Phosphodiesterasen (PDE's) spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation des intra- zellulären cGMP und cAMP-Spiegels. Von den bisher beschriebenen Phosphodiesterase- Isoenzymgruppen PDE I bis PDE V [Nomenklatur nach Beavo and Reifsnyder (vgl.

Beavo, J. A. and Reifsnyder, D. H. : Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)] sind die Ca-Calmodulin aktivierte PDE I, die cGMP stimulierbare PDE II und die cGMP spezifische PDE V im wesentlichen für den Metabolismus von cGMP verantwortlich.

Aufgrund der unterschiedlichen Verteilung dieser cGMP metabolisierenden PDE's im Gewebe sollten selektive Inhibitoren je nach Gewebsverteilung des entsprechenden Isoenzyms die c-GMP-Spiegel im entsprechenden Gewebe anheben. Dieses kann zu einer spezifischen antiaggregatorischen, antispastischen, gefäßdilatierenden, undtoder antiar- rhythmischen Wirkung führen.

Außerdem sind aus US-5 294 612, US-4 211 731, US-3 211 732, WO 96/28448 und WO 96/28429 6-Heterocyclyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-one und 6-substituierte Pyra- zolo [3,4-d] pyrimidin-4-one bekannt, die bei Bluthochdruck, Angina und Herzerkran- kungen eingesetzt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 1, 5-Dihydro-pyrazolo [3, 4-b]-pyrimidon-derivate der allgemeinen Formel (I)

in welcher A und D gemeinsam für einen Rest der Formel worin R2 Aryl bis 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Hxdroxyl, Trifluor- methyl, Halogen, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Koh- lenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy sub- stituiert ist, R'fur geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder fcir geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel- NR3R4 oder-OSOzR'substituiert ist, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder 0 oder einen Rest-NR enthalten kann, worin R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R5 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh- lenstoffatomen bedeutet, E für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder für die C=O-Gruppe steht, L und V gleich oder verschieden sind und für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-(W) a-NR7RS substituiert sind, worin

a eine Zahl 0 oder I bedeutet, W einen Rest der Formel-CO oder-SO2 bedeutet, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 7-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokon- densierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkox oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-(W') b-NR9R'0 substituiert sind, worin b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R9 und R'° die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, W'die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder L fiir einen Rest der Formel steht

oder V fiir Methyl steht, T für einen Rest der Formel-CH2-X-Y-steht, worin X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 9 Kohlen- stoffatomen bedeutet, und deren Tautomere und Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorga- nischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, maleinsäure, fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsul- fonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie

beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschie- denen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifn sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereo- merengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in be- kannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen fiir einen gesättigten oder ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Thienyl, Indolyl Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Thienyl, Indolyl und Furyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A und D gemeinsam fiir einen Rest der Formel stehen worin W Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Hxdroxyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder

Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substi- tuiert ist, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel-NR3R4 oder o-So2-R5 substituiert ist, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-Piperidinyl-oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls über die Stickstoff- funktion durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen bedeutet,

E für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder für die C=O-Gruppe steht, L und V gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Indolyl oder Furyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(W)aNR7R8 substituiert ist, worin a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, W einen Rest der Formel-CO oder-SO2 bedeutet, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Indolyl, Thienyl oder Furyl gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyrimidyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formet- (W) bNRR substituiert sind, worin b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,

W1 die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R9und R'° die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben, oder L fiir einen Rest der Formel steht oder V für Methyl steht, T für einen Rest der Formel-CH2-X-Y-steht, worin X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die- NH-Gruppe bedeutet, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, und deren Tautomere und Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A und D gemeinsam fiir einen Rest der Formel

stehen worin Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Hxdroxyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Akoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen- stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh- lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, Rl für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5-Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Azido oder durch eine Gruppe der Formel-NR3R4 oder O-SO2R5 substituiert ist, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperdinyl- oder Piperazinylring bilden, wobei letzterer gegebenenfalls über die Stickstofffunktion durch Methyl substituiert ist,

und Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen bedeutet, E für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-oder Alkenylenkette mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder für die C=O-Gruppe steht, L und V gleich oder verschieden sind und für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Indolyl oder Pyridyl stehen, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel- (W) aNR substituiert sind, worin a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, W einen Rest der Formel-CO oder-SO2 bedeutet, R7 und Rg gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-(W') bNR9Rl0 substituiert sind,

worin b die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, W'die oben angegebene Bedeutung von W hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, R9 und Rl° die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben, oder L fiir einen Rest der Formel steht oder V für Methyl steht, T für einen Rest der Formel-CH2-X-Y-steht, worin X eine Bindung bedeutet oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die- NH-Gruppe bedeutet, Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeutet und deren Tautomere und Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A und D gemeinsam für einen Rest der Formel stehen, worin R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, RI für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest der Formel steht E für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert ist, T für einen Rest der Formel-CH2-X-Y-steht, worin X eine Bindung bedeutet und

Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen bedeutet, V für Methyl oder Phenyl steht, L für einen Rest der Formel steht,

oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Amino oder durch einen Rest der Formel-SO2-NHCH3, substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder durch Nitro substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und deren Tautomere und Salze.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] im Fall A und D gemeinsam für den Rest der Formel stehen, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher R', R2, T und V die angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) L-E-CO-Cl (III) in welcher E und L die angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher E, L, T, V, R'und R2 die angegebene Bedeutung haben, überführt und anschließend mit Basen cyclisiert, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) unter direkter Cyclisierung mit Ver- bindungen der allgemeinen Formel (lita) L-E-CO2-R11 (IIIa) in welcher E und L die oben angegebene Bedeutung haben, und Rl l für Methyl oder Ethyl steht, umsetzt, und in einem zweiten Schritt in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base cyclisiert, oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher R', R2, T und V die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel inwelcher R', R2, E, L, Tund V die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und in einem 2. Schritt in werten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base und eines Oxidationsmittels cyclisiert,

oder [D] im Fall, daß A und D gemeinsam für den Rest der Formel stehen, die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 für Methoxy steht, in dem System Natriumjodid/Trimethylchlorsilan in inerten Lösemitteln umsetzt, und gegebenenfalls die unter R'aufgeführten Substituenten durch Folgereaktionen wie Acylierung, Oxidation, Substitution und/oder Reduktionen einführt bzw. derivatisiert, und ebenso die oben unter L und V aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.

Das erfindungsgemaße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden : [A] H2N-OC \ COCI N H2N N NaH, THF, 0°C-> 20°C, 16 h oder Pyridin, DMAP [D] OCH3 HN 9 N N N > N NaJ Trimethyl- chlorsilan Für den ersten Schritt des Verfahrens [A] und für das Verfahren [C] eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether oder Toluol, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Pyridin. Selbst- verständlich ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Toluol oder Pyridin.

Als Basen eignen sich im allgemeine Alkalihydride oder-alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert. butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperi- din, Pyridin, Dimethylaminopyridin oderCi-C4-Alkylamine, wie beispielsweise Triethyl- amin. Bevorzugt sind Natriumhydrid, Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin.

Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 4 mol, bevorzugt von 1,2 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (V) eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von-20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C.

In einer Variante wird die Umsetzung in Pyridin, dem eine katalytische Menge DMAP zugesetzt wird, durchgeführt. Gegebenenfalls kann noch Toluol zugefügt werden.

Als Lösemittel für die Cyclisierung eignen sich die üblichen organischen Lösemittel.

Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder t-Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder t-Butanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.

Als Basen eignen sich für die Cyclisierung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natrium- methanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butanolat. Besonders bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kalium-tert.- butanolat.

Bei der Durchführung der Cyclisierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6 mol, bevorzugt von 3 bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (IV), eingesetzt.

Als Oxidationsmittel für die Cyclisierung eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Natriumborat. Bevorzugt ist Wasserstoffperoxid.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 160°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels durchgeführt.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgefiihrt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die oben aufgeführten Alkohole, wobei Ethanol bevorzugt ist.

Als Basen für das Verfahren [B] eignen sich Alkoholate, wie beispielsweise Natrum- methanolat,-ethanolat, isopropylat oder Kalium-tert.-butylat. Bevorzugt ist Natrium- ethanolat.

Die Base wird in einer Menge von 2 bis 8 mol, bevorzugt von 3 mol bis 6 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Als Lösemittel für das Verfahren [D] ist Acetonitril bevorzugt. Das Verfahren wird im allgemeinen unter Rückfluß und Normaldruck durchgeführt.

Die Umsetzung mit Alkylsulfonsäurechloriden erfolgt, ausgehend von den entsprechenden freien Hydroxyverbindungen, in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer der Basen, vorzugsweise mit Dichlormethan und Triethylamin in einem Temperaturbereich von-20C bis +20°C, vorzugsweise 0°C und Normaldruck.

Die Einführung des Azidrestes erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung der entsprechen- den Alkylsulfonyloxy substituierten Verbindungen mit Natriumazid in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in einem Temperaturbereich von 50°C bis +120°C, vorzugsweise 100°C und Normaldruck.

Die Ketone werden ausgehend von den entsprechenden Hydroxyverbindungen nach bekannten Methoden (Swern-Oxidation oder Collins-Oxidation) hergestellt.

Die Variationen der Substituenten an den Aromaten werden nach bekannten Methoden durchgeführt.

Die enantiomerenreinen Verbindungen sind nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie der racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf chiralen Phasen oder durch die Verwendung chialer Ausgangsverbindungen zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man im Fall R2 X OCH3, Malonsäuredinitril mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) R2C (OC2Hs) 3 (VII) in welcher W die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher R', T und V die angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Fall W = OCH3, die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) direkt mit 1, 1- Dimethoxy-2,2-dicyano-ethylen umsetzt.

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren eignen sich die üblichen organi- schen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu

gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Di- chlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin.

Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders be- vorzugt sind im Fall R2 &num OCH3 Acetonitril und Pyridin im Fall von R2 = OCH3.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +30°C bis +150°C durchgeführt.

Dies erfindungsgemäßen Verfahrenschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck zu arbeiten (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI) sind größtenteils neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IIIa), (VII) und (VE) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit einem der oben aufgeführten Oxidationsmittel, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, in Anwesenheit von Ammoniak oder Dichlormethan oder mit einem Phasentransfer-Katalysator umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt oder neu oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho- diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem differenzierten Anstieg von c-GMP. Eine Erhöhung des c-GMP-Spiegels, kann zu einer antithrombotischen, vaso- dilatorischen und/oder antiarrhythmischen Wirkung führen. Die differenzierende Wirkung wird von der Verteilung der Isoenzyme im Gewebe mitbestimmt.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor) und ANP (atrial natriuretic peptide), die den cGMP-Spiegel steigern.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, neuronaler Hypertonie, stabiler und instabiler Angina, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischamischen Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminalen Koronarangio- plastien (PTCA) und Bypass eingesetzt werden. Die relaxierende Wirkung auf glatter Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenital- systems wie Prostatahypertrophie, Impotenz und Inkontinenz. Weiterhin können sie auch Bedeutung fur cerebrovaskuläre Erkrankungen haben.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's ! Die c-GMP stimulierbare PDE II, die c-GMP hemmbare PDE III und die cAMP spezifi- sche PDE IV wurden entweder aus Schweine-oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+- Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorto isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Phar-

macology, Vol. 40,193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol.

35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 1 in 20 mM Tris/HCI-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden <BR> <BR> <BR> Nucleotide ist 10-6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 104 mol nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktions- ansatz noch CaCk 1 1M und Calmodulin 0,1 W zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 AI des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte"Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkon- zentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist.

Zusätzlich wurde zur Testung der"Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay" und der"Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay"der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchs- protokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE2 wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE1 wurden Calmodulin 10-7 M und CaCl2 1µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE5 wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen.

Inhibition der Phosphodiesterasen in vitro Bsp.-Nr. PDE I PDE II PDE V ICso [nM] ICso [nM] ICso [nM] 9 300 300 300 10 300 500 50 11 >10.000 100 50 32 500 300 300 33 500 500 800

Die Verbindungen wurden auf antihypertensive Aktivität am narkotisierten Schwein untersucht.

Die erektionsauslösende Wirkung wurde am narkotisierten Kaninchen gemessen. (C. G.

Stief et al. World Journal Urology 1990, S. 233-236).

Die Substanzen wurden in Dosierungen 0,03 bis 10 mg/kg direkt in den Corpus caver- nosum, intraduodenal, rektal, oral, transdermal oder intravenös appliziert.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Sus- pensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Ver- bindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosie- rungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emul- giermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als

Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel ver- wendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations- weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Aussanssverbindunsen : Beispiel I N-(l-Methyl4-phenyl-butyliden)-hydrazin-carbonsäure-tert-bu tyl ester

10.2 g (63 mmol) 5-Phenylpentan-2-on und 8.44 g (62 mmol) tert-Butylcarbazat werden in 100ml Heptan gelöst, 20min bei Raumtemperatur und 60 Minuten unter Rückfluß gerührt. Es wird 5 Stunden bei 4°C kristallisiert, abgesaugt, mit Pentan gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 14.6g (96%).

Rr=0. 15 (PE/EE=9 : 1) Beispiel II (1-Methyl-4-phenyl-butyl)-hydrazin

10.53 g (38 mmol) N'- (l-Methyl-4-phenyl-butyliden)-hydrazin-carbonsäure-tert-but yl ester werden in 30 ml THF und 40nA Methanol gelöst, mit 2.77 g (44 mmol) NaBH3CN versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von 27.2 ml 6N HCI wird 60 Minuten refluxiert. Es wird mit 6N Natronlauge neutralisiert, die nicht- wäßrigen Lösungsmittel werden abdestilliert und die wäßrige Phase wird dreimal mit

Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 6.78 g (99%) gelbes Öl.

R1=0. 10 (PE/EE=5 : 1) Beispiel m 5-Amino-1-(1-Methyl-4-phenyl-butyl)-1H-pyrazol-4-carbonitril Zu 5.28 g (43 mmol) Ethoxymethylenmalonodinitril in 50 mi Methanol gibt man 7.70 g (43 mmol) (1-Methyl-4-phenyl-butyl)-hydrazin 10 ml Methanol und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Es wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml CH2C12 aufgenommen, die organische Phase wird mit ges. wäß. NaHCO3-Lösung extrahiert, über Na2S04 und einer Spatelspitze Aktivkohle getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 9.70 g (88%) rotes Öl.

Rr0. 15 (PE/EE=2 : 1) Beispiel 1V 5-Amino-1-(1-Methyl-4-phenyl-butyl)-lH-pyrazol4-carbonsäure -amid

512 mg (2.02 mmol) 5-Amino-l-(l-Methyl-4-phenyl-butyl)-lH-pyrazole4-carbonitril werden mit 25 ml konz. wäß. NH3, 20 ml Ethanol und 5 ml 30% H202 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das nichtwäßrige Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 408 mg (75%) weißer Feststoff.

Smp. : 128°C Beispiel V 2-(l-Ethoxy-propylidene)-malonodinitril 16.41 g (249 mmol) Malonodinitril und 43.8 g (249 mmol) Triethylorthopropionat werden 4.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum destilliert.

Sdp. : 90°C (3 mbar) Ausbeute : 28.4g (75%)

Beispiel VI <BR> <BR> 2- (1-Ethoxy-ethylidene)-malonodinitril

8.26 g (125 mmol) Malonodinitril und 20.25 g (125 mmol) Triethylorthoacetat werden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 16. Og (quantitativ) Beispiel VII 5-Amino-3-ethyl-1-(1-methyl4-phenyl-butyl)-1-H-pyrazol-4-car bonitril

5 g (28 mmol) (1-Methyl-4-phenyl-butyl)-hydrazin und 4.17 g (28mmol) 2- (1-Ethoxy- propyliden)-malonodinitril werden in 150 ml Methanol 2.25 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 aufge- nommen, mit 0. 1N HCl und gesättigter wäßriger NaHC03 Lösung extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute. 7.2 g (99%) rotes Öl.

Rf=0.15 (PE/EE=2:1).

Beispiel VM<BR> <BR> 2-Hydroxy-6-phenyl-hexan-3-on 7.3 ml (55 mmol) Trimethylsilylcyanid werden unter Argon auf 0°C gekühlt und nach- einander mit 2 Tropfen BF3. OEt2 und 3.1 ml (55 mmol) Acetaldehyd versetzt. Man rührt 1.5h bei Raumtemperatur und löst das entstandene Cyanhydrin in 10 ml Ether. 1.3 g (55 mmol) Magnesium werden in 4 ml Ether unter Argon mit 1 ml (6.6 mmol) 3-Phenyl- 1-propylbromid versetzt. Nach Abklingen der spontanen Reaktion werden weitere 7.4 ml (48.7 mmol) 3-Phenyl-l-propylbromid gelöst in 10 ml Ether so schnell zugetropft, daß ein gelinder Rückfluß erhalten bleibt. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt. Die Lösung des Cyanhydrins wird bei 0°C zugetropft und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmi- schung wird mit 100 ml Ether verdünnt, auf eine Mischung aus 300 g Eis und 15 ml konz.

H2SO4 gegossen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Die etherische Phase wird dreimal mit 10%HCl und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 7. 15 g (68%) farbloses 01 Rf : 0.12 (PE/EE=9 : 1) Beispiel IX N'- (l-Methyl-4-phenyl-butylidene)-hydrazin-carbonsäure-tert-bu tylester

8.1 g (42 mmol) 2-Hydroxy-6-phenylhexan-3-on und 5.68 g tert-Butylcarbazat (43 mmol) werden in 70 ml Heptan und 35 ml THF gelöst, 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1. 5 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

Ausbeute ; 12.81 g (99%) gelbes Öl.

Rf : 0. 10 (PE/EE=9 : 1).

Beispiel X 5-Amino-1- [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1H-pyrazol-4-carbonitril 12.79 g (42 mmol) N'- (l-Methyl-4-phenyl-butylidene)-hydrazincarbonsäure-tert-but yl- ester werden in 30 ml THF und 40 ml Methanol gelöst, mit 6.08 g (97 mmol) NaBH3CN versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von 35 ml 6N HCl wird 60 Minuten refluxiert. Es wird mit 6N Natronlauge neutralisiert und dreimal mit CH2CI2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.38 g eines schwach gelben Öls. 6.5 g dieses Öls werden mit 3.93 g (32 mmol) Ethoxymethylenemalonodinitril in 200 ml Methanol zu-

nächst eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach chromatographischer Reini- gung (PE/EE=2 : 1) erhält man 5.28g eines farblosen Öls.

Rf : 0.10 (PE/EE=2 : 1).

Beispiel XI 5-Amino-1- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-pyrazol-4-carbonsäureamid 3.9 g (13.7 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4-carbo- nitril und 960 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 28 ml CH2Cl2 Gelöst, mit 5. 5 ml 5M NaOH und 7ml 30% H202 versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase zweimal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 3.8g (92%) Smp. : 116°C (PE/EE) Beispiel XII<BR> <BR> 5-Amino-l- [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1H-pyrazol-4-carb onitril

12.79 g (42 mmol) N-(l-Methyl-4-phenyl-butylidene)-hydrazincarbonsäure-tert-b utyl- ester werden in 30 ml THF und 40 ml Methanol gelöst, mit 6.08 g (97 mmol) NaBH3CN versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von 35 ml 6N HCl wird 60 Minuten refluxiert. Es wird mit 6N Natronlauge neutralisiert und dreimal mit CH2C12 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.38 g eines schwach gelben Öls. 2,64 g dieses Öls (11. 3mmol) und 1.4g 2-(1-Ethoxy-ethyliden)-malondinitril (11. 3mmol) werden in 20 ml Methanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.

3.73g rotes Öls.

Rf : 0. 11 (PE/EE=2 : 1) Beispiel XIH 5-Amino-1- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1 H-pyrazol-4-carbon- säureamid 3.7 g (12.37 mmol) 5-Amino-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3methyl-1H-py ra- zol-4-carbonitril und 950 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden in 25 ml CH2C12 gelöst, mit 5.5 ml 5M NaOH und 7ml 30% H202 versetzt und 15 Stunden bei Raum-

temperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase zweimal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute : 3.24g (83%), Rf= 0, 11 (Petrolether/Essigester=1 : 1) Beispiel XIV 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-1-[(5-phenyl)-pent-2-yl]-pyrazol 3,6 g 2-Hydrazino-5-phenylpentan werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 2,8 ml Tri- ethylamin versetzt. Dann werden 2,8 g 1, 1-Dimethoxy-2, 2-dicyanoethylen bei ca 0°C zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf ca 20°C erwärmt und 1,5 h bei ca 20°C ge- rührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Dichlormethan zweimal extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Man erhält 5,1 g gelbes Öl, das langsam durchkristallisiert. Das Öl wird an Kieselgel (Merck Si 60 0,04-0,063 mm) mit einem Petrolether/Ethylacetat-Gemisch im Verhältnis von 5 : 1 bis 1 : 1 chromatographiert.

Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen i. V. 4,6 g (= 80,9% d. Th.) 5-Amino-4- cyano-3-methoxy-l- [ (5-phenyl)-pent-2-yl]-pyrazol ergibt.

NMR (400MHZ, CD30D) : 1, 3 [3] d J=8Hz ; 1, 4-1, 65 [3] m ; 1, 85-1, 95 [1] m ; 2,5-2,65 [2] m ; 3,85 [3] s ; 4, 1-4, 2 [1] m ; 7, 1-7, 15 [3] m ; 7,2-7,25 [2] m DC RF-Wert= 0, 6 ; Laufmittel : Petroether/Ethylacetat 1 : 1 ; Merck Si60 Beispiel XV 5-Amino4-cyano-3-methoxy-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]-pyr azol

4,2 g 3-Hydrazino-2-hydroxy-6-phenylhexan werden werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 1, 38 ml Triethylamin versetzt. Dann werden 1,38 g 1, 1-Dimethoxy-2, 2-dicyano- ethylen zugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 h bei ca 20°C gerùhrt. Zur Aufarbeitung wird mit Zitronensäurelösung und Ethylacetat verdünnt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an Kieselgel (Merck Si 60 0,04-0,063 mm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch im Verhältnis von 4 : 1 bis 1 : 1 chromato- graphiert. Man erhält so eine Fraktion, die nach Eindampfen i. V. 0,959 g (= 30,5 % d. Th.) 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]-py razol als Dia-stereome- rengemisch ergibt.

DC RF-Wert= 0, 2. Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ; Merck Si60 Art. Nr.

1.05719 Beispiel XVI N'-onsäure-tert.-butylester

40 g (312 mmol) 2-Octanon und 41,23 g (312 mmol) tert.-Butylcarbazat werden in 350 ml Cyclohexan 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und Wasser werden im Vakuum entfernt. Man erhält 74, 10g (98 %) wachsartigen Feststoff.

200 MHz lH-NMR (2 Isomere) (ppm, CDCl3) : 7.49, s, breit, 1H ; 7.38, s, breit, 1H ; 2.29, m, 2H ; 2.12, m, 2H ; 2.00, s, 3H ; 1.79, s, 3H ; 1. 51, m, 11H ; 1.29, m, 6H ; 0. 88, m, 3H. <BR> <BR> <BR> <P> Beispiel XVII<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N'- (I-Ethyl-heptyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylester

16,42 g (115 mmol) 3-Nonanon und 15,26g (115, 4 mmol) tert.-Butylcarbazat werden in 200 ml Cyclohexan 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 30, 54 g (Produkt enthält Wasser) weißen Feststoff, Rf= 0.49 (Cyclohexan/Essigester = 3 : 1).

Beispiel XVIII N'-(1-Propyl-heptyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylest er

24,76 g (158 mmol) 4-Decanon und 20,94 g (158 mmol) tert.-Butylcarbazat werden in 250ml Cyclohexan/Heptan-Gemisch (1 : 1) 90 Minuten auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen erhält man durch Kristallisation 39,71 g (93 %) weißen Feststoff.

200 MHz'H-NMR (ppm, CDC13) : 7.49, s, breit, 1H ; 2.20, m, 4H 1.51, m, 13H ; 1.30, m, 6H ; 0. 91, m, 6H.

Beispiel XIX (1-Methyl-heptyl)-Hydrazin 74,08 g (305,7 mmol) N'- (1-Methyl-heptyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 235 ml THF und 310 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 22,34 g (354,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid 1 Stunde bei Raumtem- peratur gerührt. 213 ml 6N HCl werden zugetropft und nach beendeter Zugabe die Mischung 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird mit 6N NaOH-Lösung neu- tralisiert, nach dem Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel dreimal mit Dichlor- methan extrahiert und das Lösungmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum entfernt. Man erhält 37,5 g (85 %) gelbes Öl.

400 MHz'H-NMR (ppm, CDC13) : 3.18, s, breit, 3H, 2.52, m, 1H ; 1.28, m, 9H ; 1. 07, d, 3H ; 0.89, m, 4H.

Beispiel XX (1-Ethyl-heptyl)-Hydrazin

34,84 g (135,9 mmol) N'- (1-Ethyl-heptyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 100 ml THF und 150 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 9,93 g (157,6 mmol) Natriumcyanoborhydrid 2 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. 97 ml 6N HO werden zugetropft und nach beendeter Zugabe die Mischung 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird mit 6N NaOH-Lösung neutrali- siert, nach dem Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel dreimal mit Dichlorme- than extrahiert und das Lösungmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum entfernt. Man erhält 19,78 g (92 %) gelbes Ö1.

200 MHz lH-NMR (ppm, CDCl3) : 3.68, s, breit, 3H, 2.48, m, 1H ; 1.32, m, 12H ; 0.90, m, 6H.

Beispiel XXI (1-Propyl-heptyl)-Hydrazin 39,41 g (145,7 mmol) N'- (1-Propyl-heptyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.-butylester werden in einem Gemisch aus 100 ml THF und 150 ml Methanol gelöst und nach Zu- gabe von 10,65 g (169 mmol) Natriumcyanoborhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml 6N HCl werden innerhalb von 30 min zugetropft und nach beendeter Zugabe die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Es wird mit 6N NaOH-Lösung neutralisiert, nach dem Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel dreimal mit Di- chlormethan extrahiert und das Lösungmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum entfernt. Man erhält 23,90 g (95 %) gelbes Öl.

200 MHz'H-NMR (ppm, CDCl3) : 3.20, s, breit, 3H ; 2. 50, m, 1H ; 1.20, m, 13H ; 0. 90, m, 6H.

Beispiel XXII 5-Amino-3-methyl-1-(2-octyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid

4,72 g (34,66 mmol) 2- (1-Ethoxy-ethylidene)-malonodinitril und 5,00 g (34,66 mmol) (1-Methyl-heptyl)-Hydrazin werden in 40 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß er- hitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,23 g rotes Ö1.

Dieses wird in 250 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 300 ml konz. NH3-Lösung (25 %) und 70 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.

Man erhält 7,75 g (87 %) rotes Ö1.

Beispiel XXIII 5-Amino-3-ethyl-1-(2-octyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid 5, 21 g (34,66 mmol) 2- (l-Ethoxy-propyliden)-malonodinitril und 5, 00 g (34,66 mmol) (1-Methyl-heptyl)-Hydrazin werden in 40 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,60 g

rotes Öl. Dieses wird in 250 ml Ethanol gelost und nach Zugabe von 300 ml konz. NH3-Lösung (25 %) und 70 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtempera- tur 48 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird drei- mal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 7,45 g (71 %) roten Feststoff.

Beispiel XXIV 5-Amino-3-methyl-1-(3-nonyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid 3, 13 g (19,79 mmol) (l-Ethyl-heptyl)-Hydrazin und 2, 69 g (19,79 mmol) 2- (1- Ethoxy-ethyliden)-malonodinitril werden in 30 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4, 84 g rotes Öl. Dieses wird in 150 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180 ml konz. NH3-Lösung (25 %) und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.

Man erhält 4,13 g (78 %) rotes Öl.

Beispiel XXV 5-Amino-3-ethyl-1-(3-nonyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid

3, 16 g (19,96 mmol) (1-Ethyl-heptyl)-Hydrazin und 3, 00 g (19,96 mmol) 2- (1- Ethoxy-propyliden)-malonodinitril werden in 30 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,102 g rotes Öl. 4.70 g dieses Öls wird in 150 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180 ml konz. NH3- Lösung (25 %) und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 4,83 g (96 %) rotes Öl.

Beispiel XXVI 5-Amino-3-methyl-1-(4-decyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid 3, 79 g (22 mmol) (1-Propyl-heptyl)-Hydrazin und 2, 99 g (22 mmol) 2- (1-Ethoxy- ethyliden)-malonodinitril werden in 30 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,86 g rotes Öl. 5,19 g dieses Öls wird in 150ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180ml konz. NH3-Lösung (25 %) und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlor-

methan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.

Man erhält 4,35 g (79 %) gelbes Öl.

Beispiel XXVII 5-Amino-3-ethyl-1-(4-decyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid 3, 44 g (19, 96 mmol) (1-Propyl-heptyl)-Hydrazin und 3, 0 g (19, 96 mmol) 2- (1- Ethoxy-propyliden)-malonodinitril werden in 30 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,75 g rotes Öl. 5,12 g dieses Öls wird in 150 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180 ml konz. NH3- Lösung (25 %) und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit- Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 5, 11 g (86 %) gelbes Wachs.

Beispiel XXVIII 2- (l-Ethoxy-butyliden)-malonodinitril

18, 69 g (283 mmol) Malonodinitril und 41, 94 g (283 mmol) Triethylorthobutyrat werden 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtempe- ratur gekühlt und nach Entfernen des Ethanols im Vakuum destilliert. Sdp : 85°C (3mbar).

Ausbeute : 32,05 g (76 %).

Beispiel XXIX 5-Amino-3-propyl-1-(4-decyl)-1-H-pyrazol-4-carbonsäureamid 3, 15 g (18,28 mmol) (l-Propyl-heptyl)-Hydrazin und 3, 0 g (18,28 mmol) 2- (1- Ethoxy-butyliden)-malonodinitril werden in 30 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,57 g rotes Öl. 4,99 g dieses Öls wird in 150 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180 ml konz. NH3- Lösung (25 %) und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 65 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 180 ml konz. NH3-Lösung und 40 ml Wasserstoffperoxidlösung 65 Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 4,89 g (92 %) gelbes Öl.

Beispiel XXX 5-Amino-3-ethyl-1-(1-methyl-4-phenyl-butyl)-1-H-pyrazol-4-ca rbonsäureamid

5,08 g (18 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1-H-pyrazol-4-carbo- nitril werden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 100 ml konz. NH3- Lösung (25 %) und 50 ml Wasserstoffperoxidlösung (30 %) bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel wird mit IN HCI auf pH 5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 3,58 g braunes Öl %).

Beispiel XXXI <BR> <BR> 5-Amino-1- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-ethyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure- amid 12,79 g (42 mmol) N'- (l-Methyl-4-phenyl-butyliden)-hydrazincarbonsäure-tert.- butyl-ester werden in 30 ml THF und 40 ml Methanol gelöst, mit 6,08 g (97 mmol)

NaBH3CN versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von 35 ml 6N HCl wird 60 Minuten refluxiert. Es wird mit 6N Natronlauge neutrali- siert und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 ge- trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7,38 g eines schwach gelben Öls. 3, 00 g dieses Öls (14,4 mmol) und 2, 50 g 2-(1-Ethoxy-propylidene)- malonodinitril (16,6 mmol) werden in 25 ml Methanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. 4, 238 g rotes Öl. Rf= 0.15. (PE/EE = 2 : 1). Dieses Öl wird in 136 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 170 ml konz.

NH3-Lösung und 34 ml 30 % Wasserstoffperoxidlösung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Entfernen der nichtwäßrigen Lösungsmittel im Vakuum wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2, 55 g (53 %) rotes 01. Rf= 0.15 (PE/EE =1 : 1).

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 6-Benzyl-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one 870 mg (3,42 mmol) 5-Amino-1- (1-Methyl-4-phenyl-butyl)-lH-pyrazol-4-carbonitril und 70 mg DMAP werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 582 mg (3,78 mmol) Phenylessigsäurechlorid in 2 ml Toluol tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml CH2C12 aufgenommen, die organische Phase mit IN HCl und ges. wäß. NaHCO3 extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird in 30 ml Wasser und 16 ml Ethanol mit 2 g K2C03 und 4 ml 30 % H202 15 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach Acidifizieren mit IN HCl mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Petrolether/Essig- ester) ergibt 450 mg (35 %) Feststoff. Smp. : 136°C.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man die in der Tabelle 1 aufgefiihrten Verbindungen : Tabelle 1 h t) j n Bsp.-Nr. Struktur F°C/Rf Ausbeute (% d. Th.) 2 0 158 456mg (42%) HN N non Hic cl3 CH, han HAN . v . N t F 4 0 104 353 mg (32%) HN N N. N hic H3 C-0 iS 8167 8164mg (14%) \ o Han \N N HsC 6 203 196 mg (2, 5%) HN i N N Ni H3C

Beispiel 7 6- (4-Chlor-benzyl)-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4- on 400 mg (1,47 mmol) 5-Amino-l-(l-Methyl-4-phenyl-butyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäur e- amid und 80 mg DMAP werden in 12 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 457 mg (2,43 mmol) p-Chlorphenylessigsäurechlorid in 1 ml Toluol tropfenweise versetzt. Die Lösung wird 3,5 Stunden bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml CH2C12 aufgenommen, die organische Phase mit IN HCI und ges. wäl3. NaHCO3 extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird in 4 ml Wasser, 15 ml Methanol und 7 ml Ethanol mit 700 mg NaOH 3 h am Rückfluß erhitzt. Die nichtwäßrigen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand nach Acidifizieren mit IN HCl mit Ethylacetat extrahiert, die organische <BR> <BR> <BR> Phase über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromato- graphische Reinigung (Petrolether/Essigester) ergibt 380 mg %).

Smp. : 168°C.

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 7 erhält man die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen : Tabelle 2 Bsp.-Nr. Struktur F°C/R, Ausbeute (% d. Th.) I 8 H, c 0 56 820 mg (85%) un \ N N N ^ H3C v 9 p 125 782 mg (79%) 0 o -4./y N / hi C 10 c 0 56 800 mg (76/o) HN CUL hic oc

Beispiel 11 6-(4-Brom-benzyl)-1-(1-methyl-4-phenyl-butyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazol [3, 4- d] pyrimidin-4-on

2,93 g (10,39 mmol) S-Amino-3-ethyl-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1-H pyrazol-4-carbo- nitril und 250 mg 4-Dimethylaminopyridin werden in 24 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 2,91 g (12,54 mmol) 4-Bromphenylacetylchlorid in 7 ml Toluol versetzt. Man rührt 2,5 Stunden bei 60°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in 100 ml

CH2C12 auf. Man extrahiert mit IN HCI, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser, trock- <BR> <BR> <BR> net über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird in 24ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 2 g (8,62 mmol) 4-Bromphenylace- tylchlorid in 5 ml Toluol versetzt. Man rührt 2,5 Stunden bei 60°C, entfernt das Lösungs- mittel im Vakuum und nimmt in 100 ml CH2Cl2 auf. Man extrahiert mit IN HCI, gesättig- ter NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknet über Na2S04 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Das Reaktionsprodukt wird in 370 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 600 ml IN NaOH und 70 ml H202 (30 %) 5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, nach Zugabe von IN HCl dreimal mit CH2C12 extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (CH2Cl2/Methanol = 20 : 1) und Kristallisation aus Ether ergeben 150 mg (3 %) farblosen Feststoff.

Smp. : 112°C.

Beispiel 12 6- (3'-Amino-biphenyl-4-yl-methyl)-3-ethyl-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1, 5-dihydro- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on Zu einer Lösung von 1,66 g (3,47 mmol) 6-(4-Bromo-benzyl)-1-(1-methyl-4-phenyl-butyl)- 3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on in 38 ml THF gibt man unter Argon

697 mg (4,5 mmol) 3-Aminophenylboronsäuremonohydrat und 150 mg Tetrakistriphe- nylphosphin-palladium und rührt eine Stunde bei 70°C. Nach Zugabe von 4,9 ml IN Na2C03 Lösung rührt man weitere 4 Stunden bei 70°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in CH2Cl2 auf. Man extrahiert mit 2N HCl, stellt die wäßrige Phase mit IN NaOH alkalisch und extrahiert zweimal mit CH2C12. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel im Vakuumentfemt. Chromatographische Reinigung (Toluol/ Essigester = 4 : 1) ergibt 110 mg (6.4%) schwachgelben Feststoff.

Smp. : 108°C.

Beispiel 13 6-Benzyl-1- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4- on 230 mg (0,76 mmol) 5-Amino-l-[l-(l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4- carbonsäure-amid und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin werden in 5 mi Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 293 mg (1,9 mmol) Phenylacetylchlorid in 0,5 ml Toluol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 50°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in 100 ml CH2Cl2 auf. Man extrahiert mit IN HCI, gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknet über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Das Reaktionsprodukt wird in 8 ml Methanol und 2 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml Wasser und 350 mg NaOH versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, nach Zugabe von IN HCl zweimal mit EtOAc extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische

Reinigung (PE/EE = 2 : 1) ergibt 101 mg (33 %) eines Diastereomerengemisches, Rf = 0. 09 (PE/EE = 1 : 1) und 10 mg (3,3 %) des später eluierenden, reinen Diastereomeren.

Beispiel 14 und Beispiel 15 <BR> <BR> G- (3, 4-Dichloro-benzyl)-1- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidin-4-on In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 wird ausgehend von 400 mg (1,32 mmol) 5- Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazole-4-carbonsäure amid und 735 mg (3,31 mmol) 3, 4-Dichlorphenylacetylchlorid die Titelverbindung hergestellt. Dabei erhält man 65 mg (10,4 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 172°C und 63 mg (10 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 161°C.

Beisniel 16 und Beispiel 17 1- [1- ( 1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-6- (4-methyl-benzyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]- pynmidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 400 mg (1,32 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1H-pyrazole-4-carbonsaurea mid und 578 mg (3,44 mmol) 4-Methylphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Da- bei erhält man 117 mg (21 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 133°C und 75 mg (13,6 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 136°C.

Beispiel 18 6-(3, 4-Dimethoxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1 , 5-dihydro-pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidin-4-on In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 erhält man ausgehend von 400 mg (1, 32 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4-carbonsäure- amid und 711 mg (3,32 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid die Titelverbindung.

Ausbeute : 303 mg (50 %).

Smp. : 85°C.

Beispiel 19 und Beispiel 20 6-(4-Fluor-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 44- pyrimidin-4-one

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 400 mg (1,32 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1H-pyrazol-4-carbonsaure-a mid und 570 mg (3,31 mmol) 4-Fluorphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Dabei erhält man 143 mg (27 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 103°C und 111 mg (21 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 107°C.

Beispiel 21 und Beispiel 22 6-(4-Chlor-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin-4-on In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 400 mg (1,32 mmol) <BR> <BR> 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäure- amid und 626 mg (3,77 mmol) 4-Chlorphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Dabei erhält man 150 mg (26 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 125°C und 90 mg (16 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 101°C.

Beispiel 23 und Beispiel 24 1- [I- (I-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-6- (3-methoxy-benzyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4- d] pyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 400 mg (1,32 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4-carbonsäure- amid und 610 mg (3,81 mmol) 3-Methoxyphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Da- bei erhält man 160 mg (28 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 92°C und 145 mg (25%) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 54°C.

Beispiel 25 und Beispiel 26 6-Biphenyl-4-yl-methyl-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl ]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4- d] pyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 954 mg (3,16 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazole-4-carbon-saure -amid und

1,82 g (7,91 mmol) 4-Phenylphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Dabei erhält man 410 mg (27 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 90°C und 160 mg (11 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 142°C.

Beispiel 27 und Beispiel 28 1- [1-(1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-6-(4-methoxy-b enzyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4- d]pyrimidin-4-on In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 1 g (3,31 mmol) 5- Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4-carbonsäure- amid und 1,52 g (8,26 mmol) 4-Methoxyphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Da- bei erhält man 240 mg (17 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 41°C und 134 mg (9 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 48°C.

Beispiel 29 und Beispiel 30 6-(4-Brom-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 13 werden ausgehend von 2, 1g (6,95 mmol) 5- Amino-1- [1- (1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4-carbonsäure- amid und 4,05 g (17,38 mmol) 4-Bromphenylacetylchlorid die Titelverbindungen hergestellt. Dabei erhält man 594 mg (18 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 117°C und 372 mg (11 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 116°C.

Beispiel 31 1-[1-(1-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-6-(hydroxy-phenyl-met hyl)-1,5-dihydro-pyra- zolo [3, 4<pyrimidin-4-on Ausgehend von 1,25 g (4,14 mmol) 5-Amino-l-[l-(l-Hydroxy-ethyl) 4-phenyl-butyl]-lH- pyrazol-4-carbonsäure-amid und 2,20 g (10,38 mmol) D, L-Acetylmandelsäurechlorid er- hält man die Titelverbindung mit 72 mg (4,2 %) Ausbeute.

Rf= 0.10 (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

Beispiel 32 und Beispiel 33 6-Benzyl-1[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin-4-on

805 mg (2,55 mmol) 5-Amino-1-[1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1H-pyra - zol-4-carbonsäure-amid und 140 mg 4-Dimethylaminopyridin werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 991 mg (6,48 mmol) Phenylacetylchlorid in 1 ml Toluol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 50°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und <BR> <BR> <BR> nimmt in 100 ml CH2Cl2 auf Man extrahiert mit IN HCl, gesättigter NaHC03-Lösung und Wasser, trocknet über Na2S04 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Das Reaktionsprodukt wird in 45 ml Ethanol gelöst, mit 8 ml Wasser und 2. 0g NaOH versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, nach Zugabe von IN HCl zweimal mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrock- net und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (PE/EE= 2 : 1) ergibt 216 mg (20 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Rf= 0.2 (Cyclo- hexan/Essigester = 2 : 1) und 156 mg (15 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Rf= 0. 1 (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

Beispiel 34 und Beispiel 35 6- (3, 4-Dichlor-benzyl)-1- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1, 5-dihydro- pyrazolo [3, 4-dJpyrimidin-4-on

In Analogie zur Vorschrift der Beispiele 32 und 33 werden ausgehend von 805 mg (2,55 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-car- bonsäure-amid und 1.41g (6.59 mmol) 3, 4-Dichlorphenylacetylchlorid eingestzt. Dabei erhält man 217 mg (18 %) des schneller eluierenden Diastereoisomers, Rf= 0. 2 (Cyclo- hexan/Essigester = 2 : 1) und 186 mg (15 %) des langsamer eluierenden Diastereoisomers, Smp. : 160°C.

Beispiel 36 6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-but yl]-3-methyl-1,5-dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on Die Titelverbindung erhält man ausgehend von 805 mg (2,55 mmol) 5-Amino-1- [1- (1- hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-lH-pyrazol4-carbonsà ¤ure-amid und 1,37 g (6,40 mmol) 3, 4-Dimethoxyphenylacetylchlorid.

Ausbeute : 139 mg (9 %).

Rf= 0. 1 (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

Beispiel 37 1-(1-Acetyl-4-phenyl-butyl)-6-(4-methoxy-benzyl)-1,5-dihydro -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-on

151 mg (0,35 mmol) 1- [I- (I-Hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-6- (4-methoxy-benzyl)-1, 5- dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on werden in 1 ml DMSO und 3,5 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wird mit 0,485 ml Triethylamin und 245 mg SO3-Pyridin Komplex versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerXihrt. Es wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit IN HCI und gesättigter NaHCO3 Lösung extrahiert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (PE/EE = 2 : 1) ergibt 115 mg (76 %), Smp. : 129°C.

Beispiel 38 1-(1-Acethyl-4-phenyl-butyl)-6-biphenyl-4-ylmethyl-1,5-dihyd ro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-on Die Titlverbindung erhält man ausgehend von 299 mg (0,62 mmol) 6-Biphenyl-4-yl- methyl-1- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d-pyrimidin-4- on mit einer Ausbeute von 268 mg (91 %).

Smp. : 107°C.

Beispiel 39 1- (1-Acetyl-4-phenyl-butyl)-6- (3, 4-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo- [3,4-dupyrimidin-4-on Die Titelverbindung erhält man ausgehend von 237 mg (0,51 mmol) 6- (3, 4-Dimethoxy- benzyl)-I- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on mit einer Ausbeute von 165 mg (70 %).

Smp. : 120°C.

Beispiel 40 6- [4- (morpholine-4-sulfonyl)-benzyl] [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1, 5- dihydro-pyrazolo [3, 4-dpyrimidin-4-on 785 mg (2,48 mmol) 5-Amino-l- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1H-pyra- zol-4-carbonsäure-amid, 1,40 g Kalium-tert.-butylat und 1,67 g (5,58 mmol) 4- (Morpho- linosulfonyl)-phenylessigsäuremethylester werden in 18 ml Ethanol über Nacht refluxiert.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, in Dichlormethan aufgenommen, mit 1N HCl extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und einrotiert. Zweimalige chromatographische Reinigung (Dichlormethan/Methanol = 30/1) ergibt 375 mg (28 %).

Rf= 0. 33 (Dichlormethan/Methanol = 30/1).

Beispiel 41 1-(1-Acetyl-4-phenyl-butyl)-6-(4-(3-pyridyl)-benzyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 44pyrimi- din-4-on Zu einer Lösung von 177 mg (0,37 mmol) 1- (1-Acetyl-4-phenyl-butyl)-6- (4-brom-ben- zyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on in 4 ml THF gibt man unter Argon 71 mg (0,48 mmol) Diethyl- (3-pyridyl)-boran und 16 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium und rührt eine Stunde bei 70°C. Nach Zugabe von 0,522 ml 2N Na2C03 Lösung rührt man weitere 4 Stunden bei 70°C, gibt weitere 27 mg (0,185 mmol) Diethyl- (3-pyridyl)- boran und 16 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium zu und rührt 14 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH2C12 aufgenommen. Man extrahiert mit 2N HCI, stellt die wäßrige Phase mit IN NaOH alkalisch und extrahiert zweimal mit CH2C12. Nach Trocknen über Na2SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Toluol/Essigester = 4 : 1) ergibt 110 mg (6,4 %) schwachgelber Feststoff.

Smp. : 108°C.

Beispiel 42 6-Benzyl-3-methoxypyrazolo [3,4-d] pyrimidin4 (5H)-on 4,6 g 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-l- [ (5-phenyl)-pent-2-yl]-pyrazol werden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei ca. 0°C werden 2,2 ml Phenylessigsäurechlorid langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei ca. 20°C gerührt. Dann werden noch 0,7 ml Phenylessigsäurechlorid nachgegeben und 2 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit verdünnter Zitronensäurelösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Man erhält so 7,5 g braunes Öl, das dann in einer Mischung aus 75 ml In Natronlauge und 4,5 ml 35% igem Wasserstoffperoxid 6 h auf 100°C erhitzt wird. Zur Aufarbeitung wird mit Eis versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden mit verd. Thiosulfatlösung und mit verd. Zitronensäurelösung gewaschen, mit Magnesium- sulfat getrochnet und i. V. eingedampft. Man erhält 5,1 g gelbes 01, das an Kieselgel (Merck Si 60 0,04-0,063 mm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch im Verhältnis von 100 : 0 bis 1 : 1 chromatographiert wird. Man erhält 5 Fraktionen : l. Fraktion : 0,46 g 4-Cyano-3-methoxy-5- (phenylacetyl) amino-l- [5-phenyl-pent-2-yl]- pyrazol 2. Fraktion : 0,08 g 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-l- [ (5-phenyl)-pent-2-yl]-pyrazol 3. Fraktion : 2,0 g 6-Benzyl-3-methoxy-l- [5-phenyl-pent-2-yl] pyrazolo [3, 4-d]-pyrimi- din-4 (5H)-on verunreinigt mit 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-l- [5-phenyI- pent-2-yl] pyrazol

4. Fraktion : 0,9 g 6-Benzyl-3-methoxy-1- [5-phenyl-pent-2-yl] pyrazolo [3, 4-d]-pyrimi- din-4 (5H)-on 5. Fraktion : 0,5 g 5-Amino-4-carboxamido-3-methoxy-l- [5-phenyl-pent-2-yl]-pyrazol NMR von 6-Benzyl-3-methoxy-1- [5-phenyl-pent-2yl]-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-on (4. Fraktion) (300 MHZ, CD30D) 1, 2-1, 5 [2] m ; 1, 4 [3] d J=8Hz ; 1, 6-1, 75 [1]m ; 1, 9-2,05 [1] m ; 2,- 2,6 [2] m ; 3,9 [2] s ; 3,95 [3] s ; 4,75-4,85 [1] m ; 7,0 [2] d ; 7,05-7,35 [8] m DC von 6-Benzyl-3-methoxy-l- [5-phenyl-pent-2yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on (4. Fraktion) RfWert = 0,4 ; Laufmittel : Petrolether/Ethylacetat 1 : 1 ; Merck Si60 Art. Nr. 1. 05719 NMR von 5-Amino-4-carboxamido-3-methoxy-1- [5-phenyl-pent-2-yl]-pyrazol (5. Frak- tion) (300 MHZ, CD30D) 1, 3 [3] d J=8Hz ; 1, 35-1, 65 [3] m ; 1, 85-2,0 [1] m ; 2,5-2,65 [2] m ; 3,9 [3] s ; 4, 1-4, 2 [1] m ; 7, 1-7, 15 [3] m ; 7,2-7,25 [2] m DC von 5-Amino-4-carboxamido-3-methoxy-1-[5-phenyl-pent-2-yl]-pyraz ol(5. Fraktion) Rf-Wert = 0, 16 ; Laufinittel : Petroether/Ethylacetat 1 : 1 ; Merck Si60 Art. Nr. 1. 05719 Beispiel 43 6-Benzyl-1- [5-phenyl-pent-2yl]-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3, 4 (2H, 5H)-on 1,6 g 6-Benzyl-3-methoxy-l- [5-phenyl-pent-2yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on (3.

Fraktion von obigem Beispiel) werden zusammen mit 0,75 g Natriumjodid in 25 ml absolutem Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 0,63 ml Trimethylchlorsilan wird 2 h zum

Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in verd. Natriumthio- sulfatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweiphasige Gemisch enthält das Produkt als weißen, kristallinen Niederschlag. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethylacetat und Wasser gewaschen und i. V. getrocknet. Man erhält so 0,636 g (= 61 % d. Th.) 6-Benzyl-l- [5-phenyl-pent-2-yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3, 4 (2H, 5H)-on, = 275°C.

NMR von 6-Benzyl-1- [5-phenyl-pent-2yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3, 4 (2H, 5H)-on (200 MHZ, DMSO-d6) 1, 1-1, 4 [2] m ; 1, 3 [3] d J=8Hz ; 1, 55-1, 9 [2] m ; 2,35-2,6 [2] m ; 3,85 [2] s ; 4,6-4,8 [1] m ; 7,0-7,4 [10] m ; 10,9 [1] s breit ; 11, 9 [1] s breit Beispiel 44 6- (3, 4-Dimethoxybenzyl)-3-methoxy-1- [5-phenyl-pent-2-yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- 4(5H)-on 0,416 g 5-Amino-4-carboxamido-3-methoxy-l- [5-phenyl-pent-2-yl]-pyrazol werden zu- sammen mit 1,34 g 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäureethylester und 1,18 g Kalium tert.- butylat in 6 ml absolutem Ethanol 2 h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.

Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Eindampfrückstand kristallisiert aus Diethylether. Nach Absaugen und Trocknen i. V. erhält man 0,528 g (= 82,7 % d. Th.) 6- (3, 4-Dimethoxybenzyl)-3-methoxy-l- [5-phenyl- pent-2-yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on als weiße Kristalle, Fp = 148°C.

NMR (200 MHZ, CDCI3) 1, 45 [3] d J=8Hz ; 1, 35-1, 55 [2] m ; 1, 65-1, 85 [1] m ; 1, 95- 2,15 [1] m ; 2,5-2,7 [2] m ; 3,8 [3] s ; 3,85 [3] s ; 3,95 [2] s ; 4,0 [3] s ; 4,75-4,90 [1] m ; 6,75 [1] d J=8Hz ; 6,85-7,0 [2] m ; 7, 1-7, 3 [5] m DC RfWert = 0,5 ; Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ; Merck Si60 Art. Nr.

1.05719 Beispiel 45 6-Benzyl-3-methoxy-1-[2-hydroxy-(6-phenyl)-hex-3-yl]-pyrazol o [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)- on 0,94 g 5-Amino-4-cyano-3-methoxy-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]-py razol werden in 5 ml Pyridin gelöst. Bei ca. 0°C werden 0,98 ml Phenylessigsäurechlorid langsam zuge- tropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei ca. 20°C gerührt. Dann werden noch 0,25 ml Phenylessigsäurechlorid nachgegeben und 1 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit verdünnter Zitronensäurelösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Man erhält so 2,16 g braunes 01, das dann in einer Mischung aus 15 ml In Natronlauge und 0,78 ml 35% igem Wasserstoffperoxid 6 h auf 100°C erhitzt wird. Zur Aufarbeitung wird mit Eis versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden mit verd. Thiosulfatlösung und mit verd. Zitronensäurelösung gewaschen, mit Magne- siumsulfat getrochnet und i. V. eingedampft. Man erhält 2 g Öl, das an Kieselgel (Merck Si60 0,04-0,063 mm) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch im Verhältnis von 50 : 0 bis 2 : 1 chromatographiert wird. Man erhält so mehrere Fraktionen, von denen eine nach

Eindampfen 0,185 g (= 15 % d. Th.) 6-Benzyl-3-methoxy-1-[2-hydroxy-(6-phenyl)-hex-3- yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on als Diastereomerengemisch ergibt.

NMR (300 MHZ, CD30D) 0,9 und 1, 1 [3] d J=8 Hz ; 1, 2-1, 4 [2] m ; 1,65-1,8 und 1, 95- 2, 1 [2] m ; 2,4-2,7 [2] m ; 3,9 [3] s ; 3,95 [2] s ; 4, 0-4, 1 [1] m ; 4,4-4,55 [1] m ; 6,95-7,35 [10] m.

Beispiel 46 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- ( 1-methyl-4-phenyl-butyl)-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4- d] pyrimidin-4-on 18 mg (0, 066 mmol) 5-Amino-l-(l-methyl-4-phenyl-butyl)-lH-pyrazol-4-carbon- säureamid und 41 mg (0,21 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 1 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natrium- hydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 18 mg (64 %) eines Feststoffs, Rf= 0.34 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 47 6- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzyl)-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyra- zolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on

400 mg (1,4 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (1-methyl-4-phenyl-butyl)-1H-pyrazol-4- carbonsäure-amid, 750 mg (6,7 mmol) Kalium-tert.-butanolat und 720 mg (3,0 mmol) 3,4, 5-Trimethoxy-phenylessigsäuremethylester werden in 10 ml Ethanol 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird mit IN HCl sauer ge- stellt, 3 mal mit Dichlormethan extrahiert, die org. Phase über Natriumsulfat getrock- net und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung ergibt 286 mg (40 %) eines Feststoffs, Rf= 0.62 (Ethylacetat/Cyclohexan = 2 : 1).

Beispiel 48 <BR> <BR> 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- ( 1-methyl-4-phenyl-butyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyra- zolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on 19 mg (0,063 mmol) 5-Amino-l- (l-methyl-4-phenyl-butyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-4- carbonsäureamid und 35 mg (0,180 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäureme- thylester werden in 0,9 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßri- ger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographi- sche Reinigung ergibt 14 mg (48 %) eines Feststoffs, Rf = 0.64 (Dichlor- methan/Methanol = 15 : 1).

Beispiele 49 und 50 <BR> <BR> 6-(3, 4-Dimethoxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3 -ethyl-1, 5-di- hydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one 1, 0 g (3,03 mmol) 5-Amino-l- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-ethyl-lH- pyrazol-4-carbonsäureamid, 1,60 g Kalium-tert.-butylat und 1,40 g (19 mmol) 3, 4-Di- methoxyphenylessigsäuremethylester werden in 20 ml Ethanol über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit IN HCI extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/EE = 2 : 1, 1 % Ameisen- säure) und chromatographische Trennung der Diastereomere ergibt-232 mg (16 %) des schneller eluierenden Diastereomeren, Rf= 0.2 (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) und 150 mg (10 %) des langsamer eluierenden Diastereomeren, Rf = 0.15 (Cyclo- hexan/Essigester = 2 : 1).

Beispiel 51 <BR> <BR> 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)- I- [1- ( 1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-ethyl-1, 5-di- hydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on

10 mg (0,037 mmol) 5-Amino-1- [1- (1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-ethyl-lH- pyrazol-4-carbonsäureamid und 30 mg (0, 129 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessig- säuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.- butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 3 mg (20 %) eines Feststoffs, Rf = 0.65 (Di- chlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beisniel 52 6-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl -butyl]-1,5-dihydro- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on 20 mg (0,066 mmol) 5-Amino-l-[l-(l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-lH-pyrazol-4- carbonsäureamid und 41 mg (0,210 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäure- methylester werden in 1,06 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßri- ger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographi-

sche Reinigung ergibt 19 mg (64 %) eines Feststoffs, Rf = 0.20 (Dichlorme- than/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 53 <BR> <BR> 6-(3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1-[1-(1-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-buty l]-3-methyl-1, 5- dihydro-pyrazolo [3, 4-dupyrimidin-4-on 10 mg (0, 037 mmol) 5-Amino-l- [l- (l-hydroxy-ethyl)-4-phenyl-butyl]-3-methyl-1H- pyrazol-4-carbonsäureamid und 30 mg (0,129 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessig- säuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.- butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5 mg (31 %) eines Feststoffs, Rf = 0.44 (Di- chlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 54 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (2-octyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on

10 mg (0, 037 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(2-octyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 30 mg (0, 129 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 2 mg (16 %) eines Feststoffs, Rf= 0.67 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 55 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (2-octyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimi- din-4-on 10 mg (0,037 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (2-octyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 30 mg (0,129 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat- lösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4 mg (25 %) eines Feststoffs, Rf= 0.76 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 56 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dlpyri- midin-4-on

15 mg (0,055 mmol) 5-Amino-3-methyl-l- H-pyrazol-4-carbonsäureamid und 53 mg (0,274 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0.5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 11,8 mg (52 %) eines Feststoffs, Rf= 0.65 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 57 6- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimi- din-4-on 10 mg (0,036 mmol) 5-Amino-3-methyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 57 mg (0,274 mmol) 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 7,3 mg (48 %) eines Feststoffs, Rf= 0. 57 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 58 6- (3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on 13 mg (0,050 mmol) 5-Amino-3-methyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 53 mg (0,248 mmol) 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 10 mg (47 %) eines Feststoffs, Rf= 0.265 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 59 6- (4-Amino-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on 10 mg (0,037 mmol) 5-Amino-3-methyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 45 mg (0,274 mmol) 4-Aminophenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung

werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4,9 mg (35 %) eines Feststoffs, Rf= 0.45 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 60 6-(3-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-(3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on 11 mg (0, 042 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 37mg (0, 167mmol) 3-Ethoxycarbonylphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 6,8 mg (37 %) eines Feststoffs, Rf= 0.47 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 61 6- (3-N-methylaminosulfonyl-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4- d] pyrimidin-4-on

13 mg (0, 050 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 46 mg (0, 167 mmol) 3-N-Methylaminosulfonyl-4-methoxyphenylessigsäure- methylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßri- ger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographi- sche Reinigung ergibt 3, 8 mg (16 %) eines Feststoffs, Rf = 0.36 (Dichlorme- than/Methanol = 15 : 1).

Beisniel 62 6- (4-N-methylpiperazinosulfonyl-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidin-4-on 18 mg (0,068 mmol) 5-Amino-3-methyl-l- (3-nonyl)-IH-pyrazol-4-carbonsdureamid und 86 mg (0,274 mmol) 4-N-Methylpiperazinosulfonylphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natrium- hydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 17 mg (47 %) eines Feststoffs, Rf= 0.13 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 63 6- (3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dlpyri- midin-4-on

13 mg (0,050 mmol) 5-Amino-3-methyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 53 mg (0,248 mmol) 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 10,1 mg (47 %) eines Feststoffs, Rf= 0.63 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 64 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on 10 mg (0,037 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 30 mg (0,129 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlosung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 2 mg (11 %) eines Feststoffs, Rf= 0.76 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 65 6- (3-Chlor-4-methoxy-benzyl)-1- (3-nonyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on

18 mg (0,065 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (3-nonyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 69 mg (0,323 mmol) 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,5 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß er- hitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 8 mg (28 %) eines Feststoffs, Rf= 0.75 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 66 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dupyri- midin-4-on

6 mg (0,021 mmol) 5-Amino-3-methyl-1- (4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0, 103 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß er- hitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen-

carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5,4 mg (59 %) eines Feststoffs, Rf= 0.60 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 67 6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-1-(4-decyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dlpyrimi- din-4-on 6 mg (0,021 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,095 mmol) 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlosung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 2,4 mg (26 %) eines Feststoffs, Rf= 0.66 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 68 6- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-methyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]pyri- midin-4-on

6 mg (0,021 mmol) 5-Amino-3-methyl-1-(4-decyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäreamid und 20 mg (0,083 mmol) 3,4, 5-Trimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 2,9 mg (29 %) eines Feststoffs, Rf= 0. 50 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 69 <BR> <BR> 6-(4-N-methylpiperazinosulfonyl-benzyl)-1-(4-decyl)-3-methyl -1, 5-dihydro-pyrazo- lo [3, 4-dlpyrimidin-4-on 6 mg (0,021 mmol) 5-Amino-3-methyl-l- (4-decyl)-IH-pyrazol-4-carbonsdureamid und 20 mg (0,064 mmol) 4-N-Methylpiperazinosulfonylphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 2 mg (17 %) eines Feststoffs, Rf= 0.45 = 15 : 1).

Beispiel 70 6- (3, 4-Dichlor-benzyl)-1- (4-decyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4- on

10 mg (0,02 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,091 mmol) 3, 4-Dichlorphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4 mg (45 %) eines Feststoffs, Rf= 0.67 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 71 6- (4-Brom-benzyl)-1- (4-decyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dlpyrimidin-4-on 10 mg (0,034 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,087 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 7 mg (67 %) eines Feststoffs, Rf= 0.69 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 72 6- (3, 4-Methylendioxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimi- din-4-on 10 mg (0,034 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0, 103 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß er- hitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4 mg (48 %) eines Feststoffs, Rf= 0.68 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 73 6- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin- 4-on 6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,095 mmol) 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo- natlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4 mg (42 %) eines Feststoffs, Rf= 0,47 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 74 6- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzyl)-1-(4-decyl)-3-ethyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on 6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,083 mmol) 3,4, 5-Trimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbo- natlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5,5 mg (55 %) eines Feststoffs, Rf= 0.47 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 75 6-(4-N-methylpiperazinosulfonyl-benzyl)-1-(4-decyl)-3-ethyl- 1, 5-dihydro-pyrazo- lo [3, 4-d] pyrimidin-4-on

6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1- (4-decyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,064 mmol) 4-N-methylpiperazinosulfonylphenylessigsäuremethylester wer- den in 0,3 mi einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butylatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natrium- hydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4,3 mg (38 %) eines Feststoffs, Rf= 0.50 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 76 6-(3,4-Dichlor-benzyl)-1-(4-decyl)-3propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4- on 10 mg (0,019 mmol) 5-Amino-3-propyl-l- (4-decyl)-IH-pyrazol-4-carbonsdureamid und 20 mg (0,091 mmol) 3, 4-Dichlorphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencar- bonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5 mg (48 %) eines Feststoffs, Rf= 0.70 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 77 6- (4-B rom-benzyl)-1- (4-decyl)-3-propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-on

10 mg (0,032 mmol) 5-Amino-3-propyl-1-(4-decyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,087 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5 mg (53 %) eines Feststoffs, Rf= 0.69 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 78 6-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-1-(4-decyl)-3-propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-dlpyri- midin-4-on 6 mg (0,019 mmol) 5-Amino-3-propyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,103 mmol) 3, 4-Methylendioxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Natriumethanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen-

carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4,1 mg (47 %) eines Feststoffs, Rf= 0.68 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 79 6- (3, 4-Dimethoxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimi- din-4-on 6 mg (0,019 mmol) 5-Amino-3-propyl-1- (4-decyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,095 mmol) 3, 4-Dimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 6,6 mg (68 %) eines Feststoffs, Rf=0. 25 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 80 6- (3, 4, 5-Trimethoxy-benzyl)-1- (4-decyl)-3-propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin-4-on

6 mg (0,019 mmol) 5-Amino-3-propyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,083 mmol) 3,4, 5-Trimethoxyphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 5, 1 mg (56 %) eines Feststoffs, Rf= 0. 17 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiel 81 6- (4-N-methylpiperazinosulfonyl-benzyl)-1- (4-decyl)-3-propyl-1, 5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidin-4-on 6 mg (0,019 mmol) 5-Amino-3-propyl-1-(4-decyl)-lH-pyrazol-4-carbonsäureamid und 20 mg (0,064 mmol) 4-N-Methylpiperazinosulfonylphenylessigsäuremethylester werden in 0,3 ml einer 0, 5M ethanolischen Kalium-tert.-butanolatlösung 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung werden die Phasen getrennt. Chromatographische Reinigung ergibt 4 mg (36 %) eines Feststoffs, Rf= 0.16 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).

Beispiele 82 und 83 6-Benzyl-3-ethyl-1- [2-hydroxy- (6-phenyl)-hex-3-yl]-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)- on 6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-4-acetamido-3-ethyl-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]- pyrazol (Diastereomerengemisch) werden zusammen mit ca. 20 mg (0,08 mmol) Phenylessigester und 0,2 ml (0,1 mmol 0,5 molarer NaOEt in EtOH 1,5 h unter Argon am Rücldluß erhitzt.

Der Ansatz wird mit 0,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml 10 % Natriumhydrogen- carbonatlösung versetzt und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält so zwei Fraktionen : 0,5 mg (= 5,8 % d. Th.) unpolareres Diastereomer von 6-Benzyl-3-ethyl-1-[2-hydroxy-(6- phenyl)-hex-3-yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on (DC Rf-Wert = 0,75 ; Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ; Merck Si60 Art.- Nr. 1. 05719) und 0,3 mg (= 3,5 % d. Th.) polareres Diastereomer von 6-Benzyl-3-ethyl-1-[2-hydroxy- (6-phenyl)-hex-3-yl]-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H)-on (DC RfWert = 0.57 ; Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ; Merck Si60 Art.- Nr. 1. 05719).

Beispiel 84 6- (4-Aminobenzyl)-3-ethyl-1- [2-hydroxy- (6-phenyl)-hex-3-yl] pyrazolo [3, 4-dupyrimidin- 4(5H)-on

6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-4-acetamido-3-ethyl-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]- pyrazol (Diastereomerengemisch) werden zusammen mit ca. 20 mg (0,08 mmol) 4-Aminophenyl- essigester und 0, 2 ml (0,1 mmol) 0,5 molarer NaOEt in EtOH 1,5 h unter Argon am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird mit 0,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml 10 % Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält so eine saubere Fraktion : 1, 6 mg (= 18 % d. Th.) 6- (4-Aminobenzyl)-3-ethyl-1- [2-hydroxy- (6-phenyl)-hex-3-yl]- pyrazolo [3, 4<pyrimidin-4 (5H) on (Diastereomerengemisch) (DC Rf-Wert = 0.49 ; Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ; Merck Si60 Art.- Nr. 1. 05719).

Beispiel 85 6-(4-Morpholinosulfonylbenzyl)-3-ethyl-1-[2-hydroxy-(6-pheny l)-hex-3-yl]-pyrazolo[3,4- pyrimidin-4 (5H)-on

6 mg (0,02 mmol) 5-Amino-4-acetamido-3-ethyl-1-[2-hydroxy-6-phenyl-hex-3-yl]- pyrazol (Diastereomerengemisch) werden zusammen mit ca. 20 mg (0,08 mmol) 4- Morpholinosulfonylphenylessigester und 0,2 ml (0,1 mmol) 0,5 molarer NaOEt in EtOH 1,5 h unter Argon am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird mit 0,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml 10 % Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält so eine saubere Fraktion : 2, 0 mg (= 18 % d. Th.) 6-(4-Morpholinosulfonylbenzyl)-3-ethyl-1-[2-hydroxy-(6-pheny l)- hex-3-yl]-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin-4(5H)-on (Diastereomerengemisch) (DC RfWert = 0,61 ; Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1, Merck Si60 Art.- Nr. 1. 05719).