Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles X, Y et Z représente un atome d'azote, un autre représente un groupe de formule C-R3 et le troisième représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle ou (C1-C6) alcoxy, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano, hydroxy, (C1-C6) alkyle, (C1-C6) al- coxy, ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un ou deux groupes trifluorométhyle, par un groupe cyano, par un groupe nitro, par un groupe hydroxy, par un groupe (C1-C6) alkyle, par un groupe (C1-C6) alcoxy, par un groupe acétyle, par un groupe méthylènedioxy, par un groupe trifluorométhoxy, par un groupe méthylthio ou par un groupe phényle.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.

Les composés préférés sont ceux dans la formule desquels l'hétérocycle contenant X, Y et Z est un groupe pyridin- 3-yle ou pyridazin-3-yle.

Conformément à l'invention, et selon le schéma qui suit, on peut préparer les composés de formule générale (I) en faisant réagir le 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane, de formule

(II), avec un composé hétérocyclique de formule générale (III), dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et W représente un atome d'halogène.

On peut ainsi effectuer un couplage de Buchwald (J. Org.

Chem. (1997) 62 6066-6068) en présence d'un catalyseur au palladium tel que l'acétate de palladium, le tris (dibenzyl- idèneacétone) dipalladium (0), etc, d'un ligand de complexa- tion tel que la triphénylphosphine, la tributylphosphine ou le 2,2'-bis (diphénylphosphino)-1, l'-binaphtyle, et d'une base, par exemple organique telle que le t-butoxyde de sodium, ou minérale telle que le carbonate de césium.

Lorsque X ou Z représente un atome d'azote on peut aussi effectuer une réaction de substitution nucléophile en présence d'une base forte telle que le carbonate de césium ou la triéthylamine.

Le 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane est décrit dans J. Med.

Chem. (1993) 36 2311-2320.

Pour certains composés, les substituents R1 et/ou R2 ne sont pas présents dans le composé de départ de formule générale (III) ; selon leur nature, ces substituents peuvent être introduits sur le composé final de formule générale (I). Ainsi, par exemple des composés de formule générale (I) dans lesquelles R1 et/ou R2 représentent des groupements aryles peuvent être préparés à partir des composés correspondants, dans la formule desquels R1 et/ou R2 représentent des atomes de brome ou d'iode selon toutes méthodes connues, telles qu'un couplage Suzuki en présence d'un acide boronique et d'un catalyseur au palladium, par

exemple le tétrakistriphénylphosphine palladium.

Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou sont accessibles par des méthodes décrites dans la littérature.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I. R. et R. M. N. confirment les structures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret"-"fait partie du mot, et le tiret"_"ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N°1).

Bromhydrate de 4-pyridin-3-yl-1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane (2 : 1).

Dans un ballon tricol de 100 ml on place 1,0 g (7,92 mmoles) de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane, 5,0 g (31,7 mmoles) de 3-bromopyridine, 88,9 mg (0,396 mmole) d'acétate de palladium (II), 247 mg (0,396 mmole) de 2,2'-bis (diphé nylphosphino)-l, l'-binaphtyle et 3,61 g (11,1 mmoles) de carbonate de césium en suspension dans 50 ml de tétrahydro_ furane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 72 h.

On le laisse refroidir, on le filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.

On obtient 0,83 g d'une huile orangée qu'on met en suspen- sion dans 15 ml d'éthanol et on ajoute 1,45 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 37% dans l'acide acétique.

On isole finalement 1,02 g de dibromhydrate.

Point de fusion : 295-305°C.

Exemple 2 (Composé N°6).

Bromhydrate de 4-(6-chloropyridazin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo_ [3.2.2] nonane (2 : 1).

Dans un ballon tricol de 50 ml on introduit 0,88 g (7,0 mmoles) de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane et 0,52 g (3,5 mmoles) de 3,6-dichloropyridazine dans 25 ml de toluène, et on chauffe la solution au reflux pendant 24 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol contenant quelques gouttes d'ammoniaque, et on élue la solution sur gel de silice avec le même mélange de solvants.

On obtient 0,58 g de composé sous forme de base, qu'on transforme en dibromhydrate par addition d'une solution d'acide bromhydrique à 37% dans l'acide acétique.

Après recristallisation dans un mélange 50/50 de propan-2- ol et de méthanol on isole finalement 0,7 g de dibromhydrate.

Point de fusion : 291-293°C.

Exemple 3 (Composé N°8).

Bromhydrate de 4-(6-phénylpyridin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo_ [3.2.2] nonane (2 : 1).

3.1.3-Bromo-6-phénylpyridine.

Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 10 g (42,2 mmoles) de 2,5-dibromopyridine, 5,2 g (42,2 mmoles) d'acide phénylboronique et 30 ml de benzène, on ajoute 1,5 g (1,3 mmole) de tétrakis (triphénylphosphino) palladium, 30 ml de benzène et 30 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2M et 1,4 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 17 h.

On refroidit le milieu réactionnel, on le filtre, on décante la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatogra- phie sur gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 d'heptane et de dichlorométhane.

On obtient 8,6 g de produit brut que l'on recristallise

dans 7 ml d'éthanol. On obtient ainsi 5,6 g de produit pur sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 69-72°C.

3.2 Bromhydrate de 4-(6-phénylpyridin-3-yl)-1, 4-diazabi_ cyclo [3.2.2] nonane (2 : 1).

Dans un ballon tricol on charge, sous atmosphère d'azote, 0,631 g (5 mmoles) de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane, 1,4 g (6 mmoles) de 3-bromo-6-phénylpyridine, 2,28 g (7 mmoles) de carbonate de césium, 45 mg (0,2 mmole) d'acétate de palladium (II) et 125 mg (0,2 mmole) de 2,2'-bis (diphényl phosphino)-l, l'-binaphtyle en suspension dans 40 ml de tétrahydrofurane, et on porte le mélange à reflux pendant 48 h.

On refroidit le milieu réactionnel, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 96/4/0,4 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,47 g de produit brut que l'on reprend dans de l'éther. On élimine un insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 0,42 g de produit.

On le met en suspension dans 10 ml d'éthanol et on traite la solution obtenue avec 0,6 ml d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique à 5M. Après 1 h on recueille le précipité, on le rince à l'éthanol, puis à l'éther. On obtient ainsi 0,519 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 290-297 °C.

Exemple 4 (Composé N°9).

Bromhydrate de 4-(5-bromopyridin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo_ [3.2.2] nonane (2 : 1).

Dans un ballon tricol de 250 ml, on ajoute à une suspension de 71 mg (0,32 mmole) d'acétate de palladium (II), 3,6 g (11,09 mmoles) de carbonate de césium et 0,197 mg (0,32 mmole) de 2,2'-bis (diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle dans 45 ml de tétrahydrofurane, une solution contenant 1,0 g

(7,92 mmoles) de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane et 2,82 g (11,89 mmoles) de 3,5-dibromopyridine dans 20 ml de tétrahydrofurane. On chauffe le milieu réactionnel pendant 22 h.

On refroidit la suspension et on dilue avec 65 ml de chloroforme. On élimine un précipité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 4,4 g de solide brun foncé. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 1,25 g de produit pur que l'on dissout dans 10 ml d'éthanol et traite avec 1,6 ml d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique à 5,7 M à 0°C. On obtient 1,79 g de produit que l'on recristallise dans 20 ml d'un mélange 86/14 d'éthanol/eau. On obtient ainsi 1,14 g de produit sous forme de solide jaune pâle.

Point de fusion : 266-276 °C.

Exemple 5 (Composé N°10).

4-(5-Phénylpyridin-3-yl)-1,(5-Phénylpyridin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo [3.2.2] nonane.

On introduit 0,87 g (3,1 mmoles) de 4- (5-bromopyridin-3- yl)-1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane dans un ballon tricol de 50 ml, on ajoute 0,39 g (3,15 mmole) d'acide phénylboro_ nique, 0,11 g (0,095 mmole) de tétrakis (triphénylphos phino) palladium, 3,3 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2 M, 6,5 ml de benzène et 0,15 ml d'éthanol, et on chauffe à reflux pendant 16 h.

On refroidit le milieu réactionnel, on dilue avec 90 ml de benzène et on filtre. On sépare la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,80 g d'une huile orange que l'on fait cristalliser dans 4 ml d'éther de pétrole. On obtient ainsi 0,617 g de produit sous forme de solide blanc cassé.

Point de fusion : 85-88 °C.

Exemple 6 (Composé N°7).

4- (6-Chloropyrazin-2-yl)-1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane.

Dans un ballon tricol de 25 ml on introduit 0,30 g (2,0 mmoles) de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane, 0,30 g (2,0 mmoles) de 2,6-dichloropyrazine, 3 ml d'une solution aqueuse de soude à 50% et 64,4 mg (0,2 mmole) de bromure de tétrabutylammonium dans 3 ml de toluène et on chauffe le milieu réactionnel à 60 °C pendant 4 h.

On ajoute 0,30 g (2,0 mmoles) de 2,6-dichloropyrazine et 64,4 mg (0,2 mmole) de bromure de tétrabutylammonium et on continue de chauffer pendant 18 h.

On sépare la phase organique, on ajoute de 1'eau et on extrait le mélange au chloroforme. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque et on fait cristalliser le produit obtenu dans 1,5 ml d'éther diisopropylique.

On obtient 0,17 g de produit.

Point de fusion : 80°C.

Exemple 7 (Composé N°12).

Bromhydrate de 4-(6-phénylpyridazin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo_ [3.2.2] nonane (2 : 1).

Dans un ballon tricol de 25 ml on introduit 0,477 g (2,0 mmoles) de 4- (6-chloropyridazin-3-yl)-1, 4-diazabicyclo_ [3.2.2] nonane, 0,293 g (2,4 mmoles) d'acide phénylboro_ nique, 69 mg (0,06 mmole) de tétrakis (triphénylphospino) palladium, 2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2M et 0,1 ml d'éthanol, et on chauffe le milieu réactionnel à reflux pendant 17 h.

On décante la phase organique, on la lave à l'eau, on l'évapore sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.

On obtient 0,49 g de produit sous forme d'huile que l'on reprend dans 5 ml d'éthanol et que l'on traite avec 0,7 ml

d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique 5M. On filtre le précipité, on le rince à l'éthanol puis à l'éther.

On obtient ainsi 0,551 g de de solide blanc.

Point de fusion : 295-298°C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.

Dans la colonne"Rl","3, 4-OCH20-C6H3"désigne un groupe 3, 4-méthylènedioxyphényle, ou 1,3-benzodioxol-5-yle et "4-C6H5-C6H4"désigne un groupe biphényl-4-yle.

Dans la colonne"Sel","-"désigne un composé à 1'état de base,"HBr"désigne un bromhydrate et"HC1"désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide : base est indiqué en regard.

Dans la colonne"F (°C)","(d)"désigne un point de fusion avec décomposition.

Tableau N° X Y Z R1 R2 Sel F (°C) 1 CH N CH H H HBr 2:1 295-305 2 CH N CH Cl H HBr 2:1 264-265 3 N CH CCl H H HCl 2:1 300-303 4 CH N N H H HBr 2:1 293-297 5 CCl N N H H HBr 1:1 279-280 6 N N CH Cl H HBr 2:1 291-293 7 CH N N H Cl - 80 8 CH N CH C6H5 H HBr 2:1 290-297 9 CH N CH H Br HBr 2:1 266-276 10 CH N CH H C6H5 - 85-88 11 CH N CH CH3O H HBr 2:1 170-172 N° X Y Z R1 R2 Sel F (°C) 12 N N CH C6H5 H HBr 2:1 295-298 13 N N CH 3,4-OCH2O-C6H5 H HBr 2:1 296 (d) 14 N N CH 4-CH3-C6H5 H HBr 2:1 241-245 15 N N CH 3,5-(CF3)2-C6H3 H HBr 2:1 243 (d) 16 N N CH 4-C6H5-C6H4 H HBr 2:1 310 (d) 17 N N CH 4-F-C6H4 H HBr 2:1 234 18 N N CH 4-CF3O-C6H4 H HBr 2:1 110 (d) 19 N N CH 3-CF3-C6H4 H HBr 2:1 200-202 20 N N CH 3-Cl-C6H4 H HBr 2:1 285 (d) 21 N N CH 3-NO2-C6H4 H HBr 2:1 305-313 (d) 22 N N CH H H HBr 2:1 317 (d) 23 N N CH 3-CH3CO-C6H4 H HBr 2:1 281 (d) 24 CH N CH 4-F-C6H4 H HBr 2:1 284-292 25 CH N CH 4-OCH3-C6H4 H HBr 2:1 246-251 26 CH N CH H 3-CF3-C6H4 HBr 2:1 315 27 CH N CH H 3,4-OCH2O-C6H3 HBr 2:1 280 28 CH N CH H 4-F-C6H4 HBr 2:1 325 29 CH N CH H 3-CH3CO-C6H4 HBr 2:1 326 30 CH N CH H 3-Cl-C6H4 HBr 2:1 298 N° X Y Z R1 R2 Sel F (°C) 31 CH N CH H 3-CH3O-C6H4 HBr 2:1 288 32 CH N CH H 2-CH3-C6H4 HBr 2:1 293 33 CH N CH H 4-CH3-C6H4 HBr 2:1 320 34 CH N CH H 2-Cl-C6H4 HBr 2:1 277-278 35 CH N CH H 4-CH3O-C6H4 HBr 2:1 294 36 CH N CH H 2-CH3O-C6H4 HBr 2:1 320 37 CH N CH H 4-CF3O-C6H4 HBr 2:1 325 38 CH N CH H 4-CH3S-C6H4 HBr 2:1 315

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeutiques.

Ainsi ils ont été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité aj selon les méthodes décrites par Anderson et Arneric, Eur.

J. Pharmacol (1994) 253 261, et par Hall et coll., Brain Res. (1993) 600 127.

On décapite des rats mâles Sprague Dawley de 150 à 200 g et on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4°C puis on le centrifuge à 1000 g pendant 10 min.

On élimine le culot, et on centrifuge le surnageant à 20000 g pendant 20 min à 4°C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4°C, puis on le centrifuge à 8000 g pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 40000 g pendant 20 min, on récupère le culot, on le remet en suspension dans 15 ml d'eau bidistillée à 4°C et on le centrifuge encore une fois à 40000 g avant de le conserver à-80°C.

Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 3 volumes de tampon. On fait incuber 150 pi de cette suspension membranaire à 4°C pendant 120 min en présence de 100 pi de 3H cytisine 1 nM dans un volume final de 500 pi de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/BTM préalablement traités avec de la polyéthylèneimine, on rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4°C, et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-)-nicotine à 10 uM ; la liaison non spécifique représente 75 à 85% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H cytisine, puis on calcule la CI50, concen- tration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.

Les C, 50 des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,001 et 0,013 uM.

Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques contenant la sous-unité a7, selon les méthodes décrites par Marks et Collins, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 564 et Marks et al., Mol. Pharmacol. (1986) 30 427.

On décapite des rats mâles OFA de 150 à 200 g, on prélève rapidement la totalité du cerveau, on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron dans 15 volumes d'une solution de sucrose à 0,32 M à 4°C, puis on le centrifuge à 1000 g pendant 10 min. On élimine le culot, et on centrifuge le surnageant à 8000 g pendant 20 min à 4°C. On récupère le culot et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron dans 15 volumes d'eau bidistillée à 4°C, puis on le centifuge à 8000 g pendant 20 min. On élimine le culot et on centrifuge le surnageant et la couche de peau ("buffy coat") à 40000 g pendant 20 min. On récupère le culot, on le remet en suspension avec 15 volumes d'eau bidistillée à 4°C et on le centrifuge encore une fois à 40000 g pendant 20 min avant de le conserver à-80°C.

Le jour de l'expérience on décongèle lentement le tissu et on le met en suspension dans 5 volumes de tampon. On préincube 150 pi de cette suspension membranaire à 37°C pendant 30 min, à l'obscurité, en présence ou en absence du composé à tester. Puis le membranes sont incubées pendant 60 min à 37°C, à l'obscurité, en présence de 50 pi de 3H a-bungarotoxine 1 nM dans un volume final de 250 pi de tampon HEPES 20 mM, polyéthylèneimine 0,05%. On arrête la réaction par filtration sur des filtres Whatman GF/C préalablement traités pendant 3 heures avec de la polyéthylèneimine à 0,5%. On rince les filtres avec deux fois 5 ml de tampon à 4°C, et on mesure la radioactivité retenue sur chaque filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de a- bungarotoxine à 1 uM final ; la liaison non spécifique représente environ 60% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on

détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spéci- fique de 3H a-bungarotoxine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison spécifique.

Les CI50 des composés de l'invention les plus affins se situent entre 0,002 et 0,75 uM.

Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs nicotiniques périphérique de type ganglionnaire selon la méthode décrite par Houghtling et al., Mol. Pharmacol. (1995) 48 280-287.

La capacité d'un composé à déplacer la 3H-epibatidine des membranes de glandes surrénales de boeuf mesure son affinité pour ce récepteur.

On décongèle des glandes surrénales de boeuf conservées à- 80°C, et on les homogénéise à l'aide d'un broyeur Poltron dans 20 volumes de tampon Tris-HC1 50 mM à pH 7,4 à 4°C, puis on les centifuge à 35000 g pendant 10 min. On élimine le surnageant et on remet le culot en suspension dans 30 volumes de tampon Tris-HC1 50 mM à 4°C et on réhomogénéise avant de recentrifuger à 35000 g pendant 10 min. On reprend le dernier culot dans 10 volumes de tampon Tris-HC1 à 4°C.

On fait incuber 100 pi de membrane soit 10 mg de tissu frais à 24°C pendant 3 h en présence de 50 pi de 3H-epibatidine 0,66 nM final dans un volume final de 250 pi de tampon, en présence ou en absence de composé à tester. On arrête la réaction par dilution des échantillons avec du tampon Tris-HC1 50 uM pH 7,4 à 4°C puis on filtre sur de filtres Whatman GF/CTM préalablement traités pendant 3 heures avec de la polyéthylèneimine à 0,5%. On rince les filtres 2 fois par 5 ml de tampon et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de (-) nicotine 2 mM final ; la liaison non spécifique représente 30 à 40% de la liaison totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-epibatidine, puis on calcule la CI50, concentration de composé qui inhibe 50% de la liaison

spécifique.

Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,06 et 20 uM.

Les résultats des essais qui précèdent montrent que certains composés de l'invention sont des ligands sélectifs pour les sous-unités C (42,7 ou 3 du récepteur nicotinique et que d'autres sont mixtes 4ß2 et 7, a et 3, ou 7 et oL3.

Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leurs propriétés analgésiques.

Ainsi ils ont été étudiés dans le modèle de la plaque chauffante, selon la méthode de Eddy et Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393 dans le but de rechercher et quantifier un éventuel effet analgésique.

Des souris de 20 à 30 g sont soumis à un stimulus thermique par contact des pattes avec une plaque maintenue à la température constante de 57,5°C par un bain-marie thermostaté. On mesure le temps de réaction à la douleur qui se manifeste par un léchage de pattes ou un saut.

Ainsi, après le délai de prétraitement effectué par voie sous-cutanée ou orale (chaque lot étant constitué de huit animaux pour un même prétraitement), les souris sont déposées individuellement sur la plaque et le temps de réaction à la douleur est mesuré. L'animal est retiré de la plaque immédiatement après la manifestation de la douleur.

Le temps maximum d'exposition au stimulus est de 30 secondes.

On exprime pour chaque lot le temps moyen de réaction accompagné de l'erreur standard à la moyenne (e. s. m). Une analyse de variance non paramétrique (Kruskal-Wallis), est effectuée sur 1'ensemble du lot. Un test de Wilcoxon permet la comparaison de chaque lot traité au lot témoin. Les différences sont considérées comme statistiquement significatives au seuil 5%.

Ce temps de réaction est significativement augmenté par les analgésiques principalement à effets centraux.

Les composés de l'invention montrent une activité dans ce

test aux doses comprises entre 0,3 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale ou orale.

Les résultats des divers essais suggèrent l'utilisation des composés dans le traitement ou la prévention des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs nicotiniques, notamment au niveau du système nerveux central ou du système gastro-intestinal.

Au niveau du système nerveux central ces désordres com- prennent les altérations cognitives, plus spécifiquement mnésiques, mais également attentionnelles, liées à la maladie d'Alzheimer, au vieillissement pathologique (Age Associated Memory Impairment, AAMI), au syndrome Parkinsonien, à la trisomie 21 (Down's syndrome), au syndrome alcoolique de Korsakoff, aux démences vasculaires (multi-infarct dementia, MID) et au déficit de l'attention/hyperactivité (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD).

Les composés de l'invention pourraient également être utiles dans le traitement des troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson ou d'autres maladies neurolo- giques telles que la chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la dyskinésie tardive et l'hyperkinésie.

Les composés de l'invention peuvent également constituer un traitement curatif ou symptomatique des accidents et traumatismes crâniens ou médullaires, des accidents vasculaires cérébraux et des épisodes hypoxiques cérébraux, ainsi que des autres maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques.

Ils peuvent être utilisés dans les cas de pathologies psy- chiatriques : schizophrénie, dépression, anxiété, attaques de panique, comportements compulsifs et obsessionnels.

Ils peuvent prévenir les symptômes dus au sevrage au tabac, à l'alcool, aux différentes substances induisant une dépendance, telles que cocaïne, LSD, cannabis, benzo- diazépines.

Enfin ils peuvent être utiles pour le traitement de la douleur aiguë et neuropathique.

Au niveau du système gastro-intestinal les composés de l'invention pourraient être utiles dans le traitement de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du syndrome du côlon irritable et de l'obésité.

A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale, parentérale ou transdermique, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspen- sions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques ("patch"), etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg/kg.