17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 17-(1 '-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivate mit gestagener Wirkung, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3. Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006/072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präpara- te vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.

In EP 0 245 170 A1 sind ferner Steroidverbindungen offenbart, in denen in 17-Stellung ein ungesättigter Spiroether und in 11 -Stellung ein aromatischer Rest enthalten sind. Die Wirkung dieser Verbindungen wird als progestomimetisch oder antiprogestomimetisch, an- drogen oder antiandrogen sowie antiglucocorticoid angegeben.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en- 3-on-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 18 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 20, insbesondere zur oralen Kontrazeption und zur Behand- lung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden, gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formel I folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerüst der Derivate, soweit dies R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁵ , R ¹⁶ und R ¹⁸ betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R ⁴ an die C ⁴ -Position des erfindungsgemäßen Derivats.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO ₂ R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO ₂ R'. OR' in NOR' und NHSO ₂ R' in NNHSO ₂ R' können syn- oder antiständig stehen.

Unter Alkyl in R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ^16a , R ^16b , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ^21a , R ^21b und R ²² sowie in anderen Fällen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R ¹⁸ ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R ²² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ^16a , _R ^iβb _R ^iβ _R ⁱ⁹ _R2 ^O _R ²ⁱ a _R ^2ib _{und R} ²² _{konnen ferner} perfluoriert oder durch 1-5 Halogen _¬ atome, Hydroxygruppen, Ci-C ₄ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH ₂ ), Hydroxyethylen (HO-C ₂ H ₄ ), Hydroxypropylen (HO-C ₃ H ₆ ) und Hydroxybutylen (HO-C ₄ H ₈ ) sowie deren Isomere stehen.

Unter Alkenyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.

Unter Alkinyl in R ^6a , R ^6b und R ⁷ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.

Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R ^6a , R ^6a und R ⁷ können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, Ci-C ₃ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.

Unter Cycloalkyl in R ⁷ sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R ⁷ können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H ₁ CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ - Cio-Alkyl, C ₁ -Ci _O -ACyI, C^C^-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Unter Aryl in R' und in anderen Fällen sind substituierte und unsubstituierte carbocycli- sche oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazo- IyI, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach mit Halogen, OH,

O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NH ₂ , NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, C ₁ -C ₁₀ -ACyI, C ₁ -C ₁₀ -ACyIoXy- Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.

Unter Aralkyl in R' sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Pheny- lethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Alkyl, NO ₂ , N ₃ , CN, C ₁ -C ₂₀ -Alkyl, C ₁ -C ₂₀ -ACyI, C^Cao-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.

Soweit Alkoxy (O-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.

Soweit Acyl (CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.

Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I:

worin

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' und NNHSO ₂ R', wobei R' Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIKyI, Aryl oder

C ₇ -C ₂₀ -Aralkyl ist, R ⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,

ferner entweder: R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -AIkYl, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C ₁₀ -Alkyl, C ₃ -

C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -Ci ₀ -Alkinyl,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam Sauerstoff oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und R ^6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-do-Alkyl, C ₂ - C ₁₀ -Alkenyl und C ₂ -C ₁₀ -Alkinyl,

ferner entweder: R ¹⁵ Wasserstoff ist und

_R ⁱ⁶ a _R ^i6b g _eme j _nsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Crdo-Alkyl,

oder:

R ¹⁵ , R ^16a gemeinsam Sauerstoff bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und

R ^16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C ₁₀ -Alkyl und

R ¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -C ₃ -AKyI.

Ferner betrifft die Erfindung auch die Solvate, Hydrate, und Salze der erfindungsgemäßen Derivate, einschließlich aller Stereoisomere dieser Derivate.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO ₂ R ¹ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁴ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Chlor.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a und R ^6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁷ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^6a und R ⁷ ge- meinsam eine Methylengruppe.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R ^6a und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ¹⁵ Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ¹⁵ und R ^16a ge- meins >aaιm Sauerstoffatom oder entfallen unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ .

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R ^16a Wasserstoff und R ^16b Methyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R ^16a und R ^16b Wasserstoff.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^16a und R ^16b gemeinsam Methylen.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R ^16a und R ^16b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl.

Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ¹⁸ ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, worin

Z Sauerstoff oder NOR' ist, wobei R ¹ Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, Aryl oder C ₇ -

Ci ₂ -Aralkyl ist, R ⁴ Wasserstoff oder Halogen ist,

ferner entweder: R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C _r C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, CrCe-Alkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -

Alkinyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und

R ^6b Wasserstoff, d-Ce-Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl oder C ₂ -C ₆ -Alkinyl ist

ferner entweder:

R ¹⁵ Wasserstoff ist und

R ^16a , R ^16b gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden oder jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und CrCβ-Alkyl, oder

oder:

R ¹⁵ , R ^16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und R ^16b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -C ₆ -AIKyI, und

R ¹⁸ Wasserstoff oder d-C ₂ -Alkyl ist,

wobei auch in diesem Falle die Solvate, Hydrate und Salze der erfindungsgemäße Derivate, einschließlich aller Stereoisomere dieser Derivate einbezogen sind.

Weiter besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, worin

Z Sauerstoff oder NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C _r C ₃ -Alkyl ist,

R ⁴ Wasserstoff, Chlor oder Brom ist,

ferner entweder:

R ^6a , R ^6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C ₁ -C ₃ -AIKyI und C ₂ -C ₄ -Alkenyl, oder gemeinsam Methylen oder 1,2-Ethandiyl bilden und R ⁷ Wasserstoff, C ₁ -C ₄ -A^yI, C ₃ -C ₄ -Cycloalkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist,

oder:

R ^6a , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen und R ^6b Wasserstoff, C _r C ₃ -Alkyl oder C ₂ -C ₄ -Alkenyl ist und

ferner entweder:

R ¹⁵ Wasserstoff ist und

R ^16a , R ^16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden

oder:

R ¹⁵ , R ^16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ¹⁵ und C ¹⁶ entfallen und R ^16b Wasserstoff ist und

R ¹⁸ Wasserstoff oder Methyl ist,

wobei auch in diesem Falle die Solvate, Hydrate und Salze der erfindungsgemäße Derivate, einschließlich aller Stereoisomere dieser Derivate einbezogen sind.

Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoff atome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebun- den.

Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind insbesondere bevorzugt (zusätzlich ist eine Verweisung auf die weiter unten beschriebenen Synthesebeispiele aufgenommen):

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden

Die erfindungsgemaßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)

Wegen ihres gunstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung

Eine Behandlung mit den erfindungsgemaßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden

Zur Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Tragerstoff, kombiniert Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmateπalien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalky- lenglykole usw Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dra- gees, Suppositonen, Kapseln oder in flussiger Form, zum Beispiel als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfs- stoffe, wie Konservierungs-, Stabihsierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Ver-

änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baum- wollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauteri- ne Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.

® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.

Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über ei- nen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller

Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen.

Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.

Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:

1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:

Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, ³ H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti-

tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.

2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exphmierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H-Aldosteron.

3. Androgenrezeptor-Bindungstest:

Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war ³ H- Testosteron.

Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.

4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 rtiM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promo- tors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 10 ⁴ Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen

wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501 ) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC ₅₀ -Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiedergegeben.

5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE ^' S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIC Witthaker, Cat: DE14-801F) verwendet.

Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:

Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.

Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Ein- satz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomy- ein (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801F), verwendet.

Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebe- nen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenen- falls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Darstellung der Verbindungen mit der der allgemeinen chemischen Formel I ₁ ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), erfolgt nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren, worin R ⁴ , R ^6a , R ^6b , R ⁷ , R ¹⁵ , R ¹⁸ und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und

R ⁶ , R ⁷ in 8b gemeinsam Sauerstoff oder eine Methylengruppe bilden,

_R ^i6a _R ^i6b _{jn 32a und} 40a gemeinsam Methylen bilden,

in 32b und 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden, in 32c und 40c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der

Gruppe, umfassend Wasserstoff und C ₁ -Ci ₀ -AIkVl,

U Sauerstoff, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -C _1o -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei

R ¹⁹ für einen C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest steht, R ²⁰ ein C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest ist,

X eine NR ^21a R ^21b -Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR ²² ist,

R ^21a , R ^21b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, um- fassend Wasserstoff und d-C^-Alkyl, oder gemeinsam eine C ₄ -C _1o -α,ω-

Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann und R ²² ein Ci-C ₂₀ -Alkylrest ist.

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der syntheti- sehen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li ₂ CO ₃ in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-120 ⁰ C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.

Die Einführung eines Substituenten R ⁴ kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxi- dierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen

und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R ⁴ erfolgen, wobei R ⁴ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R ⁴ die Bedeutung von Brom besitzt lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R ⁴ die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R ⁴ in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.

Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R ⁶ , R ⁷ gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder ana- log zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R ^6a , R ^6b bilden gemeinsam 1 ,2- Ethandiyl) geht von Verbindung 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien- Derivat 7 (X = NR ^21a R ^21b ) überführt wird. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R ⁶ = Hydroxymethylen) erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R ⁶ = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzo-

at, lässt sich Verbindung 10 (R ^6a , R ^6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A O 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone wie beispielsweise Verbindung 8a (R ⁶ = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Syntf?es/s 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R ^6a gleich Methyl ist und R ^6b und R ⁷ unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C ⁶ und C ⁷ entfallen, genutzt werden.

Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR ²² ) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen 10, in denen R ^6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R ^6a , R ^6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclo-

hexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one wie etwa Verbindung 8a, beispielsweise mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C ⁵ . Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von beispielsweise Hexachloraceton oder 3- Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-

Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hier- zu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer ent- sprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind bevorzugt Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.

Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxyamin-

hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40 ⁰ C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder SuI- fonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO ₂ R'). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino- Derivate des Drospirenons beschrieben.

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12 erfolgen.

Die Bildung von Spiroethern zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6 oder 11 erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 5 oder 10, durch überführung der primären Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe und anschließende intramolekulare Substitution. Als Abgangsgruppe eignen sich Halogenatome, wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod, sowie Alkyl-, Aryl- oder A- ralkylsulfonate, wie beispielsweise Methansulfonat, Phenylsufonat, Tolylsulfonat, Trifluor- methansulfonat, Nonafluorbutansulfonat. Die intramolekulare Zyklisierung zum Spiroether kann durch Deprotonierung der tertiären Hydroxylgruppe mit geeigneten Basen wie beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dime- thylaminopyridin, Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisila- zan, Kalium-tert.-butanolat oder n-Butyllithium erfolgen. Bevorzugt sind solche Methoden und Bedingungen, welche die Einführung der Abgangsgruppe mit unmittelbarer intramolekularer Zyklisierung in einem Reaktionsgefäß ermöglichen.



Die Darstellung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a erfolgt nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren, worin R ¹⁵ und R ¹⁸ die vorgenannten Bedeutungen haben und

R ^16a , R ^16b in 32a gemeinsam Methylen bilden, in 32b gemeinsam 1,2-Ethandiyl bilden, in 32c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und d-Cio-Alkyl, R ein CrC ₂ o-Alkylrest ist. Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C ² und C ³ oder zwischen C ³ und C ⁴ .

Schema 2

Schema 2 (Fortsetzung):

Die Darstellung der Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b erfolgt nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren, worin R ¹⁵ und R ¹⁸ die vorgenannten Bedeutungen haben und

p16a p ¹⁶ -i in 40a gemeinsam Methylen bilden, in 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden, in 40c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-C ₁₀ -Alkyl,

U Sauerstoff, zwei Alkoxygruppen OR ¹⁹ , eine C ₂ -C ₁₀ -Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei

R ¹⁹ für einen C ₁ -C ₂₀ -Alkylrest steht.

Die Verbindungen 38 bis 1b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C ⁴ und C ⁵ oder zwischen C ⁵ und C ⁶ oder zwischen C ⁵ und C ¹⁰ .

Schema 3

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:

Beispiel 1: (Spiroetherbildung)

17α-( 1 '-Propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

Die Losung von 10 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 600 ml Dichlor- methan versetzt man bei 3°C mit 43,6 ml Tπethylamin, 15,2g p-Toluolsulfonsaurechloπd, lasst auf 23°C erwarmen und 15 Stunden rühren Man gießt in gesattigte Natπumhydro- gencarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organi- sehen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natπumchloridlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie Isoliert werden 7,93 g der Titelverbindung 1H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,87 (1 H), 1 ,00 (3H), 1 ,07 (1 H), 1 ,14-1 ,96 (11H), 2,06 (1 H), 2,13 (1 H), 2,23-2,37 (3H), 2,44 (1 H), 2,52 (1 H), 4,53-4,66 (2H), 5,81-5,90 (3H) ppm

Beispiel 1a (Ketalspaltung)

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

Die Losung von 367 mg der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton versetzt man mit 1 ,51 ml einer 4N Salzsaure und rührt 30 Minuten bei 23°C Man gießt in gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie Isoliert werden 269 mg der Titelverbindung

Beispiel 1 b (Lindlarhydnerung)

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3,3-dιmethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en

Die Losung von 3,94 g der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahydro- furan versetzt man mit 5,35 ml Pyπdin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat und hydriert bei einer Atmosphäre Wasserstoff Man filtriert über Cehte und isoliert nach Einengen und Chromatographie 3,04 g der Titelverbindung

Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition) 17α-(3'-Hydroxypropιn-1 '-yl)-3,3-dιmethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en

Die Losung von 92,7 ml 2-Propιn-1-ol in 1 ,4 I Tetrahydrofuran versetzt man bei -60 ⁰ C mit 1 ,13 I einer 2,5 molaren Losung von Buthyllithium in Hexan Nach 30 Minuten tropft man die Losung von 100 g 3,3-Dιmethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 I Tetrahydrofuran zu, lasst auf 23°C erwarmen und rührt noch 16 Stunden Man gießt in Wasser, exrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Nat- πumchloπdlosung und trocknet über Natriumsulfat Den nach Filtration und Losungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Kristallisation Isoliert werden 72,9 g der Titelverbindung

Beispiel 2 (Dienonbildung aus Dienolether)

17α-(1 '-Propenyl)-17ß-3'-oxιdoestra-4,6-dιen-3-on

Die Losung von 4,0 g der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 45,4 ml N-Me- hylpyrrohdon versetzt man mit 454 mg Natπumacetat, 4,5 ml Wasser, kühlt auf -1O ⁰ C und gibt portionsweise insgesamt 1 ,75 g Dibromhydantoin zu Nach 30 Minuten versetzt man mit 1 ,7 g Lithiumbromid, 1 ,49 g Lithiumcarbonat und erhitzt 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 100 ⁰ C Man gießt auf ein Gemisch aus Eis und Natriumchloridlosung und saugt das ausgefallene Produkt ab Isoliert werden 3,93 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die direkt weiter umgesetzt oder durch Umkπstallisation nochals aufgereinigt werden kann

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ= 0,98 (3H), 1 ,10 (1 H), 1 ,20 (1 H), 1 ,27-1 ,38 (2H), 1 ,45-1 ,58 (3H), 1 ,74- 1 ,88 (3H), 2,06 (1 H), 2,17 (1H), 2,24-2,39 (3H), 2,54 (1H), 4,51-4,62 (2H), 5,78 (2H), 5,84 (1 H), 6,20 (2H) ppm

Beispiel 2a (Dienoletherbildung)

3-Methoxy-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxιdoestra-3,5-dιen

Die Losung von 500 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 5,96 ml 2,2- Dimethoxypropan versetzt man mit 60,3 mg Pyπdinium-p-toluolsulfonat und erhitzt 2

Stunden unter Rückfluss. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, ex- rahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Umkristallisation. Isoliert wer- den 351 mg der Titelverbindung.

Beispiel 3: (1 ,6-Addition)

7α-Methyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-o n (A) und 7ß-Methyl-17α-(1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

Zu der auf -30°C gekühlten Suspension von 18,5 mg Kupfer-(I)-chlorid in 2,9 ml Tetra- hydrofuran tropft man 778 μl einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran und rührt noch 10 Minuten. Man kühlt auf -25 ⁰ C und tropft die Lösung zu 290 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 3,3 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 10 Minuten gießt man auf 1N Salzsäure, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 148 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,78 (3H), 0,97 (3H), 1 ,08 (1 H), 1 ,15 (1 H), 1 ,22-1 ,31 (2H),

1 ,37 (1 H), 1 ,42 (1H), 1 ,51-1 ,65 (3H), 1 ,75 (1 H), 1 ,86 (1 H), 1 ,99-2,06 (3H), 2,24-2,30 (3H), 2,41 (1 H), 2,48 (1 H), 4,54 (1 H), 4,59 (1 H), 5,79-5,86 (3H) ppm.

Beispiel 4: • 7α-Ethyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und 7ß-Ethyl-17α-(1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 550 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg der Titelverbindung A sowie 9 mg der Titelverbindung B.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: δ= 0,87 (3H), 0,93 (3H) ₁ 0,96-1,09 (2H), 1,14 (1H), 1,23 (1H), 1,30-1,42 (4H), 1,47-1,67 (4H), 1,71 (1H), 1,84 (1H), 1,97 (1H), 2,04 (1H), 2,19-2,35 (4H), 2,55 (1H), 4,48 (1H), 4,52 (1H), 5,77 (1H), 5,83 (2H) ppm.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von B: δ= 0,92 (3H), 0,98 (3H), 1,15-1,78 (12H), 1,81-2,42 (8H), 2,51 (1 H), 4,54 (2H), 5,79 (1 H), 5,85 (2H) ppm.

Beispiel 5:

17α-(1'-Propenyl)-7α-vinyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und 17α-(1'-Propenyl)-7ß- vinyl-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 550 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 58 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,96 (3H), 1 ,06-1 ,45 (6H), 1 ,49-1 ,77 (4H), 1 ,84 (1 H), 2,00 (1H), 2,09 (1H), 2,22-2,33 (2H), 2,39-2,48 (2H), 2,50-2,57 (2H), 4,52 (1H), 4,58 (1H), 5,00-5,14 (2H), 5,68-5,86 (4H) ppm.

Beispiel 6: 16,16-Ethylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 400 mg der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 236 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,20 (1H), 0,34 (1H), 0,44 (1H), 0,84-1,06 (2H), 1,11 (3H), 1,12 (1H), 1,23-1,72 (8H), 1,79-1,92 (2H), 2,14 (1H), 2,24-2,38 (3H), 2,41-2,57 (2H), 4,37 (1H), 4,50 (1H), 5,76 (1H), 5,86 (1H), 5,87 (1H) ppm.

Beispiel 6a:

16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

2,83 g der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1 ,64 g der Titelverbindung.

Beispiel 6b:

3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en

2,98 g der nach Beispiel 6c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung 2,84 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 6c:

3,3-dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en

100 mg der nach Beispiel 6d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 116 mg der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 6d: (16,16-Cyclopropanierung aus 16,16-Methylen) 3,3-Dimethoxy-16,16-(1,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on

Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt man porti- onsweise bei 23°C mit 1 ,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weissöl.

Man rührt noch 2 Stunden nach, tropft anschließend die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 6e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid zu und lässt weitere 16 Stunden reagieren. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Isoliert werden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weissöl enthält und ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 6e: (16,16-Methylen aus Silylenolether) 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on

Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml

Tetrahydrofuran versetzt man mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiamonomethan, kühlt auf 3 ⁰ C und versetzt mit 10 ml Essigsäureanhydrid. Man lässt auf 23°C erwärmen und 2 Tage reagieren. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, und isoliert werden 1 ,6 g der Titelverbindung.

Beispiel 7: 18-Methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 10 g der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,26 g der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,79 (1 H), 0,91-1 ,11 (3H), 1 ,00 (3H), 1 ,20 (1H), 1 ,37 (1 H) ₁ 1 ,45-1 ,65 (5H), 1 ,73-1 ,82 (3H), 1 ,86 (1 H), 2,04-2,13 (2H), 2,21-2,32 (3H), 2,40 (1 H), 2,48 (1 H) ₁ 4,49 (1 H), 4,57 (1 H), 5,77 (1 H) ₁ 5,82 (1 H), 5,83 (1 H) ppm.

Beispiel 7a:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on

6,35 g der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,02 g der Titelverbindung.

Beispiel 7b:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien

7,86 g der nach Beispiel 7c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 b um und isoliert nach Aufarbeitung 6,35 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 7c:

17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien 5,0 g 3-Methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien-17-on setzt man in Analogie zu Beispiel 1c um und isoliert nach Aufarbeitung 7,86 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 8: 18-Methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3-on

In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 1 ,04 g der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 498 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,93-1 ,16 (3H), 1 ,01 (3H), 1 ,30-1 ,65 (5H), 1 ,72-1 ,88 (4H), 2,12 (1 H), 2,22-2,41 (4H), 2,54 (1 H), 4,50 (1 H), 4,58 (1 H), 5,76 (1 H), 5,77 (1 H), 5,85 (1 H), 6,20 (2H) ppm.

Beispiel 8a: 3-Methoxy-18-methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-3,5-dien

In Analogie zu Beispiel 2a setzt man 10 g der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 11 g der Titelverbindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 9:

7α,18-Dimethyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-e n-3-on (A) und 7ß,18-Dimethyl- 17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 200 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 82 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält. 1H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,78 (3H), 0,92 (1 H), 0,98-1 ,08 (2H), 1 ,00 (3H), 1 ,27-1 ,39 (2H), 1 ,49-1 ,60 (4H), 1 ,69 (1 H), 1 ,73 (1 H), 1 ,77-1 ,85 (2H), 1 ,97-2,05 (2H), 2,09 (1 H), 2,22-2,30 (3H), 2,40 (1 H), 2,48 (1 H), 4,50 (1 H), 4,57 (1 H), 5,79 (1 H) ₁ 5,83 (1 H), 5,84 (1 H) ppm.

Beispiel 10:

7α-Ethyl-18-methyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on (A) und 7ß-Ethyl-18- methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid 200 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das noch geringe Anteile der Titelverbindung B enthält.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,87 (3H), 0,88-1,06 (2H), 1,00 (3H), 1,29-1,44 (3H), 1,48-1,56 (4H), 1,64 (1H), 1,69-1,85 (4H), 2,03 (1H), 2,08 (1H), 2,23-2,31 (3H), 2,40 (1H), 2,56 (1H), 4,49 (1H), 4,57 (1H), 5,79 (1H), 5,84 (2H) ppm.

Beispiel 11 :

7α-Vinyl-18-methyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra -4-en-3-on (A) und 7ß-Vinyl-18- methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid 200 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und

Reinigung 41 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das

Anteile der Titelverbindung B enthält.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: 8=0,88-1,18 (3H), 1,02(3H), 1,24-1,45 (2H), 1,50-1,90 (8H),

2,07 (1H), 2,14 (1H), 2,25-2,66 (6H), 4,45-4,58 (2H), 5,07-5,18 (2H), 5,74-5,89 (4H) ppm.

Beispiel 12:

7α-Cyclopropyl-18-methyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxid oestra-4-en-3-on (A) und 7ß-

Cyclopropyl-18-methyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 200 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 47 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ) von A: δ= -0,02 (1H), 0,35 (1H), 0,46 (1H), 0,51-0,65 (2H), 0,94-1,19 (3H), 1,02 (3H), 1,28-1,41 (2H), 1,51-1,94 (10H), 2,07 (1H), 2,14 (1H), 2,26-2,56 (4H),

4,50 (1H), 4,57 (1H), 5,81-5,92 (3H) ppm.

Beispiel 13: (6-Hydroxymethyl-Einführung) 6ß-Hydroxymethylen-18-methyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxi doestra-4-en-3-on

Die Lösung von 830 mg der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindung in einem Ge- misch aus 8 ml Toluol und 18 ml Ethanol versetzt man mit 860 μl einer 37%igen wässri- gen Formaldehydlösung und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie. Isoliert werden 260 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CD ₂ CI ₂ ): δ= 0,78 (1 H), 0,88-1 ,66 (11 H), 0,97 (3H), 1 ,69-1 ,81 (3H), 1 ,86 (1 H), 2,04 (1 H), 2,11-2,41 (4H), 2,60 (1 H), 3,65 (2H), 4,44 (1 H), 4,51 (1 H), 5,76-5,86 (3H) ppm.

Beispiel 13a: (Dienamin-Bildung)

18-Methyl-3-pyrrolidinyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-3,5-dien

Die Lösung von 1 ,0 g der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 10 ml Methanol versetzt man mit 584 μl Pyrrolidin und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig kaltem Methanol nach und erhält 840 mg der Titelverbindung, die man ohne zusätzliche Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 14: 6ß,7ß-Methylen-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (A) und 6α,7α-Methylen- 17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

Man löst 215 mg Trimethylsulfoxoniumiodid in 4,1 ml Dimethylsulfoxid, versetzt mit 38,9 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion und rührt 1 ,25 Stunden bei 23°C. Anschlie- ßend tropft man die Lösung von 76 mg der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 1 ,66 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt weitere 5 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach

Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert werden 8,2 mg eines Gemisches der Titelverbindungen A und B.

Beispiel 15:

7α-Cyclopropyl-17α-(1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-e n-3-on (A) und 7ß-Cyclopropyl-

17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on (B)

In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 200 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 13,3 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthält.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ): δ= -0,06 (1 H), 0,32 (1 H), 0,41 (1 H), 0,46-0,60 (2H), 0,93 (3H), 1 ,05- 1 ,99 (13H), 2,09 (1 H), 2,20-2,51 (5H), 4,51 (2H), 5,31 (1 H), 5,80 (1 H), 8,53 (1 H) ppm.

Beispiel 16: (6,6-Cyclopropanierung)

(6,6-1 ,2-Ethandiiyl)-17α-(1 '-Propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

Man löst 64 mg Trimethylsulfoxoniumiodid in 1 ,2 ml Dimethylsulfoxid, versetzt mit 11 ,7 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion und rührt 2 Stunden bei 23°C. Anschließend tropft man die Lösung von 36 mg der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung in 0,46 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt weitere 2 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Iso- liert werden 4,2 mg der Titelverbindung.

¹ H-NMR (CD ₂ CI ₂ ): δ= 0,42 (1 H), 0,56 (1 H), 0,74 (1 H), 0,93 (1 H), 0,99 (3H), 1 ,04 (1 H), 1 ,17-1 ,79 (11 H), 1 ,88 (1 H), 2,01 (1 H), 2,18-2,41 (4H), 4,54 (2H), 5,66 (1 H), 5,86 (2H) ppm.

Beispiel 16a: (6-Tosyloxymethyl-Bildung)

17α-(1 '-Propenyl)-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-17ß-3'-oxidoestr a-4-en-3-on

Die Lösung von 328 mg der nach Beispiel 16b dargestellten Verbindung in 13 ml Di- Chlormethan versetzt man mit 1 ,3 ml Triethylamin, 456 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 60 Stunden bei 0 ⁰ C. Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Isoliert wer- den 81 mg der Titelverbindung.

Beispiel 16b:

6ß-(Hydroxymethylen)-17α-(1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on

In Analogie zu Beispiel 13 setzt man 350 mg der nach Beispiel 16c dargestellten Verbindung um und setzt das Rohprodukt nach Aufarbeitung ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 16c:

3-Pyrrolidinyl-17α-(1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-3,5-dien

In Analogie zu Beispiel 13a setzt man 745 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 356 mg der Titelverbindung.

Beispiel 17 Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das

Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetz- ten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) ge- stagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-

® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.