg (85 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.02 min

MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H) ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.94 (s, 2H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.77 - 8.84 (m, 2H). Beispiel 32

N-Ethyl-5-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid

Eine Mischung von 200 mg (0.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 2.0M methanolischer Ethylaminlösung (5.0 mL) wurde für 30 min bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg der gewünschten Verbindung als beigefarbenen Feststoff. Das Filtrat wurde ebenfalls eingeengt, der Rückstand in Ethanol gelöst und anschließend mit Wasser versetzt. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt weitere 79 mg der Titelverbindung. Gesamtausbeute: 149 mg (74 % d. TL).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.14 min MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.16 (t, 3H), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 8.76 - 8.84 (m, 2H), 9.16 - 9.22 (m, 1H).

Beispiel 33 l-(2-Fluorbenzyl)-3-(3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-py razolo[3,4-b]pyridin

In DMF (5.0 mL) wurden 200 mg (0.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A vorgelegt, anschließend 460 mg (0.89 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluoro- phosphat, 0.28 mL (1.62 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 83 mg (0.8 mmol) (lZ)-N'- Hydroxy-2-methylpropanimidamid (Synthese beschrieben in WO 2005/121121) zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde für 2h bei 120°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 218 mg (88 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff. LC-MS (Methode 2): R _t = 1.41 min

MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.78 - 8.81 (m, 1H).

Beispiel 34

2-[l -(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4H-imidazo[ l ,2-b] [l ,2,4]triazol-5(6H)-on

2.000 g (5.444 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 100 ml DMF gelöst und mit 5.190 g (21.778 mmol) 3,3,3-Triethyl-l -(methoxycarbonyl)diazathian-3-ium-l -id-2,2-dioxid (Burgess-Reagenz) versetzt und 20 Min. bei 150 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer einengt und mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— » ^■ 90: 10). Es wurden 244 mg des Rohproduktes erhalten. Diese wurde erneut mittels präparativer HPLC gereiningt (Eluent: Wasser/Acetonitril/Wasser mit 1% Diethylamin, Gradient 90:5:5 — » ^■ 0:95:5). Es wurden 10 mg (0.5 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H) ^{+ !} H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.83 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 12.06 (s br, 1H). Beispiel 35

3-(6-Chlorimidazo[l ,2-a]pyridin-2-yl)-l -(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

50 mg (0.127 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A wurden in 5.00 ml Ethanol und 0.75 ml Essigsäure gelöst, tropfenweise mit einer Lösung aus 88 mg (1.273 mmol) Natriumnitrit in 1.50 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Anschließend wurden 132 mg (1.273 mmol) Natriumhydrogensulfit gelöst in 2.00 ml Wasser addiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— »■ 90: 10). Es wurden 7.2 mg (14 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H) ⁺

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.81 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.33- 7.41 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65-8.67 (m, 1H), 8.82-8.85 (m, 2H).

Beispiel 36

4- {5-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-2H-tet razol-2-yl}butansäure

820 mg (2.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 15 ml N,N- Dimethylformamid/Pyridin gelöst (v/v= 2: 1) und mit 981 mg (2.580 mmol) N- [(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)me thyliden]-N- methylmethanaminium-Hexafluorophosphat (HATU) sowie 213 mg (2.150 mmol) 2,2,2- Trifluorethanamin versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Da Filtart wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/teri.-Butylmethylether, Verhältnis 50:50). Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester/Cyclohexan (v/v = 1 : 1) gelöst und über Kieselgel filtriert. Es wurde mit Essigsäureethylester/Cyclohexan (v/v = 1 : 1) nachgewaschen, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt. Es wurden 27 mg (3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.22-2.31 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.82 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H).

Beispiel 37 l-(2-Fluorbenzyl)-3-{5-[2-(propan-2-yloxy)ethyl]-lH-l,2,4-tr iazol-3-yl}-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin

34 mg (0.3 mmol) 3-(Propan-2-yloxy)propan-3-carbonitril wurden in einem Vial eines 96er Zinsser Reaction-Blocks vorgelegt und mit einer Lösung von 30.6 mg (0.1 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 4A) in 0.6 ml DMSO versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.7 mg (0.005 mmol) Kupfer(I)iodid gegeben. Der Reaktionsblock wurde abgedeckt und bei 100 °C 24 h geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt via präparativer LC-MS nach foldgender Methode gereinigt:

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).

Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 7.4 mg (20% d. Th.) Zielprodukt erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H) ⁺ ,

Beispiel 38

5- {3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-lH-l,2 ,4-triazol-5-yl}pyridin-2-amin

60 mg (0.5 mmol) 6-Aminopyridin-3-carbonitril wurden in einem Vial eines 96er Zinsser Reaction-Blocks vorgelegt und mit einer Lösung von 30.6 mg (0.1 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Hydrochlorid (Beispiel 4A) in 0.6 ml DMSO versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.7 mg (0.005 mmol) Kupfer(I)bromid gegeben. Der Reaktionsblock wurde abgedeckt und bei 120 °C 2 Tage geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt via präparativer LC-MS nach Methode 4 oder Methode 5 gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 1.5 mg (4% d. Th.) Zielprodukt erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H) ⁺ ,

Analog zu Beispiel 38 wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 1:

Beispiel 47

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6,6- dimethyl-4H-imidazo[l,2- b][l,2,4]triazol-5(6H)-on

639 mg (15.97 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) wurden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 7.540 g (ca. 15.36 mmol, Reinheit 63%) der Verbindung aus Beispiel 1 gelöst in 100 ml Dimethylformamid bei 0°C tropfenweise innerhalb von 1 h versetzt. Es wurde 30 min bei 0°C gerührt und bei dieser Temperatur 2.780 g (15.36 mmol) Methyl-2-brom-2- methylpropanoat addiert. Es wurde 2 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3 h bei 50°C gerührt, 1.399 g (7.73 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und weitere 2 h bei 50°C gerührt. Es wurden 300 mg (7.50 mmol) Natriumhydrid (60%> Suspension in Mineralöl) addiert und für 2 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verrührt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Methanol und IN Natronlauge gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 ->· 90: 10). Es wurden 1.17 g (20 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H) ^{+ !} H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.29 (s, 6H), 5.77 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H).

Beispiel 48 5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-3-([l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2 -yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

100 mg (0.370 mmol) Beispiel 27A, 38 mg (0.407 mmol) 2-Aminopyridin, 67 mg (0.370 mmol) Kupfer-(II)-acetat, 4.3 mg (0.019 mmol) 3,4,7,8-Tetramethyl-l,10-phenanthrolin und 11.8 mg (0.037 mmol) Zinkiodid wurden in 1 ,2-Dichlorbenzol (2.8 ml) aufgenommen und über Nacht bei 130°C gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 40 mg der Zielverbindung in 91%-iger Reinheit erhalten (30 % d. TL).

LC-MS (Methode 1): R* = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 363 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.86 (s, 2H), 7.17-7.42 (m, 5H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.79 (m, 1H), 9.03 (d, 1H).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.

Repräsentative ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:

Tabelle 2

Beispiel Nr. IC ₅₀ [nM]

2 252

3 940

4 91

9 445

10 160 Beispiel Nr. IC ₅₀ [nM]

14 678

18 309

20 629

24 167

28 321

31 1190

47 239

B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie

Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.

Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben:

Tabelle 3

Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]

1 0.1 18 0.3

2 0.3 19 0.3

3 0.3 20 0.3

4 0.03 21 0.3

5 0.1 22 1.0

6 0.03 23 1.0

9 0.1 24 0.3

10 0.1 25 0.1

11 0.1 26 0.1

12 3.0 27 0.3

13 1.0 28 0.3

14 0.3 29 1.0

15 0.3 30 3.0

16 0.1 31 1.0

17 3.0 32 1.0 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]

33 1.0 1

41

34 1.0 1

42

35 0.1 1

43

36 1.0 1

44

1 1

37 45

1 1

38 46

1 47 0.3

39

1 48 0.3

40

B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten

Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.

Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)

Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem

Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.

Tiermaterial

Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.

Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.

Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.

Senderimplantation

Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.

Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.

Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)

Substanzen und Lösungen

Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf

Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).

Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.

Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:

Systolischer Blutdruck (SBP)

Diastolischer Blutdruck (DBP) Arterieller Mitteldruck (MAP)

Herzfrequenz (HR)

Aktivität (ACT).

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.

Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.

Auswertung

Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.

Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.

Literatur Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.