1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und

Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß heißt neue 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

In der Diagnostik und Radiotherapie werden schon seit längerer Zeit Metallkomplexe eingesetzt, um ansonsten toxische Metalle dem Körper zuzuführen. Vertreter dieser Metallkomplexe bzw. Komplexbildner sind beispielsweise beschrieben in EP-A 0 071 564, 0 255 471 , 0 448 191 und in der DE-A 34 01 052. Die dort beschriebenen Metallkomplexe zeichnen sich teils schon durch gute Verträglichkeit aus. Teils können die beschriebenen Chelate auch höher dosiert werden, was besonders zum Nachweis bestimmter Erkrankungen außerhalb des Zentralnervensystems mit Hilfe der Kernspintomographie (NMR-Diagnostik), ganz besonders aber bei der Verwendung von Chelaten als Röntgenkontrastmittel von Vorteil ist.

Chelate können im Vergleich zu jodierten Röntgenkontrastmitteln den Vorteil bieten, daß sie Strahlenabsorbtion im höherenergistischen Bereich zeigen und damit zu einer Verminderung der Strahlenbelastung für den Patienten fuhren. Dieses führt auch zu einer Verbesserung der Voraussetzungen für die Energiesubtraktionsmethode. Ein weiterer Vorteil ist die Vermeidung von Kontrastmittelreaktionen wie z.B. die sogenannten allergieartigen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen.

Die Chelate sollen folgenden Voraussetzungen erfüllen:

• hohe Konzentration strahlenabsorbierender Elemente in der Lösung bzw. starke

Beeinflussung der NMR-Signale;

• eine für die Diagnostik geeignete Pharmakokinetik;

• feste Bindung der Metallionen in ausscheidbaren Komplexen auch unter in- vivo-Bedingungen;

• gute Verträglichkeit der hochkonzentrierten, hochdosierten Komplexlösung oder -Suspension;

geringes allergoides Potential aller Bestandteile des Kontrastmittels;

• Hohe Stabilität und Lagerfähigkeit der chemischen Bestandteile der Kontrast¬ mittellösung oder -Suspension.

Diese Anforderungen gelten in unterschiedlichem Maße und in unterschiedlicher Weise, aber grundsätzlich für alle Anwendungen der genannten Komplexe in der in- vivo-Diagnostik sowie zum Teil in der Radiotherapie.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue Komplexbildner oder Komplexe der oben beschriebenen Art, die hinsichtlich der Grundhydrophilie, d.h. in ihrer Wasserlöslichkeit, und hinsichtlich ihrer Vertäglichkeit im Organismus verbessert sein sollen.

Diese Aufgabe wird gelöst mit den 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivaten gemäß Anspruch 1.

Diese sind 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel I

worin R ¹ unabhängig voneinander für H, einen Ci-Cg-Alkylrest oder ein Metallionenequivalent, R ² unabhängig voneinander für H, einen Methyl- oder Ethylrest,

X für eine direkte Bindung oder eine Ci-Cjo-Alkylengruppe oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C2-C23-Alkylengruppe steht, wobei die Alkylreste und Alkylengruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Hydroxy- und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sind und/oder eine oder mehrere Carbonylfunktionen enthalten, und

V einen Rest der Formel II bedeutet

0

II 4

— N— S— R

bedeutet, worin

R3 für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht, R4 die für R^ angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder

R3 und R4 gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen, wobei R3 und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere > N-CH2-COOR*-- Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S=C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-, -CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die Hydroxy gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.

Diese Substanzen und die aus ihnen bereiteten Lösungen erfüllen die an pharmazeutisch verwendbare Chelate zu stellenden Anforderungen. Sie besitzen eine starke und durch die Wahl geeigneter Metallatome an die jeweiligen Prinzipien der diagnostischen oder therapeutischen Methode (Röntgen, NMR, Nuklearmedizin) anpassungsfähige Wirksamkeit.

Die erfmdungsgemäßen Substanzen können zur Anwendung kommen:

1. Für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem paramagnetischen Metallion. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente

der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(II)-, Kobalt(H)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(m)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(m)- Ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(IH)-, Terbium(III)-, Dysprosium(IH)-, Holmium(IH)-, Erbium(III)- und das Eisen(III)-Ion.

2. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin wird ein radioaktives Metallion gewählt. Geeignet sind z. B. Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium,

Indium, Ytterbium, Gadolinium und Samarium.

3. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so sind besonders Metallionen von Elementen höherer Ordnungszahl geeignet, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahalen zu erzielen. Als geeignet wurden gefunden Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 57 bis 83; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)- Ion und die o.g. Ionen der Lanthanidenreihe.

Selbst ohne spezifische Maßnahmen erlaubt die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Verbindungen die Verbesserung der Diagnose zahlreicher Erkrankungen. Die Komplexe werden zum größten Teil unverändert und rasch wieder ausgeschieden, so daß trotz hoher Dosierung der Organismus nicht unnötig belastet wird.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Metallkomplexe eine hervorragende Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig großer Lipophilie. So ist diese mit der bei l-Alkyl-4,7,10-tris-(carboxylatomethyl)-l,4,7,10-tetraazacyc lododecan- Komplexen (EP 0 255 471) beobachteten vergleichbar, jedoch zeigen die Alkyl- Derivate eine schlechtere Wasserlöslichkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von sehr guter chemischer Stabilität und lassen sich insbesondere am Heterocyclus hinsichtlich ihrer Komplexeigenschaften und am Sulfonamidrest hinsichtlich der Grundhydrophilie und der Verträglichkeit im Organismus in weiten Bereichen verändern und gewünschten Bedingungen anpassen. Neben dem Metallion lassen sich die Eigenschaften durch die Wahl des Sulfonamidrestes und/oder durch die Wahl an Salzbildner den Anforderungen an Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Verträglichkeit, Handhabbarkeit usw. verändern. So

kann eine in der Diagnostik und Therapie sehr erwünschte Spezifität der Verbindung für Strukturen im Organismus für bestimmte biochemische Substanzen, für Stoffwechselvorgänge, für Zustände der Gewebe oder Körperflüssigkeiten, z. B. durch die Einbeziehung biologischer Substanzen, die eine Interaktion mit biologischen Systemen aufweisen, erzielt werden. So kann das erfindungsgemäße

Tetraazacyclododecanderivat z. B. mit Aminosäuren, Peptiden oder sonstigen Biomolekülen oder einem Polymer gekoppelt werden, wobei durch diese Substanzen die spezifische Verteilung im Körper verändert werden kann. Die Nutzung derartiger Prinzipien wird um so eher möglich, je empfindlicher das Nachweisverfahren für ein Diagnostikum ist oder je wirksamer ein z. B. radioaktiv markierter Komplex in der Therapie ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Komplexe mit Radio¬ isotopen, wie z. B. *-*92lr, auch in der Radio-Therapie eingesetzt werden.

Enthalten die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I positronenemittierende Isotope wie z.B. Sc-43, Sc-44, Fe-52, Co-55, Ga-68 oder Cu-61, so können diese bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt werden.

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I γ-Strahlung emittierende Isotope wie z.B. Tc-99m oder In- 111, so können diese bei der Single- Photon-Emissions-Tomographie (SPECT) eingesetzt werden.

Enthalten die erfmdungsgemäßen Verbindugen der allgemeinen Formel I α-Teilchen emittierende Isotope wie z.B. Bi-211, Bi-212, Bi-213, Bi-214, At-209, At-211 oder ß- emittierende Isotope wie z.B. Sc-47, Sc-48, Ga-72, Y-90, Re-186 oder Re-188, so können diese in der Radiotherapie eingesetzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zwei R ¹ in der Bedeutung von

Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten R ¹ in der Bedeutung eine Metallionenequivalents als Metallkomplexe bezeichnet.

Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome durch das diagnostisch oder therapeutisch wirksame Metallion substituiert werden, können die verbleibenden Wasserstoffatome (oder das verbleibende Wasserstoffatom) durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, Calciumion, Kaliumion, Magnesiumion und

insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins.

Beispiele für R ³ sind insbesondere das Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger C4-C ₁ g-Alkylrest, CH3-O-(CH2)2-, C6H ₅ -CH ₂ -, C6H ₅ -(CH ₂ )2-- C ₆ H5-CH ₂ -O-(CH ₂ )2-, CH ₃ -O-C ₆ H4-(CH ₂ )2-.

Beispiele für R^ sind insbesondere ein geradkettiger oder verzweigter C _j -Ci8- Alkylrest oder ein CH ₃ -C ₆ H ₄ -, C ₆ H ₅ -, O ₂ N-C ₆ H ₄ -, H N-C ₆ H ₄ -, O=C=N-C ₆ H ₄ -, S=C=N-C6H4- Rest.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine C2-C5-Alkylengruppe, vorteilhaft mit mindestens einem Hydroxy-Rest, insbesondere einem Hydroxy-Rest in ß-Stellung zum Tetraazacyclododecan-Ring, ist. Besonders

— CH CH ₂ — V

bevorzugt ist hierbei, wenn -X-V für OH steht.

Diese Verbindungen lassen sich wie nachfolgende beschrieben sehr leicht herstellen, sind chemisch stabil, nicht toxisch und tragen insbesondere zu einer großen Grundhydrophilie bei.

Weiterhin sind in der erfmdungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I folgende Reste bzw. Gruppen einzeln oder in Kombination besonders bevorzugt:

R ¹ : 1/3 Gd ³ + und damit die NMR-Diagnostik R ² : H, da diese Verbindungen besonders einfach herzustellen sind, eine gute Grundhydrophylie haben und hohe Stabilität aufweisen sowie zu sehr stabilen Metallkomplexen fuhren; R ³ : Cj-Ciό-Alkylrest, Phenyl-Cι-C4-alkylrest insbesondere mit Phenyl in

Omega-Stellung;

R^: Ci-Cg-Alkylrest, insbesondere der Methylrest.

Alle gesättigten, ungesättigten, aromatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste bzw. -gruppen, auch solche mit Heteroatomen in der Kette bzw. im Ring, können unverzweigt, verzweigt, konjugiert sein und können bei cyclischen Verbindungen auch Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, und cyclische Reste, die alle ebenfalls die angegebenen Substituenten enthalten können, tragen. Cyclische Reste oder Gruppen können beliebig, d. h. direkt oder über eine (vorzugsweise niedere) Alkylengruppe (auch cyclische) oder aromatische Gruppe, die alle auch durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein können, an das Molekül (die Heteroatome) gebunden sein. Niedere Alkylreste sind solche bis Cg, vorzugsweise bis C4. Stickstoffhaltige Reste (z.B. Amino oder Amido) können im Rahmen der Restgröße (z.B. 40 C-Atome) ebenfalls die angegebenen Substituenten, wie z. B. Alkylreste, tragen.

Halogen bedeutet Cl, Br, I und insbesondere F. Die Angabe Metalle schließt grundsätzlich Radionuklide mit ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eigenen sich insbesondere zur Herstellung pharmazaeutischer Mittel. Diese erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten mindestens einen Metallkomplex der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei Resten R* in der Bedeutung eines Metallionenequivalents sowie gewünschtenfalls zusätzlich den metallfreien Komplexbildner in Form seines Kalziumsalzes.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die mindestens einen Metallkomplex oder Komplexbildner der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei Resten R ¹ in der Bedeutung eines Metallionenequivalents enthalten, erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sowie gewünschtenfalls den metallfreien Komplexbildner in Form seines Salzes - ggf. unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze und ggf. unter Zugabe weiterer Wirkstoffe - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung ggf. sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Trimethamin), geringe Zusätze von anderen Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure), falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid und, falls erforderlich, Antioxydantien, wie z. B. Ascorbinsäure.

Sind für enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Twin ^® , MYRJ ^® ) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherische Öle) gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexe herzustellen, in jedem Fall muß besonders Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfmdungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitration während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 mMol bis 2 Mol/1 der Verbindung der allgemeinen Formel I mit R ¹ gleich H und/oder Metallionenequivalent und werden in der Regel in Mengen von 0,1 μMol-5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen insbesondere die vielfaltigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht invasiven Charakter der Untersuchungen aufrecht zu erhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, wodurch die Verdünnung der Körperflüssigkeit in Grenzen gehalten wird. Außerdem weisen die erfmdungsgemäßen Mittel eine hohe Stabilität in- vivo wie in-vitro auf, wobei eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen Ionen innerhalb der Verweilzeit des Komplexes im Organismus praktisch vernachlässigt werden kann. Weitere Anwendungshinweise und weitergehende Literatur können der EP-A-0 255 471, insbesondere Seiten 36-38 entnommen werden.

Wie sich mit der vorliegenden Erfindung herausstellte, sind aufgrund ihres günstigen Eigenschaftsbildes Sulfonamidreste, besonders N-substituierte Sulfonamidreste, in mindestens zweiwertigen Metallkomplexverbindungen oder in zur Herstellung solcher Metallkomplexverbindungen geeigneten (Chelat)verbindungen für die Herstellung eines Mittels für die NMR-, Röntgen- oder Radio-Diagnostik oder Radio-Therapie besonders geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch diese Verwendung solcher Sulfonamidreste. Besonders günstig sind Sulfonamidreste der allgemeinen Formel II

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I I 4

— N — S— R i ₃ II ^R ° (II)

die, gegebenenfalls über ein Brückenglied, an den Komplexbildner gebunden sind, wobei

R ³ für ein Wasserstoffatom, für einen gesättigten, ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder cyclischen

Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 40 Kohlenstoffatomen steht,

R4 die für R ³ angegebene Bedeutung mit der Ausnahme von Wasserstoff hat oder

R ³ und R ⁴ gemeinsam mit den benachbarten Schwefel- und Stickstoffatomen einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten 5- oder 6-Ring darstellen, wobei R ³ und/oder R^ gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen tragen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder durch eine oder mehrere

> N-CH2-COORI Gruppen unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere O=C=N-, S = C=N- Gruppen oder Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxylato-, Carbonyl-,

-CHO, Halogen-, Amido- oder Amino-Reste substituiert sind, wobei die

Hydroxygruppen in freier oder geschützter Form vorliegen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der beschriebenen Sulfonamid- Reste in (Komplex)verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. leicht erhalten werden, durch Umsetzung eines Tetraazatricyclotridecans, welches nach literaturbekannten Methoden (US 4,085,106 bzw. 4,130,715) aus den entsprechenden 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan durch Umsetzung mit Dimethylformamiddimethylacetal erhalten

werden kann, mit einem N-(Epoxyalkyl)-sulfonsäureamid, gefolgt von einer Verseifung der Alkoxyreste, Alkylierung mit α-Halogenessigester, anschließender Esterspaltung sowie abschließender Einführung des jeweiligen Metallions durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metallsalz bzw. Metalloxid. Das N-(Epoxyalkyl)- sulfonsäureamid läßt sich vorteilhaft durch Epoxyalkylierung eines N-substituierten Sulfonsäureamids der allgemeinen Formel Ila

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I I 4

HN — S—R

in der R ³ und R^ die obige Bedeutung haben, herstellen. Besonders vorteilhaft ist dabei die Herstellung der N-substituierten N-[(2-Oxiranyl)-methyl]-sulfonsäureamide, da diese leicht aus den entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamiden durch Umsetzung mit Epichlorhydrin zugänglich sind.

Die entsprechenden N-substituierten Sulfonsäureamide können wiederum durch Umsetzen eines entsprechenden Sulfonsäurechlorids mit einem entsprechenden primären Amin erhalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Beispiel 1 a-k

Herstellung N-substituierter Sulfonsäureamide

100 mmol des jeweiligen Amins (a-k; siehe Figur 1) werden in 500 ml absolutem Dichlormethan gelöst und mit 100 mmol Triethylamin versetzt. Unter Stickstoff atmosphäre tropft man 100 mmol des jeweiligen Sulfonsäurechlorid (a-k), gelöst in 250 ml absolutem Dichlormethan, bei 0°C hinzu. Anschließend wird 1 h bei 0°C gerührt und 14 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird dreimal mit 5%iger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger

Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser geschüttelt. Nach Trocknen der Dichlormethanphase über Natriumsulfat engt man im Vakuum ein. Die so anfallenden rohen Sulfonamide werden durch Kristallisation aus Diethylether/n-Hexan oder Destillation am Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche Öle bzw. weiße Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Figur 1 wiedergegeben.

Beispiel 1 1

N-((3-,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl)-methansu lfonsäureamid

45,56 g (500 mmol) 2,3-Dihydroxypropylamin werden in 1000 ml Dimethylformamid vorgelegt. Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 500 ml Dichlormethan. zugetropft. Anschließend rührt man 1 h bei 0°C und 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Tetrahydrofuran, 260 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5,2 g Ammoniumchlorid versetzt. Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluß, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydro-gencarbonatlösung und abschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 46,46 g (44,4%), gelbliches Öl.

Beispiel 1 m

N-((Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-methyl)-methansulfonsäure amid

45,56 g (500 mmol) Serinol werden in 1 1 absolutem Dimethylformamid vorgelegt. Nach Zugabe von 50,6 g (500 mmol) Triethylamin werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C 57,28 g (500 mmol) Methansulf onsäurechlorid, gelöst in 500 ml absolutem Dichlormethan, zugetropft. Anschließend rührt manl h bei 0°C und 16 h bei Raumtemperatur. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran versetzt, auf 0°C gekühlt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Benzaldehyd-dimethyl-acetat und 5,2 g Ammoniumchlorid versetzt. Man erhitzt das resultierende Reaktionsgemisch 5 h unter Rückfluß, verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Es wird dreimal mit einprozentiger wäßriger Citronensäure, dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 51,46 g (40%), gelbliches Öl.

Beispiel 2

Herstellung der N-substituierten N-((2-Oxirany!)-methyl)-sulfonsäureamide

75 mmol des unter Beispiel la bis Im hergestellten Sulfonamids werden in 250 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 75 mmol Kalium- tert.-butylat versetzt. Man rührt 0,5 h bei Raumtemperatur, setzt 750 mmol Epichlorhydrin hinzu und kocht das resultierende Reaktionsgemisch 0,5 h unter

Rückfluß. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingeengt und die anfallenden Epoxyde durch Kristallisation aus n-Hexan oder Destillation am Kugelrohr gereinigt. Erhalten werden farblose bis leicht gelbliche Öle bzw. weiße Pulver. Die einzelnen Ergebnisse sind in Figur 2 wiedergegeben.

Beispiel 3a

l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(e thoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 4,15 g (20 mmol) N-Butyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2a) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende

Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute7,97 g (62,5%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 52,73 H 8,69 N 10,98 S 5,03 0 22,58

Gef : C 52,51 H 8,73 N 10,79 S 4,78 O

Beispiel 3b

l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(h ydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,38 g (10 mmol) des unter Beispiel 3a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,07 g (37,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 47,72 H 7,83 N 12,65 S 5,79 0 26,01 Gef : C 47,43 H 7,72 N 12,38 S 5,48 O

Beispiel 3c

l-[3-(N-Butyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(c arboxylatomethyl)-

1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,66 g (3 mmol) des unter Beispiel 3b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende

Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter

Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an

Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).

Ausbeute: 1,32 g (62,2%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 37,33 H 5,70 N 9,89 S 4,53 0 20,34 Gd 22,21 Gef : C 37,15 H 5,91 N 9,82 S 4,24 O Gd 22,03

Beispiel 4a

l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(e thoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,

8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbcnylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 5,27 g (20 mmol) N-Octyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2b) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen. öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute7,25 g (52,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 55,39 H 9,15 N 10,09 S 4,62 0 20,75

Gef : C 55,12 H 8,93 N 9,88 S 4,37 O

Beispiel 4b

l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(h ydroxycarbonylmethyl)-

1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,94 g (10 mmol) des unter Beispiel 4a hergestellten geschützten Liganden werden in

350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.

Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in

100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von

20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).

Ausbeute: 2,17 g (35,6%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 51,21 H 8,43 N 11,49 S 5,26 0 23,61

Gef : C 50,93 H 8,53 N 11,19 S 5,13 O

Beispiel 4c

l-[3-(N-Octyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(c arboxylatomethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,83 g (3 mmol) des unter Beispiel 4b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,53 g (66,8%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 40,87 H 6,33 N 9,17 S 4,20 0 18,85 Gd 20,58

Gef : C 40,62 H 6,57 N 9,02 S 4,05 O Gd 20,29

Beispiel 5a

l-[3-(N-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 6,11 g (20 mmol) N-Undecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2c) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende

Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,89 g (53,6%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 57,11 H 9,45 N 9,52 S 4,36 0 19,56

Gef : C 56,97 H 9.18 N 9,43 S 4,19 O

Beispiel 5b

l-[3-(^-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,36 g (10 mmol) des unter Beispiel 5a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,13 g (32,7%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 53,43 H 8,81 N 10,74 S 4,92 0 22,09 Gef : C 53,27 H 8,93 N 10,46 S 4,70 O

Beispiel 5c

l-[3-(N-Undecyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-

1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,96 g (3 mmol) des unter Beispiel 5b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende

Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter

Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an

Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).

Ausbeute: 1,18 g (48,8%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 43,21 H 6,75 N 8,69 S 3,98 0 17,86 Gd 19,51 Gef : C 43,18 H 6,92 N 8,63 S 3,69 O Gd 19,40

Beispiel 6a

1 - [3-(N-2-Methoxyethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 4,19 g (20 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäur eamid (Beispiel 2d) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,35 g (57,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 50,69 H 8,35 N 10,95 S 5,01 0 25,01

Gef : C 50,42 H 8,07 N 10,81 S 4,79 O

Beispiel 6b

l-[3-(N-2-Methoxyethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,1 0-tris-

(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,40 g (10 mmol) des unter Beispiel 6a hergestellten geschützten Liganden werden in

350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.

Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).

Ausbeute: 2,22 g (39,9%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 45,39 H 7,44 N 12,60 S 5,77 0 28,79

Gef : C 45,11 H 7,58 N 12,41 S 5,48 O

Beispiel 6c

1 - [3-(N-2-Methoxyethy 1-mesy lamino)-2-hydroxypropy 1] -4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,67 g (3 mmol) des unter Beispiel 6b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser /Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,37 g (64,3%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 35,53 H 5,40 N 9,87 S 4,52 0 22,54 Gd 22,15

Gef : C 35,48 H 5,67 N 9,69 S 4,33 O Gd 22,12

Beispiel 7a

1 - [3-(N-Benzy l-mesylamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris-(ethoxycarbonylmethy 1)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 4,83 g (20 mmol) N-Benzyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfonsäureamid (Beispiel 2e) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende

Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 6,93 g (51,6%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 55,42 H 7,95 N 10,42 S 4,77 0 21,43

Gef : C 55,31 H 7,72 N 10,37 S 4,48 O

Beispiel 7b

l-[3-(N-Benzyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-( hydroxycarbonylmethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,72 g (10 mmol) des unter Beispiel 7a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,36 g (40,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 51,09 H 7,03 N 11,92 S 5,46 0 24,50 Gef : C 50,81 H 7,31 N 11,65 S 5,22 O

Beispiel 7c

l-[3-(N-Benzyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-( carboxylatomethyl)-

1,4,7,10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,76 g (3 mmol) des unter Beispiel 7b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende

Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter

Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an

Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%).

Ausbeute: 1,62 g (72,8%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 40,47 H 5,16 N 9,44 S 4,32 0 19,41 Gd 21,19 Gef : C 40,18 H 5,42 N 9,21 S 4,21 O Gd 20,93

Beispiel 7d

l-[3-(Mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10-tris-(carboxyla tomethyl)-l,4,7,10- tetraazacy clododecan Gadoliniumkomp; ex

1 ,48 g (2 mmol) des unter Beispiel 7c hergestellten Komplexes werden in 50 ml

Wasser gelöst und mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Man hydriert 4 h bei 60°C und 3 atm Wasserstoffdruck. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird filtriert, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und der Komplex durch

Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran;

Tetrahydrofuran: 0-5%) gereinigt.

Ausbeute: 0,63 g (48,3 %), weißes Pulver Analyse:

Ber.: C 33,17 H 4,95 N 10,74 0 22,09 Gd 24,13

Gef : C 33,08 H 5,17 N 10,49 O Gd 23,94

Beispiel 7e

l-[3-((N-Carboxylatomethyl)-mesylamino)-2-hydroxypropyl]- 4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,3 g (2 mmol) des unter Beispiel 7d hergestellten Komplexes werden in 50 ml Wasser gelöst. Man stellt durch Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge pH =8,5 ein und alkyliert mit 0,945 g (10 mmol) α-Chloressigsäure. Dabei hält man das Reaktionsmedium durch portionsweise Zugabe von 2 N wäßriger Natronlauge bei pH =8, 5. Es wird über Nacht bei RAumtemperatur nachgerührt, durch Zugabe von 2 N wäßriger Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht, im Vakuum bei Raumtemperatur auf 10 ml eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-20%) gereinigt. Ausbeute: 0,829 g (58,4%) weißes Pulver Analyse bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 33,84 H 4,83 N 9,87 S 4,52 0 24,79 Gd 22,15 Gef : C 33,58 H5.16 N 9,71 S 4,24 O Gd 19,88

Beispiel 8a

l-[3-(N-2-Phenylethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10 -tris-(ethoxycarbonyl- methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N' ,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,11 g (20 mmol) N-(2-Phenylethyl)-N- [(2-oxiranyl)-methyl] -methansulfonsäureamid (Beispiel 2f) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 6,76 g (49,3 %), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 56,04 H 8,08 N 10,21 S 4,68 0 20,99

Gef : C 55,86 H 7,93 N 10,14 S 4,57 O

Beispiel 8b

1 -[3 -(N-2-Pheny lethy 1-mesy lamino)-2-hydroxypropyl] -4,7,10-tris-

(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,86 g (10 mmol) des unter Beispiel 8a hergestellten geschützten Liganden werden in

350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt.

Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in

100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von

20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).

Ausbeute: 2,46 g (40,9%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,90 H 7,20 N 11 ,64 S 5,33 0 23,93

Gef : C 51,65 H 7,38 N 11,42 S 5,12 O

Beispiel 8c

l-[3-(N-2-Phenylethyl-mesylamino)-2-hydroxypropyl]-4,7,10 -tris-(carboxylatomethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,81 g (3 mmol) des unter Beispiel 8b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,14 g (50,3%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 41,31 H 5,33 N 9,26 S 4,24 0 19,05 Gd 20,80

Gef : C 41,20 H 5,53 N 9,11 S 4,07 O Gd 20,63

Beispiel 9a

l-[3-(N-[2-(4-Methoxyhenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxyp ropyl]-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-(2-(4-Methoxyphenylethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]- methansulfonsäureamid (Beispiel 2g) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit

Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90° C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,02 g (49,0%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35

Gef : C 55,17 H 7,89 N 9,45 S 4,32 O

Beispiel 9b

l-[3-(N-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxy propyl]-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 9a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,22 g (35,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33

Gef : C 51,22 H 7,31 N 10,47 S 4,92 O

Beispiel 9c

l-[3-(N-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-mesylamino)-2-hydroxy propyl]-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 9b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-HI-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,29 g (54,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01 Gef : C 41,03 H 5,57 N 8,73 S 3,82 O Gd 19,83

Beispiel 10a

l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-[2-Benzyloxy)-ethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-methansulfons äureamid (Beispiel 2h) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform Methanol; Methanol: 0-80%).

Ausbeute: 7,61 g (53,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35 Gef : C 55,09 H 7,78 N 9,50 S 4,19 O

Beispiel 10b

l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris-

(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 10a hergestellten geschützten Liganden werden in

350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.

Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in

100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von

20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%).

Ausbeute: 2,12 g (33,6%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33

Gef : C 51,15 H 7,42 N 11,01 S 4,84 O

Beispiel 10c

l-{3-[N-(2-Benzyloxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 10b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotations Verdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,73 g (73,4%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01

Gef : C 40,98 H 5,63 N 8,82 S 3,85 O Gd 19,79

Beispiel lOd

l-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl}-4, 7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,57 g (2 mmol) des unter Beispiel 10c hergestellten Komplexes werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 160 mg Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt. Man hydriert 5 h bei Raumtemperatur und 1 atm Wasserstoffdruck. Anschließend wird filtriert, auf ca. 10 ml im Vakuum eingeengt und der Komplex durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%) gereinigt.

Ausbeute: 0,73 g (52,5%), weißes Pulver Analyse: Ber. : C 34,52 H 5,21 N 10,06 S 4,61 0 22,99 Gd 22,60 Gef : C 34,38 H 5,39 N 9,81 S 4,32 O Gd 22,41

Beispiel 11a

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropy l}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonyl-methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 8,95 g (20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfons äureamid (Beispiel 2i) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0- 80%).

Ausbeute: 9,32 g (53,1 %), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 60,17 H 9,99 N 7,97 S 3,65 0 18,22 Gef : C 59,93 H 9,72 N 7,71 S 3,38 O

Beispiel 11b

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropy l}-4,7,10-tris-

(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,78 g (10 mmol) des unter Beispiel 11a hergestellten geschützten Liganden werden in

350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt.

Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in

100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von

20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-80%).

Ausbeute: 2,93 g (36,9%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 57,48 H 9,52 N 8,82 S 4,04 0 20,15

Gef : C 57,19 H 9,81 N 8,58 S 3,78 O

Beispiel 11c

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropy l}-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

2,38 g (3 mmol) des unter Beispiel 11b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-60%). Ausbeute: 1,37 g (48,2%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 48,13 H 7,65 N 7,39 S 3,38 0 16,87 Gd 16,58 Gef : C 47,94 H 7,87 N 7,18 S 3,16 O Gd 16,43

Relaxivität: in Wasser 23,13 [1/mmol ^• s]; in Plasma 27,57 [1/mmol • s]

Beispiel 12a

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,71 g (20 mmol) N-[(2-Methoxyethyl)-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-toluolsulfonsäu reamid (Beispiel 2j) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0- 80%). Ausbeute: 6,17 g (43,1 %), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 55,36 H 8,03 N 9,78 S 4,48 0 22,35

Gef : C 55,21 H 7,79 N 9,62 S 4,21 O

Beispiel 12b

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan

7,16 g (10 mmol) des unter Beispiel 12a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 3,18 g (50,3%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 51,33 H 7,18 N 11,09 S 5,08 0 25,33

Gef : C 51,11 H 6,95 N 11,02 S 4,87 O

Beispiel 12c

l-{3-[N-2-Methoxyethyl-toluolsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,90 g (3 mmol) des unter Beispiel 12b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90°C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 1,03 g (43,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 41,26 H 5,39 N 8,91 S 4,08 0 20,36 Gd 20,01 Gef : C 41,09 H 5,23 N 8,72 S 3,95 O Gd 19,78

Beispiel 13a

l-{3-[N-Octadecyl-octadecylsulfamoyl)-2-hydroxypropyl}-4, 7,10-tris-(ethoxycarbonyl- methyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N ^* ,N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 AI) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi Übergossen. Nach Zugabe von 14,84 g (20 mmol) N-Octadecyl-N-[(2-oxiranyl)-methyl]-octadecylsulfonsäureami d (Beispiel 2k) wird das Bombenrohr verschlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 12,13 g (56,5%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 66,06 H 10,99 N 6,53 S 2,99 0 13,42

Gef : C 65,89 H 10,72 N 6,52 S 2,81 O

Beispiel 13b

1 - { 3 - [N-Octadecy 1-octadecy lsulfamoy l)-2-hydroxypropy 1 } -4 , 7 , 10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10,73 g (10 mmol) des unter Beispiel 13a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40° C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein

Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,97 g (30,04%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber.: C 64,40 H 10,71 N 7,08 S 3,24 0 14,57

Gef : C 64,15 H 10,43 N 6,82 S 3,32 O

Beispiel 13c

l-{3-[N-Octadecyl-octadecylsulfamoyl>2-hydroxypropyl}- 4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

2,97 g (3 mmol) des unter Beispiel 13b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes Chromatographien man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-70%). Ausbeute: 1,49 g (43,5%), weißes Pulver

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 55,71 H 9,00 N 6,13 S 2,81 0 12,60 Gd 13,76

Gef : C 55,47 H 9,21 N 5,98 S 2,54 O Gd 13,49

Beispiel 14a

l-{3-{N-[(3,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-mes ylamino}- 2-hydroxypropyl}-4,7, 10-tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8,61 g (20 mmol) N,N' ₍ N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 5,31 g (20 mmol) N-[(3 ,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-methansulfonsäur eamid (Beispiel 21) wird das Bombenrohr ver-schlossen, mit Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute: 7,33 g (52,7%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 51,78 H 8,26 N 10,06 S 4,61 0 25,29

Gef : C 51,51 H 8,02 N 10,21 S 4,72 O

Beispiel 14b

l-{3-{N-[(3,3-Dimethyl-2,4-dioxa-cyclopentyl)-methyl]-mes ylamino}-2- hydroxypropyl}-4,7, 10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

6,96 g (10 mmol) des unter Beispiel 14a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH-Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,52 g (41,2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 47,12 H 7,42 N 11,45 S 5,24 0 28,77

Gef : C 46,91 H 7,71 N 11,18 S 5,02 O

Beispiel 14c

l-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl }-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

2,45 g (3 mmol) des unter Beispiel 14b hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser und 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt das resultierende Reaktionsgemisch 4 h bei 60 °C, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknet den öligen Rückstand im Feinvakuum. Das anfallende schaumige Öl wird in 50 ml Wasser gelöst und die Mischung durch Zugabe von Ammoniakwasser auf einen pH- Wert von 2,8 gebracht. Nach Gefriertrocknung löst man in wenig Wasser und reinigt den Liganden durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser /Methanol; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 1,29 g (56.2%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 44,12 H 7,23 N 12,25 S 5,61 0 30,79

Gef : C 43,83 H 7,52 N 11,98 S 5,39 O

Beispiel 14d

l-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-mesylamino]-2-hydroxypropyl }-4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 14c hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 0,95 g (43,6%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 34,75 H 5,28 N 9,65 S 4,42 0 24,25 Gd 21,66 Gef : C 34,48 H 5,45 N 9,51 S 4,20 O Gd 21,37

Beispiel 15a

l-{3-[N-(3,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-mesylamino]-2-hyd roxypropyl}-4,7,10-tris- (ethoxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan,

8,61 g (20 mmol) N,N',N"-Tris-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 36 25 417 A1) werden in einem Bombenrohr mit 200 ml absolutem Ethanoi übergössen. Nach Zugabe von 6,27 g (20 mmol) N-[(3 ,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-methyl]-N-[(2-oxiranyl)-methyl ]- methansulfonsäureamid (Beispiel 2m) wird das Bombenrohr verschlossen, mit

Stickstoff bespült und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h auf 90 °C erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den gelblichen, öligen Rückstand an Kieselgel (Eluens Chloroform/Methanol; Methanol: 0-80%). Ausbeute 7,74 g (52,0%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 54,89 H 7,72 N 9,41 S 4,31 0 23,66

Gef : C 54,62 H 7,71 N 9,30 S 4,05 O

Beispiel 15b

l-{3-[N-(3,5-Dioxa-4-phenyl-cyclohexyl)-mesylamino]-2-hyd roxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,44 g (10 mmol) des unter Beispiel 15a hergestellten geschützten Liganden werden in 350 ml Ethanoi gelöst, mit 150 ml 3 N Natronlauge versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Nach vollzogener Verseifung (DC-Kontrolle) engt man im Vakuum ein, nimmt in 100 ml Wasser auf und versetzt mit soviel 2N wäßriger Salzsäure, bis die Lösung einen pH- Wert von 2,8 erreicht. Anschließend wird im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und die resultierende Lösung des Liganden an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Methanol/Wasser; Methanol: 0-20%). Ausbeute: 2,73 g (41,4%), farbloses Öl Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz Ber. : C 50,97 H 6,88 N 10,62 S 4,86 0 25,68

Gef : C 50,72 H 6,97 N 10,38 S 4,61 O

Beispiel 15c

l-{3-[N-(l,3-Dihydroxyprop-2-yl)-mesylamino]-2-hydroxypro pyl}-4,7,10-tris-

(hydroxycarbonyl-methyl)-l ,4,7 , 10-tetraazacyclododecan

1,98 g (3 mmol) des unter Beispiel 15b hergestellten Liganden werden in 50 ml

Ethanoi gelöst, mit 250 mg Palladium auf Kohle (10% ig) versetzt und anschließend

6 h bei Raumtemperatur und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert. Die resultierende Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und an Kieselgel RP-18 chromatographiert (Eluens: Wasser/Methanol; Methanol: 0-20%).

Ausbeute: 1,08 g (62,7%), farbloses Öl

Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber. : C 44,12 H 7,23 N 12,25 S 5,61 0 30,79 Gef : C 44,01 H 7,51 N 12,03 S 5,42 O

Beispiel 15d

1 -{ 3- [N-( 1 , 3-Dihydroxyprop-2-yl)-mesy lamino] -2-hydroxypropy 1 } -4,7,10-tris- (carboxylatomethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan Gadoliniumkomplex

1,71 g (3 mmol) des unter Beispiel 15c hergestellten Liganden werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 543,7 mg (1,5 mmol) Gadolinium-III-oxid versetzt. Die resultierende Suspension wird 2 h unter heftigem Rühren auf 90 °C erhitzt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle, klare Lösung) am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Zur Reinigung des Komplexes chromatographiert man an Kieselgel RP-18 (Eluens: Wasser/Tetrahydrofuran; Tetrahydrofuran: 0-40%). Ausbeute: 0,93 g (42,7%), weißes Pulver Analyse: bezogen auf die wasserfreie Substanz

Ber.: C 34,75 H 5,28 N 9,65 S 4,42 0 24,25 Gd 21,66 Gef : C 34,63 H 5,545 N 9,42 S 4.14 O Gd 21,53