[1] Adrenoleukodystrophy  (ALD)  (also  known  as  X‐linked  adrenoleukodystrophy  or  X‐ adrenoleukodystrophy (X‐ALD)) patients suffer from de bilitating, and often fatal, neurological effects  and adrenal insufficiency often associated with one o r more mutations in the ATP binding cassette  transporter  D1  (ABCD1)  gene.    ABCD1  plays  a  critical  role  in  very  long  chain  fatty  acid  (VLCFA)  degradation and, as such, ALD patients typically have  elevated VLCFA levels that are thought to be  causative  of  the  pathology  in  ALD.    The  prevalence  of  ALD  is  1  in  20,000  to  50,000  individuals  worldwide.  The overall incidence of ALD is estimate d to be 1 in 17,000 newborns (males and females).  In males there are two predominant phenotypes: cerebr al ALD (CALD) and adrenomyeloneuropathy  (AMN).    CALD  is  the  more  extreme  form,  which  presents  with  rapidly  progressive  inflammatory  demyelination of the brain,  leading to rapid cognitive and neurological decline.  If untreated, CALD  patients  die within  approximately  2  years  of  symptom onset.      Over  the  course  of  their  lifetime,  approximately 60% of males with ALD will develop CAL D, most frequently between the ages of about  3 and about 12 (35 to 40%), with continued (albeit� �decreasing) risk during adulthood. Adult males  with ALD will  develop adrenomyeloneuropathy  (AMN),  a  slowly progressive axonopathy with  first  symptoms appearing around 20 to 30 years of age.   AMN is characterized by chronic myelopathy with  progressive  spastic  paraparesis,  sensory  ataxia,  sphincter  dysfunction  and  impotence,  commonly  associated with primary adrenocortical and/or testicula r insufficiency.  Approximately 7,000 to 10,000  males  in the US and EU combined will develop AMN.   Women with ALD are also affected and not  merely carriers: >80% of these individuals develop� �signs and symptoms of myelopathy by the age of  60 years.  Approximately 12,000 to 15,000 women in  the US and EU combined will eventually develop  AMN.  Female ABCD1 heterozygotes exhibit approximately  half the plasma VLCFA elevation observed  in males, never develop the cerebral form of the di sease, and develop more modest, but debilitating,  AMN‐like symptoms later in life. Therefore, about a   50% to about a 75% reduction in VLCFA levels  relative to a patient’s baseline VLCFA level may b e sufficient to prevent cerebral ALD, delay onset,  and/or reduce disease severity and progression. 

[2] Mutations in any of three separate genes in the VLC FA degradation pathway have been associated  with VLCFA accumulation and demyelinating diseases in� �humans. In addition to mutations in ABCD1,  mutations  in  Acyl‐CoA  oxidase  (ACOX1)  or  D‐Bifunctional  protein  (DBP)  also  are  associated  with  accumulation of VLCFA and demyelinating disorders, sup porting the hypothesis that increased VLCFA  cause the underlying pathophysiology of ALD. 

SUMMARY 

[3] There are  few treatment options available  for ALD patients and their  families.   One treatment  for  CALD is an allogenic hematopoietic stem cell transpla nt (HSCT), but this is effective only if the diseas e  is identified early and a match can be found.  All ogenic HSCT is a high‐risk procedure, with signific ant  mortality associated with the ablation procedure and  graft versus host disease.  HSCT is currently used  for children affected with CALD; limited data is ava ilable regarding effectiveness in adults with CALD,  and it has no effect on the subsequent development  of AMN in adults. Another treatment for ALD,  though not approved for such, has been Lorenzo’s o il (LO).  Research has suggested that LO has not  been able to correct accumulation of VLCFA in brains  of ALD patients (Rasmussen et al., Neurochem.  Res. (1994) 19(8):1073‐82; Poulos et al., Ann Neuro l. (1994) 36(5):741‐6).  Accordingly, there is a n eed  for the development of therapeutic agents useful in  the treatment of ALD (for example, CALD, AMN,  or  both)  or  other  disorders  associated  with  deficiency  in  very  long‐chain  fatty  acids  (VLCFA)  degradation,  associated with  deficiency  in VLCFA  transport  into  the peroxisomes,  associated with  accumulation of very long‐chain fatty acids (VLCFA),  or associated with a benefit from a treatment  that  lowers  VLCFA  levels.      Deficiency  of  ABCD1 protein  (also  known  as ALD protein)  can  lead  to  transport defects of VLCFA into the peroxisome due t o, for example, loss of protein expression or the  protein being misfunctional or non‐functional.  Defi ciency of Acyl‐CoA Binding Domain Containing 5  (ACBD5),  Acyl‐CoA  oxidase  (ACOX1),  or  D‐Bifunctional  protein  can  lead  to  defects  in  VLCFA  degradation within  the peroxisome due  to,  for example,  loss of protein expression or  the protein  being misfunctional or non‐functional. 

[4] The  chemical  entities  provided  herein  can  reduce  VLCFA  levels  (also  referred  to  herein  as  VLCFA  concentration) and can be useful for treating (includ ing reducing symptoms of, preventing the onset  of, or both) ALD and other diseases, disorders, or  conditions associated with accumulation of VLCFA,  associated  with  impaired  peroxisomal  function  (e.g.,  impaired  transport  of  VLCFA  into  the  peroxisomes  or  impaired  degradation/metabolism  of  VLCFA  (e.g.,  impaired  peroxisomal  oxidation  within peroxisomes)), or associated with a benefit fr om a treatment that lowers VLCFA levels. In some  embodiments, the chemical entities provided herein can  enter the central nervous system (CNS) (e.g.,  brain, spinal cord, or both).  Therefore, in some e mbodiments, the chemical entities can reduce VLCFA  levels in the CNS.  In some embodiments, the chemic al entities provided herein can reversibly reduce  VLCFA  levels.   Reversibly  reducing VLCFA means  that  the VLCFA  levels are  reduced when a cell or  subject is treated with a chemical entity herein and , when treatment with a chemical entity has been  stopped or discontinued,  the VLCFA  levels return back to about  the VLCFA baseline  levels prior  to  treatment.  Thus,  in  some  aspects  the  present  invention  relates  to  chemical  entities  (i.e.,  free  compounds represented by a structure of Formula (I),� �such as free compounds of Formula (II), (III),  (A), (B), (C), (1), (3), (II.A), (II.B), (II.C), (II .1), (III.A), (III.B), (III.C), (III.1), (A.1), (B.1),  (C.1), (II.A.1), (II.B.1),  (II.C.1), (III.A.1), (III.A.1a), (III.A.1b), (III.A.3),� �(III.B.1) and/or (III.C.1), including compounds descri bed  herein such as those in Table 1, and pharmaceuticall y acceptable salts thereof) useful for reduction of  VLCFA levels.  The chemical entities can be useful  for treating ALD and other diseases, disorders, or  conditions  described  above  and  herein.    The  present  invention  also  relates  to  pharmaceutically  acceptable compositions comprising the chemical entitie s described herein; methods of reduction of  VLCFA  levels  (e.g.,  in a cell;  in a subject) using  the chemical entities described herein; methods of  treating of various diseases, disorders, and condition s using the chemical entities described herein;  chemical entities  for use  in a method of  reduction of VLCFA  levels or  treating of various diseases,  disorders,  and  conditions  described  herein;  use  of  the  chemical  entities  described  herein  or  pharmaceutical composition comprising the chemical enti ties described herein in the manufacture of  a medicament for reduction of VLCFA levels or for t reating various diseases, disorders, and conditions  described herein; processes for preparing the chemical  entities described herein; intermediates useful  in  the  preparation  of  the  chemical  entities  described  herein;  and methods  of  using  the  chemical  entities in in vitro applications. 

[5] In some aspects, the present invention provides a ch emical entity (a "provided chemical entity") which  is a free compound of Formula (I) or a pharmaceutic ally acceptable salt thereof, wherein Formula (I)  has the structure,  (I), wherein: 

each of R ^1a  and R ^1b  independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 ,  ‐ (C(R ^{J1a J1a}

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ₂ )) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein  the  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  does  not  contain  a  heteroatom  bonded to the carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached,   wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle containing 1 ri ng heteroatom selected from O, N and S,  wherein the 1 ring heteroatom is not bonded to the� �carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached;  wherein  each  of  said  C _3‐6   cycloalkyl  and  said  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  is  unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents  independently selected from halo, C _1‐4   alkyl,  C _1‐4   haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th  the  carbon  atom  to which  they  are  attached,  form  a  C _3‐6   cycloalkyl  or  3‐  to  6‐membered  monocyclic heterocycle containing 1‐2 heteroatoms sel ected from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  R ²  is phenyl or 5‐ or 6‐membered monocyclic  heteroaryl having 1‐3 ring heteroatoms independently� � selected from O, N and S,  

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6‐me mbered monocyclic heteroaryl is unsubstituted  or substituted with 1‐3 substituents independently s elected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  wherein optionally two adjacent substituents of said  phenyl together form  methylenedioxy, wherein the methylene unit of the met hylenedioxy is unsubstituted or  substituted with halo; and 

R ³  is phenyl, or 5‐ or 6‐membered monocyclic� �heteroaryl having 1‐4 ring heteroatoms independently   selected from O, N and S, 

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6‐me mbered monocyclic heteroaryl is unsubstituted  or substituted with 1‐3 substituents independently s elected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and  wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, C _1‐4  alkyl and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐; 

wherein  0  to  6  hydrogen  atoms  of  said  compound  of  Formula  (I)  are  optionally  replaced  with  deuterium; 

[6] In some embodiments, each of R ^1a  and R ^1b  independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1 2,   C _3‐6   cycloalkyl or a 3‐ to 6‐membered monocyclic heter ocycle containing 1 ring heteroatom selected from  O, N, and S,  

wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heteroc ycle does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached,  

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the 1  ring heteroatom is not bonded to the carbon to whic h R ^1a  and R ^1b  are attached;  wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or  substituted  with  1  or  2  substituents  independently  selected  from  halo,  C _1‐4   alkyl,  C _1‐4   haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _4‐6  cycloalkyl or 4‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S 

[7] In some aspects, the present invention provides a ph armaceutical composition comprising a chemical  entity described herein (i.e., free compound, a pharm aceutically acceptable salt thereof, or a mixture  of free compound and pharmaceutically acceptable salt� �thereof) and a pharmaceutically acceptable  carrier, adjuvant, or excipient.  

[8] In some aspects, the present invention provides a me thod for treating a disease, disorder or condition  responsive  to  reduction  of  VLCFA  levels  in  a  patient  comprising  administering  to  the  patient  an  effective amount of a chemical entity described herei n.  In some embodiments, the subject can be a  mammal.  In some embodiments, the subject can be a� �human.  In some embodiments, the subject  has ALD. 

[9] In some aspects, the present invention provides a me thod of treating, preventing, or ameliorating one  or more  symptoms of  a  subject with ALD,  its phenotypes, or other disease, disorder or  condition  responsive  to  reduction of VLCFA  levels  in a  subject.    Examples of  symptoms  include, but are not  limited to, decreased sensitivity to stimulus (e.g.,  in appendages and hands), seizures, coma, death,  bladder misfunction, sphincter dysfunction, misfunction� �of gait, ability to walk, inability to see/hear,  those associated with adrenal gland  insufficiency  (e.g., weakness/fatigue, nausea, abdominal pain,  low blood pressure), or associated with peripheral ne uropathy. 

[10] In some aspects, the present invention provides a me thod for reduction of VLCFA levels.  In some  embodiments, the reduction is reversible. In some emb odiments, the reduction can be achieved in a  cell  (e.g.,  the  cell  used  in  an  in  vitro  assay;  cell  in  vitro;  or  cell  ex  vivo),  the  cell  of  a  patient,  by  administering to the patient, or to the cell of the  patient, or to a biological sample from the patien t  and  comprising  the  cell,  an  effective  amount  of  a  chemical  entity  described  herein.    In  some  embodiments, the reduction can be achieved in a tiss ue, e.g., the tissue of a patient, by administering� � to the patient, or to the tissue of the patient, o r to a biological sample from the patient and compr ising  the tissue, an effective amount of a chemical entity  described herein.  In certain embodiments, the  tissue can be brain tissue, adrenal gland tissue, mu scle tissue, nerve (e.g., peripheral nerve) tissue,  adipose tissue, testes tissue, eye tissue, or liver  tissue.  In some embodiments, the reduction can be  achieved in a biological fluid, e.g., the biological� �fluid of a patient, by administering to the patient , or  to the biological fluid of the patient, or to a sa mple from the patient and comprising the biological  fluid,  an  effective  amount  of  a  chemical  entity  described  herein.    In  certain  embodiments,  the  biological fluid can be cerebrospinal fluid (CSF), bl ood, or any fraction of blood, e.g., serum, or can� �be  from the skin (e.g., skin oil).   

[11] In some aspects, the present invention provides metho ds of preparing the chemical entities of  Formula (I), such as chemical entities of Formula (I I), (III), (A), (B), (C), (1), (3), (II.A), (II.B),� �(II.C), (II.1),  (III.A), (III.B), (III.C), (III.1), (A.1), (B.1), (C.1 ), (II.A.1), (II.B.1), (II.C.1), (III.A.1), (III.A.1a),  (III.A.1b),  (III.A.3), (III.B.1) and/or (III.C.1), including compou nds described further herein.  

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS 

[12] FIG. 1 shows dose response in adrenoleukodystrophy (A LD) patient fibroblasts (AMN 1, CALD 1,  AMN 2) and healthy human fibroblasts (Healthy 1, Hea lthy 2) (FIG. 1A), ALD patient B‐lymphocytes  (CALD 1, Heterozygous (Het) Female 1, Heterozygous (H et) Female 2) (FIG. 1B), and human microglia  (FIG. 1C) with administration of Compound 87.  In F IG. 1A, FIG. 1B, and FIG. 1C, the level of VLCFA,� � lysophosphatidylcholine (LPC), was measured in human f ibroblast and lymphocyte cells (FIG. 1A and  1B, respectively) from both ALD and healthy patients� �and in human microglia cells, each grown with  1 ³ C‐acetate in the presence of increasing concen trations of Compound 87 for about 48 hr.  The LPC� � level is depicted as C26:0 LPC/C16:0 LPC level, indi cating that the C26:0 LPC measurement was  normalized (i.e., divided by) the C16:0 LPC measureme nt, for example, as shown in FIG. 1A, FIG. 1B,  and FIG. 1C, via mass spectroscopy.  AMN: adrenomyel oneuropathy; AMN 1 are cells from one male  patient and AMN 2 are cells from a different male  patient; he CALD 1 cell line from which fibroblasts� � in FIG. 1A were derived is different from the CALD� �1 cell line from which B‐lymphocytes in FIG. 1B  were derived; Het Female 1 are cells from one heter ozygous female and Het Female 2 are cells from  a different heterozygous female; healthy 1 and health y 2 are control cell lines from two human  fibroblast cell lines in which the humans do not ha ve ABCD1 mutations. 

[13] FIG. 2 shows reduction of a VLCFA level, specificall y C26:0 LPC level in vivo in blood following  administration of Compound 87, from ABCD1 knockout (K O) mice, wild‐type (WT) rats, and  cynomolgous monkeys, each as further described below.� � ABCD1 KO mice received no treatment,  vehicle (2% D‐α‐Tocopherol polyethylene glycol 100 0 succinate (TPGS)), or 1, 8, or 16 mg/kg  Compound 87 PO QD daily for 14 days (FIG. 2A).  W T and ABCD1 KO mice received 0.5 to 64 mg/kg  Compound 87 PO QD and LPC levels, depicted as C26:0  LPC/C16:0 LPC level, were examined after 28  days of dosing (FIG. 2B).  WT rats received 2% TPG S vehicle or 30, 100, or 300 mg/kg Compound 87  PO QD for 7 days and LPC levels, depicted as C26:0  LPC/C16:0 LPC level, were examined (FIG. 2C).   Male Cynomolgous monkeys received 30 mg/kg Compound 8 7 PO QD for 7 days and LPC levels,  depicted as C26:0 LPC/C16:0 LPC level, were examined� �(FIG. 2D).  Compound 87  was dosed PO QD  at 1 and 10 mg/kg to adult female ABCD1 KO mice ( n = 6), with groups analyzed at 3 months and, as  shown, and LPC levels, depicted as C26:0 LPC/C16:0 L PC level, in the blood were maintained at near  WT levels through 3 months dosing (FIG. 2E; P value s versus ABCD1 KO vehicle controls (***  P≤0.001, **** P≤0.0001); error bars indicate stand ard deviation).  Discontinuation of Compound 87  returns blood LPC levels, depicted as C26:0 LPC/C16:0  LPC level, to about baseline level in adult  female ABCD1 KO mice (n=5) (FIG. 2F; error bars ind icate standard deviation.  For FIG. 2A to FIG. 2F,� � the vehicle used was 2% D‐α‐Tocopherol polyethyle ne glycol 1000 succinate (TPGS) and Compound  87 doses were prepared in 2% TPGS.   As used here in, mpk means mg/kg. 

[14] FIG. 3 shows reduction of VLCFA level, specifically  C24:0 LPC level and C26:0 LPC level, in the  brain following administration of Compound 87 in adul t female ABCD1 KO mice.  ABCD1 KO mice  received vehicle (n=6), 1 mg/kg Compound 87 (n=6), o r 10 mg/kg Compound 87 (n=6) PO QD for 3  months.  WT mice also received vehicle for 3 months  (n=6).  Ten mg/kg Compound 87 in ABCD1 KO  mice induced significant reduction in brain C24:0 LPC   (FIG. 3E) and in brain C26:0 LPC level (about  40% reduction for C26:0 LPC level) (FIG. 3F), with  1 mg/kg Compound 87 showing about a 30%  reduction in brain C26:0 LPC level, each after 3 mo nths of dosing.  Levels of other LPC are shown for   comparison (FIG. 3A: C16:0 LPC; FIG. 3B: C18:0 LPC;� �FIG. 3C: C20:0 LPC; FIG. 3D: C22:0 LPC).  Data  shown for C18:0, C20:0, C22:0, C24:0, and C26:0 LPCs  were normalized by the C16:0 LPC signal  counts.  P values versus ABCD1 KO vehicle controls  are indicated as follows: *P≤0.05, ** P≤0.01, ***   P≤0.001, **** P≤0.0001; error bars indicate standa rd deviation. 

[15] Fig. 4 shows reduction of VLCFA level, specifically  C24:0 SC‐VLCFA level and C26:0 SC‐VLCFA  level, in the brain following administration of Compo und 87, in wild‐type mice (n=6) and adult  female ABCD1 KO mice (n=6) for 3 months. Mice recei ved vehicle (2% TPGS), 1 mg/kg Compound 87  or 10 mg/kg Compound 87 PO QD for 3 months.  Ten� �mg/kg Compound 87 induced a significant  reduction in brain C24:0 SC‐VLCFA level and in bra in C26:0 SC‐VLCFA level (about a 65% reduction in� � brain C26:0 VLCFA level), each after 3 months of do sing (** P<0.01, **** P<0.0001, respectively)  (FIG. 4E and FIG. 4F, respectively). Levels of other  VLCFA are shown for comparison (FIG. 4A: C16:0  VLCFA; FIG. 4B: C18:0 VLCFA; FIG. 4C: C20:0 VLCFA;  FIG. 4D: C22:0 VLCFA).  [16] FIG. 5 shows the response latency (in seconds) of m ale ABCD1 KO mice that received  prophylactic or therapeutic dosing of Compound 87 in� �response to an infrared source on each hind  paw.  FIG. 5A shows the response latency from the  prophylactic dosing of Compound 87 PO QD at  5mg/kg (data shown with squares), Compound 87 PO QD� �at 20 mg/kg (data shown with triangles),  and 2% TPGS vehicle (data shown with circles) (n =� �8‐10 mice per group).  FIG. 5B shows the  response latency from the therapeutic dosing of Compo und 87 PO QD at 32 mg/kg (data shown with  squares), Compound 87 PO QD at 64 mg/kg (data shown  with triangles), and 2% TPGS vehicle (data  shown with circles) (n = 8‐10 mice per group).   In FIG. 5A and FIG. 5B, the dashed line indicates  historical WT mouse responses, error bars indicate st andard error of the mean, and * corresponds  to Tukey’s post‐hoc test between groups and indic ates a significant difference from vehicle treated  mice during that month. 

DETAILED DESCRIPTION 

Chemical Entities 

[17] As used herein, the term "chemical entity" refers to  a compound having a structure identified by  a specific or generic structural formula, and/or a p harmaceutically acceptable salt thereof. When a  salt form is specifically intended, the term "pharmac eutically acceptable salt" is used. When a non‐ salt form is specifically intended, the term "free c ompound", or a variant such as "free acid" or "free   base",  is  used.  The  term  "compound"  is  used  herein  variously  to  refer  to  a  chemical  entity  or  specifically to a free compound or a pharmaceutically  acceptable salt, as informed by context. Thus,  statements herein regarding "compounds" apply equally  to chemical entities and, as applicable, vice‐ versa. Accordingly, no significance is intended by th e use of "chemical entity" in some contexts and  "compound" in others with respect to the description� �of the compound. For example, a reference to  "compounds of Tables A ‐ E" or “compounds of Ta ble 1” is intended to include both free compounds� � and salt forms, unless otherwise specified or clear  from context. 

[18] As used herein, the term “a free compound of form ula (n),” where “(n)” refers to any Formula or   embodiments thereof described herein (e.g., Formula (I ), including one or more of Formula (II), (III),  (A), (B), (C), (1), (3), (II.A), (II.B), (II.C), (II .1), (III.A), (III.B), (III.C), (III.1), (A.1), (B.1),  (C.1), (II.A.1), (II.B.1),  (II.C.1), (III.A.1), (III.A.1a), (III.A.1b), (III.A.3),� �(III.B.1) and/or (III.C.1), and embodiments thereof)  refers  to the non‐salt form, i.e., free base, free acid,� �or neutral form which is not a salt unless otherwi se  specified.  For example, a free base or free acid  compound may comprise an ionizable group (e.g., a  basic nitrogen or an acidic group such as a carboxy lic acid or phenol) that is in neutral form and no t  ionized (e.g., to form a pharmaceutically acceptable  salt of a free base or free acid compound). 

[19] As used herein, the term “a pharmaceutically accept able salt of a free compound of Formula (n)”  means  a  compound  of  Formula  (n)  in  a  pharmaceutically  acceptable  salt  form  unless  otherwise  specified.  For example, when a free compound compri ses an ionizable group (e.g., a basic nitrogen  or an acidic group such as a carboxylic acid or ph enol) that is ionized, a pharmaceutically acceptable  salt of the free compound can be formed which has  a suitable counterion. 

[20] The chemical entities provided herein can be useful  for reduction of VLCFA levels or for treating  disorders  related  to  impaired  peroxisomal  function  (e.g.,  impaired  transport  of  VLCFA  into  the  peroxisomes or impaired VLCFA degradation/metabolism wi thin the peroxisomes) or accumulation of  very  long‐chain  fatty  acids  (VLCFA).      In  some  embodiments,  the  chemical  entities  are  useful  for  treating  disorders  associated with  deficiency or mutations  of  at  least  one of  ABCD1 protein  (also  known  as  ALD  protein),  Acyl‐CoA  Binding  Domain  Containing  5  (ACBD5),  Acyl‐CoA  oxidase  (e.g.,  ACOX1), or D‐Bifunctional protein (DBP).  In some  embodiments, the chemical entities are useful for  treating ALD and its phenotypes (e.g., CALD and AMN) .  In some embodiments, the chemical entities  are useful for treating CALD.  In some embodiments,� �the chemical entities are useful for treating AMN.    In  some embodiments,  the  chemical  entities  are  useful  for  treating  Zellweger  spectrum disorders  (ZSD; peroxisomal biogenesis disorders).     

[21] In some aspects, provided is a chemical entity, whic h is a free compound represented by Formula  (I), e.g., represented by Formula (II),  (III),  (A),  (B),  (C),  (1),  (3),  (II.A),  (II.B),  (II.C),  (II.1),  (III.A),  (III.B),  (III.C),  (III.1),  (A.1),  (B.1),  (C.1),  (II.A.1),  (II.B.1),  (II.C.1),  (III.A.1),  (III.A.1a),  (III.A.1b),  (III.A.3),  (III.B.1)  and/or  (III.C.1), or a pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein  the variables are each and  independently as described herein.  In some embodimen ts, a chemical entity is a free compound of  any of the foregoing Formulas or a pharmaceutically  acceptable salt thereof. In some embodiments,  a  chemical  entity  is  a  free  compound of  any of  the  foregoing Formulas.  In  some embodiments,  a  chemical  entity  is  a pharmaceutically  acceptable  salt  of  a  free  compound of  any of  the  foregoing  Formulas.   

[22] In some embodiments, a chemical entity is a free co mpound of formula (I), a pharmaceutically  acceptable salt of a free compound of formula (I),  a pharmaceutically acceptable prodrug of a free  compound of formula (I), or a pharmaceutically accept able metabolite of a free compound of formula  (I).  In some embodiments, a chemical entity is a  non‐covalent complex between a free compound of  formula  (I)  or  a  pharmaceutically  acceptable  salt  thereof  and  another  compound.    In  some  embodiments, a non‐covalent complex is a solvate (e .g., a hydrate) of a free compound of formula (I)  or a pharmaceutically acceptable salt thereof.  In s ome embodiments, a non‐covalent complex is a  chelate of a  free compound of  formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt  thereof.    In some  embodiments, a non‐covalent complex comprises a conf ormer and a free compound of formula (I) or  a pharmaceutically acceptable salt thereof.   

[23] Unless otherwise specified or clear from context, a  chemical entity can be in any solid form, i.e.,  amorphous or crystalline (e.g., polymorphs), or combin ations of solid forms (e.g., combination of at  least two crystalline compounds or combination of at� �least one crystalline compound and at least one  amorphous compound).  In some embodiments, a chemical  entity is a crystalline compound.  In some  embodiments,  a  chemical  entity  is  an  amorphous  compound.    In  some embodiments,  a  chemical  entity is a mixture of crystalline compounds.  In s ome embodiments, a chemical entity is a mixture of  at least one crystalline compound and at least one  amorphous compound. 

[24] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (II)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II) has the structure,   

wherein: 

A  is a C _3‐6   cycloalkyl or a 4‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle containing 1  ring heteroatom  selected from O, N and S; wherein the 1 ring heter oatom is not bonded to the carbon to which A  is attached; 

each  instance of R ⁵   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,  wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form a C _3‐6  cycloalkyl  or 3‐ to 6‐membered monocyclic heterocycle contain ing 1‐2 heteroatoms independently selected  from O, N, and S;  

n5 is 0, 1 or 2; and 

each of R ² , R ³ , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination.  [25] In some embodiments, A is cyclopropyl, cyclobutyl or� �oxetanyl.  [26] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (III)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III) has the structure, 

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b   independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,    C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered heterocycle containing 1 ring heteroatom sele cted from O, N, and S, 

wherein  the  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  does  not  contain  a  heteroatom  bonded to the carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and  

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; and  each of R ² , R ³ , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination.  [27] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (A)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (A) has the structure, 

wherein: 

each  instance of R ⁷   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3 2  ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3; and 

each of R ^1a , R ^1b , R ² , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination.  [28] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (B)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (B) has the structure, 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each  instance of R ⁸   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3 2,   ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

n8 is 0, 1, 2 or 3; and 

each of R ^1a , R ^1b , R ² , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination.  [29] In some embodiments, a provided compound is a compou nd of Formula (B) in which X ¹  is N, and  X ²  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, a prov ided compound is a compound of Formula  (B) in which X ²  is N, and X ¹  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, a prov ided compound is  a compound of Formula (B) in which X ³  is N, and X ¹  and X ²  are carbon atoms. 

[30] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (C)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (C) has the structure, 

(C), 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐4  ring heteroatoms independently selected from O,  N and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having  2 or 3 ring nitrogen atoms; 

each  instance of R ⁹   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3 2,   ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; and  each of R ^1a , R ^1b , R ² , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination. 

[31] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (1)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (1) has the structure, 

wherein: 

each instance of R ¹⁰   independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,    or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy,  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy is unsubstituted or substituted with ha lo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n10 is 0, 1, 2 or 3; and  

each of R ^1a , R ^1b , R ³ , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination. 

[32] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (3)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (3) has the structure, 

wherein: 

D  is 5‐ or 6‐membered monocyclic heteroaryl having  1‐3 ring heteroatoms independently selected  from O, N and S; 

each instance of R ¹²   independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,  or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy,  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy is unsubstituted or substituted with ha lo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n12 is 0, 1, 2 or 3; and  

each of R ^1a , R ^1b , R ³ , R ^4a , R ^4b  and Y is as defined above for Formula (I),  both singly and in combination.  [33] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (II.A)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II.A) has the structure, 

wherein A, R ⁵ , n5, R ² , R ^4a , R ^4b , Y, R ⁷  and n7 are as defined above for Formulas (II ) and (A), both singly  and in combination. 

[34] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  Formula  (II.B)  or  a  pharmace ically acceptable salt thereof, wherein Formula (II.B)  has the structure, 

wherein A, R ⁵ , n5, R ² , R ^4a , R ^4b , Y, X ¹ , X ² , X ³ , R ⁸  and n8 are as defined above for Formulas (II ) and (B),  both singly and in combination. 

[35] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (II.C)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II.C) has the structure, 

wherein A, R ⁵ , n5, R ² , R ^4a , R ^4b , Y, B, R ⁹  and n9 are as defined above for Formulas (II ) and (C), both singly  and in combination. 

[36] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (II.1)  or  a  pharmaceutic lly acceptable salt thereof, wherein Formula (II.1) h as the structure, 

wherein A, R ⁵ , n5, R ³ , R ^4a , R ^4b , Y, R ¹⁰  and n10 are as defined above for Formulas (I I) and (1), both singly  and in combination.  [37] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound of  Formula  (III.A)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.A) has the structure, 

wherein R ^6a , R ^6b , R ² , R ^4a , R ^4b , Y, R ⁷  and n7 are as defined above for Formulas (II I) and (A), both singly  and in combination. 

[38] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound of  Formula  (III.B)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.B) has the structure, 

wherein R ^6a , R ^6b , R ² , R ^4a , R ^4b , Y, X ¹ , X ² , X ³ , R ⁸  and n8 are as defined above for Formulas (II I) and (B), both  singly and in combination. 

[39] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound of  Formula  (III.C)  or  a  pharmaceutic lly acceptable salt thereof, wherein Formula (III.C)  has the structure, 

wherein R ^6a , R ^6b , R ² , R ^4a , R ^4b , Y, B, R ⁹  and n9 are as defined above for Formulas (II I) and (C), both singly  and in combination. 

[40] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (III.1)  or  a  pharmaceutic lly acceptable salt thereof, wherein Formula (III.1)  has the structure, 

wherein R ^6a , R ^6b , R ³ , R ^4a , R ^4b , Y, R ¹⁰  and n10 are as defined above for Formulas (I II) and (1), both singly  and in combination.  [41] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (A.1)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (A.1) has the structure, 

wherein R ⁷ , n7, R ^1a , R ^1b , R ^4a , R ^4b , Y, R ¹⁰  and n10 are as defined above for Formulas (A ) and (1), both  singly and in combination. 

[42] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (B.1)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (B.1) has the structure, 

wherein R ⁸ , n8, X ¹ , X ² , X ³ , R ^1a , R ^1b , R ^4a , R ^4b , Y, R ¹⁰  and n10 are as defined above for Formulas (B ) and (1),  both singly and in combination. 

[43] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (C.1)  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (C.1) has the structure, 

wherein B, R ⁹ , n9, R ^1a , R ^1b , R ^4a , R ^4b , Y, R ¹⁰  and n10 are as defined above for Formulas (C ) and (1), both  singly and in combination. 

[44] In some embodiments, a provided chemical entity  is a  free compound of Formula  (II.A.1) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II.A.1) has the structure, 

wherein: 

A  is a C _3‐6   cycloalkyl or a 3‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle  containing 1  ring heteroatom  selected from O, N and S, wherein the 1 ring heter oatom is not bonded to the carbon to which A  is attached; 

each  instance of R ⁵   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,  wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form a C _4‐6  cycloalkyl  or 4‐ to 6‐membered monocyclic heterocycle contain ing 1‐2 heteroatoms independently selected  from O, N, and S;  

n5 is 0, 1 or 2;  

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ₂ , ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,  or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy,  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy is unsubstituted or substituted with ha lo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n10 is 0, 1, 2 or 3;  

each  instance of R ⁷   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J3a a J3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NR ^J3

2, ‐C(O)R ^J3 ,   and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐. 

[45] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane,  cyclohexane,  azetidine,  oxetane,  pyrrolidine,  tetrahydrofuran,  tetrahydrothiophene,  piperidine,  tetrahydropyran  or  tetrahydrothiopyran, wherein the heteroatom of each of  the foregoing applicable rings is not bonded  to  the  carbon  to  which  A  is  attached.  In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, oxetane or tetr ahydropyran, wherein the heteroatom of each  of  the  foregoing  applicable  rings  is  not  bonded  to  the  carbon  to  which  A  is  attached.  In  some  embodiments, A is pyrrolidine, oxetane or tetrahydropy ran, wherein the heteroatom of each of the  foregoing  rings  is  not  bonded  to  the  carbon  to which A  is  attached.    In  some embodiments,  A  is  cyclopropane or cyclobutane.   In some embodiments,  A is cyclopropane.  In some embodiments, A is  one of  the  foregoing  embodiments  and  is  unsubstituted.    In  some embodiments,  A  is  one of  the  foregoing embodiments and is substituted with 1‐2 i nstances of R ⁵  as defined herein for Formula (II).   

[46] In  some  embodiments,  each  instance  of  R ⁵   independently  is  halo,  C _1‐4   alkyl,  C _1‐4   haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,    or  two  geminal  R ⁵ ,  together  with  the  carbon  atom  to  which  they  are  attached,  form  a  C _4‐6  cycloalkyl  or  4‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  containing  1‐2  heteroatoms  independently selected from O, N, and S. In some em bodiments, each instance of R ⁵  independently is  ‐D, halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� � are attached, form a C _4‐6  cycloalkyl. In some embodiments, each instance� �of R ⁵  independently is ‐D,  halo,  C _1‐4   alkyl,  C _1‐4   haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^{J1a J1a}

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , or –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2.  In some embodiments, each instance of R ⁵  independently is  halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐OH, or ‐NH ₂ .  In some embodiments, two geminal R ⁵ , together with the  carbon atom to which they are attached, form a C _4‐6  cycloalkyl.  In some embodiments, two geminal� � R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form a 4‐ to 6‐membered monocyclic   heterocycle  containing  1‐2  heteroatoms  independently  selected  from  O,  N,  and  S.  In  some  embodiments,  two  geminal  R ⁵ ,  together with  the  carbon  atom  to which  they  are  attached,  form  cyclobutane or cyclopentane. In some embodiments, each  instance of R ⁵  independently is C _1‐4  alkyl.  In  some  embodiments,  each  instance  of  R ⁵   is  Me.  In  some  embodiments,  each  instance  of  R ⁵   independently is Me or Et. In some embodiments, each  instance of R ⁵  independently is halo. In some  embodiments, each instance of R ⁵  independently is ‐F or ‐Cl.  

[47] In some embodiments n5 is 0, 1 or 2. In some embo diments, n5 is 0. In some embodiments, n5 is  2 and (R ⁵ ) _n5   is geminal di‐(C _1‐4  alkyl) or geminal di‐halo. In some embodimen ts, n5  is 2 and (R ⁵ ) _n5   is  geminal dimethyl.  In some embodiments, n5  is 2 and  (R ⁵ ) _n5   is geminal methyl and ethyl.    In some  embodiments, n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal difluoro or geminal dichloro. In s ome embodiments, n5 is  2 and two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form cyclobutane  or cyclopentane.   [48] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane  or  cyclopentane; n5  is  2;  and  (R ⁵ ) _n5   is  geminal dimethyl, geminal difluoro or geminal dichloro .  In some embodiments, A  is cyclopropane,  cyclobutane or cyclopentane, and n5 is 0. In some e mbodiments, A is cyclopropane or cyclobutane,  and n5  is 0. The foregoing embodiments for A, R ⁵ , and n5 are also applicable to Formula (II),� �(II.A),  (II.B), (II.C), (II.1), (II.B.1), and (II.C.1). 

[49] In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, ‐I, Me, Et, P r, Bu, iPr, iBu, ‐OH,  ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr,  NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHEt, ‐NHiPr, ‐OCF ₃ , ‐CF ₃ , ‐CHF ₂   or ‐CN, ‐SO ₂ NH ₂ ,  or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy  is  unsubstituted or substituted with halo. In some embod iments, each instance of R ¹⁰  independently is  ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe, ‐OEt, ‐CN or ‐CF ₃ . In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐ Cl or ‐CF ₃ . In some embodiments, each instance of R ¹⁰  is ‐F.   

[50] In  some embodiments, n10  is  0 or  1,  and R ¹⁰   is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe, ‐OEt, ‐CN or ‐CF ₃ .  In  some  embodiments, n10 is 0. In some embodiments, n10 is  1 and R ¹⁰  is ‐F.   

[51] In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr, or  ⁱ Bu. In some  embodiments, R ^4a  is H and R ^4b  is Me. In some embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments R ^4b  is ‐H.  In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  

[52] In some embodiments, each instance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, Pr, Bu,  iPr, iBu, ‐OH, ‐ OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHEt,  NH ⁱ Pr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐CN,  or ‐SO ₂ NH ₂ .  In  some  embodiments,  each  instance  of  R ⁷   independently  is ‐F, ‐Cl,  or ‐CF ₃ .  In  some  embodiments,  each  instance of R ⁷  is ‐F.   

[53] In some embodiments, n7 is 0 or 1, and R ⁷  is ‐F, ‐Cl or ‐CF ₃ . In some embodiments, n7 is 0. 

[54] In  some  embodiments,  Y  is ‐NH‐  or ‐N(Me)‐.  In  some  embodiments,  Y  is ‐NH‐.  In  some  embodiments, Y is ‐N(Me)‐. 

[55] In  some  embodiments  (II.A.1'),  1,  2,  3,  4,  5,  or  6  instances  of ‐H  are  replaced  with ‐D  (i.e.,  deuterium, ‐ ² H).  In some embodiments, 1, 2, 3 or 4 instances of ‐ H are replaced with ‐D.    In some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments, at least one  of  R ^4a   and  R ^4b   is ‐D.  In  some  embodiments,  R ^4a   is ‐D.  In  some  embodiments,  R ^4b   is ‐D.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ⁵ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D  is present on A.  In  some embodiments, at  least one  instance of ‐D  is present  in R ⁷ .  In some  embodiments,  at  least one  instance of ‐D  is present on  the  ring  to which R ⁷   is  attached.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹⁰  is attached.   [56] In  some  embodiments,  each  instance  of  R ⁵   independently  is  halo,  C _1‐4   alkyl,  C _1‐4   haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^{J1a J1}

2)) _0‐2 ‐OR , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1  or – (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form  a C _4‐6  cycloalkyl, or at least one instance of ‐D� �is present on A. In some embodiments, each instance   of R ⁵  independently is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 ,  ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1  or –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, or at least one instance of ‐D is present on� �A.  In some embodiments, each instance of R ⁵  independently is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐OH or ‐NH ₂ ,  or at least one instance of ‐D is present on A.� �   

[57] In some embodiments, each instance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, Pr, Bu,  iPr, iBu, ‐OH, ‐ OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHEt,  NH ⁱ Pr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐CN,  or ‐SO ₂ NH ₂ ,  or  at  least  one  instance of ‐D is present on the ring to which R ⁷  is attached.  

[58] In some embodiments, a provided chemical entity  is a  free compound of Formula  (II.B.1) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II.B.1) has the structure, 

wherein: 

A  is a C _3‐6   cycloalkyl or a 3‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle containing 1  ring heteroatom  selected from O, N and S, wherein the 1 ring heter oatom is not bonded to the carbon to which A  is attached ; 

each  instance of R ⁵   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,  or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form a C _4‐6  cycloalkyl  or 4‐ to 6‐membered monocyclic heterocycle contain ing 1‐2 heteroatoms independently selected  from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n5 is 0, 1 or 2;  

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms;  each  instance of R ⁸   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J3a J3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 ,  ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3 2  , ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n8 is 0, 1, 2 or 3;  

each instance of R ¹⁰   independently is selected from halo, C ^a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,    or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy,  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy is unsubstituted or substituted with ha lo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n10 is 0, 1, 2 or 3;  

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐. 

[59] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane,  cyclohexane,  azetidine,  oxetane,  pyrrolidine,  tetrahydrofuran,  tetrahydrothiophene,  piperidine,  tetrahydropyran  or  tetrahydrothiopyran, wherein the heteroatom of each of  the foregoing applicable rings is not bonded  to  the  carbon  to  which  A  is  attached.  In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane,  cyclohexane,  oxetane  or  tetrahydropyran,  wherein  the  heteroatom  of  each  of  the  foregoing applicable rings is not bonded to the carb on to which A is attached. In some embodiments,  A is oxetane, tetrahydrofuran, or tetrahydropyran, whe rein the heteroatom of each of the foregoing  rings is not bonded to the carbon to which A is a ttached.  In some embodiments, A is cyclopropane or� � cyclobutane.      In  some embodiments,  A  is  cyclopropane.    In  some embodiments,  A  is  one of  the  foregoing  embodiments  and  is  unsubstituted.    In  some  embodiments,  A  is  one  of  the  foregoing  embodiments and is substituted with 1‐2 instances o f R ⁵  as defined herein for Formula (II).  

[60] In some embodiments n5 is 0, 1 or 2. In some embo diments, n5 is 0. In some embodiments, n5 is  1.  In some embodiments, n5 is 2.  In some embodi ments, n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal di‐(C _1‐4  alkyl) or  geminal di‐halo. In some embodiments, n5 is 2 and� �(R ⁵ ) _n5  is geminal dimethyl. In some embodiments,  n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal difluoro or geminal dichloro. In s ome embodiments, n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is  geminal difluoro. In some embodiments, n5 is 2 and  (R ⁵ ) _n5  is geminal dichloro. In some embodiments,  n5  is  2  and  two  geminal  R ⁵ ,  together  with  the  carbon  atom  to  which  they  are  attached,  form  cyclobutane or cyclopentane. 

[61] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane  or  cyclopentane; n5  is  2;  and  (R ⁵ ) _n5   is  geminal dimethyl, geminal difluoro or geminal dichloro .  In some embodiments, A  is cyclopropane,  cyclobutane  or  cyclopentane; n5  is  2;  and  (R ⁵ ) _n5   is  geminal  difluoro  or  geminal  dichloro.  In  some  embodiments, A is cyclopropane; n5 is 2 and two gem inal R ⁵ , together with the carbon atom to which  they  are  attached,  form  cyclobutane or  cyclopentane.    In  some embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane,  cyclohexane,  and  n5  is  0.  In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane or cyclopentane, and n5 is 0. In some e mbodiments, A is cyclopropane or cyclobutane,  and n5 is 0.  In some embodiments, A is cyclopropa ne and n5 is 0. 

[62] In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, ‐I, Me, Et, P r, Bu, iPr, iBu, ‐ OH, ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐CF ₃ , ‐OCF ₃ , or ‐CN. In some embodiments, each instance� � of R ¹⁰   independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe, ‐OEt or  ‐CN. In some embodiments, each instance of R ¹⁰   independently is ‐F, ‐Cl or ‐CN. In some embod iments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl or  Me. In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F or ‐Cl.  In some emb odiments,  each instance of R ¹⁰  is ‐F. In some embodiments, two adjacent R ¹⁰  form methylenedioxy, wherein the  methylene unit of the methylenedioxy is unsubstituted� �or substituted with halo. 

[63] In  some embodiments, n10  is  2  and each  instance of R ¹⁰   is  independently ‐F, ‐Cl, ‐I.    In  some  embodiments, n10 is 2 and R ¹⁰  is ‐F.  In some embodiments n10 is 0 or  1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, ‐I, Me, ‐ OMe, ‐OEt or ‐CN. In some embodiments, n10 is 0 .  In some embodiments, n10 is 1 and R ¹⁰  is ‐F. 

[64] In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, F, Me, Et, Pr, Bu, iP r, or iBu. In  some  embodiments,  each  of  R ^4a   and  R ^4b   independently  is ‐H, Me,  Et,  Pr,  Bu,  iPr,  or  iBu.  In  some  embodiments, R ^4a  is H and R ^4b  is Me. In some embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments, R ^4b  is ‐ H. In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  

[65] In some embodiments, each instance of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, Pr, Bu,  iPr, iBu, ‐OH, ‐ OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHEt, ‐NHiPr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂  or ‐CN. In some embodiments, each  instance of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or � ��OH. In some embodiments, each instance of R ⁸   independently is ‐F, ‐Cl, Me, or ‐OMe. In some  embodiments, each instance of R ⁸  independently is ‐F,  ‐Cl,  or Me.  In  some embodiments,  each  instance of R ⁸   independently  is ‐F, ‐Cl,  or ‐OMe.  In  some  embodiments, each instance of R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. In some embod iments, each instance of  R ⁸  is ‐F.  [66] In  some  embodiments,  n8  is  2,  and  each  instance  of  R ⁸   is  independently ‐F  or ‐Cl.  In  some  embodiments, n8 is 0 or 1, and R ⁸  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or ‐OH.  In so me embodiments, n8 is 1, and R ⁸   is ‐F, ‐Cl, Me, or ‐OMe.  In some embodiments , n8 is 1, and R ⁸  is ‐F or ‐Cl. In some embodiments, n8 is   1, and R ⁸  is ‐F.  In some embodiments, n8 is 0.  

[67] In some embodiments, X ¹  is N, and X ²  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, X ²  is N,  and X ¹  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, X ³  is N, and X ¹  and X ²  are carbon atoms.  [68] In some embodiments, X ¹  is N, X ²  and X ³  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or ‐OH.  In some embodiments, X ¹   is N, X ²  and X ³  are carbon atoms, and each  instance of R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. In some embod iments, X ²  is N, X ¹  and X ³  are carbon atoms,  and each instance of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or � ��OH. In some embodiments, X ²  is N, X ¹   and X ³  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. In some embod iments, X ³   is N, X ¹  and X ²  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or � ��OH. In  some embodiments, X ³  is N, X ¹  and X ²  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently is ‐F  or ‐Cl. 

[69] In some embodiments, X ¹  is N, X ²  and X ³  are carbon atoms, and n8 is 0. In some embo diments, X ²   is N,  X ¹  and X ³  are carbon atoms, and n8 is 0. In some embo diments, X ³  is N, X ¹  and X ²  are carbon  atoms, and n8 is 0.  

[70] In  some  embodiments,  X ¹   is  N,  each  of  X ²   and  X ³   is  CH, n8  is  1,  and  R ⁸   is ‐F  or ‐Cl.  In  some  embodiments, X ²  is N, each of X ¹  and X ³  is CH, n8 is 1, and R ⁸  is ‐F or ‐Cl. In some embodiments, X ³  is  N, each of X ¹  and X ²  is CH, n8 is 1, and R ⁸  is ‐F or ‐Cl. 

[71] In  some  embodiments,  Y  is ‐NH‐  or ‐N(Me)‐.  In  some  embodiments,  Y  is ‐NH‐.    In  some  embodiments, Y is ‐N(Me)‐. 

[72] In some embodiments, A is cyclopropane or cyclobutane ; n5 is 0 or 2; (R ⁵ ) _n5  is geminal dimethyl,  geminal difluoro or geminal dichloro; n10 is 0, 1,  or 2; each instance of R ¹⁰  is independently ‐F or ‐Cl;  each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H; n8 is  0, 1, or 2; each instance� �of R ⁸  is independently is ‐F or ‐Cl; and X ³  is N,  and X ¹  and X ²  are carbon atoms. 

[73] In some embodiments, A is cyclopropane or cyclobutane ; n5 is 0; n10 is 0, 1, or 2; each instance  of R ¹⁰   is  independently ‐F or ‐Cl;  each of R ^4a   and R ^4b   is ‐H; n8  is  0,  1,  or  2;  each  instance of R ⁸   is  independently is ‐F or ‐Cl; and X ³  is N, and X ¹  and X ²  are carbon atoms. 

[74] In  some  embodiments  (II.B.1'),  1,  2,  3,  4,  5,  or  6  instances  of ‐H  are  replaced  with ‐D  (i.e.,  deuterium, ‐ ² H).  In some embodiments, 1, 2, 3 or 4 insta nces of ‐H are replaced with ‐D.  In some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments, at least one  of  R ^4a   and  R ^4b   is ‐D.  In  some  embodiments,  R ^4a   is ‐D.  In  some  embodiments,  R ^4b   is ‐D.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ⁵ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D  is present on A.  In  some embodiments, at  least one  instance of ‐D  is present  in R ⁸ .  In some  embodiments,  at  least one  instance of ‐D  is present on  the  ring  to which R ⁸   is  attached.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹⁰  is attached.  

[75] In some embodiments, a provided chemical entity  is a  free compound of Formula  (II.C.1) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (II.C.1) has the structure, 

wherein: 

A  is a C _3‐6   cycloalkyl or a 3‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle containing 1  ring heteroatom  selected from O, N and S, wherein the 1 ring heter oatom is not bonded to the carbon to which A  is attached; 

each  instance of R ⁵   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , and   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,  or  two  geminal  R ⁵ ,  together  with  the  carbon  atom  to  which  they  are  attached,  form  a  C _4‐6   cycloalkyl  or  4‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  containing  1‐2  heteroatoms  independently selected from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;   n5 is 0, 1 or 2; 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐4  ring heteroatoms independently selected from O,  N and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having  2 or 3 ring nitrogen atoms ; 

each  instance of R ⁹   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 ,  ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3 2   ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰   independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2,  ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,  or  two  adjacent  R ¹⁰   form  methylenedioxy,  wherein  the  methylene  unit  of  the  methylenedioxy is unsubstituted or substituted with ha lo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n10 is 0, 1, 2 or 3; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐. 

[76] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane,  cyclopentane,  cyclohexane,  tetrahydrofuran,  tetrahydrothiophene,  piperidine  or  tetrahydropyran, wherein  the  heteroatom of  each of the foregoing applicable rings is not bonded  to the carbon to which A is attached. In some  embodiments, A is cyclopropane, cyclobutane, cyclopenta ne or cyclohexane. In some embodiments,  A is cyclopropane. 

[77] In some embodiments n5 is 0, 1 or 2. In some embo diments, n5 is 0. In some embodiments, n5 is  2 and (R ⁵ ) _n5   is geminal di‐(C _1‐4  alkyl) or geminal di‐halo. In some embodimen ts, n5  is 2 and (R ⁵ ) _n5   is  geminal dimethyl. In some embodiments, n5 is 2 and  (R ⁵ ) _n5  is geminal difluoro or geminal dichloro. 

[78] In  some  embodiments,  A  is  cyclopropane,  cyclobutane  or  cyclopentane,  n5  is  2  and  (R ⁵ ) _n5   is  geminal difluoro or geminal dichloro. In some embodim ents, A is cyclopropane and n5 is 0.  

[79] In  some embodiments, each  instance of R ¹⁰   independently  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐CF ₃  or ‐CN.  In  some  embodiments,  each  instance  of  R ¹⁰   independently  is ‐F, ‐Cl  or  Me.  In  some  embodiments,  each  instance of R ¹⁰  is ‐F. 

[80] In some embodiments n10 is 0 or 1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐CF ₃  or ‐CN. In some embodiments, n10  is 0. In some embodiments, n10 is 1 and R ¹⁰  is ‐F. 

[81] In some embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments, R ^4b  is ‐H. In some embodiments, each of  R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  

[82] In some embodiments, B is pyrazolyl, thiazolyl, isoth iazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or  triazinyl.  In  some  embodiments,  B  is  pyrazolyl,  thiazolyl,  isothiazolyl,  pyrimidinyl,  pyrazinyl  or  pyridazinyl.  In  some  embodiments,  B  is  pyrimidinyl,  thiazolyl,  pyrazinyl  or  pyridazinyl.  In  some  embodiments, B  is pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl.    In some embodiments, B  is pyrimidinyl or  pyridazinyl.  In some embodiments, B is pyrimidinyl  or thiazolyl.  In some embodiments, B is one of  the foregoing embodiments and is unsubstituted.  In  some embodiments, B is one of the foregoing  embodiments and is substituted with 1‐3 instances o f R ⁹  as defined herein for Formulas (C), (II.C), a nd  (II.C.1).   

[83] In some embodiments, B is pyrimidinyl selected from  ,  , and  .  In 

B is  .  In some embodiments, B is pyridazinyl selected f rom   and  .  In some 

embodiments,  In some embodiments, B is one  of the foregoing embodiments and is unsubstituted.   In some embodiments, B is one of the foregoing  embodiments and is substituted with 1‐3 instances o f R ⁹  as defined herein for Formulas (C), (II.C), a nd  (II.C.1).   

[84] In some embodiments, n9 is 0, 1, or 2 and each in stance of R ⁹  is independently Me or ‐OMe. In  some embodiments, n9 is 0 or 1, and R ⁹  is Me. In some embodiments, n9 is 0 or 1,  and R ⁹  is Me or ‐ OMe.  In  some  embodiments, n9  is  0.    In  some  embodiments, n9  is  3  and  each  instance  of  R ⁹   is  independently ‐Me  

[85] In some embodiments, B is pyrazolyl, thiazolyl, pyraz inyl or pyridazinyl; n9 is 0 or 1, and R ⁹  is Me.  In some embodiments, B is pyrimidinyl or thiazolyl,  and n9 is 0. 

[86] In some embodiments, Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐. I n some embodiments, Y is ‐NH‐. 

[87] In some embodiments (II.C.1'), 1, 2, 3 or 4 instanc es of ‐H are replaced with ‐D (i.e., deuterium,� �‐ 2H). In some embodiments, at least one instance of  ‐D is present in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments,  at least one of R ^4a  and R ^4b  is ‐D. In some embodiments, R ^4a  is ‐D. In some embodiments, R ^4b  is ‐D. In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present in R ⁵ . In some embodiments, at least one  instance of ‐D is present on A. In some embodimen ts, at least one instance of ‐D is present in R ⁹ . In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present on the ring to which R ⁹  is attached. In some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹⁰  is attached.  

[88] In some embodiments, a provided chemical entity is a  free compound of Formula (III.A.1) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.A.1) has the structure,  

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b   independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^{J1a J1 a}

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ¹

2, ‐(C(R ^{J a}

2)) _1‐2 ‐NHR , ‐(C(R ^J1

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein  the  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  does  not  contain  a  heteroatom  bonded to the carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

each  instance of R ⁷   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,   ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3;  

each instance of R ¹⁰  independently is halo, C ^2a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 ,  ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , or ‐CN,   or  two  adjacent  R ¹⁰   form methylenedioxy,  wherein  the methylene  unit  of  the methylenedioxy  is  unsubstituted or substituted with halo, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n10 is 0, 1, 2 or 3; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐.  [89] In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu, ‐F, ‐ Cl, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐O‐ ⁱ Pr,  Ph, ‐OBn, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHPr, ‐SO ₂ NH ₂ , ‐ SO ₂ NHMe, or ‐CN. In some embodiments, each insta nce of R ¹⁰  independently is Me,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, ‐F, ‐Cl, ‐ CF ₃ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, or ‐OEt.  In some embodimen ts, each instance of R ¹⁰  independently is Me,  ⁱ Pr,  iBu, ‐OH, ‐OMe, or ‐OEt.  In some embodiments,  each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, Me, ‐CF ₃ , ‐ OMe, or ‐Cl.  In some embodiments, each instance  of R ¹⁰  independently is ‐F, Me, ‐CF ₃ , or ‐Cl.  In some  embodiments,  each  instance  of  R ¹⁰   independently  is ‐F, Me  or ‐Cl.    In  some  embodiments,  each  instance of R ¹⁰  independently is ‐F or ‐Cl.  In some emb odiments, each instance of R ¹⁰  is ‐F. 

[90] In  some  embodiments,  n10  is  0,  1  or  2.    In  some  embodiments,  n10  is  2  or  3.    In  some  embodiments, n10 is 2.  In some embodiments, n10 is  0 or 1. In some embodiments, n10 is 1. In some  embodiments, n10 is 0. 

[91] In some embodiments, n10 is 0, 1 or 2, and each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, Me, or ‐ CF ₃ .  In some embodiments, n10 is 0, 1 or 2, a nd each instance of R ¹⁰  independently is Me, ‐CF ₃ , ‐OMe,  ‐OEt, ‐OCF ₃ ,  iPr,  iBu,  or ‐OH.    In  some  embodiments,  n10  is  0,  1  or  2,  and  each  instance  of  R ¹⁰   independently  is ‐F  or ‐Cl.    In  some  embodiments,  n10  is  0,  1  or  2,  and  each  instance  of  R ¹⁰   independently is ‐F or Me. In some embodiments, n1 0 is 1 and R ¹⁰  is ‐F.  

[92] In some embodiments, R ^6a  is Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl ,  cyclohexyl, or ‐ CF ₃ , and R ^6b  is ‐H. In some embodiments, each of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, Me,  Et or Pr. In some embodiments, R ^6a  is Me, Et, Pr,  ⁱ Pr, cyclopropyl or cyclopentyl. In some embodime nts,  R ^6a   is Me, Et,  iPr or ‐CF ₃ , and R ^6b   is Me, Et, Pr,  iPr,  cyclopropyl,  cyclobutyl or cyclopentyl.  In  some  embodiments each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H. 

[93] In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, Me, Et, Pr, Bu, iPr,  or iBu. In some  embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments R ^4b  is ‐H. In some embodiments, R ^4a  is ‐H and R ^4b  is Me.  In some embodiments, R ^4a  is Me and R ^4b  is ‐H. In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  

[94] In some embodiments, each instance of R ⁷  independently is Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu, ‐F, ‐Cl,  ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐O‐iPr, ‐ NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHPr, or ‐CN. In some embodimen ts,  each instance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl, ‐CF ₃  or ‐OH. In some embodiments, each instance  of R ⁷   independently is ‐F, ‐Cl, or ‐CF ₃ . In some embodiments, each instance of R ⁷  independently is ‐F or ‐Cl.   In some embodiments, each instance of R ⁷  is ‐F. 

[95] In some embodiments, n7 is 0, 1 or 2, and each in stance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl or ‐CF ₃ . In  some embodiments, n7 is 0. In some embodiments, n7  is 1 or 2, and each instance of R ⁷  independently  is ‐F or ‐Cl. In some embodiments, n7 is 1 and  R ⁷  is ‐F or ‐Cl. In some embodiments, n7 is  1 and R ⁷  is ‐ F.  

[96] In some embodiments, Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐. I n some embodiments, Y is ‐NH‐. 

[97] In some embodiments, R ^4a  is H, R ^4b  is H, Y is ‐NH‐, and n7 is 0.  In som e embodiments, R ^4a  is H, R ^4b   is H, Y is ‐NH‐, n7 is 1, and R ⁷  is ‐F or ‐Cl.  In some embodiments, R ^4a  is H, R ^4b  is H, Y is ‐NH‐, n7 is 2, and  each instance of R ⁷  is independently ‐F or ‐Cl. 

[98] In some embodiments (III.A.1'), 1, 2, 3 or 4 instan ces of ‐H are replaced with ‐D (i.e., deuterium,  ‐ 2H). In some embodiments, at least one instance of  ‐D is present in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments,  at least one of R ^4a  and R ^4b  is ‐D. In some embodiments, R ^4a  is ‐D. In some embodiments, R ^4b  is ‐D. In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present in R ^6a  or R ^6b . In some embodiments, at least  one of R ^6a  and R ^6b  is ‐D. In some embodiments, at least one i nstance of ‐D is present in R ⁷ . In some  embodiments,  at  least one  instance of ‐D  is present on  the  ring  to which R ⁷   is  attached.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹⁰  is attached.  

[99] In  some embodiments,  a provided  chemical  entity of  Formula  (III.A.1)  is  a  chemical  entity   of  Formula (III.A.1a):  

wherein R ^4a , R ^4b , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , n7, R ¹⁰ , n10 and Y are as defined above for Formula� �(III.A.1), both singly  and in combination. 

[100] In  some embodiments,  a provided  chemical  entity    of  Formula  (III.A.1)  is  a  chemical  entity of  Formula  III.A.1b): 

wherein R ^4a , R ^4b , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , n7, R ¹⁰ , n10 and Y are as defined above for Formula� �(III.A.1), both singly  and in combination.  [101] In some embodiments, a provided chemical entity is a  free compound of Formula (III.A.3) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.A.3) has the structure, 

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b   independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^{J1a J1a J1}

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ₂ )) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ₂ , C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered heterocycle containing 1 ring heteroatom sele cted from O, N, and S, 

wherein  the  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  does  not  contain  a  heteroatom  bonded to the carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

each  instance of R ⁷   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3;  

D is 5‐ or 6‐membered heteroaryl having 1‐3 ri ng heteroatoms independently selected from O, N and  S; 

each instance of R ¹²   independently is selected from halo, C ^J2a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a )) ^J2

2 _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2,  ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,  

or  two  adjacent R ¹²   form methylenedioxy,  wherein  the methylene  unit  of  the methylenedioxy  is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

n12 is 0, 1, 2 or 3;  

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐.  [102] In some embodiments, D is thienyl, thiazolyl, pyrimid inyl, pyrazolyl, pyrazinyl or pyridyl. In some  embodiments, D is pyrimidinyl or pyridyl. 

[103]  In some embodiments, n12 is 0 or 1, and R ¹²  is Me. In some embodiments, n12 is 0. 

[104] In some embodiments, D is thienyl, thiazolyl, pyrimid inyl, pyrazolyl, pyrazinyl, or pyridyl; n12 is 0  or 1; and R ¹²  is Me.  In some embodiments, D is pyrimidiny l or pyridyl and n12 is 0. 

[105] In some embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments R ^4b  is ‐H. In some embodiments, each of  R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  

[106] In some embodiments, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H. 

[107] In some embodiments, n7 is 0 or 1, and R ⁷  is ‐F or ‐Cl. In some embodiments, n7 is  0. 

[108] In some embodiments, Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐. I n some embodiments, Y is ‐NH‐. 

[109] In some embodiments, each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H, n7 is 0, and Y is ‐NH‐. 

[110] In some embodiments (III.A.3'), 1, 2, 3 or 4 instan ces of ‐H are replaced with ‐D (i.e., deuterium,  ‐ 2H). In some embodiments, at least one instance of  ‐D is present in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments,  at least one of R ^4a  and R ^4b  is ‐D. In some embodiments, R ^4a  is ‐D. In some embodiments, R ^4b  is ‐D. In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present in R ^6a  or R ^6b . In some embodiments, at least  one of R ^6a  and R ^6b  is ‐D. In some embodiments, at least one i nstance of ‐D is present in R ⁷ . In some  embodiments,  at  least one  instance of ‐D  is present on  the  ring  to which R ⁷   is  attached.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹² . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹²  is attached.  

[111] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  of  Formula  (III.B.1)  or  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.B.1) has the structure, 

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,    C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein  the  3‐  to  6‐membered  monocyclic  heterocycle  does  not  contain  a  heteroatom  bonded to the carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and  wherein each instance of R ^J1a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl;  

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each  instance of R ⁸   independently  is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

n8 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰   independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,   

or  two  adjacent  R ¹⁰   form methylenedioxy,  wherein  the methylene  unit  of  the methylenedioxy  is  unsubstituted or substituted with halo, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl;  

n10 is 0, 1, 2 or 3; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, or C _1‐4  alkyl; and 

Y is  ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐. 

[112] In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et,  ⁱ Pr, ‐OH, ‐OMe, ‐NH ₂ ,  ‐CF ₃  or ‐CN. In some embodiments, each instance  of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe, ‐O Et or ‐ CN. In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl or Me. In some  embodiments,  each instance of R ¹⁰  is ‐F. 

[113] In  some  embodiments,  n10  is  0  or  1,  and  R ¹⁰   is ‐F, ‐Cl,  Me, ‐OMe, ‐OEt  or ‐CN.  In  some  embodiments, n10 is 0. In some embodiments, n10 is  1 and R ¹⁰  is ‐F. 

[114] In some embodiments, R ^6a  is Me, Et, Pr, Bu, iPr, iBu, sec‐Bu, cyclo propyl, cyclobutyl, cyclopentyl,  cyclohexyl, ‐CF ₃ , or ‐OH, and R ^6b  is ‐H. In some embodiments, each of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H,  Me, Et, Pr, cyclopropyl or cyclopentyl. In some embo diments, R ^6a  is Me, Et, Pr or ‐CF ₃ , and R ^6b  is Me,  Et, Pr, cyclopropyl or cyclopentyl. In some embodimen ts, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H. 

[115] In some embodiments, X ¹  is N, and X ²  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, X ²  is N,  and X ¹  and X ³  are carbon atoms. In some embodiments, X ³  is N, and X ¹  and X ²  are carbon atoms.   [116] In some embodiments, each instance of R ⁸   independently  is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐OH,   ‐OMe or ‐OEt. In some embodiments, each instance� �of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐ OMe or ‐OEt. In some embodiments, each instance of  R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. 

[117] In some embodiments, X ¹  is N, X ²  and X ³  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently  is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe or ‐OEt. In some embodiments,  X ²  is N, X ¹  and X ³  are carbon atoms,  and  each  instance  of  R ⁸   independently  is ‐F, ‐Cl,  Me,  Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe  or ‐OEt.  In  some  embodiments, X ³  is N, X ¹  and X ²  are carbon atoms, and each instance of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe or ‐OEt. 

[118] In some embodiments, n8 is 0, 1 or 2. In some emb odiments, n8 is 0 or 1. In some embodiments,  n8 is 1. In some embodiments, n8 is 0. 

[119] In some embodiments, n8  is 0 or 1, and R ⁸   is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe or ‐OEt.  In some  embodiments, n8 is 0, 1 or 2, and each instance of  R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. 

[120] In some embodiments, Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐. I n some embodiments, Y is ‐NH‐. 

[121] In some embodiments, n10 is 1, R ¹⁰  is ‐F, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H, n8 is 1, and R ⁸  is ‐F or ‐Cl. 

[122] In some embodiments (III.B.1'), 1, 2, 3 or 4 instan ces of ‐H are replaced with ‐D (i.e., deuterium,  ‐ 2H). In some embodiments, at least one instance of  ‐D is present in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments,  at least one of R ^4a  and R ^4b  is ‐D. In some embodiments, R ^4a  is ‐D. In some embodiments, R ^4b  is ‐D. In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present in R ^6a  or R ^6b . In some embodiments, at least  one of R ^6a  and R ^6b  is ‐D. In some embodiments, at least one i nstance of ‐D is present in R ⁸ . In some  embodiments,  at  least one  instance of ‐D  is present on  the  ring  to which R ⁸   is  attached.  In  some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance  of ‐D is present on the ring to which R ¹⁰  is attached.  

[123] In some embodiments, a provided chemical entity  is a free compound of Formula (III.C.1) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (III.C.1) has the structure, 

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl or C _3‐6  cycloalkyl;   B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐4  ring heteroatoms independently selected from O,  N and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having  2 or 3 ring nitrogen atoms ; 

each  instance of R ⁹   independently  is selected from halo, C ^J3a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2, ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J3a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3;  

each instance of R ¹⁰   independently is selected from halo, C ^2a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2,  ‐C(O)R ^J2 ,   and ‐CN,   

or  two  adjacent  R ¹⁰   form methylenedioxy,  wherein  the methylene  unit  of  the methylenedioxy  is  unsubstituted or substituted with halo, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, and 

wherein each instance of R ^J2a  is independently ‐H, C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

n10 is 0, 1, 2 or 3; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, or C _1‐4  alkyl; and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐. 

[124] In some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐OH,  ‐NH ₂  or ‐CF ₃ . In  some embodiments, each instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, or Me. In some� �embodiments, each  instance of R ¹⁰  is ‐F. 

[125] In  some  embodiments,  n10  is  0  or  1,  and  R ¹⁰   is ‐F, ‐Cl,  Me,  Et, ‐OH, ‐NH ₂   or ‐CF ₃ .  In  some  embodiments, n10 is 0. In some embodiments, n10 is  1 and R ¹⁰  is ‐F. 

[126] In  some  embodiments,  R ^6a   is  Me,  Et,  cyclopropyl,  cyclobutyl,  or ‐CF ₃ ,  and  R ^6b   is ‐H.  In  some  embodiments, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H. 

[127] In some embodiments, R ^4a  is ‐H. In some embodiments R ^4b  is ‐H. In some embodiments, each of  R ^4a  and R ^4b  is ‐H. 

[128] In some embodiments, B is thienyl, thiazolyl, pyrimid inyl, pyrazolyl, pyrazinyl or pyridyl. In some  embodiments, B is thiazolyl or pyrimidinyl. 

[129] In some embodiments, each instance of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐OH,  ‐NH ₂  or ‐CF ₃ . In  some embodiments, each instance of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, or Me. In some� �embodiments, each  instance of R ⁹  is Me.  [130] In some embodiments, n9 is 0, 1 or 2, and each in stance of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, or ‐ CF ₃ .  In  some embodiments, n9  is  0.  In  some embodiments, n9  is  1  or  2,  and  each  instance of  R ⁹   independently is ‐F or Me. In some embodiments, n9  is 1 and R ⁹  is Me.  

[131] In some embodiments, Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐. I n some embodiments, Y is ‐NH‐. 

[132] In some embodiments, n10 is 1 and R ¹⁰  is ‐F or ‐Cl, each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H, each of R ^4a  and R ^4b  is  ‐H, B is thiazolyl or pyrimidinyl, n9 is 0 or 1,  and R ⁹  is Me. 

[133] In some embodiments (III.C.1'), 1, 2, 3 or 4 instan ces of ‐H are replaced with ‐D (i.e., deuterium,  ‐ 2H). In some embodiments, at least one instance of  ‐D is present in R ^4a  or R ^4b . In some embodiments,  at least one of R ^4a  and R ^4b  is ‐D. In some embodiments, R ^4a  is ‐D. In some embodiments, R ^4b  is ‐D. In  some embodiments, at least one instance of ‐D is  present in R ^6a  or R ^6b . In some embodiments, at least  one of R ^6a  and R ^6b  is ‐D. In some embodiments, at least one i nstance of ‐D is present in R ⁹ . In some  embodiments, at least one instance of ‐D is presen t on B. In some embodiments, at least one instance� � of ‐D is present in R ¹⁰ . In some embodiments, at least one instance o f ‐D is present on the ring to which  R ¹⁰  is attached.  

[134] In  some  embodiments,  a  provided  chemical  entity  is  a  free  compound  from  Table  1  or  a  pharmaceutically acceptable salt thereof.  In some em bodiments, a provided chemical entity is a free  compound from Table 1.    In some embodiments, a provided chemical entity  is a pharmaceutically  acceptable salt of a free compound from Table 1. 

[135] Table 1.  Compound Names (IUPAC Nomenclature) 

[136] As used herein, the term "including" and other forms  thereof such as "include", "includes", etc.  are intended to be open‐ended unless otherwise spec ified or clear from context. That is, "including"  is to be understood as "including but not limited t o" unless otherwise specified or clear from context.� � The phrase "such as" is similarly intended to be op en‐ended unless otherwise specified or clear from  context. 

[137] As used herein, the term “very long chain fatty a cids” (VLCFA) refers to fatty acid moieties having� � greater than or equal to 22 carbons in the carbon  chain length (e.g., at least 22, 23, 24, 25, 26, 2 7, 28,  29, or 30 carbons long) of the main fatty acid sid e chain and can be saturated (i.e., without double� � bonds;  also  called  straight‐chain)  or  unsaturated  (e.g.,  monounsaturated  with  1  double  bond  or  polyunsaturated with at least 2 double bonds).   

[138] In some embodiments,   VLCFA refers to fatty acid moieties having greater� �than or equal to 24  carbons in the carbon chain length (e.g., at least  24, 25, 26, 27, 28, 29, or 30 carbons long) of th e main  fatty acid side chain and are saturated.  In some  embodiments, VLCFA refers to fatty acid moieties  having 26 carbons in the carbon chain of the main  fatty acid side chain and are saturated.   

[139] A non‐limiting example of VLCFA is a straight‐cha in VLCFA such as  lignocerotic acid, which is a  C24:0 straight‐chain VLCFA, and cerotic acid, which� �is a C26:0 straight‐chain VLCFA.  It is understoo d  by one of ordinary skill in the art that C##:# mea ns that there are ##‐number of carbons in the car bon  chain‐length and that there is # instances of doub le‐bonds in the carbon chain.  Thus, C26:0 means  that the carbon chain of the VLCFA has 26 carbons  in the carbon chain‐length and zero instances of  double‐bonds  in  the  carbon  chain.    VCLFA  include  straight‐chain  VLCFA  (SC‐VLCFA)  and  VLCFA  incorporation products (i.e., fatty‐acid moieties tha t are generated from SC‐VLCFA by incorporating  SC‐VLCFA  into  their  structure),  such  as,  but  not  limited  to,  lysophosphatidylcholines  (LPC),  sphingomyelins  (SM), acyl carnitines, cholesterol esters, and ceramid es.   LPC VLCFA are generated  from straight chain VLCFA (SC‐VLCFA) and are used  clinically for newborn screening (Vogel et al., Mol.� � Genet. Metab. (2015) 114(4):599‐603).  The chemical� �entities, compositions thereof, and methods of  using any of the foregoing, as described further her ein, are useful for reduction of VLCFA levels in th e  CSF, blood, skin oil, brain, adrenal gland, nerve, a dipose, muscle, liver, and/or other tissues.  In som e  embodiments, the methods described herein are useful  for reduction of VLCFA  levels wherein the  VLCFA  are  unsaturated.      In  some  embodiments,  the  methods  described  herein  are  useful  for  reduction of VLCFA  levels wherein  the VLCFA  are  saturated  (also  called  straight‐chain).      In  some  embodiments, the methods described herein are useful  for reduction of VLCFA  levels wherein the  VLCFA are monounsaturated.   In some embodiments, th e methods described herein are useful for  reduction  of  VLCFA  levels wherein  the  VLCFA  are  polyunsaturated.        In  some  embodiments,  the  methods described herein are useful for reduction of� �VLCFA levels, wherein the VLFCA are SC‐VLCFA.   In  some  embodiments,  the  methods  described  herein  are  useful  for  reduction  of  VLCFA  levels,  wherein the VLFCA are VLCFA incorporation products. � �In some embodiments, the methods described  herein are useful for reduction of VLCFA levels, whe rein the VLFCA are LPC.  In some embodiments,  the methods described herein are useful for reduction  of a VLCFA level, wherein the VLCFA has at  least 24 carbons in the chain length, at least 26  carbons, at least 28 carbons, or at least 30 carbon s in  the chain length.  In some embodiments, the methods� �described herein are useful for reduction of a  VLCFA  level, wherein  the  VLCFA  has  26  carbons  in  the  chain  length.    In  some  embodiments,  the  methods described herein are useful for reduction of� �VLCFA levels, wherein the VLFCA are C24:0 SC‐ VLCFA  or  C26:0  SC‐VLCFA.    In  some  embodiments,  the  methods  described  herein  are  useful  for  reduction of VLCFA levels, wherein the VLFCA are C24 :0 LPC or C26:0 LPC.  As used herein, the phrase  “reduction of VLCFA levels” or “reduction of a� �VLCFA level” means reduction of at least one or  more  types of VLCFA (which include VLCFA incorporation pro ducts) and optionally can be further specified  in context.  In some embodiments, reduction of VLCFA  levels means that the levels of VLCFA in the  cell or patient, following treatment with one or mor e chemical entities described herein, are reduced  compared  to  the  baseline  levels  of  VLCFA  before  treatment with  the  chemical  entities  described  herein.  In some embodiments, the reduction of VLCFA  levels means that the levels of VLCFA for cells  or patients, either directly or via a sample, are r educed by at least about 25%, or at least by about   30%, or at least by about 33%, or by about 30% to  about 80% relative to the baseline untreated levels   after the cell or patient are treated the chemical  entities described herein. 

[140] As used here, phrases such as deficiency of a prote in (e.g., ABCD1 protein, ACOX1, ACBD5, and  DBP) means that there are mutations that lead, for  example, to a loss of protein expression or to a  loss of protein function, or to a loss of protein  trafficking to its place of function, or to two or� �all of  these losses. 

[141] Compounds of this invention include those described g enerally herein, and are further illustrated  by the classes, subclasses, and species disclosed her ein. As used herein, the following definitions shall� � apply unless otherwise indicated. For purposes of thi s invention, the chemical elements are identified  in  accordance  with  the  Periodic  Table  of  the  Elements,  CAS  version,  HANDBOOK  OF  CHEMISTRY  AND  PHYSICS, 75 ^th  Ed. Additionally, general principles of organic  chemistry are described in M. Loudon and  J. Parise, ORGANIC CHEMISTRY, 6 ^th  Ed., W.H. Freeman & Co.: New York (2016),  and M.B. Smith, MARCH’S  ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 7 ^th  Ed., John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken (20 13), the entire contents of  each of which are hereby incorporated by reference.   

[142] As  described  herein,  a  specified  number  range  of  atoms  includes  any  integer  therein.    For  example, a group having from 1‐4 atoms could have� �1, 2, 3, or 4 atoms. 

[143] As described herein, compounds of the invention may  optionally be substituted with one or more  substituents,  such  as  are  illustrated  generally  herein,  or  as  exemplified  by  particular  classes,  subclasses, and species of the invention. It will be  appreciated that the phrase "optionally substituted"� � is  used  interchangeably  with  the  phrase  "substituted  or  unsubstituted."  In  general,  the  term  "substituted",  whether  preceded  by  the  term  "optionally"  or  not,  refers  to  the  replacement  of  hydrogen radicals  in a given structure with the radical of a specifie d substituent. Unless otherwise  indicated, an optionally substituted group may have a  substituent at each substitutable position of  the group, and when more than one position in any  given structure may be substituted with more  than one  substituent  selected  from a  specified group,  the  substituent may be either  the  same or  different at every position.  Combinations of substit uents envisioned by this invention are preferably  those that result in the formation of stable or che mically feasible compounds. 

[144] Unless otherwise indicated, a substituent connected by  a bond drawn from the center of a ring  means  that  the  substituent  can be bonded  to  any  position  in  the  ring.    In  example  (i) below,  for  instance, J ¹  can be bonded to any position on the pyridyl  ring.  For bicyclic rings, a bond drawn through  both  rings  indicates  that  the substituent  can be bonded  from any position of  the bicyclic  ring.    In  example (ii) below, for instance, J ¹  can be bonded to the 5‐membered ring (on t he nitrogen atom, for  instance), and to the 6‐membered ring. 

[145] The term "stable", as used herein, refers to compoun ds that are not substantially altered when  subjected to conditions to allow for their production , detection, recovery, purification, and use for  one  or  more  of  the  purposes  disclosed  herein.  In  some  embodiments,  a  stable  compound  or  chemically feasible compound is one that is not subs tantially altered when kept at a temperature of  40°C or less, in the absence of moisture or other� �chemically reactive conditions, for at least a week.   [146] The term "aliphatic" or "aliphatic group", as used h erein, means a straight‐chain (i.e., unbranched)  or branched, substituted or unsubstituted, hydrocarbon� �chain  that  is completely saturated or that  contains one or more units of unsaturation that has� �a single point of attachment to the rest of the  molecule. 

[147] Unless  otherwise  specified,  aliphatic  groups  contain  1‐20  aliphatic  carbon  atoms.  In  some  embodiments, aliphatic groups contain 1‐10 aliphatic� �carbon atoms. In some embodiments, aliphatic  groups  contain  1‐8  aliphatic  carbon  atoms.  In  some  embodiments,  aliphatic  groups  contain  1‐6  aliphatic carbon atoms. In some embodiments, aliphatic  groups contain 1‐4 aliphatic carbon atoms.  Aliphatic groups may be  linear or branched,  substituted or unsubstituted alkyl,  alkenyl, or alkynyl  groups.  Specific  examples  include  methyl,  ethyl,  isopropyl,  n‐propyl,  sec‐butyl,  vinyl,  n‐butenyl,  ethynyl, and tert‐butyl.  

[148] The  term  "cycloaliphatic"  (or  "carbocycle"  or  "carbocyclyl")  refers  to  a  monocyclic  C ₃ ‐C ₈   hydrocarbon or bicyclic C ₈ ‐C ₁₂  hydrocarbon that is completely saturated or th at contains one or more  units of unsaturation, but which is not aromatic, th at has a single point of attachment to the rest of   the molecule wherein any individual ring in said bic yclic ring system has 3‐7 members. Examples of  cycloaliphatic groups include cycloalkyl and cycloalken yl groups.  Specific examples include cyclohexyl,  cyclopropenyl, and cyclobutyl. 

[149] The  term  "heterocycle",  "heterocyclyl",  or  "heterocyclic"  as used herein means non‐aromatic,  monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring systems in wh ich one or more ring members are an independently  selected  heteroatom.    In  some  embodiments,  the  "heterocycle",  "heterocyclyl",  or  "heterocyclic"  group  has  three  to  fourteen  ring members  in which  one  or more  ring members  is  a  heteroatom  independently selected  from oxygen, sulfur, nitrogen, or phosphorus, and eac h ring  in  the system  contains 3 to 7 ring members. 

[150] Examples  of  heterocycles  include  3‐1H‐benzimidazol‐2‐one,  3‐(1‐alkyl)‐benzimidazol‐2‐one,  2‐ tetrahydrofuranyl,  3‐tetrahydrofuranyl,  2‐tetrahydrothiophenyl,  3‐tetrahydrothiophenyl,  2‐ morpholino, 3‐morpholino, 4‐morpholino, 2‐thiomorph olino, 3‐thiomorpholino, 4‐thiomorpholino, 1‐ pyrrolidinyl,  2‐pyrrolidinyl,  3‐pyrrolidinyl,  1‐tetrahydropiperazinyl,  2‐tetrahydropiperazinyl,  3‐ tetrahydropiperazinyl,  1‐piperidinyl,  2‐piperidinyl,  3‐piperidinyl,  1‐pyrazolinyl,  3‐pyrazolinyl,  4‐ pyrazolinyl,  5‐pyrazolinyl,  1‐piperidinyl,  2‐piperidinyl,  3‐piperidinyl,  4‐piperidinyl,  2‐thiazolidinyl,  3‐ thiazolidinyl,  4‐thiazolidinyl,  1‐imidazolidinyl,  2‐imidazolidinyl,  4‐imidazolidinyl,  5‐imidazolidinyl,  indolinyl,  tetrahydroquinolinyl,  tetrahydroisoquinolinyl,  benzothiolane,  benzodithiane,  and  1,3‐ dihydro‐imidazol‐2‐one.   [151] Cyclic groups, (e.g. cycloaliphatic and heterocycles),� �can be linearly fused, bridged, or spirocyclic. 

[152] The term "heteroatom" means one or more of oxygen,  sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon  (including, any oxidized form of nitrogen, sulfur, ph osphorus, or silicon; the quaternized form of any  basic nitrogen or; a substitutable nitrogen of a het erocyclic ring, for example N (as in 3,4‐dihydro‐ 2H‐ pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl) or NR ⁺  (as in N‐substituted pyrrolidinyl)). 

[153] The  term  "unsaturated",  as  used  herein,  means  that  a  moiety  has  one  or  more  units  of  unsaturation.  Examples  of  unsaturated  groups  include  propyne,  butene,  cyclohexene,  tetrahydropyridine and cyclooctatetraene. The term "alk oxy", or "thioalkyl", as used herein, refers to  an alkyl group, as previously defined, attached throu gh an oxygen ("alkoxy") or sulfur  ("thioalkyl")  atom.   

[154] The terms "haloalkyl" (e.g., haloC _1‐4 alkyl), "haloalkenyl", "haloaliphatic", and "haloa lkoxy" mean  alkyl, alkenyl or alkoxy, as the case may be, subst ituted with one or more halogen atoms.  This term  includes perfluorinated alkyl groups, such as ‐CF ₃  and ‐CF ₂ CF ₃ .  

[155] The terms "halogen", "halo", and "hal" mean F, Cl,  Br, or I. 

[156] The  term  "aryl"  used  alone  or  as  part  of  a  larger  moiety  as  in  "aralkyl",  "aralkoxy",  or  "aryloxyalkyl", refers to carbocyclic aromatic ring sy stems.   The term includes monocyclic, bicyclic,  and tricyclic ring systems having a total of five t o fourteen ring members, wherein at least one ring  in  the system is aromatic and wherein each ring in the  system contains 3 to 7 ring members.  The term  "aryl" may be used interchangeably with the term "ar yl ring".   

[157] The  term  "heteroaryl",  used  alone  or  as  part  of  a  larger  moiety  as  in  "heteroaralkyl"  or  "heteroarylalkoxy", refers to monocyclic, bicyclic, and  tricyclic ring systems having a total of five to  fourteen ring members, wherein at least one ring in� �the system is aromatic, at least one ring in the  system contains one or more heteroatoms, and wherein� �each ring in the system contains 3 to 7 ring  members.  The term "heteroaryl" may be used intercha ngeably with the term "heteroaryl ring" or the  term "heteroaromatic".    Examples of heteroaryl  rings  include 2‐furanyl, 3‐furanyl, N‐imidazolyl, 2‐ imidazolyl,  4‐imidazolyl,  5‐imidazolyl,  benzimidazolyl,  3‐isoxazolyl,  4‐isoxazolyl,  5‐isoxazolyl,  2‐ oxazolyl,  4‐oxazolyl,  5‐oxazolyl,  N‐pyrrolyl,  2‐pyrrolyl,  3‐pyrrolyl,  2‐pyridyl,  3‐pyridyl,  4‐pyridyl,  2‐ pyrimidinyl,  4‐pyrimidinyl,  5‐pyrimidinyl,  pyridazinyl  (e.g.,  3‐pyridazinyl),  2‐thiazolyl,  4‐thiazolyl,  5‐ thiazolyl, tetrazolyl (e.g., 5‐tetrazolyl), triazolyl� �(e.g., 2‐triazolyl and 5‐triazolyl), 2‐thienyl,  3‐thienyl,  benzofuryl, benzothiophenyl, indolyl (e.g., 2‐indolyl) , pyrazolyl (e.g., 2‐pyrazolyl), isothiazolyl, 1,2,3� �� oxadiazolyl,  1,2,5‐oxadiazolyl,  1,2,4‐oxadiazolyl,  1,2,3‐triazolyl,  1,2,3‐thiadiazolyl,  1,3,4‐thiadiazolyl,  1,2,5‐thiadiazolyl,  purinyl,  pyrazinyl,  1,3,5‐triazinyl,  quinolinyl  (e.g.,  2‐quinolinyl,  3‐quinolinyl,  4‐ quinolinyl), and isoquinolinyl (e.g., 1‐isoquinolinyl,  3‐isoquinolinyl, or 4‐isoquinolinyl).   

[158] It should be understood that the term "heteroaryl" i ncludes certain types of heteroaryl rings that  exist  in equilibrium between  two different  forms.   More  specifically,  for example,  species  such as  hydropyridine and pyridinone (and  likewise hydroxypyrimidine and pyrimidinone) are meant� �to be  encompassed within the definition of "heteroaryl." 

[159] The  terms "protecting group" and "protective group" as us ed herein, are  interchangeable and  refer to an agent used to temporarily block one or� �more desired functional groups in a compound  with  multiple  reactive  sites.  In  certain  embodiments,  a  protecting  group  has  one  or  more,  or  preferably all, of the following characteristics: a)  is added selectively to a functional group in good  yield to give a protected substrate that is b) stab le to reactions occurring at one or more of the ot her  reactive  sites;  and  c)  is  selectively  removable  in  good  yield  by  reagents  that  do  not  attack  the  regenerated, deprotected functional group. As would be  understood by one skilled in the art, in some  cases, the reagents do not attack other reactive gro ups in the compound. In other cases, the reagents  may  also  react with  other  reactive  groups  in  the  compound.    Examples  of  protecting  groups  are  detailed in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective� �Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John  Wiley & Sons, New York: 1999 ("Greene")  (and other editions of  the book),  the entire contents of  which are hereby incorporated by reference. The term� �"nitrogen protecting group", as used herein,  refers  to  an  agent  used  to  temporarily  block  one  or  more  desired  nitrogen  reactive  sites  in  a  multifunctional  compound.    Preferred  nitrogen  protecting  groups  also  possess  the  characteristics  exemplified for a protecting group above, and certain  exemplary nitrogen protecting groups are also  detailed in Chapter 7 in Greene. 

[160] In  some embodiments,  a methylene or  carbon unit  of  an  alkyl  or  aliphatic  chain  is  optionally  replaced with another atom or group.  Examples of s uch atoms or groups include nitrogen, oxygen,  sulfur, ‐C(O)‐, ‐C(=N‐CN)‐, ‐C(=NR)‐, ‐C (=NOR)‐, ‐SO‐,  and ‐SO ₂ ‐.    These  atoms  or  groups  can  be  combined  to  form  larger  groups.  Examples  of  such  larger  groups  include ‐OC(O)‐, ‐C(O)CO‐,   ‐CO ₂ ‐, ‐C(O)NR‐, ‐C(=N‐CN), ‐NRCO‐, ‐N RC(O)O‐, ‐SO ₂ NR‐, ‐NRSO ₂ ‐, ‐NRC(O)NR‐, ‐OC(O)NR‐,  and ‐NRSO ₂ NR‐, wherein R is, for example,   H or C _1‐6  aliphatic.    It should be understood that these  groups can be bonded to the methylene or carbon uni ts of the aliphatic chain via single, double, or  triple bonds.  An example of an optional replacement  (nitrogen atom in this case) that is bonded to  the  aliphatic  chain  via  a  double  bond would  be –CH ₂ CH=N‐CH ₃ .  In  some  cases,  especially  on  the  terminal end, an optional replacement can be bonded  to the aliphatic group via a triple bond. One  example of this would be CH ₂ CH ₂ CH ₂ C≡N.  It should be understood that in this  situaƟon, the terminal  nitrogen is not bonded to another atom.   

[161] It should also be understood that, the term "methyle ne unit" or "carbon unit" can also refer to  branched or substituted methylene or carbon units. Fo r example, in an isopropyl moiety [‐CH(CH ₃ ) ₂ ],  a nitrogen atom (e.g., NR) replacing the first recit ed "methylene unit" would result in dimethylamine  [‐N(CH ₃ ) ₂ ]. In instances such as these, one of skill i n the art would understand that the nitrogen atom  will not have any additional atoms bonded to it, an d the "R" from "NR" would be absent in this case.� �

[162] Unless  otherwise  indicated,  the  optional  replacements  form  a  chemically  stable  compound.  Optional replacements can occur both within the chain  and/or at either end of the chain; i.e. both at  the point of  attachment  and/or  also  at  the  terminal  end.  Two optional  replacements  can also be  adjacent  to  each  other  within  a  chain  so  long  as  it  results  in  a  chemically  stable  compound.  For  example, a C ₃  aliphatic can be optionally replaced by 2 nit rogen atoms to form –C–N≡N.  

[163] Unless otherwise indicated, if the replacement occurs� �at the terminal end, the replacement atom  is bound to a hydrogen atom on the terminal end. F or example, if a methylene unit of ‐CH ₂ CH ₂ CH ₃   were  optionally  replaced  with ‐O‐,  the  resulting  compound  could  be ‐OCH ₂ CH ₃ , ‐CH ₂ OCH ₃ ,  or ‐CH ₂ CH ₂ OH. It should be understood that if the termin al atom does not contain any free valence  electrons,  then  a  hydrogen  atom  is  not  required  at  the  terminal  end  (e.g., ‐CH ₂ CH ₂ CH=O  or ‐CH ₂ CH ₂ C≡N). 

[164] Unless otherwise indicated, structures depicted herein� �are also meant to include all isomeric (e.g.,  enantiomeric, diastereomeric, geometric, conformational,� �and rotational) forms of the structure.  For  example, the R and S configurations for each asymmet ric center, (Z) and (E) double bond isomers, and  (Z) and (E) conformational  isomers are  included in this  invention.   As would be understood to one  skilled  in  the  art,  a  substituent  can  freely  rotate  around  any  rotatable  bonds.    For  example,  a 

substituent drawn as   also represents

[165] Therefore,  single  stereochemical  isomers  as well  as  enantiomeric,  diastereomeric,  geometric,  conformational,  and  rotational  mixtures  of  the  present  compounds  are  within  the  scope  of  the  invention.        

[166] Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of t he compounds of the invention are within  the scope of the invention. 

[167] In some aspects, structures depicted herein are also� �meant to include compounds that differ only  in  the presence of one or more  isotopically enriched atoms.  For example,  compounds having  the  present  structures  except  for  the  replacement  of  hydrogen  by  deuterium  or  tritium,  or  the  replacement of a carbon by a  ¹³ C‐ or  ¹⁴ C‐enriched carbon are within the scope of thi s invention. Such  compounds are useful, for example, for therapeutics a nd/or analytical tools or probes in biological  assays. Especially deuterium ( ² H)‐labeled compounds can also be used for the rapeutic purposes.  [168] In some embodiments, a provided chemical entity is a n isotope‐labeled chemical entity, which is  an  isotope‐labeled  free  compound  of  Formula  (I′),  such  as  an  isotope‐labeled  free  compound  of  Formula (II'), (III'), (A'), (B'), (C'), (1'), (3'),� �(II.A'), (II.B'), (II.C'), (II.1'), (III.A'), (III.B') , (III.C'), (III.1'), (A.1'),  (B.1'), (C.1'), (II.A.1'), (II.B.1'), (II.C.1'), (III.A .1'), (III.A.1a'), (III.A.1b'), (III.A.3'), (III.B.1')  and/or (III.C.1'),  or a pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein  the  formula and variables of  the  foregoing  Formulas are each and independently as described abov e for Formula (I), (II), (III), (A), (B), (C), (1),  (3),  (II.A), (II.B), (II.C), (II.1), (III.A), (III.B), (III .C), (III.1), (A.1), (B.1), (C.1), (II.A.1), (II.B.1),  (II.C.1), (III.A.1),  (III.A.1a),  (III.A.1b),  (III.A.3),  (III.B.1),  (III.C.1), or any other embodiments described above,  provided  that one or more atoms therein have been replaced b y an atom or atoms having an atomic mass or  mass number which differs from the atomic mass or m ass number of the atom which usually occurs  naturally ("isotope labeled").  Examples of isotopes  which are commercially available and suitable for  the  invention  include  isotopes  of  hydrogen,  carbon,  nitrogen,  oxygen,  phosphorus,  fluorine  and  chlorine, for example,  ² H,  ³ H,  ¹³ C,  ¹⁴ C,  ¹⁵ N,  ¹⁸ O,  ¹⁷ O,  ³¹ P,  ³² P,  ³⁵ S,  ¹⁸ F and  ³⁶ Cl, respectively.   

[169] The  isotope‐labeled  chemical  entities  of  the  invention  (e.g.,  free  compounds  and  pharmaceutically acceptable salts thereof) can be used  in a number of beneficial ways.  They can be  suitable for medicaments and/or various types of assa ys, such as substrate tissue distribution assays.   For  example,  tritium  ( ³ H)‐  and/or  carbon‐14  ( ¹⁴ C)‐labeled  compounds  are  particularly  useful  for  various  types  of  assays,  such  as  substrate  tissue  distribution  assays,  due  to  relatively  simple  preparation  and  excellent  detectability.  For  example,  deuterium  ( ² H)‐labeled  compounds  are  therapeutically useful with potential therapeutic advan tages over the non‐ ² H‐labeled compounds. In  some instances, deuterium ( ² H)‐labeled compounds can have higher metabolic� �stability as compared  to those compounds that are not isotope‐labeled owi ng to the kinetic isotope effect described below.  Higher metabolic  stability  generally  translates  directly  into  an  increased  in  vivo  half‐life  or  lower  dosages, which under most circumstances would represen t a preferred embodiment of the present  invention. The isotope‐labeled compounds of the inve ntion can usually be prepared by carrying out  the  procedures  described  herein,  replacing  a  non‐isotope‐labeled  reactant  by  a  readily  available  isotope‐labeled reactant.  

[170] In  some  embodiments,  the  isotope‐labeled  compounds  of  the  invention  are  deuterium  ( ² H)‐ labeled  compounds.  In  some  embodiments,  the  invention  is  directed  to  deuterium  ( ² H)‐labeled  chemical entities of Formula (I), such as chemical e ntities of Formula (II), (III), (A), (B), (C), (1),� �(3), (II.A),  (II.B), (II.C), (II.1), (III.A), (III.B), (III.C), (II I.1), (A.1), (B.1), (C.1), (II.A.1), (II.B.1), (II.C.1 ), (III.A.1), (III.A.1a),  (III.A.1b),  (III.A.3),  (III.B.1)  and/or  (III.C.1).  In  some  embodiments,  the  invention  is  directed  to  deuterium  ( ² H)‐labeled  compounds  of  Table  1.  In  some  embodiments,  one,  two,  three  or  four  hydrogen atoms are replaced by deuterium.  In some  embodiments, one hydrogen atom is replaced  by  deuterium.  In  some  embodiments,  two  hydrogen  atoms  are  replaced  by  deuterium.  In  some  embodiments,  three  hydrogen  atoms  are  replaced  by  deuterium.  In  some  embodiments,  four  hydrogen atoms are replaced by deuterium.  

[171] Deuterium ( ² H)‐labeled compounds of the invention can mani pulate the oxidative metabolism of  the compound by way of the primary kinetic  isotope effect. The primary kinetic  isotope effect  is a  change of the rate for a chemical reaction that res ults from exchange of isotopic nuclei, which in turn   is caused by the change in ground state energies ne cessary for covalent bond formation after this  isotopic exchange. Exchange of a heavier  isotope usually  results  in a  lowering of  the ground state  energy for a chemical bond and thus causes a reduct ion in the rate‐limiting bond breakage. If the bon d  breakage occurs in or in the vicinity of a saddle� �point region along the coordinate of a multi‐produ ct  reaction, the product distribution ratios can be alte red substantially.  For explanation: if deuterium is� � bonded to a carbon atom at a non‐exchangeable posi tion, rate differences of k _M/ k _D  = 2‐7 are typical.  If this rate difference is successfully applied to,  for example, a compound of Formula (I′), the profi le  of  this  compound  in  vivo  can  be  drastically  modified  and  result  in  improved  pharmacokinetic  properties. For a further discussion, see S. L. Harb eson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery  and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403� ��417,  incorporated in  its entirety herein by  reference. 

[172] The  concentration  of  the  isotope(s)  (e.g.,  deuterium)  incorporated  into  the  isotope‐labeled  compounds of the invention may be defined by the is otopic enrichment factor. The term "isotopic  enrichment factor" as used herein means the ratio be tween the isotopic abundance and the natural  abundance  of  a  specified  isotope.  In  some  embodiments,  if  a  substituent  in  a  compound  of  the  invention  is  denoted  deuterium,  such  compound  has  an  isotopic  enrichment  factor  for  each  designated  deuterium  atom  of  at  least  3500  (52.5%  deuterium  incorporation  at  each  designated  deuterium  atom),  at  least  4000  (60%  deuterium  incorporation),  at  least  4500  (67.5%  deuterium  incorporation),  at  least  5000  (75%  deuterium  incorporation),  at  least  5500  (82.5%  deuterium  incorporation),  at  least  6000  (90%  deuterium  incorporation),  at  least  6333.3  (95%  deuterium  incorporation),  at  least  6466.7  (97%  deuterium  incorporation),  at  least  6600  (99%  deuterium  incorporation), or at least 6633.3 (99.5% deuterium i ncorporation). 

[173] When discovering and developing therapeutic agents, th e person skilled in the art attempts to  maximize  pharmacokinetic  parameters while  retaining  desirable  in  vitro  properties.    In  vitro  liver  microsomal  assays  currently  available  provide  valuable  information  on  the  course  of  hepatic  microsomal oxidative metabolism, which in turn permits  the rational design of the deuterium ( ² H)‐ labeled compounds of the invention which can have im proved stability through resistance to such  oxidative metabolism. Significant improvements in the  pharmacokinetic profiles of such compounds  can thereby be obtained, and can be expressed quanti tatively in terms of increases in the in vivo half� �� life (t _1/2 ), concentration at maximum therapeutic effect ( C _max ), area under the dose response curve  (AUC), and bioavailability; and in terms of reduced  clearance, dose and materials costs. 

[174] The  following  is  intended  to  illustrate  the  above:  a  deuterium  ( ² H)‐labeled  compound  of  the  invention, which has multiple potential sites of atta ck for oxidative metabolism, for example benzylic  hydrogen atoms and hydrogen atoms bonded to a nitrog en atom, is prepared as a series of analogues  in which various combinations of hydrogen atoms are  replaced by deuterium atoms, so that some,  most or all of these hydrogen atoms have been repla ced by deuterium atoms. Half‐life determinations  enable favorable and accurate determination of the ex tent to which the improvement in resistance  to oxidative metabolism has improved. In this way, i t  is determined that the half‐life of the parent  compound can be extended by up to 100% as the resu lt of deuterium‐hydrogen exchange of this type.  [175] Deuterium‐hydrogen exchange in a deuterium ( ² H)‐labeled compound of the invention can also� � be used to achieve a favorable modification of the  metabolite spectrum of the starting compound in  order to diminish or eliminate undesired toxic metabo lites. For example, if a toxic metabolite arises  through  oxidative  carbon‐hydrogen  (C‐H)  bond  cleavage,  the  deuterated  analogue  may  greatly  diminish or eliminate production of the unwanted meta bolite, even if the particular oxidation is not a  rate‐determining  step.  Further  information  on  the  state  of  the  art  with  respect  to  deuterium‐ hydrogen exchange may be found, for example in Hanzl ik et al., J. Org. Chem. 55, 3992‐3997, 1990,  Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326‐3334, 1987,� �Foster, Adv. Drug Res. 14, 1‐40, 1985, Gillette e t al.,  Biochemistry 33(10) 2927‐2937, 1994, and Jarman et  al. Carcinogenesis 16(4), 683‐688, 1993.   

Pharmacology 

[176] Adrenoleukodystrophy  (ALD),  also  known  as  X‐linked  adrenoleukodystrophy  or  X‐  adrenoleukodystrophy (X‐ALD),  is a metabolic disorder in which patients accumulate� �VLCFA due to  the absence or misfolding of ALD protein, a peroxiso mal endoplasmic reticulum membrane protein  encoded by the ATP Binding Cassette protein D1 (ABCD 1) transporter gene.  (Mosser, et al. Nature  (1993),  361:  726–730)    This  transporter  ALD  protein  is  required  for  the  import  of  VLCFA  into  peroxisomes where they are degraded through beta‐oxi dation by proteins including Acyl‐CoA oxidase  (ACOX1) and D‐Bifunctional protein.  VLCFA elongatio n occurs via the successive addition of 2 carbon  atom units by ELOVL family members (Jakobsson A., et  al. Prog. Lipid Res. 2006; 45:237–249). ELOVL6  elongates shorter VLCFA; ELOVL7 elongates mid‐range  VLCFA; and ELOVL1 is primarily responsible for  the synthesis of C26:0 (T. Sassa, et al.  J. Lipid  Res. 55(3), (2014): 524‐530).   ALD is associate d with  impaired  peroxisomal  beta‐oxidation  and  accumulation  of  very  long‐chain  fatty  acids  (VLCFA)  in  tissues and body fluids (e.g., plasma, cerebrospinal  fluid (CSF)). Mutations in the ABCD1 gene impair  the degradation of VLCFA by preventing their transpor tation into peroxisomes where they are broken  down by beta‐oxidation.  This disruption in the VL CFA degradation process results in the accumulation  of VLCFA, for example, C24:0 and C26:0, in plasma a nd tissues. ALD patients accumulate C26:0 (and  longer  carbon  chain  lengths)  VLCFA  and  their  incorporation  products,  including  lysophosphatidylcholines  (LPC),  sphingomyelins,  acylcarnitines,  cholesterol  esters  and  ceramides.   These accumulating VLCFA are thought to be particular ly detrimental to the central nervous system;  accumulation of C26:0 VLCFA are thought to be the p athological factor disrupting the fatty acid‐rich  myelin sheath, the adrenal glands and Leydig cells i n testes; ABCD1 KO mice exhibit a thickening of  myelin  that appears  to disrupt peripheral axons and  leads  to AMN‐like symptoms.  (A. Pujol et al.,  Human Molecular Genetics 2002, 11: 499‐505).  Inter estingly, mutations in either Acyl‐CoA oxidase or  D‐Bifunctional  protein  also  lead  to  accumulation  of  VLCFA  and  fatal  demyelinating  disorders,  supporting the hypothesis that increased VLCFA cause  the underlying pathophysiology of ALD.    [177] High levels of C26:0 have been correlated with patho genic effects. (R. Orfman et al., EMBO Mol.  Med.  2010,  2:90‐97).  For  example,  C26:0  decreases  the  response  of  adrenocortical  cells  to  adrenocorticotropic hormone stimulation. (R.W. Whitcomb� �et al., J. Clin. Invest. 1988, 81:185‐188). A  pathogenic role for C26:0 is further supported by it s disruptive effects on the structure, stability and� � function of cell membranes (J.K. Ho et al., J. Clin . Invest. 1995, 96:1455‐1463; R.A. Knazek et al.,  J. Clin.  Invest. 1983, 72:245‐248), and by its possible cont ribution to oxidative stress. (S. Fourcade et al., H um.  Mol. Genet. 2008, 17:1762‐1773; J.M. Powers et al.,  J. Neuropathol. Exp. 2005, 64:1067‐1079). 

[178] Mutations in other proteins of the VLCFA degradation� �pathway, Acyl‐CoA oxidase, D‐Bifunctional  protein  (DBP),  Acyl‐CoA  binding  domain  containing  protein  5  (ACBD5),  also  contribute  to  VLCFA  accumulation and demyelinating diseases in humans.  � � 

[179] In some embodiments, the chemical entities are useful  for treating at least one of the following  diseases: ALD and  its  phenotypes  (e.g.,  CALD and AMN), ACOX deficiency, DBP deficiency, ACBD5   deficiency, or Zellweger spectrum disorders (ZSDs). 

[180] VLCFA  are  synthesized  by  the  fatty  acid  elongation  cycle,  and  the  rate‐limiting  step  is  enzymatically catalyzed by the elongation of very lon g‐chain fatty acids (ELOVL). Of the seven known  ELOVL isozymes, ELOVL1 is the primary enzyme responsi ble for the synthesis of C22:0 to C26:0 VLCFA  that are accumulated in ALD patients. (Orfman). Accor dingly, compounds that inhibit ELOVL1 may be  useful in suppressing the synthesis of VLCFA and the refore useful in the treatment of disorders such  as ALD.  Without being bound by theory, certain com pounds described herein, such as Compound 87,  inhibit ELOVL1, which may cause the reduction in VLC FA levels observed herein. 

Pharmaceutically Acceptable Salts 

[181] The compounds of this invention can exist in free f orm for treatment, or where appropriate, as a  pharmaceutically acceptable salt. 

[182] A  "pharmaceutically  acceptable  salt" means  any  non‐toxic  salt  of  a  chemical  entity  described  herein that, upon administration to a patient or to� �a sample, is capable of providing, either directly  or  indirectly,  the chemical entity or an active metabo lite or residue thereof. As used herein, the term  "active metabolite or residue thereof" means that a  metabolite or residue thereof also provides a  reduction in a VLCFA level. 

[183] Pharmaceutically  acceptable  salts  are well  known  in  the  art.  For  example,  S. M.  Berge et  al.,  describe pharmaceutically  acceptable  salts  in  detail  in  J.  Pharmaceutical  Sciences, 1977, 66,  1‐19,  incorporated  herein  by  reference.  Pharmaceutically  acceptable  salts  of  the  compounds  of  this  invention include those derived from suitable inorgani c and organic acids and bases. These salts can  be prepared in situ during the final isolation and  purification of the compounds. Acid addition salts  can be prepared by 1) reacting the purified free co mpound in its free‐base form with a suitable organ ic  or inorganic acid and 2) isolating the salt thus fo rmed.   

[184] Examples of pharmaceutically acceptable, nontoxic acid� �addition salts are salts of an amino group  formed with inorganic acids such as hydrochloric acid , hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid  and perchloric acid or with organic acids such as a cetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid,� �citric  acid, succinic acid or malonic acid or by using oth er methods used in the art such as ion exchange.  Other  pharmaceutically  acceptable  salts  include  adipate,  alginate,  ascorbate,  aspartate,  benzenesulfonate,  benzoate,  bisulfate,  borate,  butyrate,  camphorate,  camphorsulfonate,  citrate,  cyclopentanepropionate,  digluconate,  dodecylsulfate,  ethanesulfonate,  formate,  fumarate,  glucoheptonate,  glycerophosphate,  glycolate,  gluconate,  glycolate,  hemisulfate,  heptanoate,  hexanoate,  hydrochloride,  hydrobromide,  hydroiodide,  2‐hydroxy‐ethanesulfonate,  lactobionate,  lactate,  laurate,  lauryl  sulfate,  malate,  maleate,  malonate,  methanesulfonate,  2‐ naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxala te, palmitate, palmoate, pectinate, persulfate,  3‐phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, prop ionate, salicylate, stearate, succinate, sulfate,  tartrate, thiocyanate, p‐toluenesulfonate, undecanoate,  valerate salts, and the like.   

[185] Base addition salts can be prepared by 1) reacting  the purified free compound in its free acid form  with a  suitable organic or  inorganic base and 2)  isolating  the  salt  thus  formed. Salts derived  from  appropriate bases  include alkali metal  (e.g.,  sodium,  lithium, and potassium),  alkaline earth metal  (e.g., magnesium and calcium), ammonium and N ⁺ (C _1‐4  alkyl) ₄  salts. This invention also envisions the  quaternization of any basic nitrogen‐containing group s of the compounds disclosed herein. Water or  oil‐soluble or dispersible products may be obtained� �by such quaternization.   

[186] Further  pharmaceutically  acceptable  salts  include,  when  appropriate,  nontoxic  ammonium,  quaternary  ammonium,  and  amine  cations  formed  using  counterions  such  as  halide,  hydroxide,  carboxylate,  sulfate,  phosphate,  nitrate,  lower  alkyl  sulfonate  and  aryl  sulfonate. Other  acids  and  bases, while not in themselves pharmaceutically accept able, may be employed in the preparation of  salts useful as intermediates in obtaining the compou nds of the invention and their pharmaceutically  acceptable acid or base addition salts. 

Pharmaceutically Acceptable Derivatives or Prodrugs 

[187] In  addition  to  the  compounds  of  this  invention,  pharmaceutically  acceptable  derivatives  or  prodrugs  of  the  compounds  of  this  invention may  also  be  employed  in  compositions  to  treat  or  prevent the diseases, conditions and disorders. Specif ic examples are described below.     [188] The  compounds  of  this  invention  can  also  exist  as  pharmaceutically  acceptable  derivatives.  A  "pharmaceutically acceptable derivative" is an adduct  or derivative which, upon administration to a  patient  in need,  is capable of providing, directly or  indirectly, a compound as otherwise described  herein,  or  a  metabolite  or  residue  thereof.  Examples  of  pharmaceutically  acceptable  derivatives  include esters and salts of such esters.  

[189] A "pharmaceutically acceptable derivative or prodrug"  means any pharmaceutically acceptable  ester, salt of an ester or other derivative or salt  thereof of a chemical entity described herein that� � upon administration to a patient or sample, is capab le of providing, either directly or indirectly, the  chemical entity or an active metabolite or residue t hereof. Particularly favored derivatives or prodrugs  are those that increase the bioavailability of a che mical entity described herein when such chemical  entity  is administered to a patient  (e.g., by allowing an orally administered compound to  be more  readily absorbed  into the blood) or sample, or which enhance delivery  of  the chemical entity  to a  biological compartment (e.g., the brain or lymphatic  system), tissue, biological fluid or cell relative to   the chemical entity that is not delivered as a deri vative or prodrug. 

[190] Pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds  of this invention include esters, amino  acid esters, phosphate esters, metal salts and sulfon ate esters. 

Pharmaceutical Compositions 

[191] The  present  invention  also  provides  chemical  entities  and  compositions  that  are  useful  for  reduction of VLCFA  levels or  for  treating disorders  related  to  impaired peroxisomal  function  (e.g.,  impaired transport of VLCFA into the peroxisomes or  impaired VLCFA degradation/metabolism within  the peroxisomes) or accumulation of very long‐chain� �fatty acids (VLCFA).   

[192] In some aspects the present invention provides pharma ceutically acceptable compositions that  comprise  any  of  the  chemical  entities  as  described  herein,  and  additionally  comprise  a  pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or excipi ent.   

[193] The pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or  excipient, as used herein, includes any and  all  solvents,  diluents,  or  other  liquid  vehicle,  dispersion or  suspension aids,  surface  active  agents,  isotonic agents, thickening or emulsifying agents, pre servatives, solid binders, lubricants and the like,  as suited to the particular dosage form desired.  R EMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20 ^th   Edition, A.R. Gennaro  (ed.),  Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore, MD  (2000) discloses  various  carriers used in formulating pharmaceutically acceptabl e compositions and known techniques for the  preparation  thereof.    Except  insofar  as  any  conventional  carrier medium  is  incompatible with  the  compounds  of  the  invention,  such  as  by  producing  any undesirable  biological  effect  or  otherwise  interacting in a deleterious manner with any other c omponent(s) of the pharmaceutically acceptable  composition, its use is contemplated to be within th e scope of this invention.   

[194] Some examples of materials which can serve as pharma ceutically acceptable carriers include ion  exchangers, alumina, aluminum stearate,  lecithin,  serum proteins,  such as human serum albumin,  buffer  substances such as phosphates, glycine,  sorbic acid, or potassium sorbate, partial  glyceride  mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, s alts or electrolytes, such as protamine sulfate,  disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phospha te, sodium chloride, zinc salts, colloidal  silica,  magnesium  trisilicate,  polyvinyl  pyrrolidone,  polyacrylates,  waxes,  polyethylene‐ polyoxypropylene‐block polymers, wool fat, sugars suc h as lactose, glucose and sucrose; starches such  as corn starch and potato starch; cellulose and its� �derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose,  ethyl  cellulose  and  cellulose  acetate;  powdered  tragacanth; malt;  gelatin;  talc;  excipients  such  as  cocoa butter and suppository waxes; oils such as pea nut oil, cottonseed oil; safflower oil; sesame oil;  olive oil; corn oil and soybean oil; glycols such a  propylene glycol or polyethylene glycol; esters such   as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering a gents such as magnesium hydroxide and aluminum  hydroxide;  alginic  acid;  pyrogen‐free  water;  isotonic  saline;  Ringer's  solution;  ethyl  alcohol,  and  phosphate buffer solutions, as well as other non‐to xic compatible  lubricants such as sodium lauryl  sulfate,  sodium  stearyl  fumarate,    and magnesium  stearate,  as  well  as  coloring  agents,  releasing  agents, coating agents, sweetening, flavoring and perf uming agents, preservatives and antioxidants  can also be present in the composition, according to  the judgment of the formulator.  

[195] The chemical entities of the invention can be formul ated into pharmaceutical compositions for  administration  to  animals  or  humans.  In  some  embodiments,  these  pharmaceutical  compositions  comprise an amount of a chemical entity described he rein effective to treat or prevent the diseases  or conditions described herein and a pharmaceutically� �acceptable carrier, adjuvant, or excipient.    [196] The  exact  amount  of  compound  required  for  treatment  will  vary  from  subject  to  subject,  depending on the species, age, and general condition� �of the subject, the severity of the disease, the  particular agent, its mode of administration, and the  like. The chemical entities of the invention are  preferably formulated in dosage unit form for ease o f administration and uniformity of dosage. The  expression "dosage unit form" as used herein refers  to a physically discrete unit of agent appropriate  for  the  patient  to  be  treated.  It  will  be  understood,  however,  that  the  total  daily  usage  of  the  compounds and compositions of  the present  invention will be decided by  the attending physician  within  the  scope  of  sound medical  judgment.  The  specific  effective  dose  level  for  any  particular  patient or organism will depend upon a variety of f actors including the disorder being treated and the  severity of  the disorder;  the activity of  the specific compound employed;  the specific composition  employed;  the  age,  body  weight,  general  health,  sex  and  diet  of  the  patient;  the  time  of  administration, route of administration, and rate of  excretion of the specific compound employed;  the duration of the treatment; drugs used in combina tion or coincidental with the specific compound  employed, and like factors well known in the medical  arts.   

[197] In some embodiments, these compositions optionally fur ther comprise one or more additional  therapeutic  agents.  Some  embodiments  provide  a  simultaneous,  separate  or  sequential  use  of  a  combined preparation. 

Uses and Methods of Treatment   

[198] In some aspects, the present invention provides chemi cal entities that reduce a VLCFA level and  compositions comprising such chemical entities, as des cribed above.  In some aspects,  the present  invention  provides methods  and  uses  for  treating  or  preventing  a  disease,  condition,  or  disorder  responsive to reduction in VLCFA level, which employ� �administering a chemical entity of the invention,  such as a compound of Formula I or a pharmaceutical ly acceptable salt thereof, or a pharmaceutical  composition  of  the  invention  comprising  such  chemical  entity.  Such  methods  and  uses  typically  employ administering an effective amount of a chemica l entity or pharmaceutical composition of the  invention to a patient or subject.  In some embodim ents, the reduction in VLCFA level is reversible.  [199] The terms, "disease", "disorder", and "condition" may� �be used interchangeably herein to refer to   any deviation from or  interruption of the normal structure or function of  any body part, organ, or  system  that  is manifested  by  a  characteristic  set  of  symptoms  and  signs.  Diseases,  disorders  and  conditions  of  particular  interest  in  the  context  of  the  present  invention  are  those  responsive  to  reduction of VLCFA level. 

[200] As used herein, the terms "subject" and "patient" ar e used interchangeably.  The terms "subject"  and  "patient"  refer  to  an  animal  (e.g.,  a  bird  such  as  a  chicken,  quail  or  turkey,  or  a  mammal),  particularly a mammal including non‐primates (e.g.,  a cow, pig, horse, sheep, rabbit, guinea pig, rat,  cat, dog, or mouse) and primates (e.g., a monkey, c himpanzee or human), and more particularly a  human.    In some embodiments,  the subject  is a non‐human animal  such as a  farm animal  (e.g., a  horse, cow, pig or sheep), or a pet (e.g., a dog,� �cat, guinea pig or rabbit).  In some embodiments,  the  subject is a human.    [201] As used herein, an "effective amount" refers to an  amount sufficient to elicit the desired biological  response. In the present invention, certain examples  of the desired biological response is to treat or  prevent a disease,  condition or disorder  responsive  to  reduction  in VLCFA  level, or  to enhance or  improve the prophylactic or therapeutic effect(s) of  another therapy used against a disease, condition  or disorder responsive to reduction in VLCFA level.  The precise amount of compound administered to  a subject will depend on the mode of administration,  the type and severity of the disease, condition,  or disorder and on the characteristics of the patien t, such as general health, age, sex, body weight an d  tolerance to drugs. Persons skilled in the art will� �be able to determine appropriate dosages depending  on these and other factors. When co‐administered wi th other agents, an "effective amount" of the  second agent will depend on the type of drug used.� �Suitable dosages are known for approved agents  and can be adjusted by the person skilled in the a rt according to the condition of the patient, the t ype  of  condition(s)  being  treated  and  the  amount  of  a  compound  described  herein  being  used.  For  example, chemical entities described herein can be ad ministered to a subject in a dosage range from  between  approximately  0.01  to  100  mg/kg  body  weight/day  for  therapeutic  or  prophylactic  treatment.  The  chemical  entities  and  compositions,  according  to  the  methods  of  the  present  invention,  may  be  administered  using  any  amount  and  any  route  of  administration  effective  for  eliciting the desired biological response. 

[202] As used herein, the terms "treat," "treatment" and " treating" can refer to both therapeutic and  prophylactic treatments. For example, therapeutic treat ments  include the reduction, amelioration,  slowing or arrest of the progression, severity and/or  duration of one or more conditions, diseases or  disorders and/or of one or more symptoms (specificall y, one or more discernible symptoms) thereof,  resulting from the administration of one or more the rapies (e.g., one or more therapeutic agents such  as a  chemical entity or  composition of  the  invention).  In  some embodiments,  treatment  refers  to  reduction or amelioration of  the progression, severity and/or duration of one or  more conditions,  diseases  or  disorders,  resulting  from  the  administration  of  one  or  more  therapies.  In  some  embodiments, treatment refers to reduction or ameliora tion of the severity and/or duration of one  or more conditions, diseases or disorders, resulting  from the administration of one or more therapies.  In  some embodiments,  treatment  refers  to  reduction or amelioration of  the progression,  severity  and/or duration of one or more symptoms (specifically , one or more discernible symptoms) of one or  more conditions, diseases or disorders, resulting from  the administration of one or more therapies.  In some embodiments, treatment refers to reduction or  amelioration of the severity and/or duration  of one or more symptoms (specifically, one or more  discernible symptoms) of one or more conditions,  diseases  or  disorders,  resulting  from  the  administration  of  one  or  more  therapies.  Prophylactic  treatments include prevention or delay of the onset  of one or more conditions, diseases or disorders  and/or of one or more symptoms (specifically, one or  more discernible symptoms) thereof, resulting  from the administration of one or more therapies  (e.g., one or more therapeutic agents such as a  chemical  entity  or  composition  of  the  invention).  In  some  embodiments,  treatment  refers  to  prevention or delay of the onset of one or more co nditions, diseases or disorders resulting from the  administration of one or more therapies. In some emb odiments, treatment refers to prevention or  delay of the onset of one or more symptoms (specifi cally, one or more discernible symptoms) of one  or more conditions, diseases or disorders resulting f rom the administration of one or more therapies.

[203] In  some  embodiments,  the  invention  provides  co‐administering  to  a  patient  an  additional  therapeutic agent, wherein said additional therapeutic� �agent is appropriate for the disease, condition  or  disorder  being  treated;  and  said  additional  therapeutic  agent  is  administered  together  with  a  chemical entity of the invention as a single dosage� �form, or separately from said compound as part of  a multiple dosage form. 

[204] As used herein, the terms "in combination" or "co‐ administration" can be used interchangeably  to  refer  to  the use of more  than one  therapy  (e.g.,  one or more prophylactic  and/or  therapeutic  agents). The use of the terms does not restrict the  order in which therapies (e.g., prophylactic and/or� � therapeutic agents) are administered to a patient, no r does it require administration in any specific  proximity in time, so long as in the judgment of a  suitable physician the patient is understood to be� � receiving the one or more therapies at the same tim e. For example, receiving therapy A on days 1‐5  of a 28‐day schedule and therapy B on days 1, 8� �and 15 of a 21‐day schedule would be considered  "in  combination" or a "co‐administration". 

[205] Co‐administration  also  encompasses  administration  of  the  first  and  second  amounts  of  the  compounds  of  the  co‐administration  in  an  essentially  simultaneous  manner,  such  as  in  a  single  pharmaceutical composition, for example, capsule or ta blet having a fixed ratio of first and second  amounts, or in multiple, separate capsules or tablets  for each. In addition, such co‐administration also   encompasses use of each compound in a sequential man ner in either order.  

[206] Therapies which may be used in combination with the� �chemical entities of the present invention  include Lorenzo’s Oil (4:1 glycerol trioleate and g lyceryl trierucate), allogenic hematopoetic stem cell  transplant, autologous hematopoetic stem cell  transplant, corticosteroid replacement therapy and  CNS gene replacement therapy. 

  Modes of Administration and Dosage Forms 

[207] The pharmaceutically acceptable compositions of this i nvention can be administered to humans  and  other  animals  orally,  rectally,  parenterally,  intracisternally,  intravaginally,  intraperitoneally,  topically (as by powders, ointments, or drops), bucal ly, as an oral or nasal spray or via inhalation, o r  the  like,  depending  on  the  identity  and/or  severity  of  the  disease  being  treated.    In  certain  embodiments, the chemical entities of the invention m ay be administered orally or parenterally at  dosage levels of about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg , about 0.1 mg/kg to about 50 mg/kg, , of subject� � body weight per day, one or more times a day, to  obtain the desired therapeutic effect.  

[208] Liquid  dosage  forms  for  oral  administration  include  pharmaceutically  acceptable  emulsions,  microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elix irs.  In addition to the active compounds, the  liquid dosage forms may contain inert diluents common ly used in the art such as, for example, water  or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers  such as ethyl alcohol,  isopropyl alcohol, ethyl  carbonate,  ethyl  acetate,  benzyl  alcohol,  benzyl  benzoate,  propylene  glycol,  1,3‐butylene  glycol,  dimethylformamide, oils (in particular, cottonseed, gro undnut, corn, germ, olive, castor, and sesame  oils),  derivatized/modified  beta‐cyclodextrin,  glycerol,  tetrahydrofurfuryl  alcohol,  polyethylene  glycols  and  fatty  acid  esters of  sorbitan,  sodium  lauryl  sulfate,  d‐α‐tocopheryl  polyethylene glycol  succinate (TPGS; also called vitamin E‐TPGS or toco phersolan), and mixtures thereof.  Besides inert  diluents, the oral compositions can also  include adjuvants such as wetting agents, emulsifying� �and  suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming  agents. 

[209] Injectable preparations, for example, sterile injectabl e aqueous or oleaginous suspensions may  be formulated according to the known art using suita ble dispersing or wetting agents and suspending  agents.    The  sterile  injectable preparation may also be a  sterile  injectable  solution,  suspension or  emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent  or solvent, for example, as a solution in 1,3‐ butanediol.  Among the acceptable vehicles and solven ts that may be employed are water, Ringer's  solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution .  In addition, sterile, fixed oils are conventional ly  employed as a solvent or suspending medium.  For th is purpose any bland fixed oil can be employed  including synthetic mono‐ or diglycerides.  In addi tion, fatty acids such as oleic acid are used in t he  preparation of injectables.  

[210] The  injectable  formulations  can  be  sterilized,  for  example,  by  filtration  through  a  bacterial‐ retaining filter, or by incorporating sterilizing agen ts in the form of sterile solid compositions which  can be dissolved or dispersed in sterile water or o ther sterile injectable medium prior to use.   [211] In order to prolong the effect of a compound of th e present invention, it is often desirable to slow  the  absorption  of  the  compound  from  subcutaneous  or  intramuscular  injection.    This  may  be  accomplished by the use of a liquid suspension of c rystalline or amorphous material with poor water  solubility.  The rate of absorption of the compound� �then depends upon its rate of dissolution that, in� � turn,  may  depend  upon  crystal  size  and  crystalline  form.    Alternatively,  delayed  absorption  of  a  parenterally  administered  compound  form  is  accomplished  by  dissolving  or  suspending  the  compound in an oil vehicle.  Injectable depot forms� �are made by forming microencapsule matrices of  the  compound  in biodegradable polymers  such as polylactide‐polyglycolide.   Depending upon  the  ratio  of  compound  to  polymer  and  the  nature  of  the  particular  polymer  employed,  the  rate  of  compound  release  can  be  controlled.    Examples  of  other  biodegradable  polymers  include  poly(orthoesters)  and  poly(anhydrides).    Depot  injectable  formulations  are  also  prepared  by  entrapping the compound in liposomes or microemulsions  that are compatible with body tissues.   [212] Compositions  for  rectal  or  vaginal  administration  are  preferably  suppositories  which  can  be  prepared by mixing the compounds of this invention w ith suitable non‐irritating excipients or carriers  such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppo sitory wax which are solid at ambient temperature  but  liquid at body temperature and therefore melt  in the rectum or vaginal cavity and release the  active compound.  

[213] Solid dosage forms for oral administration include ca psules, tablets, pills, powders, and granules.   In such solid dosage forms, the active compound is  mixed with at least one inert, pharmaceutically  acceptable  excipient  or  carrier  such  as  sodium  citrate  or  dicalcium phosphate  and/or  a)  fillers  or  extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose,  mannitol, and silicic acid, b) binders such as, fo r  example,  carboxymethylcellulose, alginates,  gelatin, polyvinylpyrrolidinone,  sucrose, and acacia,  c)  humectants  such  as  glycerol,  d)  disintegrating  agents  (or  disintegrant)  such  as  agar‐agar,  calcium  carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, ce rtain silicates, and sodium carbonate, e) solution  retarding  agents  such  as  paraffin,  f)  absorption  accelerators  such  as  quaternary  ammonium  compounds,  g)  wetting  agents  such  as,  for  example,  cetyl  alcohol  and  glycerol monostearate,  h)  absorbents  such  as  kaolin  and  bentonite  clay,  and  i)  lubricants  such  as  talc,  calcium  stearate,  magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium� �lauryl sulfate, and mixtures thereof.  In the  case of capsules, tablets and pills, the dosage form  may also comprise buffering agents.  

[214] Solid compositions of a similar type may also be em ployed as fillers in soft and hard‐filled gelatin  capsules using such excipients as lactose or milk su gar as well as high molecular weight polyethylene  glycols and the like.  The solid dosage forms of t ablets, dragees, capsules, pills, and granules can be   prepared with  coatings  and  shells  such  as  enteric  coatings  and  other  coatings well  known  in  the  pharmaceutical formulating art.  They may optionally  contain opacifying agents and can also be of a  composition that they release the active ingredient(s)  only, or preferentially, in a certain part of the� � intestinal tract, optionally, in a delayed manner.   Examples of embedding compositions that can be  used  include  polymeric  substances  and waxes.    Solid  compositions  of  a  similar  type may  also  be  employed as fillers in soft and hard‐filled gelatin  capsules using such excipients as lactose or milk  sugar  as well as high molecular weight polyethylene glycols  and the like. 

[215] The active compounds can also be  in microencapsulated  form with one or more excipients as  noted above.  The solid dosage forms of tablets, dr agees, capsules, pills, and granules can be prepared� � with coatings and shells such as enteric coatings, r elease controlling coatings and other coatings well  known in the pharmaceutical formulating art.  In suc h solid dosage forms the active compound may  be admixed with at least one inert diluent such as� �sucrose, lactose or starch.  Such dosage forms may� � also comprise, as is normal practice, additional subs tances other than inert diluents, e.g., tableting  lubricants and other tableting aids such a magnesium� �stearate and microcrystalline cellulose.  In the  case of capsules, tablets and pills, the dosage form s may also comprise buffering agents.  They may  optionally contain opacifying agents and can also be� �of a composition that they release the active  ingredient(s) only, or preferentially,  in a certain part of the intestinal tract, optionall y, in a delayed  manner.  Examples of embedding compositions that can� �be used include polymeric substances and  waxes. 

[216] Dosage forms for topical or transdermal administration  of a compound of this invention include  ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, sol utions, sprays, inhalants or patches.  The active  component is admixed under sterile conditions with a� �pharmaceutically acceptable carrier and any  needed preservatives or buffers  as may be  required.   Ophthalmic  formulation,  eardrops,  and eye  drops are also contemplated as being within the scop e of this invention.   Additionally, the present  invention contemplates the use of transdermal patches,  which have the added advantage of providing  controlled delivery of a compound to the body.   Such dosage forms can be made by dissolving or  dispensing the compound in the proper medium.  Absor ption enhancers can also be used to increase  the  flux  of  the  compound  across  the  skin.    The  rate  can  be  controlled  by  either  providing  a  rate  controlling membrane or by dispersing the compound in  a polymer matrix or gel. 

[217] The compositions of the present invention may be adm inistered orally, parenterally, by inhalation  spray,  topically,  rectally,  nasally,  buccally,  vaginally  or  via  an  implanted  reservoir.    The  term  "parenteral" as used herein includes subcutaneous, int ravenous, intramuscular, intra‐articular, intra‐ synovial,  intrasternal,  intrathecal,  intrahepatic,  intralesional  and  intracranial  injection  or  infusion  techniques.  Preferably, the compositions are administ ered orally, intraperitoneally or intravenously.  [218] Sterile  injectable  forms  of  the  compositions  of  this  invention may  be  aqueous  or  oleaginous  suspension.  These suspensions may be formulated acco rding to techniques known in the art using  suitable dispersing or wetting agents and suspending  agents.  The sterile injectable preparation may  also be a sterile  injectable solution or suspension in a non‐toxic pa renterally‐acceptable diluent or  solvent, for example as a solution in 1,3‐butanedio l.  Among the acceptable vehicles and solvents that� � may be employed are water, Ringer's  solution and  isotonic  sodium chloride solution.    In addition,  sterile, fixed oils are conventionally employed as a� �solvent or suspending medium.  For this purpose,  any bland fixed oil may be employed including synthe tic mono‐ or di‐glycerides.  Fatty acids, such a s  oleic  acid  and  its  glyceride  derivatives  are  useful  in  the  preparation  of  injectables,  as  are  natural  pharmaceutically‐acceptable oils, such as olive oil  or castor oil, especially in their polyoxyethylated  versions.    These  oil  solutions  or  suspensions  may  also  contain  a  long‐chain  alcohol  diluent  or  dispersant, such as carboxymethyl cellulose or similar  dispersing agents which are commonly used in  the formulation of pharmaceutically acceptable dosage  forms including emulsions and suspensions.   Other commonly used surfactants, such as d‐α‐toco pheryl polyethylene glycol succinate (TPGS; also  called  vitamin  E‐TPGS  or  tocophersolan),  Tweens,  Spans  and  other  emulsifying  agents  or  bioavailability  enhancers  which  are  commonly  used  in  the  manufacture  of  pharmaceutically  acceptable solid, liquid, or other dosage forms may  also be used for the purposes of formulation.  [219] The  pharmaceutical  compositions  of  this  invention  may  be  orally  administered  in  any  orally  acceptable dosage form including capsules, tablets, aq ueous suspensions or solutions.  In the case of  tablets for oral use, carriers commonly used include� �lactose and corn starch.  Lubricating agents, such  as magnesium stearate, are also typically added.   For oral administration in a capsule form, useful  diluents include lactose and dried corn starch.  Whe n aqueous suspensions are required for oral use,  the  active  ingredient  is  combined  with  emulsifying  and  suspending  agents.    If  desired,  certain  sweetening, flavouring or colouring agents may also b e added.  

[220] Alternatively, the pharmaceutical compositions of this� �invention may be administered in the form  of suppositories for rectal administration.  These ca n be prepared by mixing the agent with a suitable  non‐irritating  excipient  that  is  solid  at  room  temperature  but  liquid  at  rectal  temperature  and  therefore will melt in the rectum to release the dr ug.  Such materials include cocoa butter, beeswax  and polyethylene glycols.  [221] The pharmaceutical compositions of this invention may� �also be administered topically, especially  when  the  target  of  treatment  includes  areas  or  organs  readily  accessible  by  topical  application,  including diseases of the eye, the skin, or the low er intestinal tract.  Suitable topical formulations a re  readily prepared for each of these areas or organs.� �

[222] Topical  application  for  the  lower  intestinal  tract  can  be  effected  in  a  rectal  suppository  formulation (see above) or in a suitable enema formu lation.  Topically‐transdermal patches may also  be used. 

[223] For  topical  applications,  the  pharmaceutical  compositions  may  be  formulated  in  a  suitable  ointment containing the active component suspended or� �dissolved in one or more carriers.  Carriers  for topical administration of the compounds of this  invention include mineral oil, liquid petrolatum,  white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, po lyoxypropylene compound, emulsifying wax  and water.  Alternatively, the pharmaceutical composit ions can be formulated in a suitable lotion or  cream containing the active components suspended or d issolved  in one or more pharmaceutically  acceptable carriers.  Suitable carriers include minera l oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl  esters wax, cetearyl alcohol, 2‐octyldodecanol, benzy l alcohol and water. 

[224] For  ophthalmic  use,  the  pharmaceutical  compositions  may  be  formulated  as  micronized  suspensions in isotonic, pH adjusted sterile saline,  or, preferably, as solutions in isotonic, pH adjusted   sterile saline, either with or without a preservative  such as benzylalkonium chloride.  Alternatively,  for ophthalmic uses,  the pharmaceutical  compositions may be  formulated  in an ointment  such as  petrolatum. 

[225] The pharmaceutical compositions of this invention may� �also be administered by nasal aerosol or  inhalation.    Such  compositions  are  prepared  according  to  techniques  well‐known  in  the  art  of  pharmaceutical formulation and may be prepared as sol utions in saline, employing benzyl alcohol or  other suitable preservatives, absorption promoters to  enhance bioavailability, fluorocarbons, and/or  other conventional solubilizing or dispersing agents. 

[226] The amount of chemical entity  that may be combined with  the carrier materials  to produce a  single dosage form will vary depending upon the host  treated, the particular mode of administration.   Preferably, the compositions should be formulated so  that a dosage of between 0.01 ‐ 100 mg/kg  body weight/day of the chemical entity can be admini stered to a patient receiving these compositions.  [227] It  should  also be understood  that  a  specific  dosage and  treatment  regimen  for  any particular  patient  will  depend  upon  a  variety  of  factors,  including  the  activity  of  the  specific  compound  employed, the age, body weight, general health, sex,� �diet, time of administration, rate of excretion,  drug  combination,  and  the  judgment  of  the  treating  physician  and  the  severity  of  the  particular  disease  being  treated.    The  amount  of  the  chemical  entity  will  also  depend  upon  the  particular  compound in the composition. 

Administering with another Agent 

[228] Depending upon the particular conditions to be treate d or prevented, additional drugs, which are  normally administered  to  treat or prevent  that  condition, may be administered  together with  the  chemical entities of this invention.   

[229] Those additional agents may be administered separately , as part of a multiple dosage regimen.   Alternatively, those agents may be part of a single� �dosage form, mixed together with the chemical  entity in a single composition. 

Biological Samples 

[230] The chemical entities and compositions of this invent ion are also useful in biological samples. In  some aspects, the invention relates to a reduction i n VLCFA level in a biological sample, which method  comprises contacting said biological sample with a ch emical entity described herein or a composition  comprising said chemical entity. The term "biological� �sample", as used herein, means an in vitro or an  ex vivo sample, including cell cultures or extracts  thereof; biopsied material obtained from a mammal  or  extracts  thereof;  and  blood,  saliva,  urine,  feces,  semen,  tears,  or  other  body  fluids  or  extracts  thereof.  The term "chemical entities described herei n" includes chemical entities of Formula I.   

Synthetic Methods 

[231] In general, the chemical entities of the invention c an be prepared by methods described herein  or by other methods known to those skilled in the  art. Exemplary preparations of the chemical entities  of the invention are described below. 

[232] An  exemplary  synthetic  route  to  compounds  of  Formula  (I)  is  shown  above  in  Scheme  1.  Compounds listed in Table A can be made, for exampl e, via this route. Amine 1.1 and carboxylic acid  1.2 can be coupled using amide bond‐forming methods  known in the art such as Methods A through  R described below for Scheme Amide‐1.  

[233] Exemplary synthetic routes to amine 1.1 are shown ab ove in Scheme 2. For example, (i) pyrazole  2.1 can be coupled to halide R ³ ‐X using methods known in the art such as c opper bromide‐mediated  coupling as described below for Scheme Amine‐2. Alt ernatively,  (ii) nitrile 2.2  can be reacted with  hydrazine 2.3 under conditions known  in the art suitable to  form amine 1.1, e.g.,  those described  below for Scheme Amine‐3. In another alternative sy nthesis (iii) nitro‐substituted pyrazole 2.4 can be� � coupled to halide R ³ ‐X and then reduced using methods known in t he art, e.g., those described below  for Scheme Amine‐4.  

Scheme 3   

[234] An exemplary synthetic route to carboxylic acid 1.2  is shown above in Scheme 3. Nitrile 3.1 can  be  reacted with an appropriate electrophile 3.2  using methods  known  in  the art  suitable  to  form  carboxylic acid 1.2, e.g., those described below for� �Scheme Acid‐1. Scheme 3 illustrates the formation  of cyclopropane carboxylic acid 1.2'; however, suitabl e selection of electrophile 3.2 and appropriate  modification to make other carboxylic acids 1.2 will� �be apparent to persons skilled in the art.  

[235] An  alternative  synthetic  route  to  compounds  of  Formula  (I)  is  shown  above  in  Scheme  4.  Compounds listed in Tables B and C can be made, fo r example, via routes (4a) and (4b), respectively.  Pyrazole 4.3 can be coupled to halide R ³ ‐X using methods known in the art such as c opper‐mediated  coupling Methods A through C described below for Sch eme Aryl‐2 when X is Br or I, or nucleophilic  displacement as described below for Scheme S _N Ar‐1 when X is Cl. 

[236] An exemplary synthetic route to pyrazole 4.3 is show n above in Scheme 5. Carboxylic acid 5.1 can  be converted to the corresponding acid chloride 5.2  and coupled to 1H‐protected pyrazolamine 5.3  followed by deprotection to pyrazole 4.3 using method s known in the art such as those described  below for Scheme Aryl‐1. Scheme 5 illustrates the  formation of cyclopropane‐ and phenyl‐containing  pyrazole 4.3' starting from carboxylic acid 5.1'; how ever, suitable selection of cyclopropane carboxylic  acid 5.1 and appropriate modification to make other  pyrazoles 4.3 will be apparent to persons skilled  in the art.  

  Enumerated Embodiments 

[237] In some embodiments, provided are: 

1.  a. A chemical entity, which is a free compound of  formula (I) or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, wherein Formula (I) has the structure,� � (I), wherein: 

each of R ^1a  and R ^1b  independently is H, ‐C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heterocycl e does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the  1 ring heteroatom is not bonded to the carbon to w hich R ^1a  and R ^1b  are attached; 

wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _3‐6  cycloalkyl or 3‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

R ²  is phenyl or 5‐ or 6‐membered monocyclic  heteroaryl having 1‐3 ring heteroatoms independently� � selected from O, N and S,  

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^{J2a 2a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN,  wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

R ³  is phenyl, or 5‐ or 6‐membered monocyclic� �heteroaryl having 1‐4 ring heteroatoms independently   selected from O, N and S, 

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, C _1‐4  alkyl and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐; 

wherein 0 to 6 hydrogen atoms of said compound o f Formula (I) are optionally replaced with deuterium;   provided that the compound of Formula (I) is not 

    b. A chemical entity, which is a free compound of  formula (I) or a pharmaceutically acceptable  salt thereof, wherein Formula (I) has the structure,� � (I), wherein: 

each of R ^1a  and R ^1b  independently is H, ‐C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^{J1a 1a}

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heterocycl e does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the  1 ring heteroatom is not bonded to the carbon to w hich R ^1a  and R ^1b  are attached; 

wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _3‐6  cycloalkyl or 3‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

R ²  is phenyl or 5‐ or 6‐membered monocyclic  heteroaryl having 1‐3 ring heteroatoms independently� � selected from O, N and S,  

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  wherein optionally methylenedioxy constitutes a substit uent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

R ³  is phenyl, or 5‐ or 6‐membered monocyclic� �heteroaryl having 1‐4 ring heteroatoms independently   selected from O, N and S, 

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, C _1‐4  alkyl and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐; 

wherein 0 to 6 hydrogen atoms of said compound o f Formula (I) are optionally replaced with deuterium;   provided that the compound of Formula (I) is not 

2. The chemical entity of embodiment 1, wherein e ach of R ^1a  and R ^1b  independently is H, ‐C _1‐4  alkyl, C _1‐4   haloalkyl,  ‐(C(R ^{J1a J1a J1}

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ₂ )) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐membered monocycli c heterocycle containing 1 ring  heteroatom selected from O, N, and S,  

wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heteroc ycle does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the  1 ring heteroatom is not bonded to the carbon to w hich R ^1a  and R ^1b  are attached; 

wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^{J1a a}

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _4‐6  cycloalkyl or 4‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S. 

3.  The chemical entity of embodiment 1 or 2, w hich is a free compound of Formula (I). 

4.    The chemical entity of embodiment 1 or 2 , which is a pharmaceutically acceptable salt of a  compound of Formula (I). 

5.    Th  chemical entity of any one of embodiments 1‐4, w hich is a chemical entity of Formula (II): 

wherein: 

A is a C _3‐6  cycloalkyl or a 4‐ to 6‐membered monocycli c heterocycle containing 1 ring heteroatom  selected from O, N and S; wherein the 1 ring heter oatom is not bonded to the carbon to which A is  attached;  each instance of R ⁵  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , and   –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2  or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are attached, form a C _3‐6  cycloalkyl or 3‐  to 6‐membered monocyclic heterocycle containing 1‐2  heteroatoms selected from O, N, and S;   n5 is 0, 1 or 2. 

6.    The chemical entity of embodiment 5, wherein A is c yclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl.   

7. The chemical entity of any one of embodiments 1‐4,  which is a chemical entity of Formula (III): 

wherein: 

each of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,    C _3‐6  cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered heterocycle containing 1 ring heteroatom sele cted from O, N, and S, 

wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heteroc ycle does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl. 

8.   The chemical entity of any one of embodiments 1‐ 4, which is a chemical entity of Formula (A): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2, 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and  n7 is 0, 1, 2 or 3; or 

  b. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (A): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2, 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n7 is 0, 1, 2 or 3. 

9.   The chemical entity of any one of embodiments 1‐ 4, which is a chemical entity of Formula (B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C ^3a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3; or 

  b. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,   ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3. 

10.  The chemical entity of embodiment 9, wherein  X ¹  is N, and X ²  and X ³  are carbon atoms.   

11.  The chemical entity of embodiment 9, wherein  X ²  is N, and X ¹  and X ³  are carbon atoms.    

12.  The chemical entity of embodiment 9, wherein  X ³  is N, and X ¹  and X ²  are carbon atoms.   

13.  The chemical entity of embodiment 9, wherein: 

ne of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms su ch that 

(a) when X ¹  is N, then  is  ; 

b) when X ²  is N, then  nd 

one instance of R ^8*  is ‐F, and each of the other instances of� �R ^8*  independently is ‐H, ‐F  or R ⁸ ;  each instance of R ⁸  independently is selected from ‐Cl, ‐Br, � ��I, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐NH ₂ , ‐NHR ^J3 , ‐N(R ^J3 ) ₂ , ‐C(O)R ^J3 , and ‐CN,  

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

n8* is equal to the number of instances of R ^8*  that are not ‐H; 

n8 is 0, 1 or 2 such that n8 + n8* ≤ 3, 

14   a. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3; or 

 The chemical entity of any one of embodiments 1‐ 4, which is a chemical entity of Formula (C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms;  each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a J3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3. 

1   a. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN,  or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of any one of embodiments 1‐ 4, which is a chemical entity of Formula (1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a R ^{J1a J1}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C( ₂ )) _0‐2 ‐SR , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN,  or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

16.  a. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (3): 

wherein: 

D is 5‐ or 6‐membered monocyclic heteroaryl ha ving 1‐3 ring heteroatoms independently selected fro m  O, N and S; 

each instance of R ¹²  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  carbocycle and said 5‐ to 7‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with halo; and 

n12 is 0, 1, 2 or 3; or 

  b. The chemical entity of any one of embodiments 1� ��4, which is a chemical entity of Formula (3):  wherein:  D is 5‐ or 6‐membered monocyclic heteroaryl havin g 1‐3 ring heteroatoms independently selected from  O, N and S; 

each instance of R ¹²  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2}

2)) _0‐2 ‐OR , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  carbocycle and said 5‐ to 7‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with halo; and 

n12 is 0, 1, 2 or 3. 

1   a. The chemical entity of embodiment 5 or 6, which� �is a chemical entity of Formula (II.A): 

(II.A), wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a 3}

2)) _0‐2 ‐OR ^J , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n7 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 5 or 6, which i s a chemical entity of Formula (II.A): 

(II.A), wherein: 

  each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n7 is 0, 1, 2 or 3. 

1   a. The chemical entity of embodiment 5 or 6, which� �is a chemical entity of Formula (II.B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 5 or 6, which i s a chemical entity of Formula (II.B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3. 

1 a. The chemical entity of embodiment 5 or 6, which� �is a chemical entity of Formula (II.C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 5 or 6, which i s a chemical entity of Formula (II.C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3.   

2 a. The chemical entity of embodiment 5 or 6, which� �is a chemical entity of Formula (II.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , or ‐CN, , 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 5 or 6, which i s a chemical entity of Formula (II.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , or ‐CN, , 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3. 

21.  a. The chemical entity of embodiment 7, which is a� �chemical entity of Formula (III.A): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 7, which is a c hemical entity of Formula (III.A): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J3a 3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3. 

22.  a. The chemical entit  of embodiment 7, which is a chemical entity of Fo rmula (III.B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms;  each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a 3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 7, which is a c hemical entity of Formula (III.B): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a 3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n8 is 0, 1, 2 or 3. 

2   a. The chemical entity of embodiment 7, which is a� �chemical entity of Formula (III.C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a 3}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN,  wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 7, which is a c hemical entity of Formula (III.C): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl; and 

n9 is 0, 1, 2 or 3. 

24   a. The chemical entity of embodiment 7, which is a� �chemical entity of Formula (III.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a 2a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN,   or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,   wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 7, which is a c hemical entity of Formula (III.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R , and ‐ CN,   or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

2   a. The chemical entity of embodiment 8, which is a� �chemical entity of Formula (A.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a 2a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,   wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 8, which is a c hemical entity of Formula (A.1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J1}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

26.  a. The chemical entity of any one of embodiments 9� ��12, which is a chemical entity of Formula  (B 1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a 2}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J , ‐(C(R ^{J2a 2}

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J , ^{2 J2}

 ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J

2, ‐C(O)R , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

  b. The chemical entity of any one of embodiments 9� ��12, which is a chemical entity of Formula  (B 1): 

wherein: 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J1a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

2   a. The chemical entity of embodiment 14 or 15, whic h is a chemical entity of Formula (C.1): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or  

   The chemical entity of embodiment 14 or 15, which� �is a chemical entity of Formula (C.1): 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN,  wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J1a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

2   a. The chemical entity of embodiment 17 or 20, whic h is a chemical entity of Formula (II.A.1): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and –CN; 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl;  

n7 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and  ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl; 

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl;   wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or  

   The chemical entity of embodiment 17 or 20, which� �is a chemical entity of Formula (II.A.1): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl;  

n7 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a 1a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and  ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

29.  a. The chemical entity of embodiment 18 or 20, whic h is a chemical entity of Formula (II.B.1): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C ^J3a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl;  

n8 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3; or  

   The chemical entity of embodiment 18 or 20, which� �is a chemical entity of Formula (II.B.1): 

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms;  each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J3a J3a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl;  

n8 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3. 

3   a. The chemical entity of embodiment 19 or 20, whic h is a chemical entity of Formula (II.C.1): 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN,  wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 19 or 20, which� �is a chemical entity of Formula (II.C.1): 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a 1 J1a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ₂ )) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

 n10 is 0, 1, 2 or 3. 

31.  a. The chemical entity of embodiment 21 or 24, whic h is a chemical entity of Formula (III.A.1): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a J2}

2)) _0‐2 ‐OR , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 21 or 24, which� �is a chemical entity of Formula (III.A.1): 

wherein: 

each instance of R ⁷  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a J3}

2)) _0‐2 ‐OR , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2 

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n7 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

32   The chemical entity of embodiment 31, which is a ch emical entity of Formula (III.A.1a): 

3   The chemical entity of embodiment 31, which is a  chemical entity of Formula (III.A.1b): 

34.  a. The chemical entity of embodiment 21, which is a  chemical entity of Formula (III.A.3): 

wherein:  D is 5‐ or 6‐membered monocyclic heteroaryl havin g 1‐3 ring heteroatoms independently selected from  O, N and S; 

each instance of R ¹²  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  carbocycle and said 5‐ to 7‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with halo; and 

n12 is 0, 1, 2 or 3; or 

  b. The chemical entity of embodiment 21, which is a  chemical entity of Formula (III.A.3): 

wherein: 

D is 5‐ or 6‐membered monocyclic heteroaryl ha ving 1‐3 ring heteroatoms independently selected fro m  O, N and S; 

each instance of R ¹²  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  carbocycle and said 5‐ to 7‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with halo; and 

n12 is 0, 1, 2 or 3. 

35.  a. The chemical entity of embodiment 22 or 24, whic h is a chemical entity of Formula (III.B.1):  

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms; 

each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n8 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or 

   The chemical entity of embodiment 22 or 24, which� �is a chemical entity of Formula (III.B.1):  

wherein: 

one of X ¹ , X ²  and X ³  is N, and the other two are carbon atoms;  each instance of R ⁸  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n8 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

3   a. The chemical entity of embodiment 23 or 24, whic h is a chemical entity of Formula (III.C.1): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C ^a

1 _‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^{J3a J3}

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3;  each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3; or  

   The chemical entity of embodiment 23 or 24, which� �is a chemical entity of Formula (III.C.1): 

wherein: 

B is 5‐membered monocyclic heteroaryl having 1‐ 4 ring heteroatoms independently selected from O, N  and S, or 6‐membered monocyclic heteroaryl having 2  or 3 ring nitrogen atoms; 

each instance of R ⁹  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐  (C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  

‐C(O)R ^J3 , and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

n9 is 0, 1, 2 or 3; 

each instance of R ¹⁰  independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐ (C(R ^{J2a a}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 , and ‐ CN, or two adjacent R ¹⁰  forms methylenedioxy, wherein the methylene uni t of the methylenedioxy is  unsubstituted or substituted with halo; 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,   wherein each of said C _5‐7  cycloalkyl and 5‐ to 7‐membered monocyclic� �heterocycle is unsubstituted or  substituted with halo; and 

n10 is 0, 1, 2 or 3. 

37.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein X ¹  is N, and X ²   and X ³  are CH.  

38.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein X ²  is N, and X ¹   and X ³  are CH.  

39.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein X ³  is N, and X ¹   and X ²  are CH.  

40.  The chemical entity of any one of embodiments 5, 17 ‐20 and 28‐30, wherein A is cyclopropane,  cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, azetidine, oxeta ne, pyrrolidine, tetrahydrofuran, 

tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran or t etrahydrothiopyran,  wherein the heteroatom of  the foregoing applicable rings are not bonded to the  carbon to which A is attached, and wherein each o f  the foregoing rings is unsubstituted or substituted w ith 1‐2 instances of R ⁵ , wherein each instance of R ⁵   independently is selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐

(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   and –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2,   or two geminal R ⁵ , together  with the carbon atom to which they are attached, fo rm a C _4‐6  cycloalkyl or 4‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected from� �O, N, and S. 

41.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane,  cyclohexane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperi dine or tetrahydropyran. 

42.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane,  cyclohexane, pyrrolidine, oxetane or tetrahydropyran. � �

43.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  pyrrolidine, oxetane or tetrahydropyran.  44.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane,  cyclohexane, oxetane or tetrahydropyran. 

45.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  oxetane, tetrahydrofuran,  or 

tetrahydropyran. 

46.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane  or cyclohexane. 

47.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane or cyclobutane.  

48.  The chemical entity of embodiment 40, wherein A is  cyclopropane.  49.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  48, wherein each instance of R ⁵   independently is C _1‐4  alkyl or halo, or two geminal R ⁵ , together with the carbon atom to which they� �are  attached, form a C _4‐6  carbocycle.  

50.  The chemical entity of embodiment 49, wherein two ge minal R ⁵ , together with the carbon atom  to which they are attached, form cyclobutane or cycl opentane.  

51.  The chemical entity of embodiment 49, wherein each i nstance of R ⁵  independently is C _1‐4  alkyl.   52.  The chemical entity of embodiment 51, wherein each i nstance of R ⁵  is Me.  

53.  The chemical entity of embodiment 49, wherein each i nstance of R ⁵  independently is halo.   54.  The chemical entity of embodiment 53, wherein each i nstance of R ⁵  independently is ‐F or ‐Cl.   55.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 0, 1 or 2.  

56.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 0.  

57.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 1.  

58.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 2.  

59.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal  di‐(C _1‐4  alkyl) or geminal di‐halo.  

60.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal  dimethyl.  

61.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal  difluoro or geminal dichloro.  

62.  The chemical entity of embodiment 61, wherein n5 is� �2 and (R ⁵ ) _n5  is geminal difluoro. 

63.  The chemical entity of any one of embodiments 40 to  54, wherein n5 is 2 and two geminal R ⁵ ,  together with the carbon atom to which they are att ached, form cyclobutane or cyclopentane. 

64.  The chemical entity of any one of embodiments 1, 2,  17 to 20, 28 to 30 and 40 to 46, wherein A  is cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane; n5 is 2 ; and (R ⁵ ) _n5  is geminal dimethyl, geminal difluoro or  geminal dichloro. 

65.  The chemical entity of any one of embodiments 1, 2,  17 to 20, 28 to 30 and 40 to 46, wherein A  is cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane; n5 is 2 ; and (R ⁵ ) _n5  is geminal difluoro or geminal dichloro.   66.  The chemical entity of any one of embodiments 1, 2,  17 to 20, 28 to 30 and 40 to 46, wherein A  is cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane, and n5  is 0.  

67.  The chemical entity of any one of embodiments 1, 2,  17 to 20, 28 to 30 and 40 to 46, wherein A  is cyclopropane or cyclobutane, and n5 is 0.  68.  The chemical entity of any one of embodiments 1, 2,  17 to 20, 28 to 30 and 40 to 46, wherein A  is cyclopropane and n5 is 0. 

69.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35 and 36, wherein each  instance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, Pr, Bu,  iPr, iBu, ‐OH, ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, N H ₂ , ‐NHMe,  ‐NHEt, ‐NHiPr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂  or ‐CN.  

70.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35 and 36, wherein each  instance of R ¹⁰  independently is Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu,  

‐F, ‐Cl, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐O‐ ⁱ Pr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHPr, ‐SO ₂ NH ₂ ,  

‐SO ₂ NHMe, or ‐CN. 

71.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35 and 36, wherein each  instance of R ¹⁰  independently is Me,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu,  

‐F, ‐Cl, ‐CF ₃ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, or ‐OEt,. 

72.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, Et, Pr, Bu, iPr, iBu, ‐OH, ‐OMe, ‐OEt, � �OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐CF ₃  or ‐CN. 

73.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, ‐OMe, ‐OEt, ‐CN or ‐CF ₃ .  

74.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, ‐OMe, ‐OEt or ‐CN. 

75.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, ‐CF ₃  or ‐CN. 

76.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl or  Me.  

77.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl or ‐ CF ₃ .  

78.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F.  79.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, Et, ‐OH, ‐NH ₂  or ‐CF ₃ .  

80.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl, or  Me.  

81.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, Et,  ⁱ Pr, ‐OH, ‐OMe, ‐NH ₂ , ‐CF ₃  or ‐CN.   82.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  independently is ‐F, ‐Cl,  Me, ‐OMe, ‐OEt or ‐CN. 

83.  The chemical entity of embodiment 69, wherein each i nstance of R ¹⁰  is ‐F. 

84.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0, 1, or 2. 

85.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, n10 is 0.   86.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0, 1, or 2, and R ¹⁰  is ‐F or Me.  

87.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0 or 1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐OH, ‐NH ₂  or ‐CF ₃ .  

88.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0 or 1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐CF ₃   or ‐CN.  

89.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, n10 is 1  and R ¹⁰  is ‐F. 

90.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0 or 1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe, ‐OEt or ‐CN.� �

91.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 1 and R ¹⁰  is ‐F. 

92.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 0 or 1, and R ¹⁰  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐CF ₃   or ‐CN.  

93.  The chemical entity of any one of embodiments 15, 2 0, 24 to 33, 35, 36 and 69 to 83, wherein  n10 is 1 and R ¹⁰  is ‐F. 

94.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein R ^6a  is  Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , cyclohexyl, ‐CF ₃ , or OH, and R ^6b  is ‐H.   95.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein each  of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, Me, Et or Pr.  

96.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein each  of R ^6a  and R ^6b  independently is ‐H, Me, Et, Pr, cyclopropyl  or cyclopentyl. 

97.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein R ^6a  is  Me, Et, Pr,  ⁱ Pr, cyclopropyl or cyclopentyl.  

98.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein R ^6a  is  Me, Et, iPr or ‐CF ₃ , and R ^6b  is Me, Et, iPr, cyclopropyl, cyclobutyl or cy clopentyl.   99.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein R ^6a  is  Me, Et, Pr, or ‐CF ₃ , and R ^6b  is Me, Et, Pr, cyclopropyl, cyclobutyl or cyc lopentyl.  

100.  The chemical entity of any one of embodiments 7, 21  to 24, 31 to 36 and 69 to 83, wherein R ^6a  is  Me, Et, cyclopropyl, cyclobutyl, or‐CF ₃ , and R ^6b  is ‐H.  

101.  The chemical entity of any one of embodiments any o ne of embodiments 7, 21 to 24, 31 to 36  and 69 to 83, wherein each of R ^6a  and R ^6b  is ‐H. 

102.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein each of R ^4a  and R ^4b   independently is ‐H, F, Me, Et, Pr, Bu, iPr, or  iBu.  

103.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein R ^4a  is H and R ^4b  is Me.   104.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein R ^4a  is Me and R ^4b  is H.  105.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein R ^4a  is ‐H.  

106.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein R ^4b  is ‐H.  

107.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein each of R ^4a  and R ^4b  is ‐H.  108.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein R ⁷  is ‐F, ‐ Cl, Me, Et, Pr, Bu, iPr, iBu, ‐OH, ‐OMe, ‐OEt , ‐OPr, ‐OiPr, NH ₂ , ‐NHMe, NHEt, NH ⁱ Pr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂  or ‐CN.   109.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein R ⁷  is ‐F, ‐ Cl or ‐CF ₃ .  

110.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein each  instance of R ⁷  independently is Me, Et, Pr, Bu,  ⁱ Pr,  ⁱ Bu, sec‐Bu, ‐F, ‐Cl, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂ , ‐OCF ₃ , ‐OH, ‐OMe, ‐OEt,  ‐OPr, ‐O‐iPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHPr, or ‐CN.  

111.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein each  instance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl, ‐CF ₃  or ‐OH.  

112.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein each  instance of R ⁷  independently is ‐F or ‐Cl. 

113.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein R ⁷  is ‐F.  114.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 0,  1, or 2.  

115.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 0 or  1, and R ⁷  is ‐F, ‐Cl or ‐CF ₃ .  

116.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 0, 1  or 2, and each instance of R ⁷  independently is ‐F, ‐Cl or ‐CF ₃ .  117.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 1 or  2, and each instance of R ⁷  independently is ‐F or ‐Cl. 

118.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 0 or  1, and each instance of R ⁷  independently is ‐F or ‐Cl. 

119.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 1  and R ⁷  is ‐F or ‐Cl.  

120.  The chemical entity of any one of embodiments 8, 17 , 21, 25, 28 and 31 to 34, wherein n7 is 1  and R ⁷  is ‐F.  

121.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein each instance  of R ⁸  independently is halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐OH, ‐OMe or ‐OEt.  

122.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein each instance  of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, Pr, Bu,  iPr, iBu, ‐OH,  

‐OMe, ‐OEt, ‐OPr, ‐OiPr, ‐NH ₂ , ‐NHMe, ‐NHEt, ‐NHiPr, ‐CF ₃ , ‐CHF ₂  and ‐CN.  

123.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein each instance  of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe or ‐OEt. 

124.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein each instance  of R ⁸  independently is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or � ��OH.  

125.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein each instance  of R ⁸  is ‐F. 

126.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0, 1 or 2. � � 127.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0 or 1.   128.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 1.  129.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0.   130.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0 or 1,  and R ⁸  is ‐F, ‐Cl, Me, ‐OMe or ‐OH.  

131.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 1, and R ⁸   is ‐F or ‐Cl. 

132.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0 or 1,  and R ⁸  is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐CF ₃ , ‐OH, ‐OMe or ‐OEt.  

133.  The chemical entity of any one of embodiments 9, 18 , 22, 26, 29 and 35, wherein n8 is 0, 1 or 2,  and each instance of R ⁸  independently is ‐F or ‐Cl. 

134.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein Y is ‐NH‐ or ‐N(Me)‐.   135.  The chemical entity of any one of the preceding emb odiments, wherein Y is ‐NH‐.  136.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is pyrazolyl,  thiazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyri dazinyl.  

137.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is  pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazinyl or pyridazinyl. 

138.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is thienyl,  thiazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl or pyridyl .  

139.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is thiazolyl  or pyrimidinyl. 

140.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein each instance  of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, ‐OH,  ‐NH ₂  or ‐CF ₃   

141.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein each instance  of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, or Me.  

142.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein each instance  of R ⁹  is Me. 

143.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 0, 1 or  2. 

144.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 0.   145.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 0, 1 or  2, and each instance of R ⁹  independently is ‐F, ‐Cl, Me, Et, or ‐C F ₃ .  

146.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 0 or 1,  and R ⁹  is Me or ‐D. 

147.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 1 or 2,  and each instance of R ⁹  independently is ‐F or Me.  

148.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein n9 is 1 and R ⁹   is Me.  

149.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is pyrazolyl,  thiazolyl, pyrazinyl or pyridazinyl; n9 is 0 or 1,  and R ⁹  is Me.  

150.  The chemical entity of any one of embodiments 14, 1 9, 23, 27, 30 and 36, wherein B is  pyrimidinyl or thiazolyl, and n9 is 0. 

151.  The chemical entity of any one of embodiments 16 or  34, wherein D is thienyl, thiazolyl,  pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl or pyridyl.   152.  The chemical entity of embodiment 16 or 34, wherein� �D is pyrimidinyl or pyridyl.  153.  The chemical entity of embodiment 16 or 34, wherein� �n12 is 0 or 1. 

154.  The chemical entity of embodiment 16 or 34, wherein� �n12 is 0 or 1, and R ¹²  is Me.  

155.  The chemical entity of embodiment 16 or 34, wherein� �D is thienyl, thiazolyl, pyrimidinyl,  pyrazolyl, pyrazinyl, or pyridyl; n12 is 0 or 1; an d R ¹²  is Me. 

156.  A chemical entity selected from the list o f free compounds in Table 1 and pharmaceutically  acceptable salts thereof. 

157.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound 

1‐(2‐fluorophenyl)‐N‐[1‐(2‐fluoro‐4‐pyrid yl)pyrazol‐3‐yl]cyclopropanecarboxamide (Compound 87)� �or  which is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 

158.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound 

1‐(2‐fluorophenyl)‐N‐[1‐(2‐fluoro‐4‐pyridyl) pyrazol‐3‐yl]cyclopropanecarboxamide (Compound 87).   

159.   The chemical entity according to embodimen t 1, which is the free compound 

2,2‐difluoro‐N‐(1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐ 1H‐pyrazol‐3‐yl)‐1‐phenylcyclopropane‐1‐carbox amide  (Compound 169) or which is a pharmaceutically accepta ble salt thereof. 

160.  The chemical entity according to embodiment� �159, which is the free compound selected from   or which is a pharmaceutically acceptable salt  thereof. 

161.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound 

1‐phenyl‐N‐[1‐(4‐pyridyl)pyrazol‐3‐yl]cyclo propanecarboxamide (Compound 100) or which is a  pharmaceutically acceptable salt thereof. 

162.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound 

N‐[1‐(5‐fluoro‐3‐pyridyl)pyrazol‐3‐yl]‐1� ��phenyl‐cyclopropanecarboxamide (Compound 201) or whi ch is a  pharmaceutically acceptable salt thereof. 

163.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound   

1‐(2‐fluorophenyl)‐N‐(1‐pyrimidin‐4‐ylpyraz ol‐3‐yl)cyclopropanecarboxamide (Compound 206) or wh ich  is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 

164.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound 

1‐phenyl‐N‐(1‐pyrimidin‐4‐ylpyrazol‐3‐yl) cyclopropanecarboxamide (Compound 207) or which is a  pharmaceutically acceptable salt thereof. 

165.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound    1‐(2,6‐difluorophenyl)‐N‐(1‐phenylpyrazol‐3‐yl )cyclopropanecarboxamide (Compound 267) or which is a� � pharmaceutically acceptable salt thereof. 

166.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound  (2S)‐2‐phenyl‐N‐(1‐phenylpyrazol‐3‐yl)propanam ide (Compound 20) or which is a pharmaceutically  acceptable salt thereof. 

167.  The chemical entity according to embodiment� �1, which is the free compound  1‐(2‐fluorophenyl)‐N‐(1‐thiazol‐2‐ylpyrazol‐ 3‐yl)cyclopropanecarboxamide (Compound 92) or which i s a  pharmaceutically acceptable salt thereof. 

168. The chemical entity according to embodiment 1 , which is the a compound selected from 

169.  A pharmaceutical composition comprising a ch emical entity of any one of embodiments 1‐168 and� � a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or ex cipient. 

170.  a. A method of treating a disease, disorder or cond ition in a subject comprising administering to  the subject an effective amount of a chemical entity , which is a free compound of Formula (I) or a  pharmaceutically accept le salt thereof, wherein Formula (I) has the structu re,  (I), wherein: 

each of R ^1a  and R ^1b  independently is H, ‐C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heterocycl e does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the  1 ring heteroatom is not bonded to the carbon to w hich R ^1a  and R ^1b  are attached; 

wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , and   –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _3‐6  cycloalkyl or 3‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

R ²  is phenyl or 5‐ or 6‐membered monocyclic  heteroaryl having 1‐3 ring heteroatoms independently� � selected from O, N and S,  

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^{J2a J2}

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐SR , ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J2 ,   ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐NR ^J2

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

R ³  is phenyl, or 5‐ or 6‐membered monocyclic� �heteroaryl having 1‐4 ring heteroatoms independently   selected from O, N and S,  wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6‐me mbered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, C _1‐4  alkyl and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐; 

wherein 0 to 6 hydrogen atoms of said compound o f Formula (I) are optionally replaced with deuterium;   or 

  b. A method of treating a disease, disorder or cond ition in a subject comprising administering to  the subject an effective amount of a chemical entity , which is a free compound of Formula (I) or a  pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Formu la (I) has the structure,  (I), wherein: 

each of R ^1a  and R ^1b  independently is H, ‐C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl,  ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐OR ^J1 , ‐ (C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NH ₂ , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NHR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _1‐2 ‐NR ^J1

2,   C _3‐6  cycloalkyl or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N, and S,   wherein the 3‐ to 6‐membered monocyclic heterocycl e does not contain a heteroatom bonded to the  carbon to which R ^1a  and R ^1b  are attached, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

or 

R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� �are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐ membered monocyclic heterocycle containing 1 ring hete roatom selected from O, N and S, wherein the  1 ring heteroatom is not bonded to the carbon to w hich R ^1a  and R ^1b  are attached; 

wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , and   –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _3‐6  cycloalkyl or 3‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S, 

wherein each instance of R ^J1  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J1a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

R ²  is phenyl or 5‐ or 6‐membered monocyclic  heteroaryl having 1‐3 ring heteroatoms independently� � selected from O, N and S,  

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J2a

2)) _0‐2 ‐OR ^J2 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J1

2, ‐C(O)R ^J2 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J2  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl,  

wherein each instance of R ^J2a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, 

wherein optionally methylenedioxy constitutes a subs tituent of said phenyl, wherein the methylene unit  of the methylenedioxy is unsubstituted or substituted� �with halo; and 

R ³  is phenyl, or 5‐ or 6‐membered monocyclic� �heteroaryl having 1‐4 ring heteroatoms independently   selected from O, N and S, 

wherein each of said phenyl and said 5‐ or 6� �membered monocyclic heteroaryl is unsubstituted or  substituted with 1‐3 substituents independently selec ted from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐ OH, ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐OR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐SR ^J3 , ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NH ₂ ,   ‐(C(R ^J3a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J3 ,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NR ^J3

2,  ‐C(O)R ^J3 ,  and ‐CN, 

wherein each instance of R ^J3  is independently C _1‐3  alkyl or C _1‐4  haloalkyl, 

wherein each instance of R ^J3a  is independently H, C _1‐3  alkyl, C _1‐4  haloalkyl; 

each of R ^4a  and R ^4b  independently is ‐H, halo, C _1‐4  alkyl and 

Y is ‐NH‐ or ‐N(C _1‐4  alkyl)‐; 

wherein 0 to 6 hydrogen atoms of said compound o f Formula (I) are optionally replaced with deuterium.    

171. The method of embodiment 170, wherein R ^1a  and R ^1b , together with the carbon atom to which they� � are attached form a C _3‐6 cycloalkyl, or a 3‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1 ring  heteroatom selected from O, N and S, wherein the 1� �ring heteroatom is not bonded to the carbon to  which R ^1a  and R ^1b  are attached;  wherein each of said C _3‐6  cycloalkyl and said 3‐ to 6‐membered monoc yclic heterocycle is unsubstituted  or substituted with 1 or 2 substituents independently  selected from halo, C _1‐4  alkyl, C _1‐4  haloalkyl, ‐ (C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OH, ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐OR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐SR ^J1 , ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NH2,   ‐(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐NHR ^J1 , and   –(C(R ^J1a

2)) _0‐2 ‐ NR ^J1

2,   or wherein two geminal substituents, together wi th the carbon atom to which they are attached,  form a C _4‐6  cycloalkyl or 4‐ to 6‐membered monocyclic  heterocycle containing 1‐2 heteroatoms selected  from O, N, and S. 

172.  A method of treating a disease, disorder o r condition in a subject comprising administering to� �the  subject an effective amount of the chemical entity o f any one of embodiments 1‐168 or the  pharmaceutical composition of embodiment 169. 

173.   The method of any one of embodiments 170 ‐172, wherein the disease, disorder or condition is   associated with one or more mutations of ABCD1 trans porter protein. 

174.  The method of any one of embodiments 170� �172, wherein the disease, disorder or condition is  associated with impaired peroxisomal beta‐oxidation. 

175.  The method of any one of embodiments 170� �172, wherein the disease, disorder or condition  associated with mutations of at least one of Acyl‐ CoA oxidase, D‐Bifunctional protein, or ACBD5.   

176.  The method of any one of embodiments 170� �172, wherein the disease, disorder or condition is  associated with accumulation of very long chain fatty  acid (VLCFA) levels. 

177.  The method of embodiment 176, wherein the  VLCFA are 24 to 26 carbons long. 

178.  The method of embodiment 176, wherein the  VLCFA are incorporation products. 

179.  A method of treating ALD comprising adminis tering to a subject an effective amount of a chemic al  entity of any of embodiments 1‐168 or the pharmace utical composition of embodiment 169. 

180.  The method of embodiment 179, wherein ALD  is the CALD phenotype. 

  181.  The method of embodiment 179, wherein ALD is� �the AMN phenotype. 

182.  A method of reduction of very long chain  fatty acids (VLCFA) levels in a subject comprising  administering to the subject an effective amount of  a chemical entity of any of embodiments 1‐168 or  a  pharmaceutical composition of embodiment 169. 

183.  A method of reduction of very long chain  fatty acids (VLCFA) levels in a biological sample of  a  subject comprising administering to the subject an ef fective amount of a chemical entity of any one of  embodiments 1‐168. 

184.  A method of reduction of a very long chai n fatty acids (VLCFA) level in a cell comprising  administering to the cell an effective amount of a  chemical entity of any one of embodiments 1‐168 or   the pharmaceutical composition of embodiment 169. 

185.  A method of reduction of a very long chai n fatty acids (VLCFA) level in the brain of a subj ect  comprising administering systemically to the subject a n effective amount of a chemical entity that  penetrates the blood‐brain‐barrier to provide reduc tion in the VLCFA level in the brain of the subjec t.    

186. The method of embodiment 185, wherein the VL CFA is VLCFA comprising at least 24 carbons.   

187. The method of embodiment 185, wherein the VL CFA is VLCFA having 26 carbons.  

188. The method of any one of embodiments 185‐1 87, wherein the chemical entity is a chemical entity   of any one of embodiments 1‐168. 

189.  The method of any one of embodiments 185� �188, wherein administering systemically to the  subject comprises administering via oral administration , intravenous injection, or subcutaneous  injection to the subject.  

190.  The method of any one of embodiments 185� �188, wherein administering systemically to the  subject comprises administering via oral administration  to the subject.  

  191.  The method of any one of embodiments 185‐19 0, where in the reduction in a VLCFA level in the� � brain of the subject is at least about 30% when me asured as a reduction in LPC 26:0 following  administration of the chemical entity to the subject.    

192.  The method of embodiment 191, where in the  reduction in LPC 26:0 following administration of  the chemical entity to the subject is measured from� �a sample of cerebrospinal fluid (CSF) from the  subject.   

193.  A method of preparing the chemical entity  of any one of embodiments 1‐168, comprising step ( z):  coupling a compound of formula: 

with a compound of formula:  

under conditions suitable to make the chemical ent ity. 

194. The method of embodiment 193, wherein step ( z) comprises converting the compound of formula:  to a compound of formula: 

under conditions suitable to make the chemical ent ity; and 

coupling the compound of formula: 

with the compound of formula: 

under conditions suitable to make the chemical ent ity. 

195.  The method of embodiment 193 or 194, furth er comprising, prior to step (z), step (y): coupling  a  compound of formula: 

with a compound of formula R ³ ‐X, wherein X is a halide,  

under conditions suitable to make the comp nd of formula: 

for use in step (z). 

196.  The method of embodiment 193 or 194, furth er comprising, prior to step (z), step (y): combinin g a  compound of formula: 

with a compound of formula: 

under conditions suitable to make th  compound of formula: 

197.  The method of embodiment 193 or 194, furth er comprising, prior to step (z), step (y): reducing  a  compound of formula: 

under conditions suitable to make the compound of� �formula:   

198.  The method of embodiment 197, further compr ising, prior to step (y), step (x): coupling a  compound of formula: 

with a compound of formula R ³ ‐X, wherein X is a halide,  

under conditions suitable to make  he compound of formula: 

199.  The method of any of embodiments 193‐198,  wherein in the chemical entity R ^1a  and R ^1b  together  with the carbon atom to which they are attached for m cyclopropyl,  

further comprising, prior to step (z), step (w):  combining a compound of formula:   

with a compound of formula:   

under conditions suitable to make the compound of� �formula:    200.  A method of preparing the chemical entity of� �embodiment 20, comprising step (z): coupling a  compound of formula: 

with a compound of formula R ³ ‐X, wherein X is a halide,  

under conditions suitable to make the chemical ent ity. 

201.  The method of embodiment 200, wherein A is  cyclopropyl and R ²  is phenyl,  

further comprising, prior to step (z), step (y):  deprotecting a compound of formula: 

under conditions suitable t  make the compound of formula: 

202.  The method of embodiment 201, further compr ising, prior to step (y), step (x): coupling a  compound of formula: 

with a compound of formula: 

under conditions suitable to make the compound of� �formula: 

203.  The method of embodiment 202, further compr ising, prior to step (x), step (w): converting a  compound of formula: 

into a compound of formula: 

EXAMPLES 

Example 1.  Chemical synthesis of compounds descri bed herein 

[238] 1‐substituted‐pyrazol‐3‐amine intermediates (“py razole amine intermediates”) (Example 1.1) and  acid intermediates (Example 1.2) were prepared separat ely and subsequently coupled using amide‐ bond formation methods  (Example 1.3).   Other compounds described herein were prepared using   copper‐mediated aryl coupling (Example 1.4), using S nAr (Example 1.5), using a boronic acid coupling  sequence (Example 1.6), or using other methods (Examp le 1.7).   

Example 1.1.  Pyrazole amine intermediates 

[239] Pyrazole  amine  intermediates  were  either  commercially  purchased  (see  Scheme  Amine‐1)  or  prepared as described below (see Schemes Amine‐2, A mine‐3, and Amine‐4). 

[240] SCHEME AMINE‐1 (COMMERCIALLY PURCHASED) 

[241] The following pyrazole amine intermediates were commer cially available (Enamine, Monmouth  Jct., NJ): 

[242] SCHEME AMINE‐2  (COPPER BROMIDE METHODS) 

[243] Scheme  Amine‐2,  shown  above,  provides  a  general  synthetic  route  for  the  preparation  of  1‐ phenyl‐pyrazol‐3‐amines  and 1‐heteroaryl‐pyrazol‐3‐amines.    Pyrazole  amine  intermediates within  this section were synthesized using appropriate choice  of aryl or heteroaryl halide (indicated with X‐ R3 in the scheme, wherein X is the halogen) followi ng the procedures outlined below. 

[ ‐(5‐fluoro‐3‐pyridyl)pyrazol‐3‐amine    

[245] 1H‐pyrazol‐3‐amine (1.0 g, 12.03 mmol), 3‐bromo ‐5‐fluoro‐pyridine (2.3 g, 13.07 mmol), copper  (I)  bromide  (100 mg,  0.70 mmol),  and  cesium  carbonate  (6  g,  18.42 mmol)  were  combined  and  suspended in NMP (10 mL).  The mixture was heated  in a sealed vessel at 120°C for 12 h.  Water (25   mL) and ethyl acetate (25 mL) were added.  The res ultant mixture was filtered through Celite, and the  filter pad was rinsed with ethyl acetate (2 x 25mL) .  The layers within the filtrate were separated, a nd  the aqueous  layer was extracted with ethyl acetate (25mL).   The combined organic fractions were  washed with water (20mL) and brine (20mL), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude  residue was purified by silica gel chromatography (40 g silica column; linear gradient of 0‐60% ethyl  acetate/heptane). The resultant cream‐colored solid w as triturated with hot ethyl acetate/heptane  to give 1‐(5‐fluoro‐3‐pyridyl)pyrazol‐3‐amine� �(298.9 mg, 13% yield) as a colorless crystalline so lid. 1H  NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J  = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H),  7.93 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2. 6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 17 8.06548,  found 179.0 (M+1).  [246] 1‐(6‐chloropyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �   

[247] 1H‐pyrazol‐3‐amine (760 mg, 9.15 mmol), 2‐chlor o‐5‐iodo‐pyridine (2.45 g, 10.23 mmol), copper  (I)  bromide  (240 mg,  1.67 mmol)  and  cesium  carbonate  (4.5  g,  13.81 mmol) were  combined  and  suspended in DMF (7.6 mL).  The resultant reaction  mixture was heated in a sealed vessel at 120°C for   14 h. The reaction mixture was partitioned into 1:1� �ethyl acetate/water.  The layers were separated,  and the aqueous phase was further extracted with eth yl acetate.  The combined organics were dried  (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  Upon solvent re moval, the product crystallized to provide 1‐(6‐ chloropyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  (940 mg, 49% yield) as a black solid  that was used without  further purification. ESI‐MS m/z calc. 194.04, found  195.02 (M+1). 

[248] 1‐(pyrazin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine)    

[249] 1H‐pyrazol‐3‐amine (400 mg, 4.81 mmol),  2‐iod opyrazine (1 g, 4.86 mmol), copper (I) bromide  (136 mg, 0.95 mmol) and cesium carbonate (2 g, 6.14  mmol) were combined and suspended in DMF  (6.0 mL).  The resultant mixture was heated in a s ealed vessel at 120°C for 16 h.  The reaction mix ture  was partitioned into 1:1 ethyl acetate/water and filt ered through a plug of silica gel.  The layers wer e  separated, and the aqueous phase was further extracte d with ethyl acetate (2 x 10 mL).  The combined  organics  were  washed  with  brine  (20  mL)  and  water  (20  mL),  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated.  The crude residue was purified by sil ica gel chromatography (40 g silica gel column;  linear gradient of 10 ‐ 100% ethyl acetate/heptane)  to provide 1‐(pyrazin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐a mine  (263 mg, 33% yield) as a colorless solid.  1H NMR� �(400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.26  (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H),  5.47 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 161.07, found  162.53  (M+1). 

[250] 1‐(2‐chloropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� � 

[251] 1H‐pyrazol‐3‐amine (520 mg, 6.26 mmol), 2‐chlor o‐4‐iodo‐pyridine (1.5 g, 6.27 mmol), copper (I)   bromide (267 mg, 1.86 mmol), cesium carbonate (2.8 g , 8.59 mmol) were combined and suspended  in DMF (6.0 mL) under nitrogen. The resultant reacti on mixture was heated in a sealed vessel at 120  °C for 14 h.  The reaction mixture was partitioned  into 1:1 ethyl acetate/water (300 mL) and filtered� � through a plug of Celite.  The layers were separate d, and the aqueous further extracted with ethyl  acetate.  The combined organics were washed with bri ne, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.   The crude residue was dissolved in ethanol/ethyl acet ate/heptane (1:2:2) and hot‐filtered through a  glass  frit.   The  resultant  solution was stirred under a  stream of nitrogen, and  the desired product  precipitated  as  the  solvent  evaporated.      The  product  was  then  triturated  with  20%  ethyl  acetate/heptane, filtered, and dried under vacuum to  provide 1‐(2‐chloropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3 ‐ amine (766.5 mg, 60% yield). 1H NMR (300 MHz, DMSO� ��d ₆ ) δ 8.60 ‐ 8.15 (m, 2H), 7.80 ‐ 7.54 (m , 2H),  5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H) ppm. ESI� �MS m/z calc. 194.04, found 195.06 (M+1). 

[252 1‐(2‐methylpyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �  

[253] 1H‐pyrazol‐3‐amine (300 mg, 3.61 mmol), 4‐iodo� ��2‐methyl‐pyridine (817 mg, 3.73 mmol), copper  (I) bromide (60 mg, 0.42 mmol), cesium carbonate (1. 3 g, 3.99 mmol) were combined in DMF (4.0 mL)  and heated in a sealed vessel at 120°C for 14 h.� � The reaction mixture was partitioned into 1:1 ethy l  acetate/water and filtered through a plug of silica  gel.  The layers were separated, and the aqueous  further extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL).   The combined organics were washed with brine,  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated.    The  crude  residue  was  purified  by  silica  gel  chromatography (40 g silica gel column; linear gradie nt of 10 ‐ 100% ethyl acetate/heptane) to provide� � 1‐(2‐methylpyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �(420 mg; 63% yield) as a colorless solid.  1H NMR  (400  MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J  = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 � � 7.36  (m, 1H), 5.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H),� �2.45 (s, 3H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 174.09, found� �175.58  (M+1).  

  1‐(2,5‐difluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐am ine 

[254] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (500  mg,  6.02  mmol),  2,5‐difluoro‐4‐iodo‐pyridine  (1.450  g,  6.02  mmol),  copper (I) bromide (300 mg, 2.09 mmol), and cesium  carbonate (3.03 g, 9.30 mmol) were combined  and suspended in DMF (5.1 mL).  The resultant react ion mixture was heated in a sealed vessel at 100°C   for 42 h.   The reaction mixture was partitioned  into 1:1 ethyl acetate/water  (150 mL) and  filtered  through a plug of Celite.  The layers were separate d, and the aqueous further extracted with ethyl  acetate (100 mL).  The combined organics were dried� �(Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude  residue was purified by silica gel chromatography (80  g silica gel column; linear gradient of 10 ‐ 50 %  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  1‐(2,5‐difluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐am ine  (263  mg,  20%  yield).  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.27 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H),  5.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H) ppm. ESI� �MS m/z calc. 196.06, found 197.10 (M+1). 

1‐(pyridin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[255] 1H‐pyrazol‐3‐amine (300 mg, 3.61 mmol), 2‐iodop yridine (750 mg, 3.66 mmol), copper (I) bromide  (60 mg, 0.42 mmol), and cesium carbonate (1.3 g, 3. 99 mmol) were combined and suspended in DMF  (4.0 mL).  The resultant reaction mixture was heated  in a sealed vessel at 120°C for 14 h.  The rea ction  mixture was partitioned  into 1:1 ethyl acetate/water and filtered through a  plug of silica gel.   The  layers  were  separated,  and  the  aqueous  further  extracted  with  ethyl  acetate  (2  x  10  mL).    The  combined organics were washed with brine (20 mL) and  water (20 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and  concentrated.  The crude residue was purified by sil ica gel chromatography (12 g silica gel column;  linear gradient of 10 ‐ 100% ethyl acetate/heptane)   to provide 1‐(pyridin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐ami ne  (276 mg, 45% yield).  1H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J  = 2.6 Hz, 1H),  7.93 ‐ 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H),� �7.14 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2. 6 Hz, 1H), 5.24  (s, 2H) ppm.  ESI‐MS m/z calc. 160.07, found 161. 54 (M+1). 

  ‐(6‐methylpyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   

[256] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol), 5‐iodo� ��2‐methylpyridine (1.32 g, 6.12 mmol), copper (I)  bromide  (300  mg,  2.09  mmol)  and  cesium  carbonate  (3.03  g,  9.30  mmol  were  combined  and  suspended in DMF (5.0 mL).  The resultant reaction  mixture was heated in a sealed vessel at 120°C for   24 h.  The reaction mixture was partitioned into 1: 1 ethyl acetate/water (150 mL) and filtered through  a plug of Celite.  The layers were separated, and  the aqueous further extracted with ethyl acetate (3  x  50  mL).    The  combined  organics  were  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated  to  provide  a  regioisomeric mixture of products.  The residue was  purified twice by reverse phase chromatography:  the first time using an ISCO 150g C18 column and a  linear gradient of 10‐50% acetonitrile/water with  TFA modifier, and the second time using an ISCO 150 g C18Aq column and a linear gradient of 0‐70%  acetonitrile/water with TFA modifier.  The resultant  TFA salt was dissolved in dichloromethane and  washed with  saturated aqueous NaHCO ₃ .    The  layers were  separated,  and  the aqueous  layer was  further extracted with dichloromethane.  The combined� �organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and  concentrated  to  provide  1‐(6‐methylpyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� � (220  mg,  43%  yield)  as  a  colorless glass. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J  = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J  = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4. 90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.59 (s, 3 H) ppm. ESI‐ MS m/z calc. 174.09, found 175.12 (M+1). 

‐(3‐chlorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   

[257] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol)1‐chloro� �3‐iodo‐benzene (800 µL, 6.46 mmol), copper (I)  bromide  (100  mg,  0.70  mmol)  and  cesium  carbonate  (3.0  g,  9.21  mmol)  were  combined  and  suspended in DMF (5.0 mL).  The resultant reaction  mixture was heated in a sealed vessel at 120°C for   14 h.  The reaction mixture was partitioned into 1: 1 ethyl acetate/water.  The layers were separated,  and the aqueous further extracted with ethyl acetate� �(2 x 20 mL).  The combined organics were dried  (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by silica gel chromatography (40  g  column;  linear  gradient  of  0‐30%  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  a  solid  which  was  further  purified by  crystallization  from ethyl acetate/heptane.   Material obtained  from crystallization was  purified once further by reverse phase chromatography� �(ISCO 150 g C18Aq column; linear gradient of  10‐50% acetonitrile/water with TFA modifier).   Pure fractions were washed with saturated sodium  bicarbonate and extracted with ethyl acetate.  The c ombined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ),  filtered, and concentrated to provide 1‐(3‐chloroph enyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine (300 mg, 25% yield). � �1H  NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J  = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz,  1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9� �Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ppm. ESI‐MS  m/z calc.  193.04, found 194.03 (M+1). 

‐(2‐(trifluoromethyl)pyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐ 3‐amine   

[258] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol), 4‐iodo� ��2‐(trifluoromethyl)pyridine (1.84 g, 6.73 mmol),  copper (I) bromide (150 mg, 1.05 mmol), and cesium  carbonate (2.50 g, 7.68 mmol) were combined  and suspended in DMF (5.0 mL).  The resultant react ion mixture was heated in a sealed vessel at 120°C   under  an  atmosphere  of  nitrogen  for  14  h.    The  reaction mixture was  partitioned  into  1:1  ethyl  acetate/water  (100 mL) and filtered through a plug of Celite.   The  layers were separated, and the  aqueous further extracted with ethyl acetate (2 x 50  mL).  The combined organics were washed with  brine (2 x 100 mL), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by silica  gel  chromatography  (40 g  silica gel  column;  linear gradient of 10 ‐ 40% ethyl acetate/heptane)� � to  provide 1‐(2‐(trifluoromethyl)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine (540 mg, 37% yield).  ESI‐MS m/ z calc.  228.06, found 229.09 (M+1). 

‐(3‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[259] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol), 1‐fluor o‐3‐iodo‐benzene (1.5 g, 6.76 mmol), copper (I)� � bromide  (100  mg,  0.70  mmol),  and  cesium  carbonate  (3.0  g,  9.21  mmol)  were  combined  and  suspended in DMF (5.0 mL).  The resultant reaction  mixture was heated in a sealed vessel at 120°C  under  an  atmosphere  of  nitrogen  for  14  h.    The  reaction mixture was  partitioned  into  1:1  ethyl  acetate/water.  The layers were separated, and the a queous further extracted with ethyl acetate (2 x  20 mL).  The combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue  was purified by silica gel chromatography (40 g sili ca gel column; linear gradient of 10 ‐ 100% ethyl   acetate/heptane) to provide 1‐(3‐fluorophenyl)pyrazol ‐3‐amine (721.0 mg, 67% yield).  1H NMR (300  MHz, CDCl ₃ ) δ 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J� �= 7.8, 5.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H),  6.88 (dtd,  J = 8.5, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.6 Hz,� �1H), 3.86 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 177.07022 , found  178.05 (M+1). 

1‐(4‐chlorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[260] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol), 1‐chlor o‐4‐iodo‐benzene (1.5 g, 6.29 mmol), copper (I)� � bromide  (100  mg,  0.70  mmol),  and  cesium  carbonate  (3.0  g,  9.21  mmol)  were  combined  and  suspended in DMF (5.0 mL).  The resultant mixture w as heated in a sealed vessel at 120°C under an  atmosphere of nitrogen for 14 h.  The reaction mixt ure was partitioned into 1:1 ethyl acetate/water.   The layers were separated, and the aqueous further e xtracted with ethyl acetate (2 x 20 mL).  The  combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified  first by silica gel  chromatography  (40g column,  linear gradient of 0‐30% ethyl acetate  in heptane;  material obtained was a mixture of regioisomers), and  second by C18 reverse phase chromatography  (10‐ 50% acetonitrile/Water with TFA modifier).    Pure fractions were washed with saturated sodium  bicarbonate and extracted with ethyl acetate.  The c ombined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ),  filtered, and concentrated to provide 1‐(4‐chloroph enyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine (542 mg, 57% yield). � �1H  NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 ‐ 7.5 8 (m, 2H), 7.52 ‐ 7.27 (m, 2H), 5.75 (d, J  = 2.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc . 193.04, found 194.03 (M+1). 

5‐fluoro‐1‐(5‐fluoro‐6‐methoxypyridin‐3‐yl)� ��1H‐pyrazol‐3‐amine 

[261] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(4‐chlorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  except using 5‐bromo‐3‐fluoro‐2‐methoxypyridine� �as a starting material.   ESI‐MS m/z  calc. 226.07,  found 227.07 (M+1). 

1‐(‐methoxypyrimidin‐5‐yl)pyrazol‐3‐amine   

[262] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(4‐chlorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  except using 5‐bromo‐2‐methoxy‐pyrimidine as a  starting material.   ESI‐MS m/z calc. 191.19, foun d  192.08 (M+1). 

‐(1‐methyl‐1H‐imidazol‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3� ��amine   

[263] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (220  mg,  2.65  mmol),  4‐iodo‐1‐methyl‐imidazole  (555  mg,  2.67  mmol),  copper(I) bromide (38 mg, 0.265 mmol) cesium carbonat e (900 mg, 2.76 mmol) and DMF (1.0 mL)  were combined.  The reaction vessel was sealed and  stirred overnight at 100 °C.  The mixture was  diluted with ethyl acetate and filtered though a lay er of celite, and the filtrate was concentrated.  T he  crude  residue  was  purified  by  silica  gel  chromatography  (linear  gradient  of  0‐10%  methanol/dichloromethane to provide 1‐(1‐methylimidaz ol‐4‐yl)pyrazol‐3‐amine (320 mg, 74% yield).   1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J  = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H),  5.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz,  4H), 2.93 (d, J = 28.7 Hz, 3H) ppm.  ESI‐MS m/z  calc. 163.09,  found 164.19 (M+1). 

‐(1‐methyl‐1H‐1,2,3‐triazol‐4‐yl)‐1H‐pyraz ol‐3‐amine    [264] Prepared  according  to  the  procedure  described  above  for  1‐(1‐methyl‐1H‐imidazol‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine,  except  using  4‐bromo‐1‐methyl‐1H‐1,2,3‐triazole  as  a  starting material.    Product  was obtained in 22% yield.  1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) , 5.84 (d, J  = 2.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H) ppm.  ESI‐MS m/z ca lc. 164.08, found 165.01 (M+1). 

‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐ 3‐amine 

[265] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (200 mg, 2.41 mmol), 4‐bromo‐2‐(difluoromethoxy)py ridine  (539 mg, 2.41  mmol), cesium carbonate (784 mg, 2.41 mmol), copper(I ) bromide (69 mg, 0.48 mmol) and DMF (2.0  mL) were combined under nitrogen.  The vessel was s ealed and heated to 110 °C for 16 h.  The crude� � reaction mixture was  filtered  through  Celite,  washing  filter  pad with methanol.    The  filtrate was  concentrated,  and  the  residue was dissolve  in  dichloromethane  and washed with 1N NaOH.    The  organics were collected and evaporated to provide 1� �(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3� �� amine, which was used without further manipulation. � �1H NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.36 (d, J = 2.8  Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 ‐ 7.48� �(m, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J =  2.7 Hz, 1H), 5.47  (s, 2H) ppm. 

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐3‐fluoropyridin� �2‐amine 

[266] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine  except  using  3‐fluoro‐5‐iodopyridin‐2‐amine  as  a  starting material.    Product  was  obtained in 60% yield.  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J  = 5.8 Hz, 1H),  7.52 ‐ 7.48 (m, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H),� �5.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H) ppm. 

1‐(6‐chloro‐5‐fluoropyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol ‐3‐amine 

[267] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐2‐chloro� �3‐fluoropyridine as a starting material.  Product  was  obtained in 45% yield.  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6)  δ 8.40 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.70 ‐ 7.67 (m,  1H),  6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. 

‐(2‐(difluoromethyl)pyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3 ‐amine 

[268] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 4‐bromo‐2‐(difluor omethyl)pyridine as a starting material.  Product was   obtained in 69% yield.  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6)  δ 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.8� �Hz, 1H),  7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 6.92 (t,� �J = 55.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.4 8 (s, 2H) ppm.   

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridin‐2‐amine 

[269] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine  except  using  4‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridin‐2‐amine  as  a  starting  material.   Product was obtained in 14% yield.  1H NMR (400 MH z, DMSO‐d6) δ 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 ( d, J  = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.95 ( s, 2H), 5.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H) p pm.   

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐N,N‐dimethylpyrid in‐2‐amine 

[270] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐N,N‐dimeth ylpyridin‐2‐amine as a starting material.  Product   was obtained in 63% yield.   

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐3‐fluoro‐N,N‐ dimethylpyridin‐2‐amine 

[271] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐3‐fluoro� �N,N‐dimethylpyridin‐2‐amine as a starting materia l.   Product was obtained in 39% yield.  1H NMR (400 MH z, DMSO‐d6) δ 8.31 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H),  8.05  (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 14.6, 2.3 Hz,  1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2. 97 (s, 6H) ppm.   

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐N,N‐dimethylpyrid in‐2‐amine 

[272] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 4‐bromo‐N,N‐dimeth ylpyridin‐2‐amine as a starting material.  Product   was obtained in 59% yield.  1H NMR (400 MHz, DMSO� ��d ₆ ) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J  = 2.5 Hz,  1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J  = 9.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95 (s , 2H), 3.02 (s,  6H) ppm. 

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐1‐methylpyridin� �2(1H)‐one 

[273] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐1‐methylpy ridin‐2(1H)‐one as a  starting material.    1H NMR  (400 MHz, Benzene‐d ₆ ) δ 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 ‐ 8.1 1 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J� � = 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.57 (s, 3H) ppm.   

1‐(6‐(difluoromethoxy)pyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol� �3‐amine 

  [274] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐2‐(difluor omethoxy)pyridine as a starting material.  1H NMR  (400 MHz, Benzene‐d ₆ ) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 ‐ 7.5 2 (m, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J� � = 3.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s , 1H), 4.06 (s, 2H) ppm. 

‐(2‐chlorothiazol‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[275] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐2‐chloroth iazole as a starting material.   1H NMR (400 MHz,� � Benzene‐d6) δ 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d , J = 5.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5. 32 (s, 2H) ppm.   

‐(3‐methoxypyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �

[276] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 4‐bromo‐3‐methoxyp yridine as a starting material.   1H NMR (400 MHz,   Benzene‐d6) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J =  9.2 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.91 (s,  2H), 2.89 (s, 3H) ppm. 

1‐(2‐methoxythiazol‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  

[277] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine except using 5‐bromo‐2‐methoxyt hiazole as a starting material.   

5‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)‐N‐methylpyridin� ��2‐amine 

[278] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine excpt using 5‐bromo‐N‐methylpyr idin‐2‐amine as a starting material.   ESI‐MS m/z  calc. 189.10, found 190.10 (M+1). 

‐(2,4‐dimethylthiazol‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐ami ne 

[279] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐(difluoromethoxy)pyridin‐4‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine excpt using 5‐bromo‐2,4‐dimethy lthiazole as a starting material.   

‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐3‐amin e   

[280] 1H‐pyrazol‐3‐amine (305 mg, 3.671 mmol, 1.0 eq),  5‐bromo‐1‐methyl‐1,2,4‐triazole (600 mg,  3.704 mmol, 1.01 eq), copper(I) bromide (106 mg, 0.7 39 mmol, 0.2 eq), cesium carbonate (1.26 g,  3.852 mmol, 1.05 eq), and N,N‐dimethylformamide (2.2  mL) were combined.  The reaction vessel  was sealed and stirred overnight at 120 °C.  The  mixture was diluted with dichloromethane and  methanol, and the mixture was filtered though a laye r of Celite.   The filtrate was concentrated.  The   crude residue was purified by silica gel chromatograp hy (linear gradient of 0‐15% 

methanol/dichloromethane) to provide 1‐(2‐methyl‐1, 2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐3‐amine (118 mg, 19%  yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) , 5.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.18  (s, 3H), 3.91 (s, 2H) ppm.  ESI‐MS m/z calc. 164 .08, found 165.23 (M+1). 

1‐[1‐(difluoromethyl)‐3‐methyl‐pyrazol‐4‐yl]py razol‐3‐amine

[281] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 4‐bromo‐1‐(difluoromethyl)� ��3‐methyl‐1H‐pyrazole as a starting material.   Product was obtained in 9% yield. 1H NMR (400 MHz,� �CDCl ₃ ) δ 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ,  7.09 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 2.5 Hz,� �1H), 3.91 ‐ 3.66 (m, 2H), 2.38 (d, J = 0.9 Hz,  3H) ppm.  ESI‐ MS m/z calc. 213.08, found 214.17 (M+1). 

1‐isoxazol‐4‐ylpyrazol‐3‐amine 

[282] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 4‐bromoisoxazole as a starti ng material.  Product was obtained in 2% yield.  1 H  NMR (400 MHz, Methanol‐d ₄ ) δ 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J  = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H),  6.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H) ppm. 

‐(1‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐3‐amin e 

[283] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 3‐bromo‐1‐methyl‐1,2,4‐ triazole as a starting material.  Product was obtain ed  in 13% yield. 1H NMR (400 MHz, Chloroform‐d) δ 7 .96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 5.84  (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 0.6 Hz, 5H) p pm. ESI‐MS m/z calc. 164.08, found 165.23 (M+1).   

1‐isoxazol‐3‐ylpyrazol‐3‐amine 

[284] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 3‐bromoisoxazole as a starti ng material.  Product was obtained in 10% yield.   1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J  = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H),  6.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H) ppm.   

‐(2‐methylpyrazol‐3‐yl)pyrazol‐3‐amine   

[285] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 5‐bromo‐1‐methyl‐pyrazole  as a starting material.   Product was obtained  in  15% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J  = 2.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H),� �3.82 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 163.09, found� �164.19  (M+1). 

‐(1‐methyl‐1H‐imidazol‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3� ��amine   

[286] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 5‐bromo‐1‐methyl‐imidazol e as a starting material.  Product was obtained in� � 16% yield.  1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H),  5.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.57 (s,� �3H) ppm.  ESI‐MS m/z calc. 163.09, found 164.19  (M+1).    1‐(4‐methyl‐4H‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)‐1H‐pyra zol‐3‐amine 

[287] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine, except using 3‐bromo‐4‐methyl‐1,2,4‐ triazole as a starting material.  Product was obtain ed  in 14% yield.  1H NMR (400 MHz, CDCl3 / Methanol� �d4) δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H),  5.97 (d,  J = 2.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.90� �(s, 3H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 164.08, found 165.1 8 (M+1).   

1‐(5‐methyl‐1,3,4‐oxadiazol‐2‐yl)pyrazol‐3‐a mine 

[288] Prepared according to the procedure described above f or 1‐(2‐methyl‐1,2,4‐triazol‐3‐yl)pyrazol‐ 3‐amine,  except  using  2‐bromo‐5‐methyl‐1,3,4‐oxadiazole  as  a  starting  material.    Product  was  obtained in 17% yield.  1H NMR (400 MHz, Chloroform ‐d) δ 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J =� �2.9 Hz,  1H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s, 3H) ppm.  ESI‐MS m/z  calc. 165.07, found 166.17 (M+1). 

‐(3‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   

[289] 1H‐pyrazol‐3‐amine (500 mg, 6.02 mmol), 3‐fluor o‐4‐iodo‐pyridine (1.5 g, 6.73 mmol), copper (I)   bromide  (100  mg,  0.70  mmol),  and  cesium  carbonate  (3.0  g,  9.21  mmol)  were  combined  and  suspended in NMP (7.0 mL).  The resultant mixture w as heated in a sealed vessel at 120°C under an  atmosphere of nitrogen for 18 h.  The reaction mixt ure was partitioned into 1:1 ethyl acetate/water.   The layers were separated, and the aqueous further e xtracted with ethyl acetate (2 x 20 mL).  The  combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified  by reverse phase chromatography (ISCO C18 Aq 150g co lumn; linear gradient of 10‐ 50% acetonitrile  in water with TFA modifier).   Pure  fractions were washed with saturated sodium bicarbonat e and  extracted with dichloromethane.  The combined organic� �extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and  concentrated to provide a yellow solid.  The solid  was further purified by trituration with warm ethyl  acetate/heptane  to  provide  1‐(3‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� � (431  mg;  48%  yield)  as  a  yellow powder.  1H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J  = 5.6 Hz, 1H), 8.07  (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz,� �1H), 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H) ppm.    ESI‐MS m/z  calc. 178.07, found 179.00 (M+1). 

‐(pyridazin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   

[290] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (650  mg,  7.82  mmol),  4‐bromopyridazine  (1.5  g,  9.40  mmol),  copper  (I)  bromide  (100  mg,  0.70  mmol),  and  cesium  carbonate  (5.0  g,  15.35  mmol)  were  combined  and  suspended in NMP (9.0 mL).  The resultant mixture w as heated in a sealed vessel at 120°C under an  atmosphere of nitrogen for 60 h.  The reaction mixt ure was partitioned into 1:1 ethyl acetate/water.   The  layers were  separated, and  the aqueous  further extracted with ethyl acetate.    The  combined  organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by reverse  phase chromatography (ISCO C18 Aq 150g column; linear  gradient of 10‐ 50% acetonitrile in water  with TFA modifier) to provide 1‐(pyridazin‐4‐yl)� ��1H‐pyrazol‐3‐amine (as TFA salt in 93% purity;  1.2 g,  51% yield) as a yellow solid.  ESI‐MS m/z calc.  161.07, found 162.02 (M+1).  

‐(thiazol‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   

[291] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (600  mg,  7.22  mmol),  5‐bromothiazole  (1.30  g,  7.93  mmol),  copper  (I)  bromide  (240  mg,  1.67  mmol),  and  cesium  carbonate  (4.0  g,  12.28  mmol)  were  combined  and  suspended in NMP (6.0 mL).  The resultant mixture w as heated in a sealed vessel at 120°C under an  atmosphere of nitrogen for 60 h.  The reaction mixt ure was partitioned into 1:1 ethyl acetate/brine.   The  layers were  separated, and  the aqueous  further extracted with ethyl acetate.    The  combined  organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by silica gel  chromatography (40g column, linear gradient of 0‐50%  ethyl acetate/heptane) to provide 1‐(thiazol‐ 5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine (55 mg, 4% yield). � �ESI‐MS m/z calc. 166.03, found 166.93 (M+1).   

'‐methyl‐1'H‐[1,3'‐bipyrazol]‐3‐amine 

[292] To a solution of 3‐iodo‐1‐methyl‐1H‐pyrazole  (4.0 g, 19.23 mmol) in NMP (60 mL) was added 1H‐ pyrazol‐3‐amine (1.6 g, 19.23 mmol), copper (I) b romide (3.0 g, 21 mmol) and cesium carbonate   (15.6  g, 48.07 mmol).  The resultant mixture was heated i n a sealed vessel at 120°C under an atmosphere  of nitrogen for 8 h.   The reaction mixture was partitioned into 1:1 ethyl  acetate/brine.   The layers  were separated, and the aqueous further extracted wit h ethyl acetate.  The combined organics were  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered, and concentrated to provide 1'‐methyl‐1'H ‐[1,3'‐bipyrazol]‐3‐amine  (2.0 g,  64% yield) as a brown oil which was used without f urther purification. 

‐(3‐amino‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridin‐2‐ol   

[293] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (250 mg,  3.01 mmol),  4‐iodopyridin‐2‐ol  (700 mg,  3.17 mmol),  copper  (I)  bromide (50 mg, 0.35 mmol), and cesium carbonate (1. 7 g, 5.22 mmol) were combined in NMP (2.5  mL).  The reaction mixture was heated to 55 °C fo r 16 h.  The reaction mixture was partitioned into� � 1:1 ethyl acetate/brine, and the resultant biphasic m ixture was filtered through Celite.   The  layers  were separated, and the aqueous further extracted wit h 10% methanol/ethyl acetate.  The combined  organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by reverse  phase chromatography (ISCO C18 Aq 150g column; linear  gradient of 0‐ 30% acetonitrile in water with  TFA modifier) to provide 4‐(3‐amino‐1H‐pyrazol� �1‐yl)pyridin‐2‐ol (TFA salt; 35.2 mg, 4% yield) .  ESI‐MS  m/z calc. 176.07, found 176.97 (M+1). 

‐(2‐methylpyrimidin‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine   [294] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (440  mg,  5.30  mmol),  5‐bromo‐2‐methyl‐pyrimidine  (1.0  g,  5.78  mmol),  copper (I) bromide (80 mg, 0.56 mmol), and cesium c arbonate (2.4 g, 7.37 mmol) were combined and  suspended in NMP (6.0 mL).  The resultant mixture w as heated in a sealed vessel under nitrogen at  120 °C for 16 h.  The reaction mixture was partit ioned into 1:1 ethyl acetate/water.  The layers were   separated, and the aqueous further extracted with eth yl acetate (2 x 25 mL).  The combined organics  were  washed  with  brine  (20  mL),  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated  to  yield  an  orange  crystalline solid of 90% purity.  The solid was tri turated with ethyl acetate/heptane to provide 1‐(2� � methylpyrimidin‐5‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  (303.9 mg, 31% yield).   1H NMR  (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ  8.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz,  1H), 5.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.60  (d, J = 1.8 Hz,  3H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 175.09, found 176.07 (M+ 1). 

‐(2‐methylpyrimidin‐5‐yl‐4,6‐d ₂ )‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[295] 1H‐pyrazol‐3‐amine (300 mg, 3.61 mmol), 5‐bromo ‐4,6‐dideuterio‐2‐methyl‐pyrimidine (690 mg,  3.94 mmol), copper (I) bromide (100 mg, 0.70 mmol)  and cesium carbonate (1.7 g, 5.22 mmol) were  combined and suspended in NMP (5.0 mL).  The result ant reaction mixture was heated in a sealed  vessel  under  nitrogen  at  120  °C  for  16  h.    The  reaction  mixture  was  partitioned  into  1:1  ethyl  acetate/water.  The layers were separated, and the a queous further extracted with ethyl acetate (2 x  25  mL).    The  combined  organics  were  washed  with  brine  (20  mL),  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated to furnish a crude product which was tr iturated with ethyl acetate/heptane to provide  1‐(2‐methylpyrimidin‐5‐yl‐4,6‐d ₂ )‐1H‐pyrazol‐3‐amine  (170.8 mg, 30% yield) as a brick‐red powder.   ESI‐MS m/z calc. 177.10, found 178.10 (M+1).  

‐(3,5‐difluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[296] 1H‐pyrazol‐3‐amine  (500  mg,  6.02  mmol),  1‐bromo‐3,5‐difluoro‐benzene  (1.4  g,  7.3  mmol),  copper (I) bromide (215 mg, 0.96 mmol) , and cesium  carbonate (3.5 g, 11.00 mmol) were combined  and suspended in NMP (5.0 mL).  The resultant react ion mixture was heated in a sealed vessel under  nitrogen at 110 °C for 5 h.  The reaction mixture  was partitioned into ethyl acetate and water.  The   layers  were  separated,  and  the  aqueous  further  extracted  with  ethyl  acetate  (2  x  25  mL).    The  combined organics were washed with brine (20 mL), dr ied (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The  crude  product  was  purified  by  silica  gel  chromatography  (linear  gradient  of  10‐20%  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  1‐(3,5‐difluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  (374.3  mg,  37%  yield)  1H  NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J� �= 9.2, 1.8 Hz, 2H), 6.98 ‐ 6.88 (m, 1H),  5.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H) ppm. ESI� �MS m/z calc. 195.06, found 196.50 (M+1). 

1‐(5‐chloro‐3‐pyridyl)pyrazol‐3‐amine 

[297] 1H‐pyrazol‐3‐amine (1.7 g, 20.5 mmol, 1.0 eq),  3‐bromo‐5‐chloropyridine (5.9 g, 30.8 mmol, 1.5  eq), cuprous oxide (300 mg, 2.1 mmol, 0.1 eq), pota ssium hydroxide (2.3 g, 41.0 mmol, 2.0 eq), and  anhydrous DMSO (80 mL) were combined and heated at  120 °C  for 12 h under an atmosphere of  argon. The mixture was poured into 200 mL of water� �and extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL).  The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated. The residue was  purified by silica gel  chromatography (isocratic 1:1 ethyl acetate/heptane) to  provide an impure product.   The material  was further purified by reverse phase HPLC (acetonitr ile/water with NH ₄ HCO ₃  modifier) to provide 1‐ (5‐chloro‐3‐pyridyl)pyrazol‐3‐amine (1.0 g, 25. 1 %). 

SCHEME AMINE‐3 (HYDRAZINE METHOD) 

[298] Scheme  Amine‐3,  shown  above,  provides  a  general  synthetic  route  for  the  preparation  of  1‐ phenyl‐pyrazol‐3‐amines  and 1‐heteroaryl‐pyrazol‐3‐amines.    Pyrazole  amine  intermediates within  this section were synthesized using appropriate choice  of aryl or heteroaryl hydrazine following the  procedures outlined below.   

‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[299] To a 0 °C solution of (2‐fluorophenyl)hydrazine (3 .0 g, 23.8 mmol) in ethanol (40 mL) was added  3‐ethoxyacrylonitrile (4.6 g, 47.6 mmol, 2.0 eq) an d NaH (60% dispersion in oil, 3.8 g, 85.2 mmol, 4. 0  eq). The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. � �The reaction mixture was partitioned between ethyl  acetate and water.  The layers were separated, and  the organic layer was washed with brine, dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered, and concentrated.   The crude residue was purified by silica‐gel chro matography  (linear gradient of 10‐33% ethyl acetate/heptane) to  provide 1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine .   

‐(4‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[300] Sodium  hydride  (320  mg,  8.0  mmol)  was  added  in  portions  to  ethanol  (10  mL)  at  room  temperature.  After stirring for 5 minutes, this sod ium ethoxide solution was added to a slurry of (4� � fluorophenyl)hydrazine (hydrochloride salt; 0.50 g, 3.0 8 mmol) and 3‐ethoxyacrylonitrile (320 µL, 3.11  mmol) in ethanol (8.0 mL).   The resultant reaction  mixture was heated to 140 °C in the microwave fo r  30 min.  After cooling, the reaction mixture was pa rtitioned into ethyl acetate and water.  The layers� � were separated, and the organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated to an oil.   Th e crude  material was purified by  silica  chromatography  (40 g  silica  column;  linear  gradient of 0‐60% ethyl  acetate/heptane) to provide 1‐(4‐fluorophenyl)‐1H� �pyrazol‐3‐amine (90 mg, 16.5% yield) as a yellow   solid. ESI‐MS m/z calc. 177.07, found 178.01 (M+1).  

‐(pyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  [301] To a 0 °C solution of 3‐hydrazinylpyridine (2.0 g , 18.34 mmol)  in ethanol  (40mL) was added 3‐ ethoxyacrylonitrile (3.56 g, 36.70 mmol, 2.0 eq) and� �NaH (60% dispersion in oil; 2.9 g, 73.4 mmol, 4.0� � eq).  The mixture was warmed to room temperature an d then heated to 70 °C for 2 h.  The reaction  mixture was partitioned between brine and THF.  The� �layers were separated, and the organic layer  was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude resid ue was purified by  silica‐gel  chromatography  (linear  gradient  of  1.0‐2.5%  methanol/dichloromethane)  to  provide  1‐ (pyridin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine (500mg, 17%� �yield) as a yellow oil (mixture of products).  

‐(3‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �

[302] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (3‐(trifluoromethyl)phenyl)hydrazine as a  starting material.  

‐(2,5‐difluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[303] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (2,5‐difluorophenyl)hydrazine as a start ing material.  

‐(4‐(trifluoromethyl)phenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine� �

[304] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (4‐(trifluoromethyl)phenyl)hydrazine as a  starting material. 

  1‐(3,4‐difluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine 

[305] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (3,4‐difluorophenyl)hydrazine as a start ing material. 

‐(4‐chloro‐3‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amin e 

[306] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (4‐chloro‐3‐fluorophenyl)hydrazine as� �a starting material. 

‐(3‐chloro‐4‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amin e 

[307] Prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(2‐fluorophenyl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine,  except using (3‐chloro‐4‐fluorophenyl)hydrazine as� �a starting material. 

SCHEME AMINE‐4 (MULTISTEP VIA NITRO METHODS) 

[308] Scheme  Amine‐4,  shown  above,  provides  a  general  synthetic  route  for  the  preparation  of  1‐ phenyl‐pyrazol‐3‐amines  and 1‐heteroaryl‐pyrazol‐3‐amines.    Pyrazole  amine  intermediates within  this  section  were  synthesized  using  appropriate  choice  of  aryl  or  heteroaryl  halide  following  the  procedures outlined below. 

  Example: 1‐(pyrimidin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amin e 

Step 1: 4‐(3‐nitropyrazol‐1‐yl)pyrimidine 

[309] To a 0 °C solution of 3‐nitro‐1H‐pyrazole (1.5  g, 13.27 mmol) in NMP (12.0 mL) was added NaH  (1.2 g of 60 %w/w, 30.00 mmol). After 20 min, gas� �evolution slowed and reaction mixture was allowed  to warm slowly to room temperature.  The mixture wa s cooled back to 0 °C, and 4‐chloropyrimidine  (hydrochloride salt; 2.2 g, 14.57 mmol) was added. � �The resultant reaction mixture was heated to 80°C  and  stirred  for  60  h.    The  reaction  mixture  was  poured  over  ice  with  swirling,  and  a  colorless  precipitate formed.  After standing for 16 h, the m ixture was filtered, and the peach‐colored solids  were air‐dried.  The material was dissolved in hot  ethyl acetate and then diluted with heptane to 50%   ethyl acetate/heptane.  The solution was chilled on  ice, and the precipitated solid was collected by  vacuum filtration and washed with heptanes to provide  4‐(3‐nitropyrazol‐1‐yl)pyrimidine (1.92 g, 74%� � yield).  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J  = 5.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.9  Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d,  J = 2.9 Hz, 1H) ppm.  ESI‐MS m/z calc. 191.04,  found  192.00 (M+1). 

Step 2: 1‐(pyrimidin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amin e  

[310] 4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyrimidine (1.88 g,  9.6 mmol) was dissolved in ethanol (50 mL) at roo m  temperature.  To the resultant solution was added aq ueous ammonium chloride (8 mL of 7 M, 56.00  mmol) and iron (3.0 g, 53.72 mmol).  The resultant� �mixture was stirred 6 h at 80°C and 16 h at roo m  temperature.  The reaction mixture was filtered throu gh Celite, and the filter pad was washed with  ethanol and ethyl acetate.  The combined filtrate wa s concentrated to a white solid.  The solid was  dissolved  in  dichloromethane  and  dried  (Na ₂ SO ₄ ).    After  filtration,  the  solvent was  evaporated  to  provide 1‐(pyrimidin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine  as an orange solid (849.6 mg, 54% yield).  1H NM R (400  MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J  = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d d, J =  5.7, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (d,  J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H) ppm.   ESI‐MS m/z calc. 161.07, found 161.98  (M+1). 

Example: 1‐(2‐methoxypyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol� �3‐amine 

Step 1: 2‐methoxy‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐ yl)pyridine  

[311] To a 0 °C solution of 3‐nitro‐1H‐pyrazole (1.0  g, 8.84 mmol) in DMF (8.0 mL) was added NaH (450   mg of 60 %w/w, 11.25 mmol).  After 20 minutes, the  mixture was warmed to room temperature and  stirred  a  further  60 min.    4‐fluoro‐2‐methoxy‐pyridine  (1.29  g,  10.15 mmol)  was  added,  and  the  resultant reaction mixture was stirred for 16 h at  room temperature followed by 80 °C for 6 h. The  reaction mixture was poured over ice, and a colorles s precipitate formed.  The product was collected  by vacuum filtration, and the solids air‐dried to  provide 2‐methoxy‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐y l)pyridine  (692 mg, 35% yield). 1H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.97 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J� �= 5.7, 1.9 Hz,  1H), 7.59 (dt, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dt, J� �= 6.6, 2.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 1.9 Hz, 3H) pp m. ESI‐MS m/z  calc. 220.06, found 221.08 (M+1). 

Step 2: 1‐(2‐methoxypyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol� �3‐amine  

[312] To a pressure vessel containing Pd/C (65 mg of 10  %w/w, 0.06 mmol) suspended in ethanol (20.0  mL) was added 2‐methoxy‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol ‐1‐yl)pyridine  (680 mg, 3.06 mmol).   The  resultant  solution was shaken under 50 psi of H ₂  gas for 48 h.  The mixture was filtered thr ough Celite, and the  filtrate concentrated.  The crude residue was purifie d by silica gel chromatography (12 g silica column;� � linear  gradient  0‐50%  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  1‐(2‐methoxypyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐ amine (410 mg, 69% yield) as a colorless solid.  1 H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.28 (t, J = 2.7 Hz, 1H),  8.08 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 5. 8, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.84 ( t, J = 2.8 Hz,  1H), 5.33 (s, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 190.09, f ound 191.06 (M+1) ⁺ .   

Example: 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol ‐3‐amine 

Step 1: 2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1� ��yl)pyridine  

[313] To a 0 °C solution of 3‐nitro‐1H‐pyrazole (250 .0 g, 2.17 mol, 1.0 eq) in anhydrous DMF (2.5 L;  10.2  vol eq) under nitrogen was added NaH (95.42 g of 6 0 %w/w, 2.39 mol, 1.1 eq) in batches over 30 min  while maintaining temperature below 8 °C.  The mixt ure was stirred for 1 h then 2,4‐difluoropyridine  (300 mL, 3.29 mol, 1.5 eq) was added, and the reac tion was warmed to room temperature and stirred  for approximately 16 hours  (h).    The  reaction mixture was diluted with water  (12.5  L) and  stirred  vigorously for 1 h.  The off‐white solid was coll ected by vacuum filtration.  The solid was re‐susp ended  in water (2 L) and filtered, and this step was rep eated once further.  The product was dried under  vacuum, then suspended in heptane (4L), stirred 3 h� �at room temperature, and filtered.  The solid was  washed with two further portions of heptane (2 L ea ch) and dried under vacuum to provide 2‐fluoro‐ 4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridine (426.3 g  of 92% purity, 87% yield).  1H NMR (400 MHz, DMSO� ��d6)  δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 H z, 1H), 7.95 (ddd, J = 5.7, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 7.8 1 (t, J = 1.4 Hz,  1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm.  ESI‐MS m/z� �calc. 208.04, found 209.01 (M+1). 

Step 2: 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol ‐3‐amine  

[314] A mixture of 2‐fluoro‐4‐(3‐nitropyrazol‐1‐yl) pyridine (200.0 g, 893.6 mol, 1.0 eq), 10% Pd/C (18 .60  g of 10 %w/w, 17.48 mmol, 0.02 eq), ammonium format e (572.95 g, 8.814 mol, 10 eq), methanol (500  mL;  2.7  vol  eq),  and  dioxane  (1.0  L;  5.4  vol  eq) was  stirred  at  50°C  until  starting materials  were  consumed, which was about 2.5 h. The reaction mixtur e was hot‐filtered through Celite, and the filter  cake  was  washed  with  dioxane  (500  mL)  and  methanol  (250  mL).    The  combined  filtrate  was  concentrated to a white solid.  The solid was suspe nded in water (3L), stirred overnight (about 16 h),� � and filtered.  Water (1L) was added, mixture stirred , filtered, and dried on vac line for about 6 h.   The  product was dried at 55 °C under vacuum overnight  to provide 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol ‐3‐ amine (145.0 g, 89% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO� �d6) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J =  5.8 Hz,  1H), 7.56 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J  = 1.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 (s , 2H) ppm. ESI‐ MS m/z calc. 178.07, found 178.98 (M+1). 

Example: 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol ‐3‐amine (alternate synthesis) 

[315] Step 1: 2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐y l)pyridine 

[316] A reactor was charged with 3‐nitro‐1H‐pyrazole ( 300 g, 2.67 mol, limiting reagent).  Anhydrous  DMF (2.4 L, 8 vol.) was added, and stirring was be gun. The solution was cooled to 13 °C, and K ₃ PO ₄   (1.13 kg, 5.33 mol, 2 eq) was added.  2,4‐difluor opyridine (613.9 g, 5.33 mol, 2 eq) was added to t he  reactor, and the reaction was stirred until complete.  The reaction mixture was filtered, and the filtrate   was transferred slowly into a reactor containing wate r (6 L, 20 vol.). The resulting slurry was stirred� � for 1h. The slurry was then filtered, and the wet  cake was washed with water and dried in a vacuum  oven at 60 °C. Crude 2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H� ��pyrazol‐1‐yl)pyridine was isolated in 89% yield  as an off  white solid. 

[317] 2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridine   was  separated  from  2,4‐bis(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐ yl)pyridine (formed as a side product) by recrystalli zation.  A reactor was charged with crude 2‐fluoro ‐ 4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridine (944.1 g),  dichloromethane (8.5 L, 9 vol.), and methanol (19.8  L, 21  vol.), and the agitation was set to 150 rpm. The s lurry was stirred at 39 °C for about 4 h, and th en the  jacket  temperature  was  ramped  down  to  20  °C,  and  stirring  was  continued  for  30 minutes.  The  reaction mixture was filtered, and the wet cake was� �rinsed with methanol (0.5 L, 0.6 vol.). The filtrat e  was concentrated, and the resulting slurry was filter ed.  The wet cake was rinsed with methanol and  then  dried  in  a  vacuum  oven  at  50‐55  °C  with  nitrogen  bleed.  2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐ yl)pyridine was isolated in 75% yield (708 g) as a� �white solid. 

[318] Step 2: 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazol‐ 3‐amine  [319] 2‐fluoro‐4‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridine   (808  g,  3.88  mol,  1  eq),  3%  platinum  on  carbon  catalyst (66% wet) (37.9 g, 1.94 mol, 0.0005 eq), a nd 2:1 tetrahydrofuran:methanol (13.6 L, 17 vol.)  were loaded into a jacketed hydrogenator. The hydroge nator was purged with nitrogen and was then  purged with hydrogen. The hydrogen was charged to a� �pressure of 3.0 bar, and the jacket temperature  was ramped to 50 °C over 1 hour. Stirring was mai ntained between about 800 and 1,000 RPM. The  batch was stirred until complete conversion was achie ved (~10 hours). The batch was cooled to 30 °C  and  filtered  over  a  Celite  pad  to  remove  the  catalyst.  The  filter  cake  was  washed  with  2:1  tetrahydrofuran:methanol  (1.76  L,  2  vol.),  the  tetrahydrofuran/methanol  mother  liquors  were  stripped to dry solid, and two chases of isopropyl  alcohol (each 5 volumes) were performed to remove  as much tetrahydrofuran as possible. The solids were� �then taken up in 8 volumes of isopropyl alcohol  (6.5 L) and heated to 80°C. Once temperature was r eached, 4 volumes of water (3.2 L) were added  over 1 hour to afford a clear, yellow solution. The  solution was cooled to 70°C and was seeded with  crystals of 1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)‐1H‐pyrazo l‐3‐amine (0.05 wt%, 4 g). Crystals were allowed� �to grow  as the batch was cooled from 70 °C to 60 °C ove r 1 hour, and then another 12 volumes of water (9. 7  L) were added over two hours. Once the water additi on was complete, the batch was cooled from 60  °C to 20 °C over 5 hours and was then filtered  and washed with 2 volumes of 2:1 water:isopropyl  alcohol  (2.4 mL). The solids were dried  in an oven at 45°C with a nitrogen sweep until a� �constant  weight was obtained.  1‐(2‐fluoropyridin‐4‐yl)� �1H‐pyrazol‐3‐amine was obtaind in 88% yield.   

Example: 1‐(pyridazin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐a mine 

Step 1: 3‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyridazi ne  

[320] To a 0 °C solution of 3‐nitro‐1H‐pyrazole (1.5  g, 13.27 mmol) in NMP (1.2 mL) was added NaH (1. 2  g of 60 %w/w, 30.00 mmol). After 20 minutes, the m ixture was warmed to room temperature and  stirred a further 60 min.  The mixture was re‐coo led to 0 °C and 3‐chloropyridazine (hydrochloride  salt; 2.0 g, 13.25 mmol) was added. The resultant m ixture was heated to 80°C and stirred for 16 h.  The  reaction mixture was  poured  over  ice,  resulting  in  precipitation  of  a  solid.    The  product was  collected by vacuum filtration, and the solids air‐ dried to provide 3‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)p yridazine  (1.51 g, 58% yield) as a beige solid.  1H NMR (40 0 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 9.38 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 9.11  (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz,� �1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J� �= 2.8 Hz, 1H)  ppm. ESI‐MS m/z calc. 191.04, found 192.04 (M+1).   

Step 2: 1‐(pyridazin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐a mine  

[321] 3‐(3‐nitropyrazol‐1‐yl)pyridazine (1.5 g, 7.69 m mol) was dissolved in ethanol (40.0 mL) at room  temperature.  To the resultant solution was added aq ueous ammonium chloride (7.0 mL of 7 M, 49.00  mmol) and iron (2.0 g, 35.81 mmol).  The resultant� �mixture was stirred 4 h at 80° C under nitrogen.� �  The reaction mixture was filtered through Celite, and  the filter pad was washed with ethanol and ethyl  acetate.    The  combined  filtrate  was  concentrated  to  a  white  solid.  The  solid  was  dissolved  in  dichloromethane  and  dried  (Na ₂ SO ₄ ).    After  filtration,  the  solvent  was  evaporated  to  provide  1‐ (pyridazin‐3‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐amine (1.3 g, 5 2% yield) as a white solid.  ESI‐MS m/z calc. 16 1.07, found  162.10 (M+1).  

Example: 1‐(pyrimidin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐a mine 

Step 1: 2‐(3‐nitro‐1H‐pyrazol‐1‐yl)pyrimidi ne  

[322] To a 0 °C solution of 3‐nitro‐1H‐pyrazole (1.0  g, 8.84 mmol) in NMP (10.0 mL) was added NaH (42 5  mg of 60 %w/w, 10.63 mmol).  After 20 minutes, the  mixture was warmed to room temperature and  stirred a further 60 minutes.  The mixture was re� �cooled to 0 °C and 2‐fluoropyrimidine (1.0 g, 10 .20  mmol) was added.   The resultant mixture was heated to 80°C for 16  h.   The reaction mixture was  poured over ice, resulting in precipitation of a sol id.  The product was collected by vacuum filtration,   and the solids air‐dried to provide 2‐(3‐nitro� �1H‐pyrazol‐1‐yl)pyrimidine (1.66 g, 96% yield).   1H NMR  (400 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.91 (d, J  = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d ,  J = 2.8 Hz, 1H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 191.04, fo und 191.96 (M+1).  

Step 2: 1‐(pyrimidin‐2‐yl)‐1H‐pyrazol‐3‐a mine  

[323] 2‐(3‐nitropyrazol‐1‐yl)pyrimidine (1.65 g, 8.20  mmol) was dissolved in ethanol (10.0 mL) at room  temperature.  To the resultant solution was added aq ueous ammonium chloride (8.0 mL of 7 M, 56.00  mmol) and iron (2.1 g, 37.60 mmol). The resultant m ixture was stirred 16 h at 55° C under nitrogen.    The reaction mixture was filtered through Celite, and  the filter pad was washed with ethanol and ethyl  acetate.  The filtrate was concentrated to a white  solid.  The solid was dissolved in dichloromethane  and dried  (Na ₂ SO ₄ ).    After  filtration,  the  solvent was  evaporated  to  provide  1‐(pyrimidin‐2‐yl)‐1H‐ pyrazol‐3‐amine (138 mg, 10% yield) as a yellow  waxy solid.  1H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 8.69 (d,  J = 4.8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22� �(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H),� �5.30 (s, 2H) ppm.   ESI‐MS m/z calc. 161.07, found 162.12 (M+1).  

Example 1.2.  Acid Intermediates 

[324] All carboxylic acids were purchased commercially, with  the exception of those shown below (see  Scheme Acid‐1). 

SCHEME ACID‐1 

[325] Scheme Acid‐1, shown above, provides a general synt hetic route for the preparation of 1‐aryl‐ cyclopropane‐1‐carboxylic acids.  Carboxylic acid i ntermediates were synthesized using appropriate  choice  of  aryl  acetonitrile  following  the  procedure  outlined  below  for  1‐(4‐chloro‐2‐ fluorophenyl)cyclopropane‐1‐carboxylic acid. 

  Example: 1‐(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐ 1‐carboxylic acid 

[326] To a solution of benzyl(triethyl)ammonium chloride (27  mg, 0.12 mmol)  in ethylene glycol (8.0  mL)  was  added  1‐bromo‐2‐chloro‐ethane  (880  μL,  10.61  mmol),  2‐(4‐chloro‐2‐ fluorophenyl)acetonitrile (1.0 g, 5.90 mmol), and 50%� �w/v aqueous NaOH (3.3 mL, 41.28 mmol).  The  resultant reaction mixture was stirred at 100 °C fo r 18 h.  The reaction mixture was cooled to room  temperature and diluted with water (100 mL).  The a queous layer was extracted with ethyl acetate (2  x 100 mL), and the organic fractions were discarded.   The aqueous fraction was acidified to pH 1 by  addition of 6N HCl and extracted with ethyl acetate� �(2 x 100 mL).   The combined organic fractions  were washed with water (100 mL) and brine (100 mL),  dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated to  provide  crude 1‐(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1� �carboxylic  acid  (1.08  g,  85% yield) which  was used without further purification.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 12.50 (s, 1H), 7.45 ‐ 7.08 (m,  3H), 1.48 (n, 2H), 1.16 (m, 2H) ppm. 

Example: 1‐(2,5‐difluorophenyl)cyclopropane‐1‐ca rboxylic acid 

[327] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(2,5‐difluorophenyl)acetonitr ile as a starting material in place of 2‐(4‐chlo ro‐ 2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained in 81%  yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 12.50 (s,  1H), 7.25‐7.11 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.20 (m, 2H ) ppm. 

Example: 1‐(5‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane ‐1‐carboxylic acid 

  [328] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(5‐chloro‐2‐fluorophenyl) acetonitrile as a  starting material  in place of 2‐(4‐ chloro‐2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained  in 78% yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ  12.52 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 1.47 (m , 2H), 1.21 (m, 2H) ppm. 

Example: 1‐(2,6‐difluorophenyl)cyclopropane‐1‐ca rboxylic acid 

[329] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(2,6‐difluorophenyl)acetonitr ile as a starting material in place of 2‐(4‐chlo ro‐ 2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained in 72%  yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 12.61 (s,  1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 ‐ 6.96 (m, 2H), 1.57 (m,  2H), 1.19 (m, 2H) ppm. 

Example: 1‐(2,3‐difluorophenyl)cyclopropane‐1‐ca rboxylic acid 

[330] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid   using 2‐(2,3‐difluorophenyl)acetonitrile as a star ting material.   Product obtained in  86% yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 7.48 ‐ 7.26 (m, 1H), 7 .26 ‐ 7.01 (m, 2H), 1.50  (m, 2H), 1.21 (m, 2H) ppm. 

Example: 1‐(3,5‐difluorophenyl)cyclopropane‐1‐ca rboxylic acid 

[331] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(3,5‐difluorophenyl)acetonitr ile as a starting material in place of 2‐(4‐chlo ro‐ 2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained in 81%  yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 12.48 (s,  1H), 7.09 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.32 ‐ 1.10 (m,  2H) ppm. 

Example: 1‐(2‐chloro‐6‐fluoro‐3‐methylphenyl )cyclopropane‐1‐carboxylic acid 

[332] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(2‐chloro‐6‐fluoro‐3‐ methylphenyl)acetonitrile as a starting material in pl ace  of 2‐(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Prod uct obtained in 79% yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐ d ₆ ) δ 12.52 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 ‐ 7 .02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.15 (s,� �2H) ppm.   

Example: 1‐(2‐chloro‐6‐fluorophenyl)cyclopropane ‐1‐carboxylic acid 

[333] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid  using 2‐(2‐chloro‐6‐fluoropheny l)acetonitrile as a starting material  in place of 2‐(4‐ chloro‐2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained  in 84% yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ  12.55 (s, 1H), 7.46 ‐ 7.14 (m, 3H), 1.65 (m, 2H) , 1.21 (m, 2H) ppm. 

Example: 1‐(2‐chloro‐6‐fluorophenyl)cyclopropane ‐1‐carboxylic acid    [334] Purchased  commercially  or  prepared  according  to  the  procedure  described  for  1‐(4‐chloro‐2‐ fluorophenyl)cyclopropane‐1‐carboxylic  acid  using  2‐(2‐fluorophenyl)acetonitrile  as  a  starting  material in place of 2‐(4‐chloro‐2‐fluorophenyl) acetonitrile.  Product obtained in 96% yield.   ¹ H NMR  (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 12.04 (s, 1H), 7.36 ‐ 7.21 (m, 2H), 7 .17 ‐ 6.99 (m, 2H), 1.75 (q, J = 4.1 Hz, 2H),  1.29  (q, J = 4.2 Hz, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 180.05 865, found 181.15 (M+1). 

  Example: 1‐(2‐fluoro‐5‐methoxyphenyl)cyclopropane� �1‐carboxylic acid 

[335] Prepared according to the procedure described for 1� �(4‐chloro‐2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic acid using 2‐(2‐fluoro‐5‐methoxyphenyl )acetonitrile as a starting material in place of 2� �(4‐ chloro‐2‐fluorophenyl)acetonitrile.  Product obtained  in 94% yield.   ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ  12.37 (s, 1H), 7.09 ‐ 7.01 (m, 1H), 6.87 ‐ 6.8 0 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.16 (m, 2H) ppm.  

Example: 1‐(2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐carbox ylic‐2,2,3,3‐d ₄  acid (for Compound 276)   [336] Benzyl(triethyl)ammonium  chloride  (47  mg,  0.21  mmol),  1‐bromo‐2‐chloroethane‐1,1,2,2‐d ₄   (2.05 g, 13.90 mmol), and 2‐fluorophenyl‐acetonitri le (1.27 g, 9.40 mmol) were combined.  50% w/v  aqueous NaOH (6.0 mL) was added dropwise over 5 min utes with stirring.   The resultant  reaction  mixture was heated to 46 °C for 24 h.  Disappeara nce of the starting material was confirmed by HPLC.� �  Ethylene glycol (5.0 mL) was added, and the mixture� �was stirred 24 h at 100 °C.  The reaction mixtur e  was cooled to room temperature and partitioned betwee n water and diethyl ether.  The layers were  separated, and the aqueous layer was further extracte d with diethyl ether.  The ether fractions were  discarded.  The aqueous fraction was acidified to pH  1 by addition of concentrated HCl (8.0 mL) and  extracted twice with diethyl ether.  The combined or ganics were washed with water and brine (100  mL), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated to provide crude  1‐(2‐fluorophenyl)cyclopropane‐1‐ carboxylic‐2,2,3,3‐d ₄  acid (1.08 g, 85% yield) which was used with out further purification. 

Example: 2‐ethyl‐2‐methyl‐1‐phenylcyclopropane ‐1‐carboxylic acid 

  Step 1: Methyl 2‐diazo‐2‐phenylacetate 

[337] To a mixture of methyl 2‐phenylacetate (5.0 g, 33. 3 mmol) and 4‐acetamidobenzenesulfonyl azide  (8.8 g, 36.7 mmol) in acetonitrile (20 mL) was adde d DBU (6.1 g, 40.0 mmol).  The reaction mixture  was stirred at room temperature for 16 h then parti tioned between water and ethyl acetate.   The  layers were separated, and the aqueous further extrac ted with ethyl acetate.  The combined organics  were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered, and concentrated.  The crude mater ial was purified  by  silica  gel  chromatography  (isocratic  10%  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  methyl  2‐diazo‐2‐ phenylacetate (4.8 g, 89 % yield).   ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.87 (s, 3 H), 7.17‐7.20 (m, 1 H), 7. 36‐ 7.40 (m, 2 H), 7.47‐7.49 (m, 2 H) ppm. 

Step 2: Methyl 2‐ethyl‐2‐methyl‐1‐phenylcycl opropane‐1‐carboxylate  

[338] 2‐Methylbut‐1‐ene (2.78 g, 39.6 mmol) and Rh ₂ [(R)‐DOSP] ₄  were combined in pentane (450 mL)  under nitrogen atmosphere.  Methyl 2‐diazo‐2‐phen yl‐acetate (3.49 g, 19.8 mmol) was then added  dropwise as a solution in pentane (60 mL).  The re sultant mixture was stirred for 1 h, and the solven t  was subsequently removed  in vacuo.   The crude residue was purified by silica gel chrom atography  (linear  gradient  0 –  10%  ethyl  acetate/heptane)  to  provide  methyl  2‐ethyl‐2‐methyl‐1‐ phenylcyclopropane‐1‐carboxylate (2.8 g, 65% yield)� �as a scalemic mixture.  ESI‐MS m/z calc. 218.13,� � found 219.45 (M+1). 

Step 3: 2‐ethyl‐2‐methyl‐1‐phenylcyclopropane ‐1‐carboxylic acid  

[339] Methyl 2‐ethyl‐2‐methyl‐1‐phenyl‐cyclopropaneca rboxylate (1.1 g, 5.04 mmol) was dissolved in  methanol (7.0 mL) and 2N NaOH (5.0 mL).  The resul tant mixture was heated for 15 min at 140°C in  microwave.    The mixture was acidified  to pH 4 with 1N HCl  and extracted  three  times with ethyl  acetate.  The combined organics were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered, and concentrated to provide 2‐eth yl‐ 2‐methyl‐1‐phenylcyclopropane‐1‐carboxylic  acid  (0.98  g;  95%  yield,  white  solid)  as  a  scalemic  mixture that was used without further purification. � �ESI‐MS m/z calc. 204.12, found 205.46 (M+1).   

Example: 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylic a cid; (S)‐1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylic  acid; and (R)‐1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxyl ic acid 

Step 1: methyl 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylate  

[340] To  a  room  temperature  solution  of  methyl  2‐diazo‐2‐phenyl‐acetate  (5.0  g,  28.38  mmol)  in  pentane (150 mL) under nitrogen was added Rh ₂ [(R)‐DOSP] ₄  (250 mg, 0.005 mmol).  To the resultant  mixture was added methylenecyclopentane (7.0 g, 85.14� �mmol) dropwise as a solution in pentane (20  mL).   The reaction mixture was stirred for 1 h then the  solvent was removed  in vacuo.   The crude  residue was purified by silica gel chromatography (li near gradient 0 – 10% ethyl acetate/heptane) to  provide methyl 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxyla te (5.0 g, 77% yield) as a scalemic mixture.  The� � absolute  stereochemistry  of  the  major  enantiomer  was  presumed  to  be  (S)  based  on  literature  precedent  (Org.  Lett. 2008, 10,  573),  and  this  stereochemical  preference was  confirmed  by  X‐ray  crystallography after Step 3 (vide infra).   ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.58 – 7.10 (m, 5H), 3.64 (s, 3H),  1.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.86 –1.55 (m, 6H), 1 .43 (dt, J = 13.0, 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 4.5  Hz, 1H), 1.00  (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H) ppm.  ESI‐MS m/z cal c. 230.13, found 231.47 (M+1).   

Step 2: 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylic acid  

[341] Methyl 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylate (5.0� �g, 21.71 mmol) was dissolved in methanol  (30.0  mL)  and  2N  NaOH  (21.7  mL).    The  resultant  mixture  was  heated  for  15  min  at  140  °C  in  microwave.  The solvent was removed in vacuo, and t he crude residue was partitioned between 1N  HCl  and  dichloromethane.    The  layers  were  separated,  and  the  aqueous  further  extracted  with  dichloromethane.    The  combined  organics were washed with water,  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated to provide 1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1� �carboxylic acid (4.0 g, 85% yield, white solid) as� � a scalemic mixture.   ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 – 6.98 (m, 5H), 2 .05 – 1.59 (m, 7H),  1.55 –1.39 (m, 2H), 1.02 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz,� �1H) ppm.  ESI‐MS m/z calc. 216.12, found 217.47  (M+1).    Step 3: (S)‐1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylic  acid and (R)‐1‐phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxy lic  acid  

[342] The enantiomeric mixture from the hydrolysis Step 2  was purified by SFC using 20 x 250 mm OJ‐ H column with isocratic 40% methanol (0.2% diethylami ne), 60% CO ₂  as mobile phase.  The ratio of  S/R enantiomers was determined to be 2.8:1.  The ab solute stereochemistry of the major enantiomer  was  confirmed  by  X‐ray  crystallography  on  the  N‐(1‐(4‐bromophenyl)ethyl)‐1‐ phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxamide  derivative  prepared  from  (R)‐1‐(4‐bromophenyl)ethan‐1‐ amine.  

Example: 1‐Phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxylic ac id 

  Step 1: Methyl 1‐phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxyla te  

[343] To  a  room  temperature  solution  of  methyl  2‐diazo‐2‐phenyl‐acetate  (1.12  g,  6.36  mmol)  in  pentane (150 mL) under nitrogen was added Rh ₂ [(R)‐DOSP] ₄  (56 mg, 0.03 mmol).   To the resultant  mixture was added methylene cyclobutane (1.3 g, 19.08  mmol) dropwise as a solution in pentane (20  mL).   The reaction mixture was stirred for 1 h then the  solvent was removed  in vacuo.   The crude  residue was purified by silica gel chromatography (li near gradient 0 – 10% ethyl acetate/heptane) to  provide methyl 1‐phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxylat e (1.33 g, 97% yield) as a scalemic mixture.  ESI� �� MS m/z calc. 216.12, found 217.43 (M+1).   

Step 2: 1‐Phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxylic ac id  

[344] Methyl 1‐phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxylate (150  mg, 0.69 mmol) was dissolved in methanol  (3.0 mL) and 2N NaOH (1.0 mL).  The resultant mixt ure was heated for 15 min at 140°C in microwave.    The mixture was acidified to pH 4 with 1N HCl and� �extracted three times with ethyl acetate.   The  combined  organics  were  dried  (Na ₂ SO ₄ ),  filtered,  and  concentrated  to  provide  1‐ phenylspiro[2.3]hexane‐1‐carboxylic acid  (0.98 g; 95% yield) as a white solid.   Chiral analytical SFC  showed that the product is a 4.1:1 mixture of enant iomers.  The absolute stereochemistry of the major  enantiomer was presumed to be (S), consistent with l iterature precedent (Org. Lett. 2008, 10, 573)  and  similar  to  the  cyclopropanation  transformation  described  above  for  methyl  1‐ phenylspiro[2.4]heptane‐1‐carboxylate.  The scalemic� �mixture was used without further purification.   ESI‐MS m/z calc. 204.12, found 205.46 (M+1). 

Example: 1‐(3‐fluoropyridin‐2‐yl)cyclopropane‐ 1‐carboxylic acid 

Step 1: 1‐(3‐fluoropyridin‐2‐yl)cyclopropane‐ 1‐carbonitrile 

[345] To a solution of cyclopropanecarbonitrile (49.0 mL, 6 65.4 mmol) in 2‐methyltetrahydrofuran (600  mL) at 0  °C  (ice‐water bath) was added  lithium bis(trimethylsilyl)amide  (650 mL of 1M solution  in  hexanes, 650 mmol) over 25 minutes. After 10 minutes , 2,3‐difluoropyridine (19.76 mL, 217.2 mmol)  was added. The cooling bath was removed and reaction  was warmed to room temperature and stirred  for 3 h.  The reaction was quenched by addition of  saturated aqeous ammonium chloride (20 mL).   The resultant mixture was partitioned between water a nd ethyl acetate.  The organics were collected  and  washed  with  saturated  aqueous  sodium  bicarbonate  and  brine,  dried  (MgSO ₄ ),  filtered,  and  concentrated.  The crude residue was purified by sil ica gel chromatography (linear gradient of 0‐70%  EtOAc) to 1‐(3‐fluoro‐2‐pyridyl)cyclopropanecarbon itrile (25.3 g, 72%) as a yellow oil. 1H NMR (400� � MHz, Chloroform‐d) δ 8.16 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz,� �1H), 7.29 (ddd, J = 10.2, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.15� �‐ 7.07 (m,  1H), 1.70 ‐ 1.63 (m, 2H), 1.63 ‐ 1.56 (m, 2H)� �ppm. ESI‐MS m/z calc. 162.06, found 163.08 (M+1).� � Step 2: 1‐(3‐fluoropyridin‐2‐yl)cyclopropane‐1� �carboxylic acid 

[346] To a solution potassium hydroxide 22.7 g, 343.9 mmol ) in water (200 mL) was added a solution of  1‐(3‐fluoro‐2‐pyridyl)cyclopropanecarbonitrile  (25.3  g,  156.0  mmol)  in  dioxane  (100  mL).    The  resultant mixture was heated to 90 °C for 18 h. � �The solution was cooled to room temperature, then  aqueous 6 N HCl (2.5 mL) was added until the pH 3  was reached.  The mixure was cooled in an ice‐ water bath with stirring to give a suspension of wh ite precipitate.  The precipitate was collected via  filtration, washing with water (2 x 2mL).  The filt er cake was dried under vacuum at 70°C to furnish� �1‐ (3‐fluoro‐2‐pyridyl)cyclopropanecarboxylic acid (25. 7 g, 91%) as a white powder. 1H NMR (400 MHz,  DMSO‐d ₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 8.31 (dt, J = 4.7, 1.5  Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7 .40 (dt, J  = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1. 38 ‐ 1.32 (m, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 181.053 91, found  182.07 (M+1)+; Retention time: 0.53 minutes. 

Example: 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐yl)cy clopropane‐1‐carboxylic acid 

Step 1: 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐yl)cy clopropane‐1‐carbonitrile 

[347] A solution of cyclopropanecarbonitrile (650 µL, 8.826  mmol) in toluene (5.0 mL) was cooled to  0°C. Lithium bis(trimethylsilyl)amide (17 mL of 0.5  M toluene solution, 8.500 mmol) was added, and  the resultant reaction mixture was warmed to room te mperature and stirred for 30 minutes.   The  above solution was added to 5‐chloro‐2,3‐difluoro ‐pyridine (1.3 g, 8.694 mmol) in toluene (5 mL) a t  room temperature, and stirring was continued overnight .  The reaction was mixture was partitioned  between saturated aqueous NaHCO3 and EtOAc.  The org anics were collected, washed with brine and  water,  dried  (Na2SO4),  filtered,  and  concentrated.    The  crude  residue  was  purified  by  silica  gel  chromatography (linear gradient of 0‐100% ethyl acet ate/heptane to provide 1‐(5‐chloro‐3‐fluoro‐2� � pyridyl)cyclopropanecarbonitrile (62 mg, 3%) ESI‐MS m /z calc. 196.02, found 197.04 (M+1).   

Step 2: 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐yl)cy clopropane‐1‐carboxylic acid 

[348] 1‐(5‐chloro‐3‐fluoro‐2‐pyridyl)cyclopropanecarbo nitrile  (60 mg, 0.220 mmol) was suspended  in  NaOH (1.0 mL of 6 M aqueous solution, 6.000 mmol)  and EtOH (0.5 mL).  The resultan mixture was  stirred in a sealed vial at 120 °C overnight.  Th e mixture was cooled to room temperature, and 6M HC l  (1.0 mL, 6.000 mmol) was added.  The solution was  purified by reverse phase C18 chromatography  (100g C18 column, eluting with 10‐100% ACN in wate r with 0.1% TFA) to provide 1‐(5‐chloro‐3‐fluo ro‐ 2‐pyridyl)cyclopropanecarboxylic  acid  (TFA  salt)  (11.9 mg,  16%).  ESI‐MS m/z  calc.  215.015,  found  216.04 (M+1). 

Example: 1‐(3‐fluoro‐5‐methylpyridin‐2‐yl)cy clopropane‐1‐carboxylic acid  [349] Prepared by analogous procedure to the one described� �above for 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐ yl)cyclopropane‐1‐carboxylic acid.   Product obtained  in 0.3% yield. ESI‐MS m/z calc. 195.07,  found  196.05 (M+1). 

Example: 1‐(3‐fluoropyridin‐2‐yl)spiro[2.2]penta ne‐1‐carboxylic acid 

[350] Prepared by procedure analogous to the one described� �above for 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐ yl)cyclopropane‐1‐carboxylic  acid  except  using  THF  as  solvent  in  the  Step  1  rather  than  toluene.   Product obtained in 53% yield (2 steps).  1H NMR ( 400 MHz, DMSO‐d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.34 (dt, J  =  4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz , 1H), 7.40 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.97 (dd,� �J = 34.3, 3.9  Hz, 2H), 1.26 ‐ 0.95 (m, 2H), 0.78 (ddt, J = 25 .7, 9.8, 5.1 Hz, 2H) ppm. ESI‐MS m/z calc. 207.07 , found  208.07 (M+1). 

Exam le: 1‐(3‐fluoro‐2‐pyridyl)‐2‐methyl‐cycloprop anecarboxylic acid 

[351] Prepared by procedure analogous to the one described� �above for 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐ yl)cyclopropane‐1‐carboxylic  acid  except  using  THF  as  solvent  in  the  Step  1  rather  than  toluene.   Product obtained in 83% yield (2 steps).   ESI‐MS  m/z calc. 195.07, found 196.05 (M+1). 

Example: 1‐(3‐fluoropyridin‐2‐yl)‐2,2‐dimeth ylcyclopropane‐1‐carboxylic acid

[352] Prepared by analogous procedure to the one described� �above for 1‐(5‐chloro‐3‐fluoropyridin‐2‐ yl)cyclopropane‐1‐carboxylic acid except using THF  as  solvent  in  the  first  step  rather  than  toluene  (gives yield improvement).  Product obtained in 53%  yield (2 steps).  ESI‐MS m/z calc. 190.09, found  191.1 (M+1).   

Example 1.3.  COMPOUNDS PREPARED USING AMIDE BOND� �FORMATION AS FINAL STEP 

[353] Amide bond formation is described below in Scheme Am ide‐1 (Methods A‐AE). 

SCHEME AMIDE‐1.  PREPARATION OF COMPOUNDS IN TAB LE A. 

[354] Scheme Amide‐1 provides a general synthetic route f or the preparation of compounds listed in  Table A.   Using the appropriate selection of carboxylic acid  and amine, compounds within Table A  were synthesized according to one of the following a mide coupling procedures, Methods A – AE.  A  representative example of each method is provided, an d the coupling method used to prepare each  compound as well as yield and characterization inform ation is provided in Table A. 

Method A 

  1‐phenyl‐N‐(1‐phenyl‐1H‐pyrazol‐3‐yl)cyclopr opane‐1‐carboxamide (Compound 2)