1 , 4-Dihydropyridine-enantiomere

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Enantiomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, i Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbin werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimittel gesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, in 4-Position substituierte 1,4-Dihydropyri derivate pharmakolog sch nützliche Eigenschaften aufweisen. Ferner ist bek daß diese 1,4-Dihydropyridinderivate - sofern sie in den Positionen 2 und und/oder in den Positionen 3 und 5 unterschiedlich (unsymmetrisch) substit sind - in der Position 4 ein Chiralitätszentrum aufweisen. Außerdem ist be kannt, daß die pharmakologischen Eigenschaften der 1,4-Di ydropyridine von absoluten Konfiguration in der 4-Position beeinflußt werden können. Aufgru dieser unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften wurde schon versc dentlich versucht, enantiomer reine 1,4-Dihydropyridine herzustellen [sieh z.B. DE-OS 2935451, DE-OS 3320516, EP-A20166296, Shibaruma et al . Chem. Pharm.Bull. 28, 2809 (1980)]. Mit den bisher bekannten Verfahren lassen si jedoch entweder nicht alle denkbaren Enantiomeren bekannter 1,4-Dihydropyr herstellen, oder diese Verfahren liefern die enantiomer reinen 1,4-Dihydro dine nur in geringen Ausbeuten oder in einer ungenügenden Reinheit.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung enantiom reiner, optisch aktiver 1,4-Dihydropyridinen gefunden, das die gewünschten antiomere in guter Ausbeute und hoher Reinheit liefert. Mit diesem Verfahr lassen sich neue Enantiomere bekannter 1,4-Dihydropyridine herstellen.

Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt enantiomer rein hydropyridine der Formel I

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S) , Vinylen (-CH=CH-) , Azo ethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Älkyl oder 3-7C-Alkoxyal yl bedeuten,

R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,

Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilwei durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Al oxycarbonyl , 2-5C-Acyl , gemeinsam Methyl endioxy, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-al ylamino be¬ deuten,

E geradkettiges oder verzv/eigtes 2-5C-Alkylen bedeutet, das durc.i 1-4C-Al oxy oder Aryl substituiert sein kann,

A -CH ₂ -C(R6)R7-CH _Z - oder -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet,

R6 Wasserstoff (H) oder Aryl und

R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet,

R8 Aryl, Aryl-l-4C-al kyl , Aryl-2-4C-al kenyl , Aryl-2-4C-alkinyl , Diaryl-1-4 alkyl, Heteroaryl , Heteroaryl-l-4C-alkyl , Heteroaryl-aryl-l-4C-alkyl , Di-heteroaryl -l-4C-alkyl , Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl , Arylsulfony Aryl-l-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-al enylcarbonyl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluo methyl haben, und Heteroaryl für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroato en aus der Gruppe Sauerstoff (0), Schwefel (S) oder Stickstoff (N) steht, der ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt ist und der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan tragen kann, und die Salze dieser Verbindungen, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung au geschlossen ist, in dem Cy die Bedeutung 3-Nitrophenyl hat, Rl, R2 und R3 Me¬ thyl bedeutet, E Propylen bedeutet, A für CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ steht und R6 und R7 Phenyl bedeuten.

1-6C-A1 yl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Pro- pyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

3-7C-A1koxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl -, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-l-methylethyl-, 2- Ethoxy-1-methylethyl - oder insbesondere Methoxyethylrest.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

l_4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl-oder insbe sondere Methylrest.

l-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkyl este. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, T ifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbeson¬ dere Difluormethoxy.

1-4C-A1koxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten l-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxy- carbonyl est.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1- 4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetyl est.

Mono- oder Di-l-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-l-4C-al ylaπrino, un hier insbesondere Di ethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Geradkettiges oder verzweigtes 2-5C-Alkylen ist beispielsweise Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen, 2,2-Dimethyleihylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2- Ethylpropylen und insbesondere Ethylen oder Propylen.

Aryl steht für durch R9 und RIO substituiertes Phenyl. Als beispielhafte bevor zugte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl , 4-Chlorphe- nyl , 4-Methylphenyl , 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 2-Chlorphe- nyl , 3-Methoxyphenyl , 2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl , 3- Chlor-4-methylphenyl , 3,4-üichlorphenyl , 3,6-Dichlorphenyl , 2,4 _^ Dimethylphenyl 2,6-Dimethylphenyl , 3,4-DimethyTphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Trif1uorme- thylphenyl und 3-Trifluormethylphenyl .

Aryl-l-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als bei spielhafte bevorzugte Aryl-l-4C-al ylreste seien genannt die Reste: 4-Methyl- benzyl , 4-Methoxybenzyl , 4-Ch.orbenzyl , 1-Phenethyl , 2-Phenylethyl , 3-Chlor- benzyl, 2,5-Dimethylbenzyl , 4-Fluorbenzyl , 3-Methylbenzyl und insbesondere Benzyl .

Aryl -2-4C-al kenyl und Aryl-2-4C-alkinyl steht für Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Aryl substituiert sind. Beispielsweise seien der 3-Phenyl-2-propenylrest und der 3-Phenyl-2-propinylrest genannt.

Arylcarbonyl steht für eine Carbonyl gruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als bevorzugte Aryl carbonyl gruppen seien beispielsweise die 4-Chl orphenyl car bonyl , 2-Hydroxyphenyl carbonyl- (Salicyloyl-), die 4-Hydroxyphenyl carbonyl- insbesondere die 4-Fluorphenyl carbonyl- und die Benzoyl gruppe genannt.

Als beispielhafte bevorzugte (substituierte) Heteroaryl reste seien genannt d Reste: Furyl , insbesondere 2-Furyl , Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimid insbesondere 2-Pyrimidyl, 3-Cyan-2-pyridyl , Thiazolyl, insbesondere 2-Thiazo sowie Pyridyl, insbesondere 3-Pyridyl und vorzugsweise 2-Pyridyl.

Heteroaryl carbonyl steht für eine Carbonyl gruppe, die durch Heteroaryl subst tuiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Heteroaryl carbonyl reste seien der N cotinoyl- und der 2-Furoylrest genannt.

Heteroaryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-Alkyl, das durch Heteroaryl substituiert ist. Heteroaryl -l-4C-al kyl ist be spielsweise 2-(2-Pyridyl)-ethyl .

Diaryl-l-4C-alkyl ist 1-4C-A1 kyl , das durch zwei Aryl reste substituiert ist. Diaryl-l-4C-alkyl ist insbesondere Di phenyl ethyl (Benzhydryl) , oder substit iertes Benzhydryl , wie z.B. 4,4'-D fluorbenzhydryl , 4,4' -Dimethyl benzhydryl , 4,4'-Dimethoxybenzhydryl oder 4,4'Dichlorbenzhydryl .

Heteroaryl -aryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-Alkyl, das durch Heteroaryl und Aryl sub stituiert ist. Heteroaryl -aryl -l-4C-al kyl ist beispielsweise 2-Pyridyl phenyl methyl .

Di -heteroaryl -l-4C-al kyl ist 1-4C-A1 yl , das durch zwei Heteroaryl reste subst tuiert ist. Di -heteroaryl -l-4C-al kyl ist beispielsweise Di -pyrid-2-yl -methyl .

Arylsulfonyl steht für eine Sulfonyl gruppe, die durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte bevorzugte Aryl sulfonyl reste seien der Phenyl sulfonyl-, der 4-Chl orphenyl sulfonyl- und der 4-Methoxyphenylsulfonylrest genannt.

- -

Als Aryl-l-4C-al ylcarbonylrest sei beispielsweise der 2-Phenylpropionylrest genannt. Als Aryl -2-4C-alkenylcarbonylrest sei beispielsweise der Cinnamoylre genannt.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien di pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üb¬ licherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsge mäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst a fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisc verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielswei e wasser¬ lösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydr bromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzo at, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fuma rat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Mete bonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mi Bumetanid, Furose id, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Gegenstand der Erfindung sind somit in einem ersten Aspekt neue, erstmals iso lierte bzw. isolierbare enantiomerenreine 1,4-Dihydropyridine der Formel I.

Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind enantiomer reine Verbindungen der

Formel I, worin

Cy 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und 1-4C-A1 yl bedeuten,

R3 1-4C-Alkyl bedeutet,

E Ethylen oder Propylen bedeutet,

A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - oder -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet,

R6 Wasserstoff (H) oder Phenyl bedeutet,

R7 Phenyl bedeutet,

R8 Aryl oder Benzhydryl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeutung

Wasserstoff (H) , l-4C-Alkoxy oder Halogen haben, und die Salze dieser Verbindungen, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung au geschlossen ist, in dem Cy die Bedeutung 3-Nitrophenyl hat, Rl, R2 und R3 Me¬ thyl bedeutet, E Propylen bedeutet, A für CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ steht und R6 und^ R7 Phenyl bedeuten.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind enantiomer reine Ver¬ bindungen der Formel I, worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5 und E die eingangs genan ten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - bedeutet, R6 Wasserstoff (H) bedeutet und

R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bede tung hat, und die Salze dieser Verbindungen.

Die Ausgestaltung a kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ia

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung a genannten Be¬ deutungen haben.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel Ia, worin

Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2-Trifluormethylphenyl , 2-Difluormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeu tet,

Rl Methyl oder Ethyl bedeutet,

R2 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Ethylen oder Propylen bedeutet,

R6 Wasserstoff bedeutet und

R7 Phenyl, Benzoyl ,"4-Chlorbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der For¬ mel Ia, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet, Rl Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Methyl bedeutet, E Ethylen oder Propylen bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung a seien genannt:

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichTorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure-3 methyl-5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl]-ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,l,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me- thyl-5-[3-(4-phenylpiperidyl-1)-propyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorpheny )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3 methyl-5-[3-(4-phenylpiperidyl-1)-propyl]-ester,

(+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,l,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbon-

säure-3-methyl -5-[3-(4-phenylpiperidyl-l) -propyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-[3-(4-phenylpiperidyl-1)-propyl] -ester,

(+)-l, -Dihydro-2,6-dimeth l-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{2-[4-(4-f1uorbenzoyl)-piperidyl -1) -ethyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{3- [4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl -1)-propyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(-2-chTόrphenyT)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl -5-[2-(4-phenylpiperidyl -1)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure methyl-5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,l,3-benzoxdiazol-4-yl )-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methy1-5- [2-(4-phenylpiper dy1-1)-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl -5-[3-(4-phenylpiperidyl -1)-propyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,3-dich!orphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure- methy1-5- [3-(4-phenylpiperidy1-1)-propyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5-[3-(4-phenylpiperidyl -1)-propyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[2-(4-phenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-[3-(4-phenylpiperidyl-l)-propyl] -ester,

(-)-l,4-D hydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitropheny ) -pyr din-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-{2- [4-(4-f1 uorbenzoyl ) -piperidyl -1) -ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(4-f1uorbenzoyl)-piperidyl -1)-propyl] -ester und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind enantiomer re ne Verbindungen der Formel I, worin Cy, Rl, R2, R3, R4, R5 und E die eingangs genannten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet,

R8 Aryl, Aryl -l-4C-al yl , Aryl-2-4C-al kenyl , Aryl -2-4C-alkiπyl , Diaryl-1-4C alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl -l-4C-al kyl , Heteroaryl -aryl -l-4C-al kyl , Di heteroaryl -l-4C-al kyl , Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl , Aryl sulfonyl ,

Aryl-l-4C-alkylcarbonyl oder Aryl-2-4C-alkenylcarbonyl bedeutet, wobei Aryl und Heteroaryl die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und die Salze dieser Verbindungen.

Die Ausgestaltung b kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ib

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung b genannten Be¬ deutungen haben.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, wo rin

Cy 3-Nitrophenyl , 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl _s 2=Dif1uormethoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeu tet,

Rl Methyl oder Ethyl bedeutet,

R2 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Ethylen oder Propylen bedeutet und

R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Ethoxy-4-fluorphenyl , 3-Triflu ormethylphenyl , 3-Methoxyphenyl , 3,4-Methylendioxyphenyl , 2-Methylphenyl , 2,4-Dimethylphenyl , 2,6-Dimethylphenyl , 2-Pyridyl oder Benzhydryl bedeu¬ tet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel

Ib, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl bedeutet,

E Ethylen oder Propylen bedeutet und

R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl , 2-Ethoxyphenyl , 2-Ethoxy-4-fluorphenyl oder

Benzhydryl bedeutet, und ihre Salze.

Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung b seien genannt:

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl}-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-d methy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure methyl-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -ethyl}-ester, (+)-1,4-Di ydro-2,6-dimethyl -4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl) -pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethy1-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl-5-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure- methy1-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr idin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5-{3- [4-(2-methoxyphenyl )-1-piperazinyl] -propyl }-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl -5-[2-(4-benzhydryl -1-piperazinyl )-ethyl] -ester,

(+)-l,4-Di ydro-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl )-ethyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5-[2-(4-benzhydryl -1-piperazinyl) -ethyl] -ester, (+)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(2-chlorphenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl] -ester,

(+)-l, -Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dica rbonsäure- methyl-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5- [3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl] -ester (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -ethyl}-ester, (+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-{3- [4-(2-methoxyphenyl )-1-piperazinyl] -propyl} -ester, (+)-l, -Dihydro-2,6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me

thyl-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl] -ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-d carbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-propyl]-ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester,

(+)-1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester,

(+)-l,4--Dihydro-2,6-dimethyl-4--(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4-benzhydryl-1-p perazinyl)-ethyl] _^ ester,

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3.-nit όpßenyl)-rpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4-benzhydryl-1-piperaz nyl) pcopyl}-ester

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl] -propyl}-ester

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- -mre thyl-5-{2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester

(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{3-[4-(3-trif1uor ethylphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3- -re thyl-5-{2-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}- ester

(+)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl=4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thy-5-(3-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4~(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thy-5-{2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl }ester

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{2-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester

(+)-1,4-D.ihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{3-[4-(2-tolyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester

(+)-1, -Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-

3-methyl-5-{2-[4-(2-tolyl)-l-piperazinyl] -ethyl}-ester

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-

3-methy1-5-{3-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-p perazinyl]-propyl}-ester

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-d carbonsäure-

3-methyl-5-{2-[4-(2,4-dimethylphenyl)-1-p perazinyl]-ethyl}-ester

(+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thy -5-{3-[4-(2,6-d methylphenyl)-l-p perazinyl] -propyl}-ester

(-s-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-n trophεnyl) -pyrid n-3,5-dicarbonsäure-3-me

thy1 -5-{2-[4-(2,6-dimethylphenyl )-1-piperazinyl] -ethyl}-ester (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3- thyl-5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäur methyl-5-{2- [4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -ethyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl)-pyridin-3,5-dicarb säure-3-methyl -5-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -ethyl}-ester, (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2-chlorphenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- thyl -5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -propyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäur methyl -5-{3- [4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl )-pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl -5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methy1-5-[2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure methyl-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl -5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl )-ethyl] -ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethy1-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-[3-(4-benzhydryl -1-piperazinyl ) -propyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethyl -4-(2,3-dichlorphenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure methyl -5-[3-(4-benzhydryl -1-piperazinyl) -propyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl)-pyridin-3,5-dicarbo säure-3-methyl-5- [3-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-propyl] -ester (-)-l,4-Dihydro-2 _s 6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-{2- [4-(2-methoxyphenyl ) -1-piperazinyl] -ethyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thy1-5-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl] -ester,

(-)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5- [3-(4-phenyl-l-piperazinyl )-propyl] -ester,

(-)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m thy1-5-{2- [4-(2-pyridyl )-l-piperazinyl] -ethyl } -ester,

(-) -1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl ) -py idin-3,5-dicarbonsäure-3-m thyl -5-{3- [4-(2-pyridyl )-1-p perazinyl] -propyl } -ester, (-)-1, -Di ydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-m

thyl-5-[2-(4-benzhydryl -1-p erazinyl)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4-benzhydry -l-piperazinyl)-propyl] -ester

(_)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(2-ethoxyphenyl )-1-piperazinyl] -propyl}-ester (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d carbonsäure-3-me thyl -5-{2-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridiπ-3 ,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl] -propyl}-ester (-)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-{2-{4~{3-trif1uormethylphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperaz nyl]-propyl}-ester (-)-l, -Di ydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-methyl-5-{2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -ethyl}-ester (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl] -propyl}ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{2-[4-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperazinyl]-et hyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl] -propyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{2-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-ethyl}-ester (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methy1-5-{3-[4-(2,4-di ethylphenyl)-l-piperazinyl] -propyl}-ester (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{2-[4-(2,4-dimethylphenyl )-1-piperazinyl] -ethyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl -5-{3-[4-(2,6-dimethylphenyl )-l-piperazinyl] -propyl}-ester (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitropheny )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{2-[4-(2,6-dimethylphenyl)-l-piperazinyl] -ethyl }-ester und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der Erfindung sind enantiomer rei ne Verbindungen der Formel I, worin

Cy, Rl, R2, R3, R4, R5 und E die eingangs genannten Bedeutungen haben, A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - bedeutet, R6 Aryl bedeutet und

R7 Aryl bedeutet, wobei Aryl die eingangs angegebene Bedeutung hat, und die Salze dieser Verbindungen, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung geschlossen ist, in dem Cy die Bedeutung 3-Nitrophenyl hat, Rl, R2 und R3 M thyl bedeutet, E Propylen bedeutet und R6 und R7 Phenyl bedeuten.

Die Ausgestaltung c kann charakterisiert werden durch die folgende Formel Ic

worin die Substituenten und Symbole die für die Ausgestaltung c genannten Be deutungen haben.

Hervorzuhebende Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der Formel Ic, rin

Cy 3-Nitrophenyl , 2-Chlorphenyl , 2,3-Dichlorphenyl , 2-Trifluormethylphenyl 2-Difluormethoxyphenyl , 2,3-Methylendioxyphenyl oder Benzoxdiazolyl bed tet, Rl Methyl oder Ethyl bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, E Ethylen oder Propylen bedeutet, R6 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet und R7 Phenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet, und ihre Salze, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung ausgeschlossen ist, dem Cy die Bedeutung 3-Nitrophenyl hat, Rl, R2 und R3 Methyl bedeutet, E Pro pylen bedeutet und R6 und R7 Phenyl bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Ausgestaltung c sind solche der For¬ mel Ic, worin

Cy 3-Nitrophenyl oder 2,3-Dichlorphenyl bedeutet, Rl Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

E Ethylen oder Propylen bedeutet, R6 Phenyl und R7 Phenyl bedeutet, und ihre Salze, wobei das (S)-Enantiomer der Verbindung ausgeschlossen ist, i dem Cy die Bedeutung 3-Nitrophenyl hat, Rl, R2 und R3 Methyl bedeutet, E Pro¬ pylen bedeutet und R6 und R7 Phenyl bedeuten.

Als beispielhafte, besonders erwähnenswerte Verbindungen der Ausgestaltung c seien genannt:

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3.- _* me thyl-5-{2-[4, -di-(4-methoxyphenyl )-piperidyl-1] -ethyl}-ester, (+)-1, -Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-me thyl-5-{3-[4, -di-(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1] -propyl}-ester (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[2-(4,4-d phenylpiperidyl-l)-ethyl]-ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-di ethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-l)-ethyl]-ester, (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-l)-propyl] ^" -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridi n-3,5-dicarbonsäure- methyl-5-[3-(4,4-diphenylp peridyl-1)-propyl] -ester,

(+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)- pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5-[3-(4, -diphenylpiperidyl -1)-propyl] -ester (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4, -diphenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-πitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl -5-{2-[4,4-di-(4-methoxyphenyl )-piperidyl-1] -ethyl}-ester, (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-{3-[4,4-di-(4-methoxypheny1)-piperidyl-1]-propyl}-est er (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl) -pyridirf-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-ethyl] -ester,

(-)-l, -D hydro-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl) -pyridin-3,5-d carbonsäure- methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl -1)-ethyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(2,1,3-benzoxdiazol -4-yl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl -5- [2-(4, -diphenylpiper dyl-1)-ethyl] -ester,

(-)-l, -D ydro-2,6-dimethy1-4-(2-chlorphenyl _/ -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-esύe .

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3 ,5-dicarbonsäure- methy1-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl] -ester,

(-)-l,4-Dihydro-2,6-d methyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyr din-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester

(-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-me thyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]ester und ihre Salze.

Von besonderem Interesse und daher bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die Enantiomeren, die in der 4-Position des Dihydropyridins die gleiche Konfi guration aufweisen, wie das als Vorprodukt einsetzbare (-)-l-Ethoxymethyl-1,4 dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyr idin-3-carbonsäu- re/Cinchonidinsalz, das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbin dungen der Formel I

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S) , Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

Rl und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,

R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,.

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,

Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilwei durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl , 2-5C-Acyl , gemeinsam Methyl endi oxy, Amino oder Mono- oder Di-l-4C-alkylamino be¬ deuten,

E geradkettiges oder verzweigtes 2-5C-Alkylen bedeutet, das durch 1-4C-Alk oxy oder Aryl substituiert sein kann,

A -CH ₂ -C(R6)R7-CH ₂ - oder -CH ₂ -NR8-CH ₂ - bedeutet, R6 Wasserstoff (H) oder Aryl und R7 Aryl oder Arylcarbonyl bedeutet, R8 Aryl, Aryl -l-4C-al kyl, Aryl -2-4C-al kenyl , Aryl -2-4C-al i nyl , Diaryl-1-4C alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl -l-4C-al kyl , Heteroaryl -aryl -l-4C-al yl , Di -heteroaryl -l-4C-al kyl , Arylcarbonyl, Heteroaryl carbonyl , Arylsulfonyl , Aryl -l-4C-al kyl carbonyl oder Aryl -2-4C-al kenyl carbonyl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R9 und RIO gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H) , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluor¬ methyl haben, und Heteroaryl für einen 5- oder 6-g iedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff (0),

Schwefel (S) oder Stickstoff (N) steht, der ungesättigt oder teilweise oder ganz gesättigt ist und der einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyan trag kann, und ihrer Salze.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man enantiomer reine N-geschü Dihydropyridincarbonsäuren der Formel II

^G worin Rl, R2, R3 und Cy die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und SG eine Schutzgruppe darstellt, mit einem omega-Dihalogenalkan Hal-E-Hal, wori Hai Halogen bedeutet und E die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt nach Abspaltung der Schutzgruppe SG den erhaltenen Haiogenalkylester III

it einem Amin der Formel IV oder einem Salz davon

zum Endprodukt I umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze de Verbindung I in die freien Basen oder die Verbindungen I in ihre Salze über¬ führt.

Die Umsetzung von II mit omega-Dihalogenalkaneπ erfolgt bevorzugt unter basi¬ schen Bedingungen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.

Als omega-Dihalogenalkane sind bevorzugt 1,2-Dihalogenethane und 1,3-Dihaloge propane, insbesondere 1,2-Dibromethan und 1,3-Dibrompropan zu nennen.

Als Phasentransferkatalysatoren seien -neben Oniu salzen, wie z.B. Tetrabutyl- amm ^' oniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, vor allem Kronenether, wie Dibenzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 und insbesondere [18]Krone-6 er wähnt.

Als eingesetzte Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydro xide (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder insbesondere Alkal metallcarbo nate (z.B. Natrium- oder vorzugsweise Kaiiumcarbonat) in Frage. Beim Arbeiten in einem wasserfreien Lösungsmittel werden die verwendeten Hydroxide bzw. Car bonate vorzugsweise in feingepulverter Form eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt (je nach Art des Phasentransferkatalysators und der ein gesetzten Base) in wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Waser nicht oder kaum mischbar organischen Lösungsmittel. Als Wasser/Lösungsmittelmischungen seien beispiels weise die Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol ge¬ nannt. Als wasserhaltige oder wasserfreie Lösungsmittel seien beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril oder Aceton genannt.

Die in den Beispielen genannten Lösungsmittel, Basen und Phasentransferkataly satoren stellen nur eine exemplarische Auswahl dar. Welche weiteren Kombina¬ tionen von Lösungsmitteln, Basen und Phasentransferkatalysatoren noch geeigne sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.

Die Wahl der Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von II mit Di alogenalkane hängt von den übrigen Reaktionsbedingungen ab, wobei in der Regel Temperature o zwischen 20 C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels bevorzu sind.

Als Schutzgruppen SG kommen vor allem solche Gruppen in Frage, die in das d Verbindung II zugrundeliegende Vorprodukt leicht und in hohen Ausbeuten ein führt werden können, die bei der Umsetzung von II mit Dihalogenal anen kein Nebenreaktionen eingehen und die am Ende glatt wieder abgespalten werden kö nen. Als bevorzugte Schutzgruppen SG seien beispielsweise AIkόxymethykjrupp oder Benzyloxymethylgruppen, insbesondere die Ethoxy ethylgruppe genannt. D Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in saurem Medium, beispielsweise in IN Salzsäure oder vorzugsweise in wasserfreier Ameisensäure, unter Reaktionsbe gungen, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Erfindungsgemäß kann die Abspal der Schutzgruppe auch nach der Umsetzung mit dem Am n IV erfolgen.

Die Umsetzung der Haiogenalkylester III mit Am nen IV erfolgt auf eine Weis wie sie für die Umsetzung von Alkylhalogeniden mit sekundären Aminen dem Fac mann vertraut ist.

Die Umsetzung wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmi teln in Gegenwart von Wasser oder ohne Wasser durchgeführt. Beispielsweise s en genannt Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethyl ether oder Glykoldimethylether; Ketone, wie Aceton oder Ethy1methyIketon; ar matische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol oder Toluol; oder chlorierte Kohlenwa serstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethylen oder Dichlor- ethan; oder polare aprotische Lösungsmittel wie Di ethylformamid oder Di eth sulfoxid.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen o o o o zwischen 20 C und 150 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 100 C, insbesondere der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werd wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist. Die Reaktion wird in Gegen wart einer Base (z.B. eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat) od unter Einsetzung eines Überschusses an Amin IV durchgeführt.

Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel i Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösun mittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie bei-

spielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeig¬ neten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatisehen Alkohol (Ethanol, Isopropanol) , oder einem offenkettigen oder cyclisehen Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuranv das die gewünschte Säure enthält, oder dem die ge wünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nicht!ösungs- ittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewon¬ nen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureaddi¬ tionssalze umwandeln.

Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen die Substituenten und Symbole die für die Verbindungen der Ausgestaltungen a, b und c genannten Be¬ deutungen haben. Hervorzuhebende, bevorzugte und besonders bevorzugte Verfahre sind solche, bei denen die Substituenten und Symbole die für die hervorzuheben den, bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen genannten Bedeutungen haben.

Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Anwendung des erfin¬ dungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm in (+)-Richtung drehenden Enantiomers des l,4-Dihydro-2,6- dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl -5-[3-(4,4-diphe- nylpiperidyl-l)-propyl]-esters, also des (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni- trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-dip henylpiperidyl-1)- propyl]-esters, und seiner Salze, sowie des entsprechenden (-)-Enantiomers und seiner Salze.

Ohne Berücksichtigung der absoluten Konfiguration in der 4-Position des 1,4- Dihydropyridins wird die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung durch die folgende Formel I* beschrieben:

Das Verfahren ist in diesem Fall dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-ge¬ schützte Dihydropyridincarbonsäure der Formel II*

mit 1,3-Dibrompropan umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe SG den erh tenen Brompropylester III*

mit Diphenylpiperidin oder einem Salz davon zum Endprodukt I* umsetzt und ge¬ wünschtenfalls anschließend ein erhaltenes Salz der Verbindung I* in die freie Base oder die Verbindung I* in ein Salz überführt.

Ebenso kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des (-)-l,4-Dihy- dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäur e-3-methyl-5-[3- (4,4-diphenylpiperidyl-l)-propyl]-esters und seiner Salze eingesetzt werden, indem man von dem optischen Antipoden der Verbindung II* ausgeht.

Die enantiomer reinen Verbindungen der Formel II bzw. II* sind teils bekannt [Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2809-2812 (1980)], teils neu. Sie können auf bekannt Weise [Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2809-2812 (1980)] oder nach einem neuen Verfah ren hergestellt werden.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Haioethylester der Formel V (Hai = Chlor, insbesondere Brom)

die Schutzgruppe SG einführt, in dem so erhaltenen, N-geschützten Haloethyl ester der Formel VI

Hai gegen ein als Akzeptor (= Akz) fungierendes Nucleophil austauscht, aus d erhaltenen Akzeptorethylester der Formel VII

unter basischen Bedingungen den Akzeptorethylrest abspaltet und das so erhal tene Racemat der Verbindung II in die Enantiomeren spaltet.

Zur Einführung der Schutzgruppe SG wird zweckmäßigerweise so vorgegangen, da der Haloethylester V in 1-Stellung deprotoniert und anschließend mit einer V bindung SG-X umgesetzt wird, wobei X für eine geeignete Fluchtgruppe steht.

Ais Qeprotonierungsmittel kommen vor allem solche Agenzien in Frage, für die die Acidi ät des Protons am Stickstoff groß genug ist um eine Anionbildung zu erzielen. Neben metallorganischen Verbindungen, wie z.B. Butyllithium, seien vorzugsweise Metallhydride, insbesondere das Natriumhydrid erwähnt. Die Fluch gruppe X der Verbindung SG-X ist eine Gruppe, die bei der Umsetzung von SG-X mit dem deprotonierten V leicht abgespalten wird. Falls die Schutzgruppe SG eine AI oxymethylgruppe ist, ist X vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.

Die Deprotonierung und anschließende Einführung der Schutzgruppe wird in iner ten, wasserfreien Lösungsmitteln vorgenommen, wie sie für das Arbeiten mit starken Deprotonierungsmitteln geeignet sind. Beispielsweise seien offenketti oder cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran genannt.

Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Te o peraturen um oder unter 0 C.

Als Akzeptorreste bei der weiteren Umsetzung kommen insbesondere solche Reste in Frage, die einen mesomer elektronenanziehenden Effekt ausüben können. Bei¬ spielsweise seien die Nitrogruppe oder die Azidogruppe, bevorzugt die Nitril- gruppe oder eine substituierte Sulfonylgruppe genannt.

Der Halogenaustausch im N-geschützten Haloethylester der Formel VI erfolgt vo zugsweise durch Umsetzung mit Salzen deren Anionen geeignet sind, als kovalen gebundene Akzeptorsubstituenten zu fungieren. Bevorzugt ist die Umsetzung mit anorganischen Cyaniden, insbesondere mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, ode die Umsetzung mit Alkalisulfinaten, insbesondere mit Natrium-4-toluolsulfinat, gewünschtenfalls unter Zusatz katalyt scher Mengen eines quartären Ammonium¬ salzes, wie z.B. Tetrabutylammoniumcyanid oder Benzyltriethylammoniu chlorid, in inerten, vorzugsweise aprotisehen, polaren Lösungsmitteln wie beispielswei

Aceton, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen, die bevorzu o o zwischen 0 C und 50 C liegen.

Die sich an den Halogenaustausch anschließende Abspaltung des Akzeptor-ethyl- restes unter basischen Bedingungen ist eine dem Fachmann geläufige Reaktion, wie sie z.B. in der DE-OS 2847237 beschrieben ist. Die zunächst als Racemat a fallende Verbindung II kann mit Hilfe enantiomer reiner, optisch aktiver Base in üblicher Weise über die diastereomeren Salze in die Enantiomeren (+)-II un (-)-IΣ getrennt werden [siehe z.B. Chem. Phar:_. BiT, .. 2S, 2809 (1980)] [1] .

Als enantiomer reine optisch aktive Basen seien insbesondere Cinchonidin u Cinchonin genannt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Haloethylester V sind z.B. aus d DE-OS 2847237 bekannt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, o sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Unter Ether wird Diethylet verstanden.

B e i s p i e l e

Endprodukte

1. (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyrid n-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propyl}-es ter

3,7 g (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbon-säu- re-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester, 1,8 g l-(2-Methoxypheπyl)-piperazin-semi- carbonat und 3,4 g Kaliumcarbonat werden in einem Gemisch aus 35 ml Toluol und 10 ml Wasser unter kräftigem Rühren 9 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt, die or¬ ganische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Diisopropylether kri¬ stallisiert. Nach Absaugen, Waschen mit Diisopropylether und Trocknen im Vakuu

2. (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridiπ-3,5- dicarbonsäure- 3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]-ester-hydr ochlorid

29 (+)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophe nyl)-pyridin-3-carbonsäure werden in 25 ml Aceton gelöst und mit 1,5 g feinge¬ pulvertem Kaliumcarbonat, 7,5 ml 1,3-Dibrompropan und einer Spatelspitze [18]Krone-6 versetzt. Nach 20 h kräftigen Rührens bei Raumtemperatur wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das überschüssige 1,3-Dibrompropan im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird unter Eisküh¬ lung mit 15 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt; dann wird bei Raumtempera tur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minu¬ ten). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Was¬ ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Der kristal line Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt, mit Diisopropyl ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,2 g, die ohne weitere Reinigung mit 1,32 g 4,4-Diphenylpiperidinhydrochlor d und 2 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 20 ml Toluol und 4 ml Wasser 30 h zum Sieden erhitzt werden. Nach dem Abkühlen werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird 2 mal mit

Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule Chloroform / Ethanol 95:5 als Laufmittel chromatographiert. Die chromatogra¬ phisch reinen Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird Dichlormethan gelöst, mit 2 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff Ether versetzt und sofort in Vakuum eingeengt. Nach zweimaligem Abdestiliier von jeweils 20 ml Dichlormethan wird der Rückstand mit Ether angerieben, abg saugt und getrocknet. Man erhält 2,65 g der Titelverbindung vom Schmp. ab 14

(Zers.) und [α] = +18,9 (c=l, Methanol).

3. (-)-4-(2,3-Dichlorpheny1)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3 ,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propylj-ester hydrochlor d

1.3 g (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl-1-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dime thyl-5-met oxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure werden in 15 ml Aceton gelöst, mit 1 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat, 5 ml 1,3-Dibrompropan und einer Spatelspitze [18]Krone-6 versetzt und 20 h kräftig gerührt. Es wird vom Feststoff abgesaug das Filtrat im Vakuum eingeengt und das überschüssige 1,3-Dibroπφropan im Hoc vakuum abdestiliiert. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 10 ml konzen¬ trierter Ameisensäure versetzt; dann wird bei Raumtemperatur so lange gerührt bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 - 20 Minuten). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Dichor ethan gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrockne Der feste Schaum (1,2 g) wird ohne weitere Reinigung mit 0,68 g 4,4-Diphenylp peridin-hydrochlorid und 1 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus 15 ml Toluol und 5 ml Wasser 21 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen ge¬ trennt. Die organische Phase wird 2 mal mit Wasser gewaschen und eingeengt. D Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Lauf¬ mittel chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden gesa melt und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 20 ml Dichlormethan gelöst die Lösung mit 2 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether ve setzt und sofort im Vakuum eingeengt. Nach zweimaligem Abdest liieren von je¬ weils 20 ml Dichlormethan wird der Rückstand mit Ether angerieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,3 g der TitelVerbindung vom Schmp. ab 160 C (Zers.) und [α] = -41,4 (c=l, Methanol).

4. (+)-!.4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydroc hlorid

Ein Gemisch aus 13 g (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester, 7,85 g 4,4-Diphenylpiperi- din-hydrochlorid und 12 g Kaliumcarbonat wird in 120 ml Toluol und 25 ml Wasse unter einer Stickstoffatmosphäre und kräftigem Rühren 14 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 140 ml Dioxan gelöst, dann werden 2,3 m konzentrierte Salzsäurelösung (12,5 M, d = 1,19) zugegeben und dann im Vakuum 20-25 ml des Lösungsmittelgemisches abdestili ert. Beim Stehen bei Raumtempera tur kristall siert das Produkt spontan oder nach Anreiben und wird nach 16 h o abgesaugt, mit Dioxan und Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 80 C ge o trocknet. Man erhält 16 g der TitelVerbindung vom Schmp. 158-160 C und

[α] = +14,4° (c = 1, Methanol).

5. (-)-!» -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-n trophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methy!-5-[3-(4, -diphenyl-1-piperidinyl)-propyl]ester-hydrochlorid

86,6 g (-)-l, -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säu- re-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester, 50 g 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlorid un

69 g feingemahlenes Kal umcarbonat werden zusammen in 300 ml Dimethylformamid o unter kräftigem Rühren und unter einer Stickstoffathmosphäre 5 h auf 100 C er¬ hitzt. Nach Abkühlen werden nacheinander 500 ml Ethylacetat und 11 Wasser zu¬ gegeben und kräftig ausgerührt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 11 Dioxan gelöst und die Lösung unter Kühlen mit 15,2 ml konzentrierter Salzsäurelösung (12,5 M, d = 1,19) versetzt; dann werden im Vakuum ca. 200 ml des Lösungsmittelgemisches abdestiliiert. Beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert das Produkt spontan oder nach Animpfe oder Anreiben; es wird nach 16 h abgesaugt, mit Dioxan und Diisopropylether ge o waschen und im Vakuum bei 80-100 C getrocknet. Zur Reinigung wird das Rohpro¬ dukt in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 800 ml Dioxan wird das Dichlor¬ methan wieder abdestilliert. Das nach Animpfen und 16-stündigem Stehen bei oxan und Diiso der Titelver- bzw.

6. (+)-!,4-Dihydro-2,6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl )-pyridin- .5-dicarbonsäur 3-methy1-5-[2-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)-ethyl] -ester-hydrochlorid

2,35 g (+)-l,4-D hydro-2,6-di ethy1-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester, 1,46 g 4,4-Diphenylpiperidin-hydrochlo und 1,55 g feingepulvertes Kaliumcarbonat werden in 15 ml wasserfreiem Dime- o thylformamid 6 h bei 80 C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 100 ml Wasser ver¬ setzt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird zweimal mit Wasser waschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der Rückst wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Ethanol 95:5 als Laufmit-tel chr matographiert. Die chromatographisch reinen"Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und die Lösung mit 2 ml einer sättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether versetzt, wobei Kristallisati eintritt. Es wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,4 g der TitelVerbindung vom Schmp. 155-158 C (Zers.) und [α] = +68,4 (c = 1, Methanol) .

7. (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäur 3-methyl-5-[2-(4-pheny1-1-piperidinyl )-ethyl] -ester

Analog Beispiel 6 erhält man aus 5 g (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl )-ester, 1,9 g 4-Phe- nylpiperidin und 4,4 g Di isopropylethylamin nach Chromatographie und Kristall o sation aus 2-Propanol 2,9 g der Titelverbindung vom Schmp. 129-131 C (Zers.) und [α] = +40,8 (c = 1, Methanol).

D o

8. (+)-!, 4-Di hydro-2, 6-di methyl -4- (3-ni trophenyl) -pyri din -3, 5-di carbonsäure 3-methyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidiny1)-propyl] -ester-hydrochl orid

Analog Beispiel 6 erhält man aus 5 g (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl )-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl -5-(3-brompropyl)-ester, 1,9 g 4-Ph nylpiperidin und 4,4 g Di isoproeyl ethyl amin 3,4 g der Titel Verbindung vom Schmp. ab 100°C (Zers.) und [α] = +41,7 (c = 1, Methanol).

9. (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitr-ohenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-(2-ethoxy-4-f1uorphenyl)-1-piperazinyl]prop yl}-ester

Analog Beispiel 6 erhält man aus 3 g (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitro¬ phenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-brompropyTeste r, 2 g l-(2-Ethoxy- 4-fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid und 3,7 g feingepulvertem Kaliumcarbo¬ nat in 20 ml absolutem Di ethylformamid nach Chromatographie und Kristallisa¬ tion aus 2-Propanol 2,1 g der TitelVerbindung vom Schmp. 150-152 C und [α] = +14,4 (c = 1, Methanol).

10. (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-benzhydryl-1-piperazinyl)-ethyl]-ester-dihy drochlorid

Analog Beispiel 6 erhält man aus 4 g (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro- phenyl)-pyr din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester und 6,5 g 1-

Benzhydrylpiperazin nach Chromatographie und Überführung in das Dihydrochlorid o 21 o

3,2 g der TitelVerbindung vom Schmp. ab 210 C (Zers.) und [α] - +52,1

(c = 1, Methanol) .

11. (+) -!, 4-Di hydro-2 , 6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure- 3-methyl -5- [3- (4-benzhydryl -1-pi perazi nyl ) -propyl] -ester-di hydrochl ori d

Anal og Bei spi el 6 erhäl t man aus 4,5 g (+) -l, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4-(3-nitro phenyl ) -pyri din-3, 5-di carbonsäure-3-methyl -5- (3-brompropyl ) -ester, 2,6 g 1- Benzhydrylpi perazi n und 2,8 g fei ngepul vertem Kal i umcarbonat nach Chromatogra¬ phi e und Überführung in das °Di ydrochl orid 4 g der Titel Verbindung vom Schmp. ab 170 C (Zers .) und [α] = +35,2 (c = 1, Methanol ) .

AusgangsVerbindungen

A. (+)-!,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-d icarbon-sä re-3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester

36 g (-)-1-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy l-4-(3-nit phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz werden in 250 ml Chloroform g löst, mit 260 ml 0,2 N Salzsäurelösung versetzt und kräftig gerührt. Durch gabe von 2N Salzsäurelösung wird pH 2 eingestellt, dann werden die Phasen g trennt. Die organische Phase wird insgesamt viermal mit Salzsäurelösung von pH 2 und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingee gt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Anschließend werden 16 feingepulvertes Kaliumcarbonat, 80 ml 1,3-Dibrompropan und 0,5 g [18]-Krone- zugegeben. Das Gemisch wird 16 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wi abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das Aceton wird am Rota tionsverdampfer bei schwachem Vakuum abgezogen und das überschüssige 1,3-Di- bro propan bei 0,02 mbar abdestilliert. Der ölige Rückstand wird unter Eiskü lung mit 160 ml konzentrierter Ameisensäure Übergossen; dann wird bei Raumte peratur so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (ca. 15 Min.) Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaliger Zugabe und A destiliieren von je 50 ml Toluol wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgerührt (pH 8,5). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige

Rückstand wird dann aus Methanol in der Kälte kristallisiert. Man erhält 18, der Titelverbindung vom Schmp.: 112-114 c = 1, Me¬ thanol ) .

B. (-)-1-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethy l-4-(3-nitr phenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz

229,7 g (±)-1-Ethoxymethyl-l, -dihydro-5-methoxycarbonyl -2,6-dimethyl -4-- (3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 173,2 g Cinchonidin werden in 2,4 Ethanol in der Hitze gelöst. Bei langsamer Abkühlung kristallisiert die Titel verbindung aus und wird nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt u mit Ethanol gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol erhalt o _r 22 o , man 143 g der Ti tel erbindung vom Schmp. 135-185,5 C und [α] _^ = -53,4 (<:

^" D

= 1, Chloroform,. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge aus der 1. Kristallisation kann das entsprechende (+)-Enantiomere erhalten werden:

Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 21 Chloroform gelöst und nach Zugabe von 1 1 Wasser unter kräftigem Rühren durch Zutropfen von 2N Salzsäure ein stabiler pH von 2 bis 3 eingestellt. Die Phase werden getrennt, die organische Phase noch so lange mit 0,01N Salzsäure ausge schüttelt bis kein Cinchonidin mehr nachweisbar ist (Dünnschichtchromatogra¬ phie), mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdesti!lierer des Lösungsmi tels mit Vakuum wird der Rückstand im Hoehvakuum getrocknet und 85,6 g davon zusammen mit 54,5 g Cinchonin in ca. 2,4 1 siedendem Ethanol gelöst. Das nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur auskr stallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und nochmals aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält

88-,5 g (+)-1-Ethoxymethyl-1, -dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni- o trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure/Cinchoninsalz vom Schmp. 197 - 198 C und

[α] = +101,5° (c=l, Methanol). D

C. (±)-1-Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimeth yl-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure

a) 195,5 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny l)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 900 ml Di- methylformamid gelöst und mit 40,6 g gepulvertem Natriumcyanid und 0,5 g Tetr butylammoniumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 26 h bei Raumtemperatur gerühr wobei nach ca. 4 h ein dicker Niederschlag ausfällt, dann werden 200 ml 2N Na triumhydroxid-Lösung zugetropft und 5 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird in 4,5 1 Wasser eingerührt und unter Kühlung und starkem Rühren mit 2N Salzsäurelösung bis pH 2,5 tropfenweise versetzt. Das dabei ausgefalle Produkt wird scharf abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nacht luftg trocknet und dann in 400 ml Ethanol auf dem Dampfbad erhitzt (keine Lösung). wird 12 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gekühlt, abgesaugt und ge-

^" o trocknet. Man erhält 142 g der TitelVerbindung vom Schmp. 176-176,5 C (Zerset zung).

b) 5 g (=) -l-Ethoxymethyl -l , 4-di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-ni trophenyl ) -py- ri di n-3 , 5-di carbonsäure-3-methyl -5-(2-bromethyl ) -ester werden i n 35 ml Di e- thyl formami d gel öst , 3 , 55 g (20 mMol ) 4-Tol uol suI fi nsäure-Natri um-Scl z und o 0 , 1 g Benzyl triethvl ammoni umchl orid zugesetzt und 20 h bei 23 C σerünrt . Man

o o gibt 11 ml 2N Natronlauge zu, rührt 5 h bei 20 C, weitere 3 h bei 80 C und gießt nach Abkühlung auf 120 ml Eiswasser. Nach Zugabe von Essigsäure bis pH 3,8 wird 3 h im Eisbad gerührt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert, mi

Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml Ethano ausgekocht, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Man erhält 31,31 g der Titel o Verbindung vom Schmp. 176-176,5 C (Zers.).

D. (±)-1-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitropheny l) -pyri¬ din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-(2-bromethyl )-ester

10,65 g einer 80 %igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl werden in o 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Bei -5 bis -7 C wird unte

Rühren eine Lösung von 120 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe- πyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl -5-(2-bromethyl)-ester und 28,4 g Chl methylethylether in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam innerhalb vo o 4 h zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 0 C werden nacheinande

600 ml Toluol und 210 ml Wasser zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die o ganische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuu eingeengt. Der Rückstand wird in 390 ml warmem Ethanol gelöst, dann wird unt o Rühren abgekühlt. Dabei kristallisiert das Produkt aus. Es wird auf 0 C ge¬ kühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol -gewaschen und getrocknet. Man erhält o 98,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 72,5-74 C.

E. (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methylester-5-(2-bromethyl ) -ester

494 g 2-(3-Nitrobenzyl iden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 173,5 g

3-Aminocrotonsäuremethylester werden unter Rühren und unter einer Stickstoff- o at osphäre in 1750 ml Isopropanol bei 75-80 C gelöst. Das Gemisch wird danach sehr langsam im Heizbad abgekühlt. Nach Animpfen mit der Titelverbindung wird

16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 481 g der TitelVerbindung vom Schmp.

139-141°C.

F. 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester

405 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden in 1500 ml Isopropanol gelöst.

Unter Rühren werden 293 g 3-Nitrobenzaldehyd, 4,6 g Essigsäure und 6,8 g Pipe- o ridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 40 C so lange gerührt bis eine klare Lö¬ sung entstanden ist. Man läßt langsam abkühlen, impft mit einigen Kristallen der TitelVerbindung an und rührt bei Raumtemperatur 48 h lang, dann wird ge- o kühlt, abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 50 C ge- o trocknet. Man erhält 495 g der Titelverbindung vom Schmp. 94,5-95,5 C.

G. Acetessigsäure-2-bromethylester

250 g 2-Bromethanol werden in 1,3 1 Dichlormethan gelöst und mit 1,2 g 4-Dime¬ thylaminopyridin versetzt. Unter kräftigem Rühren werden 400 ml einer 50 igen D ketenlösung in Aceton so zugetropft, daß das Lösungsmittel mäßig siedet. Nac dem Zutropfen wird noch 1 h bei Siedetemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum wird der Rückstand destilliert. Man erhält 402 g der TitelVerbindung mi Kp. 80-83 C/0,04 bar.

H. (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-di ydro-2,6-dimethyT-5-meth- oxycarbonyl-pyridin°3-carbonsäure

9,5 g (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-di methyl-

5-methoxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure und 6,75 g Cinchonidin werden in 50 ml

Methanol in der Siedehitze gelöst; die heiße Lösung wird filtriert und dann o abgekühlt. Nach Animpfen wird mehrere Tage bei 0 - 4 C stehengelassen, dann wird abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und nochmals aus Methanol umkri¬ stallisiert. Man erhält 4,85 g des Cinchonidinsalzes der Titelverbindung vom o Schmp. 176 - 178 C. Das Salz wird ^' in 60 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von

30 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren durch Zugabe von 2N Salzsäurelösung i der wäßrigen Phase ein pH von 2 eingestellt. Nach Phasentrennung wird die or¬ ganische Phase noch 4 mal mit 0,01N Salzsäure und 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsul at getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der zurückblei¬ bende kristalline Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,1 g de TitelVerbindung vom Schmp. 129 -131 C und [α] = +63,2 (c=l, Chloro¬ form) .

I. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethyl -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5- ethoxycarbonyl-pyridin-3-carbonsäure

Analog Beispiel C werden aus 14,25 g (±)-4-(2,3-Dich1orphenyl)-l-ethoxyme- thy1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-( 2-bromethyl)-5-me thylester, 2,8 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spatelspitze Tetrabutyl ammoniumcyanid in 60 ml Dimethylformamid nach Zugabe von 30 ml 2N Natronlaug o und identischer Aufarbeitung 9,5 g der Titelverbindung vom Schmp. 156 - 157

(aus Ethanol) erhalten.

J. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l-ethoxymethy1-1,4-dihydro-2,6-di ethyl-py¬ ridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methylester

Analog Beispiel D werden aus 19,1 g (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4-dihydro-

2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-bromethyl)-5 -methylester, 1,64 g

Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 4,75 g Chlormethyl-ethylether und 2 mal

50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 14,3 g der TitelVerbindung vom Schmp. 104 o 106 C (aus Methanol) erhalten.

K. (±)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-!,4-dihydro-2,6-di ethyl-pyridin-3,5-dicar¬ bonsäure-3-(2-bromethyl)-5-methyTester

50 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd und 60 g Acetessigsäure-2-bromethylester werden i 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 0,83 ml Eisessig, 1,4 ml Pip ridin und 30 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage b Raumtemperatur gerührt, wobei nach 2 Tagen nochmals 20 g wasserfreies Natrium sulfat zugesetzt werden. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit Wasser, 0,1N Salzsäure, verdünnter Natriu hydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewa¬ schen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdesti11ieren des Lösungs¬ mittels im Vakuum wird der ölige Rückstand in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst u die Lösung mit 33 g 3-Aminocrotonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen wird das Lö sungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst un die Lösung mi 0,01N Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natri umsulfat wird wieder eingeengt. Der tei 1 kristal 1 ine Rückstand wird mit 150 ml

2-Propanol versetzt, gekühlt und abgesaugt. Nach Umkristal1isation aus 2-Pro- o Dane, erhäl man 79 g der TitelVerbindung vom Schrnp. 130 - 132 C.

L. (+)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimerh ^* -4-(3-πitro¬ phenyl )-pyr din-3-carbonsäure

37,5 g (±)-5-Ethoxycarbonyl-l-ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethy l-4-(3- nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und 27,3 g Cinchonidin nden in 450 ml Ethanol in der Siedehitze gelöst und dann unter Rühren langsam abgekühlt. Nac fünftägigem Rühren wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und 4 mal aus Ethano umkristallisiert. Das so erhaltene Salz (18,3 g) wird nach dem Trocknen in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird mit 2N Salzsäure lösung unter kräftigem Rühren ein pH von 2-eingestellt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase 4 mal mit 0,01N. Salzsäurelösung ausgeschüttelt bis dünnschichtchromatographisch kein Cinchonidin mehr nachgewiesen werden kann. wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und der kristalline Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,6 g der Titelve o 22 o bindung vom Schmp. 133 C (Zers.) [α] = +82,5 (c=l, Chloroform).

M. (±)-5-EthoxycarbonyT-l-ethoxymethyT-l,4-dihydro-2,6-dimethy l-4-(3- nitrophenyT)-pyridin-3-carbonsäure

53,9 g (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny l)-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester werden in 190 ml Dimethyl formamid gelöst und mit mit 10,85 g gepulvertem Natriumcyanid und einer Spatel spitze Tetrabutylammoniumcyanid versetzt. Nach 60 h Rühren bei Raumtemperatur werden 110 ml 2N Natronlauge zugetropft. Nach weiteren 3 h Rühren wird das Gemisch in 2 1 Wasser eingerührt. Unter Eiskühlung wird durch Zutropfen von 2 Salzsäurelösung ein pH von 3 eingestellt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutraT gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wi mit 90 ml Ethanol aufgekocht, gekühlt, abgesaugt und mit kaltem Ethanol ge¬ waschen. Nach Trocknen erhält man 37,5 g der TitelVerbindung vom Schmp. 181 - 182°C (Zers.).

N. (±)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny l)-pyri¬ din-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester

Analog Ausgangsverbindung D werden aus 64,9 g (±)-l,4-Dihydro-2,6-dime- thyl-4-(3-nitrophenyl)-pyr din-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl -5-(2-bromethyl )-este

5,2 g Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl), 14,9 g Chlormethvl-ethylether und 2 o mal 130 ml Tetrahydrofuran 53,9 g der TitelVerbindung von Schmp. 102 - 104 C

(Ethanol) erhalten.

0. (±)-l,4-Dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-(2-bromethyl)-ester

58,8 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäure-(2-bromethyl)-ester und 22,5 g 3 Aminocrotonsäureethylester werden in 250 ml Tetrahydrofuran 3 h zum Sieden e hitzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum a destilliert und der feste Rückstand in heißem 2-Propanol gelöst. Beim Abkühl kristallisiert die TitelVerbindung aus. Es wird abgesaugt, mit kaltem 2-Prop o nol gewaschen und getrocknet. Man erhält 65 g vom Schmp. 158 - 159 C.

P. (-)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl ) -pyridin-3,5-dicarbonsäur 3-methyl-5-(3-brompropyl)-ester

168,5 g (+)-l-Ethoxymethy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbony1-2,6-dimethy l-4-(3-ni

22 o trophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-Cinchoninsalz {[α] = + 101,5 (c = 1,

Chloroform)} (hergestellt aus (±) 1-Ethoxymethyl -l,4-dihydro-5-methoxycar- bonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure und Cinchonin anal Beispei1 B) werden in 1,5 1 Dichlormethan gelöst und dann unter Kühlung und kräftigem Rühren mit 1,2 1 0,2 N Salzsäurelösung versetzt. Durch Zugabe von 2 Salzsäurelösung wird in der wässerigen Phase ein stabiler pH von 2 eingestell Nach Phasentrennung wird die organische Phase noch viermal mit Salzsäurelösun von pH 2 und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein geengt. Der ölige Rückstand wird in 1,1 1 Aceton gelöst und mit 375 g feinver mahlenem Kaliumcarbonat, 375 ml 1,3-Dibrompropan und 1,2 g [18] Krone-6 ver¬ setzt. Das Gemisch wird 24 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt, dann wird ab gesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird am Rota¬ tionsverdampfer bei schwachem Vakuum eingeengt und dann das überschüssige 1,3 o Dibrompropan bei 0,02 bar abdestilliert (Badtemperatur bis 45 C) . Der ölige

Rückstand wird unter Eiskühlung mit 690 ml konzentrierter Ameisensäure Übergo sen, dann wird bei Raumtemperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung ent¬ standen ist (ca. 15 Min). Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert. Nach zweimaliger Zugabe und Abdesti 11 ieren von je 200 ml Toluol wird der Rückstand in 900 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlö sung ausgerührt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das nach Zugabe von Diisopropylether spontan kristallisiere de Produkt wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum ge- o trocknet. Man erhält 102 g der TitelVerbindung vom Schmp. 112-114 C und

22 o [α] = -13,3 (c = 1, .-ietnanol).

D

Q. (+)-!, 4-Di hydro-2, 6-dimethyl -4- (3-ni trophenyl ) -pyri di n-3 , 5-di carbonsäure- 3-methyl -5-(2-bromethyl ) -ester

Analog Ausgangsverbindung A werden 8,8 g (-)-l-Ethoxymethyl-l,4-dihydro-5-me- thoxycarbonyl -2, 6-dimethy! -4- (3-ni trophenyl ) -pyridin-3-carbonsäure/Cinchoni di n salz freigesetzt und dann in 60 ml Aceton mit 36 g 1,2-Dibromethan, 3,9 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat und 0,1 g [18]-Krone-6 umgesetzt. Nach Abspalten de

Schutzgruppe in 50 ml konzentrierter Ameisensäure und Kristallisation aus Di- isopropyl ether C

(Zers.) und [α]

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten enantiomer reinen Ve bindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die gewerblich verwertbar machen. Sie stellen beispielsweise wirksame Vasodilat mit coronartherapeutisehen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamk der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxiz tät, zeigt sich beispielsweise in einer langsam eintretenden, starken und la anhaltenden Blutdrucksen ung. Dar.überhinaus besitzen die erfindungsgemäßen V bindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung a den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär relaxierende und peripher, coro r, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische, antithromboti- sche, antiarteriosklerotische und günstige hämorheologische Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Tox zität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erf dungsgemäßen Enantiomeren in überraschender und vorteilhafter Weise von ihre Racematen. Als besonders überraschend ist die Tatsache zu werten, daß die er findungsgemäßen Enantiomeren, die in der 4-Position des Dihydropyridins die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das als Vorprodukt einsetzbare (-)-l- Ethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3 -nitrophenyl)-py din-3-carbonsäure/Cinchonidinsalz, das das linear polarisierte Licht der Wel

¹ 11 o lenlänge 589 nm mit [α] = -63,4 (c = 1, Chloroform) dreht, eine wesentlich ausgeprägtere blutdrucksenkende Wirkung aufweisen als die Enantio ren mit spiegelbildlicher Konfiguration.

Durch Bereitstellung der in der Hauptwirkung besonders wirksamen Enantiomere wird einerseits die Belastung durch ihre weniger wirksamen Stereoisomeren, d teilweise sogar entgegengesetzte Wirkung oder verstärkte Nebenwirkungen zeig können, deutlich herabgemindert. Andererseits können die in der obengenannte Hauptwirkung schwächer wirksamen Enantiomeren für andere Therapiezwecke eing setzt werden, die bisher für diese Stoffklasse - aufgrund der in den Racemat überwiegenden Hauptwirkung - nicht zugänglich waren.

Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nen nen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdruckse kung, die überraschend geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herz-

frequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeuti sche Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer In¬ teraktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indika tion beispielsweise primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmo nale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffi zienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkula tionsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Mi¬ gräne, Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumrete tion beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z.B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Uro genitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arten ^" osklerose und ZeilSchädigungen ver schiedener Genese (z.B. Hypoxie) in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krank¬ heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem e krankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgli che Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwe dung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheit eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrer Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfa ren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisc wirksamen Verbindungen (^Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise i KGr.D.πation mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffeπ in Form von Tablette

Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS) , Emulsionen, Suspe sionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, w bei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitte Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirk stoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulat ren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermi ler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbes dere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis et 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form me rerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebni ses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen-. Nach Erreichen des gewünschten Therapieer folges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikation art der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leic erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Z bereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteil anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, al- pha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblok- ker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardioto nika, Diuretika, Saluretika, Aikaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulan tien, Anticholinergika, Meth Ixanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dop

aminstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydrala- zin, Prazosin, Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbid dinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon Furosεmid, Polythiazid, Hydrochl orothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Res cinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicyl säure, Bezafibrat, Warfarin Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemi zol , Bromocryptin, Ketanserin etc. ent¬ halten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann a dell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten bindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem druck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundso verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 ^' und gegebenenfalls oder 24 Stunden nach Substanzgabe. o Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36 C vorgenommen, um ein bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tie in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der A wärmung gemessen. Zur Messung des systolisehen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Bl stroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich redu¬ ziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al . : Micropro sor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international Symposium on rats with spontaneous hyp tension and related studies, Rascher, R. et al . (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden Auswertung graphisch aufgezeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tag trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüf In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch la fende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern überei stimmen.

TαDeile I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die pro¬ zentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Tabe _• lle I

%-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.o. -Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).

Beisp. BP (% Änderung vs. Kontrolle), Nr. Dosis Mittelwert für Meßzeitpunkte: μmol/kg Stunden nach Gabe (Tage)

2h (l.+4.Tag)[ 6h (1.-4.Tag) | 24h (l.+3.Tag)

1 25 -36 -26 0 3 3 -13 -13 -2